專利名稱::抗風濕劑的制作方法
技術領域:
:本發(fā)明涉及新的亞芐基衍生物,和含有作為活性成分的亞芐基衍生物的抗風濕劑,破骨細胞生成抑制劑,一氧化氮產生抑制劑,和轉錄因子NFkB抑制劑。本發(fā)明進一步涉及預防和/或治療風濕病的方法,抑制破骨細胞生成的方法,抑制一氧化氮產生的方法,和抑制轉錄因子NFkB的方法。
背景技術:
:風濕病是一種全身性炎癥疾病,初始癥狀涉及伴隨關節(jié)腫脹和疼痛的功能異常。估計日本患者人數(shù)超過大約六百萬(發(fā)病率大約占日本人口的0.5%),很多患者是中年至老年女性。盡管還沒有徹底闡明該疾病的形成,但是相信由于某些原因發(fā)生免疫異常,加速自身免疫應答,激活的巨噬細胞,嗜中性粒細胞,T-細胞等等滲入炎癥病灶是該疾病的一個觸發(fā)原因。然后,這些細胞接受炎癥刺激產生各種炎癥介質,例如IL-1,IL-6,THF-α,一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)。所述介質然后誘導細胞粘著因子,膠原酶,蛋白酶等等,其引起腫脹和疼痛并且加速關節(jié)軟骨和骨的破壞。根據(jù)最近的發(fā)現(xiàn),由于炎癥刺激的NFkB的激活誘導環(huán)加氧酶-2(COX-2)和誘生型一氧化氮合成酶(i-NOS),并且還促進細胞因子的表達。炎癥病灶產生的細胞因子和NO激活NFkB。作為結果,相信炎癥介質的產生在炎癥病灶中被加強,因此發(fā)生伴隨組織破壞的慢性炎癥病理學。NO還與COX-2激活有關并且促進PGE2的產生。一些亞芐基化合物表現(xiàn)出抗炎作用,因此,其目前在風濕病的治療中用作用于抑制疼痛和腫脹目的的非甾類抗炎藥(NSAID)。但是,這樣的非甾類抗炎藥的使用只是用于抑制由風濕病引起的疼痛和腫脹而進行的癥狀性治療,且對于疾病本身不是治愈性的。另一方面,抗風濕劑(減輕疾病的抗風濕藥)抑制風濕病理學的發(fā)展,它們用于對于這些疾病的基本治療。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在非甾類抗炎藥對其無效的風濕動物模型(NZB/KN)中抑制風濕病理學關節(jié)骨骼破壞。因此發(fā)現(xiàn)這些化合物在對于通過抗炎劑的不同機理的風濕病的基本治療中是有效的。在慢性關節(jié)炎例如類風濕性關節(jié)炎的治療中常常聯(lián)合使用減輕疾病的抗風濕藥(DMARD)例如免疫抑制劑或免疫調制劑和非甾類抗炎藥(NSAID)。但是,這些藥物的缺點在于前者可能經常引起嚴重的副作用例如血液失調,而后者可能引起由于長期給藥的腸胃失調。因此,具有DMARD和NSAID作用但是幾乎沒有副作用的藥物將是非常有用的類風濕性關節(jié)炎治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)特定的亞芐基衍生物,即式Ⅰ的化合物,不僅僅表現(xiàn)出抗炎作用,而且還表現(xiàn)出抗風濕作用其中R1是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基和R4是羥基;或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲?;蛘呦率酱淼幕鶊F-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù),本發(fā)明是在以上發(fā)現(xiàn)的基礎上完成的。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了上述化合物抑制PGE2引起的破骨細胞生成增強。而且還發(fā)現(xiàn)上述化合物抑制誘生型一氧化氮合成酶(i-NOS)以抑制NO產生。此外發(fā)現(xiàn)上述化合物對轉錄因子NFkB具有抑制活性。因此,本發(fā)明提供這樣的化合物作為抗風濕劑,破骨細胞生成抑制劑,一氧化氮產生抑制劑和轉錄因子NFkB抑制劑的新的用途。因此,本發(fā)明提供含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的抗風濕劑。本發(fā)明還提供含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的破骨細胞生成抑制劑。本發(fā)明進一步提供含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的一氧化氮產生抑制劑。本發(fā)明還進一步提供含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的轉錄因子NFkB抑制劑。其中R1和R2兩者是叔丁基,更優(yōu)選R1和R2兩者是叔丁基和R4是羥基,更優(yōu)選R1和R2兩者是叔丁基,R3是低級烷基和R4是羥基,更優(yōu)選R1和R2兩者是叔丁基,R3是乙基和R4是羥基的式Ⅰ的化合物是優(yōu)選的抗風濕劑,破骨細胞生成抑制劑,一氧化氮產生抑制劑和轉錄因子NFkB抑制劑。本發(fā)明進一步提供式Ⅰ的化合物制備抗風濕劑的用途。本發(fā)明還提供式Ⅰ的化合物制備破骨細胞生成抑制劑的用途。本發(fā)明進一步提供式Ⅰ的化合物制備一氧化氮產生抑制劑的用途。本發(fā)明還進一步提供式Ⅰ的化合物制備轉錄因子NFkB抑制劑的用途。本發(fā)明進一步提供預防和/或治療類風濕性關節(jié)炎的方法,其包括對需要的哺乳動物施用有效量的式Ⅰ的化合物。本發(fā)明還提供抑制破骨細胞生成的方法,其包括對需要的哺乳動物施用有效量的式Ⅰ的化合物。本發(fā)明進一步提供抑制一氧化氮產生的方法,其包括對需要的哺乳動物施用有效量的式Ⅰ的化合物。本發(fā)明還進一步提供抑制轉錄因子NFkB的方法,其包括對需要的哺乳動物施用有效量的式Ⅰ的化合物。在上述式Ⅰ代表的化合物中,一些化合物已經在日本專利公開No.211819/1994(1994年8月2日公開)中公開作為抗PGE2產生的抑制劑。本發(fā)明進一步提供式Ⅰ’的新的化合物其中R1’是羥基低級烷基或者羧基低級烷基和R4’是羥基;或者R1’和R4’一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2’是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3’是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基團-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù),或者其藥學可接受鹽或水合物。附圖簡要說明圖1是說明本發(fā)明的化合物抗佐劑型關節(jié)腫脹的抑制作用的圖示。圖中的值是8次獨立試驗的平均值,根據(jù)Dunnett’st-試驗進行顯著性測試(*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。圖2是關節(jié)中骨破壞的X-射線觀察評分。圖3是說明抗佐劑型關節(jié)炎中關節(jié)骨破壞的抑制作用的圖示。圖中的值是8次獨立試驗的平均值±標準誤差,根據(jù)Dunnett’st-試驗進行顯著性測試(*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。圖4是說明對關節(jié)組織中IL-6水平的抑制作用的圖示。Nor正常大鼠,Yeh賦形劑,Buc布西拉明,CsA環(huán)孢菌素A。圖中的值是7次獨立試驗的平均值±標準誤差,根據(jù)Dunnett’st-試驗進行顯著性測試(##p<0.01對正常組,**p<0.01對賦形劑組)。圖5是抗NZB/KN小鼠中骨破壞的抑制作用的圖示。Veh賦形劑,CsA環(huán)孢菌素A,Ind吲哚美辛,Ten替尼達帕。N指試驗動物數(shù)目。該圖中的值是平均值±標準誤差,根據(jù)Dunnett’st-試驗進行顯著性測試(*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。圖6是說明對MRL/1小鼠血急性期蛋白SAP的抑制作用的圖示。Veh賦形劑,Buc布西拉明,Lob氯苯扎利,Ten替尼達帕,Ind吲哚美辛,和PredPredonisolone。圖中的值是平均值±標準誤差,根據(jù)Dunnett’st-試驗進行顯著性測試(*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。圖7是說明對佐劑型關節(jié)炎大鼠中血NOx水平抑制作用的抑制作用的圖示。Nor正常大鼠,Veh賦形劑,Ind吲哚美辛,和Dex地塞米松(Dexamethazon)。圖中的值是8次獨立試驗的平均值±標準誤差,根據(jù)Dunnett’st-試驗進行顯著性測試(##p<0.01對正常組,*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。發(fā)明的詳細描述從上式明顯看出,式Ⅰ的本發(fā)明的化合物可以以(E)-型立體結構存在。因此,除非另有說明,本說明書中描述的化合物Ⅰ應該理解包括(E)-異構體。對于本申請所公開的和所要求的本發(fā)明的目的,下面的術語如下定義。術語“低級烷基”指直鏈或支鏈的C1-C8烷基,其例子包括甲基,乙基,正-丙基,異-丙基,正-丁基,異-丁基,仲-丁基,叔-丁基,正-戊基,異-戊基,新戊基,仲-戊基,叔-戊基,正-己基,新己基,異-已基,仲-己基,叔-己基,庚基和辛基。其中直鏈或支鏈的C1-C4烷基是優(yōu)選的。最優(yōu)選的是甲基或乙基。術語“低級烷氧基”指直鏈或支鏈的C1-C6烷基氧基,其例子包括甲氧基,乙氧基,正-丙氧基,異-丙氧基,正-丁氧基,異-丁氧基,仲-丁氧基,叔-丁氧基,正-戊基氧基,異-戊基氧基,新戊基氧基,仲-戊基氧基,叔-戊基氧基,正-己基氧基,新己基氧基,異-已基氧基,仲-己基氧基和叔-己基氧基等等。其中C1-C3烷氧基是優(yōu)選的。最優(yōu)選的是甲氧基。術語“羥基低級烷基”指羥基(一個或多個)取代上述定義的低級烷基形成的基團。其具體的例子包括羥基甲基,羥基乙基,羥基丙基,羥基丁基,1,1-二甲基-2-羥基乙基等等。術語“羧基低級烷基”指羧基(一個或多個)取代上述定義的低級烷基形成的基團。