專利名稱：：1,2－二氫－2－氧代喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對線粒體地西泮結(jié)合抑制劑受體(mitochondrialdiazepambindinginhibitorreceptor，簡稱MDR)具有較高親和性的化合物。因此，期望開發(fā)一種MDR激動劑，作為對于以前BZ類不能充分發(fā)揮療效的癥狀(強(qiáng)迫癥、恐慌癥)的治療藥，以及減輕了以前BZ類的副作用的鎮(zhèn)靜催眠藥。另外，對MDR作用的化合物由于通過GABAA受體作用，有可能成為失眠障礙、癲癇、伴有肌肉僵直的運動障礙、攝食障礙、循環(huán)障礙、認(rèn)識學(xué)習(xí)障礙、藥物依賴性的治療藥(ProgressinNeurobiology，38，379-395，1992；ibid，49，73-97，1996，J．Neurochem．58，1589-1601；Neuropharmacol．30，1435-1440，1991)。而且，從MDR的生理機(jī)能來看，有可能成為癌(BiochimicaetBIOphysicaActa，1241，453-470，1995)、脂質(zhì)代謝障礙(Eur．J．Pharmacol．，294，601-607，1995)、精神分裂癥(Neuropharmacology，35，1075-1079，1996)、腦梗塞(J．Neurosci．，15，5263-5274，1995)、ADIS(AbstractsofthefifthinternationalconferenceonAIDS，P458，1989)、阿耳茨海默氏病(AlzheimerDis．Assoc．Disotd．2，331-336，1988)或亨庭頓氏舞蹈病(BrainRes．，248，396-401，1982)的治療藥。另一方面，作為對MDR有親和性的化合物，有在特表平6-501030號中公開的吲哚類化合物。也就是說，本發(fā)明是式〔Ⅰ〕表示的1，2-二氫-2-氧代喹啉衍生物或其可藥用鹽。〔式中，Ar表示吡啶基或下式所示基團(tuán)(式中，X3、X4相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、羥基或三氟甲基)，Y表示氮原子、CH或C(OH)。R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基，或者R1和R2與相鄰的氮原子一同形成環(huán)狀氨基。X1和X2相同或不同，表示氫原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或鹵素原子，或X1、X2連在一起形成亞烷二氧基。n表示1～3的整數(shù)?！吃诒景l(fā)明中，X3、X4的鹵素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。X3、X4的C1-5烷基表示直鏈狀或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。X3、X4的C1-5烷氧基表示直鏈或支鏈上的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。R1、R2的C1-10烷基表示直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)丁基甲基、1-乙基丙基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、環(huán)己基甲基、辛基、壬基、癸基等。R1、R2的C3-5烷氧基烷基表示直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的C1-13烷氧基-C2-14烷基，例如甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基、乙氧基己基、乙氧基庚基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、異丙氧基乙基、環(huán)丙基甲氧基乙基等。R1、R2的C3-15烷基氨基烷基表示直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的C1-13烷基氨基-C2-14烷基，例如甲氨基乙基、二甲氨基乙基、甲氨基丙基、二甲氨基丙基、甲氨基丁基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、乙氨基戊基、乙氨基己基、乙氨基庚基、乙氨基辛基、丙氨基乙基、丙氨基丙基、丙氨基丁基、異丙氨基乙基、環(huán)丙基甲氨基乙基、吡咯烷基乙基等。R1、R2以及與其相鄰的氮原子形成的環(huán)狀氨基例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基等。X1、X2的C1-5烷基表示直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基等。X1、X2的C1-5烷氧基表示直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、戊氧基、異戊氧基等。X1、X2的鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。X1、X2連在一起形成的亞烷基二氧基例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、亞丙基二氧基等。另外，本發(fā)明中的可藥用鹽是與硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。式〔Ⅰ〕的化合物可以采用以下的常規(guī)制備方法1～3制備(以下反應(yīng)式中，Ar、Y、R1、R2、X1、X2和n與上述相同，Y1表示氮原子或CH，R3和R4相同或不同，表示C1-5的烷基或苯甲基，X5表示氯原子、溴原子或碘原子)?！