其例子包括羧甲基,羧乙基,羧丙基,羧丁基,1,1-二甲基-2-羧乙基等等。術語“環(huán)烷基”指C3-C7環(huán)烷基,其例子包括環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基等等。其中C3-C5環(huán)烷基是優(yōu)選的。術語“芳基”指未取代的或取代的苯基或萘基,并且可以被一個或多個取代基取代,所述取代基包括鹵素,低級烷氧基,低級烷基,硝基等等。芳基的例子包括苯基,4-氯苯基,4-甲氧基苯基,4-硝基苯基,3,4-二氯苯基,3,4-二甲氧基苯基,3,4-二硝基苯基,1-萘基,2-萘基等等。術語“芳基烷基氧基”指如上定義的芳基(一個或多個)取代低級烷氧基形成的基團,其例子包括芐基氧基,4-氯芐基氧基,4-甲氧基芐基氧基,3,4-二氯芐基氧基,3,4-二甲氧基芐基氧基,4-硝基芐基氧基,2-苯基乙基氧基,2-(4-氯苯基)乙基氧基,2-(4-甲氧基苯基)乙基氧基,1-萘基甲基氧基,2-萘基甲基氧基等等。其中,芐基氧基是優(yōu)選的。術語“雜芳基”指含有1-4個雜原子的基團,其例子包括吡啶基,噻唑基,異噻唑基,噁唑基,異噁唑基,咪唑基,三唑基和四唑基。為了本發(fā)明目的,吡啶基,噻唑基,噁唑基和咪唑基是優(yōu)選的,而吡啶基是最優(yōu)選的。術語“雜芳基烷基氧基”指用上面定義的雜芳基(一個或多個)取代烷氧基形成的基團,其例子包括2-吡啶基甲基氧基,3-吡啶基甲基氧基,4-吡啶基甲基氧基,2-咪唑基甲基氧基,4-咪唑基甲基氧基,2-噻唑基甲基氧基,4-噻唑基甲基氧基等等?!暗图壨榛驶钡睦影ㄒ阴;?,丙酰基,丁?;?,戊?;乎;;托刘;??!胺蓟驶钡睦影ū郊柞;?-氯苯甲?;?-甲氧基苯甲?;?-硝基苯甲?;?,3,4-二氯苯甲?;?,4-二甲氧基苯甲酰基,3,4-二硝基苯甲?;?,1-萘甲?;?-萘甲?;鹊取jP于術語“取代的或未取代的氨基甲?;保淙〈睦影ǖ图壨榛?,低級烷氧基,羥基,環(huán)烷基,芳基烷基,烷氧基烷基,烷基羰基,芳基羰基,環(huán)烷基氧基和芳基烷基氧基,并且這些取代基的一個或多個可以在氮原子上被取代。其中,低級烷基,低級烷氧基和羥基是優(yōu)選的。被取代的氨基甲?;睦影∟-甲基氨基甲?;?,N,N-二甲基氨基甲?;?,N-羥基氨基甲?;?,N-甲基-N-羥基氨基甲酰基,N-甲氧基氨基甲?;琋-甲氧基-N-甲基氨基甲?;?,N-乙基氨基甲?;?,N,N-二乙基氨基甲?;?,N-乙基-N-羥基氨基甲酰基,N-丙基氨基甲?;琋,N-二丙基氨基甲?;蚇-丙基-N-羥基氨基甲?;??!胞u素”的例子包括氟,氯,溴和碘?!暗图壨檠豸驶钡睦影籽豸驶?,乙氧羰基,丙氧羰基,異丙氧羰基,丁氧羰基,異丁氧羰基,叔-丁氧羰基等等。術語“被取代的氨基”指一-或二-取代的氨基,取代基的例子包括上面定義的低級烷基和芳基烷基。術語“藥學可接受鹽或水合物”指對生命體是無毒的式Ⅰ所代表的化合物的鹽或水合物。典型的藥學可接受鹽包括式Ⅰ的化合物與無機或有機酸或堿反應生成的無機鹽或有機鹽。這樣的鹽已知為酸加成鹽或堿加成鹽。生成酸加成鹽所通常使用的酸的例子包括無機酸,例如鹽酸,氫溴酸,氫碘酸,硫酸,磷酸等等,和有機酸,例如對-甲苯磺酸,甲磺酸,草酸,對-溴苯磺酸,碳酸,琥珀酸,檸檬酸,苯甲酸,乙酸等等。生成堿加成鹽所通常使用的堿的例子包括無機堿,例如氫氧化銨,碳酸銨,碳酸氫銨,堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽等等,和有機堿,例如脂肪族胺,伯,仲和叔胺,和脂肪族二胺等等。一般情況下,上述藥學可接受酸或堿加成鹽可以通過使式Ⅰ的化合物與等摩爾或過量酸或堿反應獲得。本發(fā)明的化合物基本上根據(jù)日本專利申請No.211819/1994中描述的方法制備,其公開內容在這里引作參考。但是,本發(fā)明不意味著受該方法本身限制。制備本發(fā)明的化合物的一種方法在下面的制備中例示。方案Ⅰ在上面的反應式中,R1,R2和R3如上定義,和R7是氫或者羥基保護基。在化合物6的R7是羥基保護基的情況下,保護基的例子包括甲氧基甲基,甲氧基乙基,三甲基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基。R7優(yōu)選是羥基保護基,特別是甲氧基甲基。用于上面反應的起始化合物之一,含硫的化合物4,可以例如根據(jù)下面的反應方案制備。在上面的反應式中,R3如上定義。3-氯丙基磺酰氯1與胺2反應得到磺酰胺中間體3。反應在堿(A)的存在下,如果需要,在溶劑例如乙醚,氯仿,二氯甲烷,二氯乙烷,四氫呋喃,二甲氧基乙烷,二乙氧基乙烷,苯,甲苯,二甲苯,乙酸乙酯,乙酸甲酯等等中進行,所述溶劑可以含有水。胺(R3NH2)可以為鹽酸鹽形式。在需要的情況下使用的堿(A)包括堿金屬堿,例如氫氧化鋰,氫氧化鈉,氫氧化鉀,碳酸鈉,碳酸鉀,碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等等,有機堿,例如吡啶,4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),三乙胺,二異丁基乙基胺,1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU),1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷(DABCO)等等。當使用堿金屬堿時,如果需要,優(yōu)選加入一種相轉移催化劑。優(yōu)選的相轉移催化劑的例子是季銨鹽,例如N-芐基三甲基銨鹽,四丁基銨鹽等等。將磺酰胺中間體3轉化為含硫的雜環(huán)化合物4的反應可以在堿(B)的存在下在例如上述溶劑中進行,還可以使用無水溶劑,例如二甲亞砜,二甲基甲酰胺等等,并且還是優(yōu)選的。氫化鈉和氫化鋰以及上述那些可以用作堿B?;蛘?,含硫化合物4可以不分離磺酰胺中間體3而由化合物1直接制備。在這種情況下,化合物1和胺2的反應可以在合適的溶劑中在2當量堿的存在下進行。溶劑和堿可以選自上面例舉的那些,但是特別優(yōu)選使用氫化鈉作為堿和二甲基甲酰胺作為溶劑?;蛘撸谕暮蚧衔?也可以由商購v-磺內酯5制備(參見“制備”)。簡要地說,使化合物5與胺(R3NH2)反應,得到的產物然后用脫水劑處理。該反應可以在沒有溶劑下進行,但是如果需要,可以在上述溶劑中進行。通常使用的試劑,例如磷酰氯,亞硫酰氯,五氯化磷,五氧化二磷等等可以用作脫水劑,而磷酰氯是特別優(yōu)選的。上面獲得的化合物6和4之間的醛醇反應在合適的溶劑中在堿(C)的存在下進行。堿(C)的例子包括有機鋰鹽,例如正-丁基鋰,仲-丁基鋰,叔-丁基鋰,苯基鋰,二異丙基氨化鋰,二乙基氨化鋰,六甲基二硅烷氨化鋰等等,和堿金屬堿,例如氫化鈉和叔丁醇鉀等等。特別地,二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷氨化鋰是優(yōu)選的。反應溶劑的例子包括醚溶劑,例如乙醚,四氫呋喃(THF),二甲氧基乙烷,二乙氧基乙烷等等或者烴溶劑,例如正己烷,環(huán)己烷等等。如果需要,該反應優(yōu)選在作為鋰金屬的配體的試劑例如四甲基乙二胺,六甲基磷酰三胺等等的存在下進行。該反應在-80℃至+50℃范圍內的溫度下進行,優(yōu)選在低溫范圍內進行。醛醇加合物7在酸的存在下轉化為化合物Ⅰ。酸的例子包括有機酸,例如三氟乙酸,對-甲苯磺酸,樟腦磺酸等等和無機酸,例如硫酸,鹽酸等等。此外,可以使用普通的脫水劑,例如亞硫酰氯,甲磺酰氯,氯化鋁,磷酰氯,五氯化磷等等。優(yōu)選地,該反應在芳香烴例如苯,甲苯,二甲苯等等,鹵代烴例如氯仿,二氯甲烷,二氯乙烷等等,或者醚溶劑例如四氫呋喃,二甲氧基乙烷,二乙氧基乙烷等等中加熱進行。方案Ⅱ上面反應式中的堿(C)如上定義。Y指N-保護基團,例如叔丁氧羰基,芐基氧基羰基,芐基,4-甲氧基芐基,3,4-二甲氧基芐基,4-硝基芐基等等。醛醇反應的條件類似于上面反應方案Ⅰ中描述的那些。醛醇加合物7’向化合物10轉化中所使用的脫水劑和脫保護劑包括對-甲苯磺酸和三氟乙酸,氯化鋁,四氯化鈦等等。反應條件,例如反應溶劑,溫度等等類似于反應方案Ⅰ中描述的那些。化合物8被脫保護得到化合物10,其是其中R3是氫的式Ⅰ的化合物。方案Ⅲ在該反應中,期望的取代基R3被加到上面方案Ⅱ中獲得的化合物10上,得到各種衍生物,所述化合物10相應于其中R3是氫的式Ⅰ的化合物。當R3-X是烷基化試劑時所使用的堿(D)包括堿金屬鹽,例如氫氧化鈉,氫氧化鉀,碳酸鈉,碳酸鉀,碳酸氫鈉,碳酸氫鉀,氫氧化鋰等等,或者有機堿,例如吡啶,三乙胺,二異丙基乙基胺等等。烷基化作用優(yōu)選在適當?shù)募句@鹽作為相轉移催化劑存在下使用氫氧化鈉或碳酸鉀來進行。在其中R3X是酰化劑的情況下,有機堿,例如吡啶,4-二甲基氨基吡啶,三乙胺,二異丙基乙基胺等等優(yōu)選用作堿(D)。當R3X是氨基甲?;噭┗蛲檠豸驶噭r,有機鋰堿,例如正丁基鋰,六甲基二硅烷胺化鋰,二異丙基氨化鋰等等被優(yōu)選用作堿(D)。本發(fā)明不局限于使用這些堿,有機堿,例如吡啶,三乙胺,二異丙基乙基胺等等或者上述堿金屬堿也是可使用的。方案Ⅳ相應于其中R3是OH的式Ⅰ的化合物的化合物12通過化合物11的去芐基化作用而獲得。去芐基化作用使用脫保護劑進行。脫保護作用在炭/鈀或氧化鉑作為催化劑存在下氫化完成,或者通過使用路易斯酸例如氯化鋁,四氯化鈦等等以及如果需要的話與茴香醚,2,6-二-叔丁基苯酚等等一起進行。除了鹵代烴例如二氯甲烷,氯仿,二氯乙烷等等外,硝基甲烷,苯,甲苯,二甲苯等等也可以用作反應溶劑。上面方案Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ中的方法一般用來制備本發(fā)明的化合物Ⅰ,在下面的制備1-433中對其具體詳細描述。本發(fā)明的化合物Ⅰ可以作為抗炎劑口服或腸胃外給藥。在口服給藥情況下,本發(fā)明的化合物可以配制成固體制劑形式例如片劑,粉末劑,顆粒劑,膠囊等等的普通制劑;溶液;油狀混懸劑;或者液體制劑,例如糖漿,酏劑等等。在腸胃外給藥情況下,本發(fā)明的化合物可以配制成用于注射或外部制劑的含水或油狀混懸劑。在制備制劑中,可以使用常規(guī)賦形劑,粘合劑,潤滑劑,含水溶劑,油性溶劑,乳化劑,懸浮劑等等,也可以包括其它添加劑,例如防腐劑,穩(wěn)定劑等等。雖然本發(fā)明的化合物的合適的日劑量隨著給藥途徑,具體患者的年齡,體重和狀況,和要治療的疾病的類別而不同,但是一般情況下,在成人患者情況下,對于口服給藥,日劑量可以在10-500毫克之間,優(yōu)選50-100毫克,對于腸胃外給藥,日劑量可以在1-250毫克之間,優(yōu)選5-10毫克,分1-5次。提供下面的制備和實施例進一步詳細描述本發(fā)明,但是不認為是對其限定。制備例和實施例中使用的縮寫具有下面的意義LDA二異丙基氨化鋰;MOM甲氧基甲基;p-TsOH對-甲苯磺酸;THF四氫呋喃;DNFN,N-二甲基甲酰胺;HMPA六甲基磷酰三胺;LiHMDS六甲基二硅烷胺化鋰;DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯;和DIBAL二異丁基氫化鋁。制備例1(R3=Et)N-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4a)攪拌和冰冷卻下經15分鐘向3-氯丙基磺酰氯1(6.1克,34.5毫摩爾)的乙醚(25毫升)溶液滴加乙胺(70%水溶液,4.4克,68.3毫摩爾),得到的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮,向殘余物加入苯(100毫升),真空去除溶劑。向殘余物加入乙醚(150毫升)并過濾去除不溶物質。真空蒸餾濾液去除乙醚,得到6.96克(產率大約100%)的粗產物N-乙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3a),為無色晶體(m.p.=30-32℃)。冰冷卻下攪拌下經15分鐘向中間體3a(6.96克,34.5毫摩爾)的THF(50毫升)溶液緩慢加氫化鈉(60%油分散物,1.52克,38.0毫摩爾)。反應混合物在室溫下又攪拌30分鐘。加入乙醚(50毫升)后,過濾混合物去除不溶物并真空蒸餾溶劑,得到4.93克(96%)期望的化合物4a,為淺黃色油狀物。IR(CHCl3)cm-13018,2976,2868,1452,1306,1220,1179,1129,1015;NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t,J=7.4Hz,CH3),2.28-2.42(2H,m,CH2),3.10(2H,q,J=7.4z,CH2),3.15(2H,t,J=7.6Hz,CH2),3.22-3.29(2H,m,CH2)。制備例2(R3=Me)N-甲基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4b)依次向乙酸乙酯(500毫升)加入3-氯丙基磺酰氯1(16.8克,94.9毫摩爾),乙胺鹽酸鹽(13.5克,200毫摩爾),和碳酸鉀(27.6克,200毫摩爾)。向混合物加入N-芐基三甲基氯化銨(大約200毫克)后,得到的混合物在室溫下攪拌2小時并用無水硫酸鈉干燥?;旌衔锿ㄟ^少量硅膠過濾,并真空濃縮濾液,得到12克(74%)粗產物N-甲基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3b),為淺黃色油狀物。向所述中間體3b(11.79克,68.69毫摩爾)的苯(300毫升)溶液加入DBU(10.79毫升,72.12毫摩爾),得到的混合物在室溫下攪拌24小時并通過少量硅膠過濾,去除溶劑,得到7.0克(75%)期望的化合物4b、為無色固體(m.p.=36-40℃)。IR(CHCl3)cm-13016,1451,1307,1218,1187,1127;NMR(CDCl3)δ2.27-2.42(2H,m,CH2),2.69(3H,s,CH3),3.11-3.20(2H,m,CH2),3.22(2H,t,J=6.Hz,CH2)。制備例3(R3=CH2CH(CH3)2)N-異丁基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4c)依次向乙酸乙酯(200毫升)和水(20毫升)的混合物加入3-氯丙基磺酰氯1(7.08克,40毫摩爾),異丁基胺(7.3克,100毫摩爾),和碳酸氫鈉(3.36克,40毫摩爾)。向混合物加入N-芐基三甲基氯化銨(大約100毫克),得到的混合物在室溫下攪拌3小時,然后以制備2中描述的方法處理,得到8.19克(96%)粗產物N-異丁基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3c),為無色晶體(m.p.=68-69℃)。向所述中間體3c(4.27克,20毫摩爾)的苯(60毫升)溶液加入DBU(3.3毫升,22毫摩爾),以制備例2中描述的方法處理,得到3.37克(95%)期望的化合物4c,為無色油狀物。IR(CHCl3)cm-13016,2956,1465,1304,1226,1131,1024;NMR(CDCl3)δ0.95(6H,d,J=6.6Hz,(CH3)2),1.75-1.96(1H,m,CH),2.27-2.42(2H,m,CH2),2.80(2H,d,J=7.4Hz,CH2),3.10-3.19(2H,m,CH2),3.24(2H,t,J=6.8Hz,CH2)。制備例4(R3=環(huán)丙基)N-環(huán)丙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4d)以制備3中描述的方法在乙醚(200毫升)和水(10毫升)的混合物中處理3-氯丙基磺酰氯1(7.08克,40毫摩爾),環(huán)丙基胺(6.0克,105毫摩爾)和碳酸氫鈉(3.7克,44毫摩爾),得到8.0克(大約100%)粗產物N-環(huán)丙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3d),為晶體(m.p.=48-49.5℃)。所述中間體3d(1.98克,10毫摩爾)以制備例2中描述的方法在苯(30毫升)中與DBU(1.65毫升,11毫摩爾)反應,得到1.40克(87%)期望的化合物4d,為淺黃色油狀物。IR(CHCl3)cm-13016,1309,1221,1140,1026;NMR(CDCl3)δ0.60-0.85(4H,m,環(huán)丙基),2.20-2.40(2H,m,CH2),3.15-3.25(3H,m,CH2+CH),3.32(2H,t,J=6.6Hz,CH2)。制備例5(R3=CH2CH2CH3)N-正-丙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4e)3-氯丙基磺酰氯1(7.08克,40毫摩爾),正-丙基胺(5.90克,100毫摩爾),碳酸鉀(5.52克,40毫摩爾)和少量N-芐基三甲基氯化銨(大約100毫克)在乙醚(200毫升)和水(20毫升)的混合物中攪拌3小時,然后以制備例2中描述的方法處理反應混合物,得到8.0克(大約100%)粗產物N-正-丙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3e),為晶體(m.p.=47.5-48℃)。所述中間體3e(2.0克,10毫摩爾)以制備例2中描述的方法在苯(30毫升)中與DBU(1.65毫升,11毫摩爾)反應,得到1.41克(86%)期望的化合物4e,為淺黃色至無色油狀物。IR(CHCl3)cm-13018,2962,2868,1304,1224,1130,1019;NMR(CDCl3)δ0.96(3H,t,J=7Hz,CH3),1.52-1.72(2H,m,CH2),2.28-2.42(2H,m,CH2),2.94-3.04(2H,m,CH2),3.10-3.20(2H,m,CH2),3.25(2H,t,J=6.7Hz,CH2)。制備例6(R3=OCH3)N-甲氧基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4f)以制備例5中描述的方法反應3-氯丙基磺酰氯1(7.08克,40毫摩爾),O-甲基羥基胺鹽酸鹽(3.76克,40毫摩爾)和碳酸鉀(5.80克,42毫摩爾),得到7.02克(94%)粗產物N-甲氧基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3f),為無色至淺黃色油狀物。所述中間體3f(6.25克,33.3毫摩爾)以制備例1中描述的方法與氫化鈉(60%油分散物,1.47克,36.7毫摩爾)反應,得到3.70克(73%)期望的化合物4f,為無色油狀物。IR(CHCl3)cm-13022,1355,1249,1222,1165,1138,1035,1011;NMR(CDCl3)δ2.37-2.50(2H,m,CH2),3.20-3.14(2H,m,CH2),3.50(2H,t,J=7.0Hz,CH2),3.81(3H,s,OCH3)。制備例7(R3=OCH2C6H5)N-芐基氧基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4g)3-氯丙基磺酰氯1(30.28克,0.17摩爾),O-芐基羥基胺鹽酸鹽(27.3克,0.17摩爾),碳酸鉀(50克,0.36摩爾)和四丁基硫酸銨(大約500毫克)在乙醚(1升)和水(100毫升)的混合物中在室溫下反應24小時,并且用乙酸乙酯萃取反應混合物。使萃取液在硅膠上進行柱色譜。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)的混合物洗脫的級分中得到18.4克(41%)粗產物N-芐基氧基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3g),為淺黃色油狀物。向上述中間體3g(18.4克,69.9毫摩爾)的THF(150毫升)的溶液加入氫化鈉(60%油分散物,2.94克,73.4毫摩爾),并且以制備例1中描述的方法進行反應,使產物在硅膠上進行柱色譜。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶5)的混合物洗脫的級分中得到10.75克(68%)期望的化合物4g,為無色晶體。M.p.