渤Ｒ?guī)制備方法1〕步驟A使1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(1)與鹵代芳烷基(2)在惰性溶劑中，堿存在條件下進(jìn)行反應(yīng)，必要時使用相間移動催化劑，可以得到1-芳烷基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(3)。這里的惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類；1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合溶劑等。相間移動催化劑例如苯甲基三乙基銨溴化物等季銨鹽；18-冠-6-醚等冠醚等。堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鈉等無機(jī)堿；叔丁醇鉀、乙醇鈉等醇化物等。步驟B1-芳烷基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(3)在惰性溶劑中通過堿或酸水解，得到1-芳烷基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸衍生物(4)。這里惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類；丙酮等酮類；1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑與水的混合溶劑。堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機(jī)堿，酸例如鹽酸、硫酸、磷酸等。步驟C本發(fā)明化合物(6)可以由1-芳烷基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸衍生物(4)經(jīng)由酰鹵或混合酸酐合成。這里酰鹵表示酰氯、酰溴等，可以通過亞硫酰氯、亞磺酰溴、乙二酰氯、四氯化碳-三苯基磷化氫、四溴化碳-三苯基磷化氫等鹵化劑在惰性溶劑中反應(yīng)制得。所述惰性溶劑是四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。混合酸酐表示羧酸與碳酸形成的酸酐等，可以通過氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯等鹵代碳酸酯在三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等有機(jī)堿或氫氧化鈉等無機(jī)堿存在下，在惰性溶劑中反應(yīng)制得。所述惰性溶劑是四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。另外，本發(fā)明化合物(6)也可以通過使1-芳烷基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸與縮合劑以及胺(5)在惰性溶劑中反應(yīng)制得。這里的縮合劑表示通常使用的酰胺化試劑，例如二苯基磷酰胺、氰基磷酸二乙酯、羰基二咪唑、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽等。惰性溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。另外，本反應(yīng)在必要時可以添加N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪等作為活化劑?！渤Ｒ?guī)制備方法2〕1，2-二氫-2-氧代喹啉羧酸衍生物(7)通過步驟C酰胺化，得到本發(fā)明化合物(8)，再通過步驟A進(jìn)行1-芳烷基化，得到本發(fā)明化合物(6)。步驟D通過在惰性溶劑中使靛紅酸酐衍生物(9)與丙二酸酯(10)在堿存在下反應(yīng)可以制得4-羥基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(11)。這里的惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類；1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合溶劑等。堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鈉等無機(jī)堿類；叔丁醇鉀、乙醇鈉等醇化物等。步驟E4-羥基-1，2-二氫-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(11)在惰性溶劑中與胺衍生物(5)反應(yīng)可以得到本發(fā)明化合物(12)。這里惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類；1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合溶劑等。工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物對MDR具有較高的親和性。因此，作為不安或與之相關(guān)連的疾病、抑郁病、癲癇、睡眠障礙、認(rèn)識學(xué)習(xí)障礙、精神分裂癥等中樞性疾病、伴有肌肉僵直的運動障礙、攝食障礙、循環(huán)障礙、藥物依賴性、癌、脂質(zhì)代謝障礙、腦梗塞、AIDS、阿耳茨海默氏病或亨庭頓氏舞蹈病的治療或預(yù)防藥是有效的。發(fā)明的最佳實施方式以下結(jié)合實施例和實驗例具體說明本發(fā)明。