=52-54℃IR(CHCl3)cm-13022,2956,1453,1354,1165,1140,1081,1000;NMR(CDCl3)δ2.30-2.48(2H,m,CH2),3.04-3.14(2H,m,CH2),3.45(2H,t,J=6.9Hz,CH2),5.00(2H,s,OCH2),7.30-7.45(5H,m,C6H5)。制備例8(R3=4-甲氧基芐基)N-(4-甲氧基芐基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4h)3-氯丙基磺酰氯1(17.7克,0.1摩爾),對-甲氧基芐基胺(15.0克,0.11摩爾),和碳酸氫鈉(8.4克,0.1摩爾)在乙酸乙酯(400毫升)和水(40毫升)的混合物中以制備例3中描述的方法反應,得到19.1克(69%)粗產物N-(4-甲氧基芐基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3h),為無色晶體(m.p.=78-80℃)。上述中間體3h(11.11克,40毫摩爾)在苯(150毫升)中與DBU(6.6毫升,40毫摩爾)反應,以制備例2中描述的方法處理得到的混合物,得到8.89克(92%)期望的化合物4h,為晶體。M.p.=48-51℃。IR(CHCl3)cm-13016,1612,1511,1304,1245,1136,1034。NMR(CDCl3)δ2.20-2.38(2H,m,CH2),3.09(2H,t,J=6.8Hz,CH2),3.14-3.24(2H,m,CH2),3.81(3H,s,OCH3),4.12(2H,s,CH2),6.84-6.94(2H,m,CH2),7.22-7.32(4H,m,4x芳香-H)。制備例9(R3=3,4-二甲氧基芐基)N-(3,4-二甲氧基芐基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4i)3-氯丙基磺酰氯1(8.85克,50毫摩爾),3,4-二甲氧基芐基胺(9.0毫升,60毫摩爾)和碳酸鉀(4.14克,30毫摩爾)以制備例2中描述的方法處理,得到14.5克(94%)粗產物N-(3,4-二甲氧基芐基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3i)。從中間體3i以制備例1中描述的方法得到期望的化合物4i(產率69%)。IR(CHCl3)cm-13018,1516,1307,1262,1225,1155,1138,1027。NMR(CDCl3)δ2.22-2.38(2H,m,CH2),3.11(2H,t,J=6.7Hz,CH2),3.16-3.25(2H,m,CH2),3.88(3H,s,OCH3),3.89(3H,s,OCH3),4.12(2H,s,CH2),6.79-6.91(3H,m,3x芳香-H)。制備例10(R3=C6H5)N-苯基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4j)冷卻到-20℃至-30℃,經大約5分鐘,向苯胺(0.5毫升,8.23毫摩爾)的吡啶(5毫升)溶液滴加3-氯丙基磺酰氯1(1.456克,8.23毫摩爾),加入完全后,反應混合物在室溫下又攪拌45分鐘,真空濃縮反應混合物并且使殘余物在硅膠上進行柱色譜。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)的混合物洗脫的級分中得到1.683克(88%)N-苯基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3j),為黃色油狀物。以制備1中描述的方法從中間體3j得到期望的化合物4j(產率57%),為淺黃色固體。IR(CHCl3)cm-13020,1598,1495,1315,1139。NMR(CDCl3)δ2.46-2.60(2H,m,CH2),3.34-3.42(2H,m,CH2),3.78(2H,t,J=6.6Hz,CH2),7.10-7.40(5H,m,C6H5)。制備例11(R3=4-氯苯基)N-(4-氯苯基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4k)根據(jù)制備例10的類似方法,3-氯丙基磺酰氯與吡啶中4-氯苯胺反應得到N-(4-氯苯基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3k)(產率93%)。以制備例1中描述的方法,從中間體3k得到期望的化合物4k(產率68%),為無色結晶(m.p.=110.5-111.5℃)。IR(KBr)cm-13010,2960,1595,1493,1300,1267,1131。NMR(CDCl3)δ2.47-2.61(2H,m,CH2),3.35-3.43(2H,m,CH2),3.76(2H,t,J=6.4Hz,CH2),7.16-7.36(4H,m,4x芳香-H)。制備例12(R3=2-吡啶基)N-(2-吡啶基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(41)根據(jù)制備例10的類似方法,3-氯丙基磺酰氯與2-氨基吡啶反應得到N-(2-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體31),為淺黃色固體(產率54%)。冰冷卻下,向該中間體31(2.138克,9.11毫摩爾)的DMF(30毫升)的溶液中加入氫化鈉(60%油分散物,401毫克,10毫摩爾)。得到的混合物在85℃下攪拌30分鐘并且真空去除溶劑。使殘余物在硅膠上進行柱色譜。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物洗脫的級分中得到1.806克(100%)期望的化合物41,為黃色固體。IR(CHCl3)cm-13022,1592,1473,1434,1139。NMR(CDCl3)δ2.47-2.60(2H,m,CH2),3.43(2H,t,J=7.5Hz,CH2),4.05(2H,t,J=6.6Hz,CH2),6.88-7.02(1H,m,CH),7.26-7.35(1H,m,CH),7.58-7.70(1H,m,CH),8.33(1H,d,J=4.4Hz,CH)。制備例13(R3=3-吡啶基)N-(3-吡啶基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4m)根據(jù)制備例10的類似方法,3-氯丙基磺酰氯1(7.28克,41.1毫摩爾)在吡啶(15ml)中與3-氨基吡啶(4.6克,49.3毫摩爾)反應得到4.50克(46%)粗產物N-(3-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3m),為無色固體。以制備例12中描述的類似方法,在DMF(5毫升)中用氫化鈉(60%油分散物,43.5毫克,1.09毫摩爾)處理中間體3m(232毫克,0.988毫摩爾),得到190毫克(97%)期望的化合物4m,為無色固體。IR(CHCl3)cm-13022,2960,1590,1484,1428,1319,1142。NMR(CDCl3)δ2.53-2.67(2H,m,CH2),3.38-3.45(2H,m,CH2),3.83(2H,t,J=6.6Hz,CH2),7.28-7.36(1H,m,CH),7.73-7.79(1H,m,CH),8.41(1H,d,J=4.6Hz,CH),8.46(1H,d,J=2.4Hz,CH)。制備例14(R3=4-吡啶基)N-(4-吡啶基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4n)攪拌下,冰冷卻下,經大約5分鐘,向3-氯丙基磺酰氯1(3毫升,24.7毫摩爾)和4-氨基吡啶(2.32克,24.7毫摩爾)的DMF(25毫升)溶液緩慢加入氫化鈉(60%油分散物,2.17克,54.3毫摩爾),然后在50℃下又攪拌30分鐘,真空濃縮反應混合物并且使殘余物在硅膠上進行柱色譜。從用二氯甲烷/甲醇(10∶1)的混合物洗脫的級分中得到1.294克(27%)期望的化合物4n,為黃色固體。IR(ClCl3)cm-13024,2956,1597,1504,1320,1143。NMR(CDCl3)δ2.53-2.67(2H,m,CH2),3.43(2H,t,J=7.6Hz,CH2),3.81(2H,t,J=6.6Hz,CH2),7.08(2H,d,J=5.4Hz,CH),8.49(2H,d,J=5.4Hz,CH)。制備例15(R3=Et)(E)-2-乙基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰa)在冰-水浴中,攪拌下,經20分鐘,向二異丙基胺(15.5毫升,110.6毫摩爾)滴加正丁基鋰的正己烷溶液(1,6M,69.5毫升,111毫摩爾)。加完之后,又攪拌15分鐘。反應混合物冷卻到-78℃并加入THF(100毫升)。攪拌下,經15分鐘,向反應混合物滴加N-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4a(15克,100.5毫摩爾),3,5-二-叔丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6a(25克,90.5毫摩爾)和HMPA(30毫升)的THF(70毫升)的溶液。反應混合物在相同的溫度下又攪拌30分鐘,溫熱至室溫,倒入冷的2NHCl(100毫升)中并用乙酸乙酯萃取(2×250毫升)。乙酸乙酯相用碳酸氫鈉稀水溶液(300毫升)和飽和鹽水(300毫升)洗滌,無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑,并使殘余物在硅膠上進行柱色譜,用正己烷/乙酸乙酯(4∶1至1∶1)洗脫,得到21.3克(55%)醛醇加成物7a,為無色固體。向醛醇加合物7a(8.5克,19.9毫摩爾)的甲苯(150毫升)的溶液加入對甲苯磺酸水合物(2.49克,13毫摩爾)。得到的混合物加熱至回流30分鐘后倒入碳酸氫鈉稀水溶液(150毫升)中并用乙酸乙酯萃取(150毫升×2)。