實施例1(1)N，N-二己基-1-苯甲基-1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酰胺的制備將1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酸乙酯3．90g溶解于N，N-二甲基甲酰胺25ml，在室溫下用30分鐘將其滴加到60％氫化鈉／油0．79g的N，N-二甲基甲酰胺10ml懸濁液中。再在室溫下攪拌30分鐘后，用10分鐘滴加溴化苯甲基3．36g，再在室溫下攪拌1夜。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘渣中加入乙酸乙酯，用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，過濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮濾液，采用色譜法(硅膠WacogelC200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑己烷-乙酸乙酯=10∶1～2∶1)精制殘渣后，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到1-苯甲基-1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酸乙酯3．77g。(2)向1-苯甲基-1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酸乙酯2．00g中加入乙醇10ml和10％氫氧化鈉水溶液20ml，在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中滴加3N鹽酸，調(diào)節(jié)為酸性(pH=3．0)，過濾收集析出的晶體。用水、乙醚洗滌該晶體，得到1-苯甲基-1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酸1．73g。(3)將1-苯甲基-1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酸0．50g與三乙胺0．87ml溶解于四氫呋喃30ml中，冷卻到-40℃，用5分鐘滴加氯碳酸乙酯0．19ml。-40℃下攪拌10分鐘后，用1小時升高到室溫，再在室溫下攪拌1夜。減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，在殘渣中加入乙酸乙酯，用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，過濾除去干燥劑，減壓條件下濃縮濾液，采用色譜法(硅膠Wacogel(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑氯仿)精制殘渣，用己烷重結(jié)晶，得到N，N-二己基-1-苯甲基-1，2-二氫-2-氧代喹喔啉-3-甲酰胺0．53g。該化合物以及采用相同方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)如表1、2所示。實施例2N，N-二己基-1-(3-吡啶甲基)-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酰胺的制備(1)將1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酸9．46g與N-甲基嗎啉5．06g溶解于四氫呋喃50ml和N，N-二甲基甲酰胺250ml的混合溶劑中，冷卻到-15℃，用10分鐘滴加氯碳酸異丁酯6．83g。在-15℃下攪拌10分鐘后，用5分鐘滴加二己基胺9．73g。在-15℃下攪拌4小時，再在室溫下攪拌1夜后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，在殘渣中加入乙酸乙酯，用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，過濾除去干燥劑，減壓條件下濃縮濾液。將殘渣用己烷重結(jié)晶，得到N，N-二己基-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酰胺13．51g。(2)在N，N-二己基-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酰胺1．01g的N，N-二甲基甲酰胺13ml的溶液中加入60％氫化鈉／油136mg，在室溫下攪拌1小時。在該反應(yīng)液中加入3-氯代甲基吡啶434mg，在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，過濾除去干燥劑，減壓條件下濃縮濾液。采用色譜法(硅膠WacogelC200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑己烷-乙酸乙酯=7∶13～1∶19)精制殘渣后，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N，N-二己基-1-(3-吡啶甲基)-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酰胺0．47g。該化合物以及采用相同方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)如表1、2所示。實施例3N，N-二己基-1-苯甲基-4-羥基-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酰胺的制備(1)將丙二酸二乙酯4．50g溶解于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在室溫下一點一點加入62．4％的氫化鈉1．10g。