有機層用水(150毫升)和飽和鹽水(150毫升)洗滌,無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑,并使殘余物在硅膠上進行柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫的級分中得到期望的化合物Ⅰa(2.59克,36%)。M.p.=135-137℃。IR(KBr)cm-13610,3440,2970,2880,1645,1597,1430,1290,1173,1151,1139。NMR(CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut),3.07-3.19(4H,m,CH2),3.28(2H,q,J=7.2Hz,CH2),5.50(1H,s,OH),7.24-7.26(3H,m,2x芳香,CH)。元素分析(C20H31NO3S)計算值C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77.實測值C,65.65;H,8.43;N,3.85;S,8.78。制備例16(R3=CH3)(E)-2-甲基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰb)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(3.34克,12毫摩爾)和N-甲基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4b(1.35克,10毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到1.65克(40%)加合物7b。向加合物7b(1.60克,3.87毫摩爾)的甲苯(30毫升)的溶液加入對甲苯磺酸水合物(160毫克),得到的混合物加熱至回流30分鐘,使反應產物在硅膠上進行柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(3∶7)的混合物洗脫的級分中得到期望的化合物Ib(580毫克,43%)。M.p.=168-170℃。IR(CHCl3)cm-13620,2956,1435,1292,1218,1149。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),2.76(3H,s,NCH3),3.07-3.18(2H,m,CH2),3.20-3.32(2H,m,CH2),5.51(1H,s,OH),7.23-7.29(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C19H29NO3S)計算值C,64.92;H,8.32;N,3.98;S,9.12.實測值C,64.62;H,8.31;N,3.95;S,9.14。制備例17(R3=CH2CH(CH3)2)(E)-2-異丁基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰc)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(2.78克,10毫摩爾)和N-異丁基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4c(1.95克,11毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到3.67克(81%)加合物7c。用制備例15的類似方法,用對甲苯磺酸水合物(360毫克)在甲苯(50毫升)中處理加合物7c(3.60克,7.9毫摩爾),使產物在硅膠上進行柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(1∶3)的混合物洗脫的級分中得到期望的化合物Ⅰc(1.30克,42%)。M.p.=167-170℃。IR(CHCl3)cm-13620,2956,1646,1435,1289,1240,1148,1081。NMR(CDCl3)δ0.97(6H,d,J=6.4Hz,(CH3)2),1.45(18H,s,2xBut),1.81-2.02(1H,m,CH),2.87(2H,d,J=7.4Hz,CH2),3.06-3.18(2H,mCH2),3.22-3.33(2H,m,CH2),5.50(1H,s,OH),7.23-7.27(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C22H35NO3S)計算值C,67.14;H,8.96;N,3.56;S,8.15。實測值C,66.85;H,8.99;N,3.58;S,8.11。制備例18(R3=環(huán)丙基)(E)-2-環(huán)丙基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰd)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(2.67克,9.6毫摩爾)和N-環(huán)丙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4d(1.29克,8.0毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到3.09克(88%)加合物7d。用對甲苯磺酸水合物(300毫克)在甲苯(50毫升)中處理加合物7d(3.0克,7.0毫摩爾),以制備例17類似方法純化反應產物,得到期望的化合物Ⅰd(1.03克,40%)。M.p.=202-204℃。IR(CHCl3)cm-13620,2956,1434,1297,1237,1145。NMR(CDCl3)δ0.68-0.90(4H,m,2xCH2),1.44(18H,s,2xBut),2.28-2.40(1H,m,CH),3.08(2H,dt,J=2.6,6.7Hz,CH2),3.36(2H,t,J=6.7Hz,CH2),5.51(1H,s,OH),7.20-7.25(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C21H31NO3S)計算值C,66.81;H,8.28;N,3.71;S,8.49。實測值C,66.67;H,8.29;N,3.71;S,8.38。制備例19(R3=CH2CH2CH3)(E)-2-正丙基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰe)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(2.78克,10毫摩爾)和N-正丙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4e(1.35克,8.27毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到1.5克(41%)加合物7e。用制備例15中描述的方法,用對甲苯磺酸水合物(400毫克)處理加合物7e,使反應產物在硅膠上進行柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(1∶4)的混合物洗脫的級分中得到期望的化合物Ⅰe(810毫克,26%)。M.p.=181-183℃。IR(CHCl3)cm-13616,2954,1435,1289,1146。NMR(CDCl3)cm-10.98(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut),1.57-1.78(2H,m,CH2),2.98-3.20(4H,m,2xCH2),3.22-3.34(2H,m,CH2),5.50(1H,s,OH),7.23-7.27(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C21H33NO3S)計算值C,66.45;,H,8.76;N,3.69;S,8.45。實測值C,66.25;H,8.74;N,3.70;S,8.33。制備例20(R3=OCH3)(E)-2-甲氧基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰf)及其(Z)-異構體(9f)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(5.56克,20毫摩爾)和N-甲氧基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4f(3.32克,22毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到6.89克(80%)加合物7f。用制備例15中描述的方法,用對甲苯磺酸水合物(1克)在甲苯(100毫升)中處理加合物7f(6.89克,16毫摩爾),使反應產物在硅膠上進行柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(6∶1)的混合物洗脫的級分中得到期望的化合物Ⅰf(2.40克,41%)。M.p.=166-168℃。IR(CHCl3)cm-13616,2952,1639,1436,1340,1240,1158,1002。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.11(2H,dt,J=2.2,7.0Hz,CH2),3.66(2H,t,J=7Hz,CH2),3.81(3H,s,OCH3),5.55(1H,s,OH),7.25-7.35(3H,m,3x芳香-H,CH)。元素分析(C19H29NO4S)計算值C,62.10;H,7.95;N,3.81;S,8.72。實測值C,61.90;H,7.88;N,3.91;S,8.67。制備例21(R3=OCH2C6H5)(E)-2-芐基氧基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰg)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(15克,54毫摩爾)和N-芐基氧基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4g(10.23克,45毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到15.51克(68%)加合物7g。用制備例15中描述的方法,用對甲苯磺酸水合物(1克)在甲苯(150毫升)中處理加合物7g(10.21克,20.2毫摩爾),使反應產物通過少量硅膠過濾并真空濃縮濾液,得到5.32克(59%)期望的化合物Ⅰg。M.p.=134-135℃。IR(CHCl3)cm-13620,2956,1639,1436,1339,1241,1159。NMR(CDCl3)δ1.44(18H,s,2xBut),3.09(2H,dt,J=2.6,6.8Hz,CH2),3.58(2H,t,J=6.8Hz,CH2),5.02(2H,s,OCH2),5.53(1H,s,OH),7.25-7.45(8H,m,7x芳香-H,CH)。元素分析(C25H33NO4S)計算值C,67.69;H,7.50;N,3.16;S,7.23。實測值C,67.52;H,7.59;N,3.18;S,7.16。制備例22(R3=4-甲氧基芐基)(E)-2-(4-甲氧基芐基)-5-(3,5-二-叔丁基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰh)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(9克,32毫摩爾)和N-(4-甲氧基芐基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4h(7.24克,30毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到13.61克(84%)加合物7h。用制備例15中描述的方法,用對甲苯磺酸水合物(1.3克)在甲苯(150毫升)中處理加合物7h(12.6克,24.2毫摩爾),得到8.83克期望的化合物Ⅰh。制備例23(R3=3,4-二甲氧基芐基)(E)-2-(3,4-二甲氧基芐基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰi)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(5.6克,20毫摩爾)和N-(3,4-二甲氧基)芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4i(5.85克,21.6毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到9.25克(78%)加合物7i。用制備例15中描述的方法,通過脫水和脫保護,由加合物7i(4g,7.3mmol)得到2.5克期望的化合物Ⅰi。制備例24(R3=C6H5)(E)-2-苯基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰj)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(2.47克,8.88毫摩爾)和N-苯基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4j(2.19克,11.10毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到3.184克(75%)加合物7j。用對甲苯磺酸水合物(750毫克)在甲苯(100毫升)中處理加合物7j(3.184克,6.69毫摩爾),得到期望的化合物Ij(667毫克,24%)。M.p.=195-196℃。IR(KBr)cm-13560,3520,2960,1636,1593,1492,1430,1295,1268,1105,1092。NMR(CDCl3)δ1.47(18H,s,2xBut),3.31(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.80(2H,t,J=6.6Hz,CH2),5.54(1H,s,OH),7.17-7.26(2H,m,芳香-H,CH),7.29(2H,5,2x芳香-H),7.38-7.42(4H,m,4x芳香-H)。元素分析(C24H31NO3Sx0.1H2O)計算值C,69.39;H,7.61;N,3.37;S,7.72。實測值C,69.27;H,7.60;N,3.39;S,7.61。制備例25(R3=4-氯苯基)(E)-2-(4-氯苯基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰk)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(2.25克,8.09毫摩爾)和N-(4-氯苯基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4k(2.34克,10.1毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到2.54克(62%)加合物7k。用對甲苯磺酸水合物(250毫克)在甲苯(70毫升)中處理加合物7k(2.53克,4.96毫摩爾),得到期望的化合物Ⅰk(859毫克,39%)。M.p.=245-246℃。IR(KBr)cm-13560,2960,1644,1592,1491,1430,1280,1105,1090。NMR(CDCl3)δ1.46(18H,s,2xBut),3.30(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.76(2H,t,J=6.6Hz,CH2),5.55(1H,s,OH),7.28(2H,s,2x芳香-H),7.26-7.40(5H,m,4x芳香-H,CH)。元素分析(C24H30NO3SCl)計算值C,64.34;H,6.75;N,3.13;S,7.16;Cl,7.91。實測值C,64.59;H,6.78;N,3.28;S,7.17;Cl,7.87。制備例26(R3=2-吡啶基)(E)-2-(2-吡啶基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰl)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(208毫克,0.75毫摩爾)和N-(2-吡啶基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物41(149毫克,0.75毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到233毫克(65%)加合物71。用對甲苯磺酸水合物(60毫克)在甲苯(5毫升)中處理加合物71(231毫克,0.485毫摩爾),得到期望的化合物Ⅰl(96毫克,48%)。M.p.=177-179℃。IR(KBr)cm13570,2960,1646,1600,1587,1472,1431,1300,1105,1085。NMR(CDCl3)δ1.47(18H,s,2xBut),3.31(2H,dt,J=2.4,6.8Hz,CH2),4.08(2H,t,J=6.8Hz,CH2),5.55(1H,s,OH),6.99-7.05(1H,m,CH),7.28(2H,s,2x芳香-H),7.38(1H,t,J=2.4Hz,Py-H),7.55-7.74(2H,m,2xPy-H),8.33-8.36(1H,m,Py-H)。元素分析(C23H30N2O3S)計算值C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73。實測值C,66.31;H,7.30;N,6.72;S,7.66。制備例27(R3=3-吡啶基)(E)-2-(3-吡啶基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰm)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(1.474克,5.30毫摩爾)和N-(3-吡啶基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4m(1.051克,5.30毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到1.522克(60%)加合物7m。用對甲苯磺酸水合物(400毫克)在甲苯(40毫升)中處理加合物7m(1.522克,3.19毫摩爾),得到358毫克(27%)期望的化合物Ⅰm。M.p.=207-209℃。IR(KBr)cm-13625,3040,2960,1640,1590,1480,1431,1305,1152。NMR(CDCl3)δ1.47(18H,s,2xBut),3.36(2H,dt,J=2.4,6.4Hz,CH2),3.84(2H,t,J=6.4Hz,CH2),5.59(1H,s,OH),7.29(2H,s,2x芳香-H),7.29-7.40(2H,m,CH,Py-H),7.84-7.93(1H,m,Py-H),8.37-8.64(2H,m,2xpy-H)。元素分析(C23H30N2O3S)計算值C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73。實測值C,66.31;H,7.27;N,6.69;S,7.47。制備例28(R3=4-吡啶基)(E)-2-(4-吡啶基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(In)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a(2.59克,9.36毫摩爾)和N-(4-吡啶基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4n(2.05克,10.4毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到2.721克(61%)加合物7n。用對甲苯磺酸水合物(433毫克)在甲苯(80毫升)中處理加合物7n(1.65克,3.46毫摩爾),得到658毫克(46%)期望的化合物Ⅰn。