在室溫下攪拌直到不再產(chǎn)生氫后，將反應(yīng)液加熱到80℃，滴加將N-苯甲基靛紅酸酐6．70g溶解于N，N-二甲基甲酰胺20ml得到的溶液。滴加后在120℃加熱攪拌反應(yīng)混合物7小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)化合物注入到冰水中，用乙酸乙酯洗滌。用1N鹽酸將水相調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑后，減壓條件下濃縮濾液。在殘渣中加入乙醇使之結(jié)晶，得到1-苯甲基-4-羥基-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酸乙酯5．88g。(2)在130℃下將1-苯甲基-4-羥基-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酸乙酯0．30g與二己基胺2ml的混合物加熱攪拌2小時。冷卻到室溫后，在反應(yīng)液中加入氯仿和1N鹽酸，分離出有機(jī)相，用1N鹽酸、水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相后，過濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮濾液。采用色譜法(硅膠默克硅膠230-4000目(默克公司生產(chǎn))，展開溶劑氯仿)精制殘渣后，放置使之結(jié)晶，得到N，N-二己基-1-苯甲基-4-羥基-1，2-二氫-2-氧代喹啉-3-甲酰胺0．36g。該化合物以及采用相同方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)如表2所示。表1*1化合物序號*2化合物合成所使用的實施例序號*3重結(jié)晶溶劑CH2Cl2=二氯甲烷，Hex=己烷，AcOEt=乙酸乙酯，IPE=二異丙基醚*43，5-二甲基哌嗪基*5采用硅膠柱色譜法精制，干燥后，放置，使之結(jié)晶。另外，R1、R2、Ar中n-Hex=正己基、n-Dec=正癸基、n-Pr=正丙基、Ph=苯基。表2*1化合物序號*2化合物合成所使用的實施例序號*3重結(jié)晶溶劑Hex=己烷，AcOEt=乙酸乙酯*4采用硅膠柱色譜法精制。干燥后，放置，使之結(jié)晶。*56，7-亞甲二氧基另外，R1、R2、Ar中n-Hex=正己基、Py=吡啶基、Ph=苯基。試驗例〔MDR受體結(jié)合試驗〕使用從大鼠大腦皮層制得的粗線粒體部分作為受體標(biāo)準(zhǔn)品。使用[3H]PK11195作為[3H]標(biāo)識配體。使用[3H]標(biāo)識配體的結(jié)合試驗按照J(rèn)ournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，262，971(1992年)記載的下述方法進(jìn)行。受體標(biāo)準(zhǔn)品的配制使用聚四氟乙烯勻化器，用含有其濕重量10倍容量的0．32M蔗糖的10mMHepes緩沖液(pH7．4)，將大腦皮層勻化。以900×g將勻漿離心分離10分鐘。將得到的上清液以9000×g離心分離10分鐘。將沉渣懸濁于Hepes緩沖液中，使蛋白質(zhì)濃度達(dá)到1mg／ml，以12000×g離心分離10分鐘。將得到的沉渣懸濁于50mMHepes緩沖液(pH7．4)中，得到粗線粒體部分。MDR結(jié)合試驗使線粒體標(biāo)準(zhǔn)品(1．0mg蛋白質(zhì)／ml)、[3H]PK11195(2nM)和被測藥物在4℃下反應(yīng)90分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，用經(jīng)0．3％聚乙烯亞胺處理過的玻璃濾器(GF／B)抽濾，用液體閃爍計測定濾紙的反射能。以10μMPK11195存在下反應(yīng)時的結(jié)合作為[3H]PK11195的非特異結(jié)合，以總結(jié)合與非特異結(jié)合的差作為特異結(jié)合。通過使一定濃度的[3H]PK11195(2nM)與濃度改變的被測藥物在上述條件下反應(yīng)得到抑制曲線，由該抑制曲線求出50％抑制[3H]PK11195結(jié)合的被測藥物濃度(IC50)，結(jié)果如表3所示。表3<tablesid="t02"num="003"><table>Comp．No．MDRIC50(nM)04050618192021231．710．15953．40．4040．3680．1926．580．132</table></tables>權(quán)利要求1.下式表示的1，2-二氫-2-氧代喹啉衍生物或其可藥用鹽。式中，Ar表示吡啶基或下式所示基團(tuán)式中，X3、X4相同或不同，表示氫原子、鹵素原于、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、羥基或三氟甲基；Y表示氮原子、CH或C(OH)；R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基，或者R1和R2與相鄰的氮原子一同形成環(huán)狀氨基；X1和X2相同或不同，表示氫原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或鹵素原子，或X1、X2連在一起形成亞烷二氧基；n表示1～3的整數(shù)。全文摘要本發(fā)明提供下式表示的1,2－二氫－2－氧代喹啉衍生物或其可藥用鹽。[式中,Ar表示吡啶基或下式所示基團(tuán)(式中,X文檔編號C07D241/44GK1280569SQ98811798公開日2001年1月17日申請日期1998年12月3日優(yōu)先權(quán)日1997年12月3日發(fā)明者中野篤郎,大久保武利,熊谷利仁,茶木茂之,富澤一雪,永峰政志,后藤誠,吉田正德申請人:大正制藥株式會社,日本農(nóng)藥株式會社