M.p.=213-214.5℃。IR(kBr)cm-13400,2955,1643,1591,1502,1437,1316,1153。NMR(CDCl3)δ1.47(18H,s,2xBut),3.37(2H,dt,J=2.2,6.8Hz,CH2),3.82(2H,t,J=6.8Hz,CH2),5.61(1H,s,OH),7.21-7.25(4H,m,2x芳香-H,2xPy-H),7.42(1H,t,J=2.2Hz,CH),8.50-8.58(2H,m,2xPy-H)。元素分析(C23H30N2O3S)計算值C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73。實測值C,66.46;H,7.18;N;6.66;S,7.49。制備例29(R3=H)(Y=CO2C(CH3)3)(E)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(10)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a和根據(jù)反應方案Ⅰ的方法從起始物3-氯丙基磺酰氯和碳酸叔丁酯制備的N-(叔丁氧羰基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4o進行醛醇縮合反應,得到粗產物加合物7o。向粗產物加合物7o的甲苯溶液加入對甲苯磺酸水合物,得到的混合物加熱至回流45分鐘后在硅膠上進行柱色譜,從正已烷/乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗脫的級分得到期望的化合物10(產率8.5%)。M.p.=233-234℃。IR(CHCl3)cm-13618,2952,1435,1366,1311,1240,1155,1070。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.18(2H,dt,J=2.6,6.8Hz,CH2),3.42-3.60(2H,m,CH2),4.05-4.25(1H,寬峰,NH),5.52(1H,s,OH),7.22-7.27(3H,m,2x-H,CH)。元素分析(C18H27NO3Sx0.35H2O)計算值C,62.89;H,8.12;N,4.07;S,9.38。實測值C,63.10;H,7.90;N,4.17;S,9.11。制備例30(R3=H)(Y=4-甲氧基芐基)(Z)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(10)向制備例22中描述的方法獲得的醛醇縮合反應的加合物7h(13.16克,25.3毫摩爾)在甲苯(150毫升)溶液加入對甲苯磺酸水合物(1.3克),得到的混合物加熱至回流30分鐘,并通過少量硅膠過濾。真空去除溶劑,得到粗產物(E)-和(Z)-2-(4-甲氧基芐基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物混俁物(8.83g)。向混合物的二氯甲烷(150毫升)溶液加入四氯化鈦(4.1毫升)。得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘后在硅膠上進行柱色譜,從正己烷/乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫的級分得到化合物10(3.35克,41%)?;衔?0與制備例29中得到的樣品相同。制備例31(R3=H)(Y=3,4-二甲氧基芐基)向制備例9中獲得的醛醇縮合反應的加合物7i(4.0克,7.3毫摩爾)在二甲苯(50毫升)溶液加入均為等摩爾量的2,6-二-叔丁基苯酚,茴香醚和對甲苯磺酸水合物,得到的混合物加熱至回流45分鐘,并使反應產物在硅膠上進行柱色譜,得到化合物10(580毫克,24%)?;衔?0分別與制備例29和30中得到的樣品相同。制備例32(R3=3-CH2CO2C2H5)(E)-2-乙氧羰基甲基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ip)依次向氯仿(20毫升)和水(10毫升)的混合物中加入(E)-5-(3.5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物10(500毫克,1.48毫摩爾),碘乙酸乙酯(240微升,2毫摩爾),2N氫氧化鈉水溶液(1.5毫升,3毫摩爾)和少量N-芐基三甲基氯化銨,得到的混合物在室溫下攪拌24小時后用常規(guī)方法處理。產物通過在硅膠上柱色譜純化,得到300毫克(49%)期望的化合物Ip。IR(CHCl3)cm-13620,2956,1747,1435,1298,1229,1160.NMR(CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut),3.19(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.51(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.87(2H,s,CH2CO),4.23(2H,q,J=7.2Hz,CH2),5.52(1H,s,OH),7.22-7.30(3H,m,2x芳香-H,CH).制香例33(R3=CH2COOH)(E)-2-羧基甲基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Iq)向THF(10毫升)和甲醇(4毫升)的混合物中加入根據(jù)制備例32中描述的類似方法得到的化合物Ip(610毫克,1.44毫摩爾)和2N氫氧化鈉水溶液(1.5毫升),得到的混合物在0℃攪拌30分鐘,加入乙酸乙酯(50毫升)后。反應混合物用1N鹽酸(20毫升)水溶液洗滌,然后用飽和鹽水(20毫升)洗滌,并且用無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑,得到445毫克(78%)期望的化合物Ⅰq。M.p=175-178℃。IR(CHCl3)cm-13620,2954,1735,1435,1297,1240,1149。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.20(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.51(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.95(2H,s,CH2CO),5.54(1H,s,OH),7.25(2H,s,2x芳香-H)。元素分析(C20H29NO5S)計算值C,60.46;H,7.41;N,3.53;S,8.07。實測值C,60.34;H,7.40;N,3.56;S,8.04。制備例34(R3=CH2CH2OH)(E)-2-(2-羥基乙基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰr)向二氯甲烷(20毫升)和水(10毫升)的混合物中加入化合物10(675毫克,2毫摩爾),2-碘代乙醇(624微升,8毫摩爾),2N氫氧化鈉水溶液(2毫升)和少量N-芐基三甲基氯化銨。得到的混合物加熱至回流3天,并且用常規(guī)方法處理,使產物在硅膠上柱色譜,從正己烷/乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脫的級分得到190毫克(25%)期望的化合物Ⅰr。M.p.=156-157℃。IR(CHCl3)cm-13620,2950,1434,1290,1240,1151,1066。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.16(2H,dt,J=2.4,6.5Hz,CH2),3.30(2H,m,CH2),3.41(2H,t,J=6.5Hz,CH2),3.87(2H,t,J=5.2Hz),5.53(1H,s,OH),7.23-7.29(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C20H31NO4S)計算值C,62.96;H,8.19;N,3.67;S,8.40。實測值C,62.72;H,8.27;N,3.69;S,8.21。制備例35(R3=CH2CH2N(CH3)2)(E)-2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰs)向氯仿(30毫升)和水(10毫升)的混合物中加入化合物10(843毫克,2.5毫摩爾),N,N-二甲基-2-溴乙基胺(750毫克,5毫摩爾),2N氫氧化鈉水溶液(3毫升,6毫摩爾)和少量N-芐基三甲基氯化銨。得到的混合物在冰冷卻下攪拌2小時,氯仿層用水(20毫升×2)洗滌并且用無水硫酸鈉干燥,真空去除氯仿,得到950毫克(93%)期望的化合物,為結晶殘余物。M.p.=160-165℃。IR(CHCl3)cm-13620,2956,1435,1290,1148。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),2.29(6H,s,N(CH3)2),2.60(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.12(2H,dt,J=2.2,6.6Hz,CH2),3.20(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.38(2H,t,J=6.6Hz,CH2),5.51(1H,s,OH),7.2-7.28(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C22H36N2O3Sx0.2CH2Cl2)計算值C,62.65;H,8.62;N,6.58;S,7.53;Cl,3.33。實測值C,62.32;H,8.60;N,6.71;S,7.56;Cl,3.24。制備例36(R3=COCH3)(E)-2-乙?;?5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰt)冰冷卻下向化合物10(585毫克,1.74毫摩爾)的吡啶(10毫升)溶液加入少量4-N,N-二甲基氨基吡啶,并且滴加乙酸酐(6毫升)。得到的混合物在室溫下攪拌1小時,減壓濃縮混合物,殘余物溶解于乙酸乙酯,并且溶液通過少量硅膠過濾,真空去除溶劑,得到360毫克(55%)期望的化合物,為結晶狀殘余物。M.p.=177-179℃。IR(CHCl3)cm-13618,2958,1695,1435,1379,1297,1153,1117。NMR(CDCl3)δ1.46(18H,s,2xBut),2.53(3H,s,COCH3),3.20(2H,dt,J=2.2,7.0Hz,CH2),3.86(2H,t,J=7.0Hz,CH2),5.60(1H,s,OH),7.52(2H,s,2x芳香-H),7.39(1H,t,J=2.2Hz,CH)。元素分析(C20H29NO4S)計算值C,63.30;H,7.70;N,3.69;S,8.45。實測值C,63.27;H,7.83;N,3.64;S,8.22。制備例37(R3=N-甲基-N-甲氧基)氨基甲?;?(E)-2-(N-甲基-N-甲氧基)氨基甲?;?5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰu)在THF(10毫升)和HMPA(10毫升)的混合物中溶解化合物10(450毫克,1.33毫摩爾)和N-甲基-N-甲氧基-O-苯基氨基甲酸酯(300毫克,1.66毫摩爾)。攪拌并且冷卻至-40℃下向該溶液滴加六甲基二硅烷胺化鋰(LiHMDS)的THF溶液(1M,3.2毫升)。反應混合物溫熱至室溫并且倒入1N鹽酸水溶液(20毫升)中?;旌衔镉靡宜嵋阴?30毫升)萃取后乙酸乙酯層用水(30毫升)和飽和的鹽水(30毫升)洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑,使殘余物在硅膠上柱色譜,從正己烷/乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脫的級分得到期望的化合物Ⅰu(230毫克,41%)。IR(CHCl3)cm-13620,2958,1673,1435,1388,1330,1240,1207,1155,1092。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.21(2H,dt,J=2.2,6.8Hz,CH2),3.31(3H,s,NCH3),3.78(3H,s,OCH3),3.89(2H,t,J=6.8Hz),5.54(1H,s,OH),7.23(2H,s,2x芳香-H),7.31(1H,t,J=2.2Hz,CH)。制備例38(R3=N-芐基氧基-N-甲氧基甲基)氨基甲?;?(E)-2-(N-芐基氧基-N-甲氧基甲基)氨基甲?;?5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰv)以制備例37中描述的方法,在THF(90毫升)和HMPA(30毫升)的混合物中用LiHMDS的THF溶液(1M,4.0毫升)處理化合物10(424毫克,1.26毫摩爾)和N-芐基氧基-N-甲氧基甲基-O-苯基氨基甲酸酯(722毫克,2.52毫摩爾)。使反應產物在硅膠上柱色譜,從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)的混合物洗脫的級分得到期望的化合物Ⅰv(600毫克,90%)。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.18(2H,dt,J=2.0,6.8Hz,CH2),3.45(3H,s,OCH3),3.79(2H,t,J=6.8Hz,CH2),4.94(2H,s,OCH2),5.02(2H,s,OCH2),5.54(1H,s,OH),7.22(2H,s,2x芳香-H),7.30(1H,t,J=2.0Hz,CH),7.30-7.55(5H,m,5x芳香-H)。制備例39(R3=CONHOH)(E)-2-(羥基氨基甲酰基)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰw)冰冷卻下,向制備例38中獲得的化合物Ⅰv(600毫克,1.13毫摩爾)的二氯甲烷(8毫升)溶液加入四氯化鈦(500微升,4.56毫摩爾)。得到的混合物攪拌1.5小時。加入2N鹽酸水溶液(10毫升)后,反應混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后用二氯甲烷(20毫升)萃取,有機層用飽和的鹽水(20毫升)洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑,使殘余物在硅膠上柱色譜,從正己烷/乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫的級分得到期望的化合物Ⅰw(150毫克,33%)。IR(CHCl3)cm-13618,2956,1707,1434,1320,1151,1100。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.23(2H,dt,J=2.2,7.0Hz,CH2),3.94(2H,t,J=7.0Hz,CH2),5.61(1H,s,OH),6.85-6.95(1H,寬峰,OH),7.24(2H,s,2x芳香-H),7.30(1H,t,J=2.2Hz,CH),8.61(1H,s,NH)。制備例40(E)-2-羥基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(12)根據(jù)制備例15的類似方法,使用化合物6a和N-芐基氧基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物進行醛醇縮合反應,然后用對甲苯磺酸水合物處理通過醛醇縮合反應得到的加合物,得到粗產物(E)-2-芐基氧基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物11。攪拌并且冰冷卻下,向粗產物二氧化物(4.4克,10毫摩爾)的二氯甲烷(80毫升)溶液滴加四氯化鈦(4.4毫升,40毫摩爾)?;旌衔镌谕瑯訙囟认掠謹嚢?小時。向反應混合物加入1N鹽酸水溶液(50毫升),分離二氯甲烷層,依次用水(50毫升)和飽和的鹽水(50毫升)洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑,使殘余物在硅膠上柱色譜,從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)的混合物洗脫的級分得到期望的化合物12(1.6克,45%)。M.p.=177-182℃(分解。)。IR(KBr)cm-13560,3430,1425,1330,1240,1155,1130,1115。NMR(CDCl3)δ1.45(18H,s,2xBut),3.18(2H,dt,J=2.6,6.8Hz,CH2),3.89(2H,t,J=6.8Hz,CH2),5.56(1H,s,OH),6.18-6.30(1H,寬峰,OH),7.26-7.35(3H,m,2x芳香-H,CH)。元素分析(C18H27NO4S)計算值C,61.16;H,7.70;N,3.96;S,9.07。實測值C,60.86;H,7.68;N,3.93;S,8.90。制備例41(E)-2-異丙基-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基)亞芐基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(Ⅰx)根據(jù)制備例15的類似方法,使用N-異丙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物4p(3.65克,22.4毫摩爾)和3,5,二-叔丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6a(5.28克,19.0毫摩爾)進行醛醇縮合反應,得到6.27克(74.7%)加合物7p,為白色粉末。向加合物7p(6.27克)的甲苯(120毫升)溶液加入對甲苯磺酸水合物(600毫克)?;旌衔锛訜嶂粱亓?0分鐘,冷卻,用水(100毫升)洗滌兩次,無水硫酸鈉干燥,并減壓去除溶劑。結晶殘余物從甲醇中重結晶,得到2.16克(30%)期望的化合物Ⅰx,為無色柱狀晶體。M.p.=148-150℃。IR(KBr)cm-13550,2960,1645,1600,1432,1273,1173。NMR(CDCl3)δ1.29(6H,d,J=6.6Hz,2xCH3),1.45(18H,s,2xBut),3.07-3.14(2H,m,CH2),3.29-3.35(2H,m,CH2),3.94(1H,sept,CH),5.48(1H,s,OH),7.22(1H,t,J=2.8Hz,CH),7.23(2H,s,Ar-H)。元素分析(C21H33NO3S)計算值C,66.45;H,8.76;N,3.69;S,8.45。實測值C,66.37;H,9.01;N,3.67;S,8.28。制備例42(R3=CH2CH2CH3)N-正丙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4e)攪拌和冰冷卻下,向γ-磺內酯(12.2克,0.1摩爾)加入正丙基胺(5.9克,0.1毫摩爾)。隨著反應的進行,內容物固化。向固體產物加入磷酰氯(10毫升)。反應混合物加熱至回流2小時,減壓去除殘留的磷酰氯。向殘余物加入乙醚(100毫升)后,過濾去除不溶物質。醚層用無水硫酸鈉干燥并減壓去除溶劑得到期望的化合物4e(15.2克,93%),為無色油狀物。該產物與制備例5中得到的樣品相同。制備例43(R3=CH2CH(CH3)2)N-異丁基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(4c)根據(jù)制備例1的類似方法,γ-磺內酯(12.2克,0.1摩爾),異丁基胺(7.3克,0.1毫摩爾)和磷酰氯(10毫升)反應,得到期望的化合物4c(15.9克,90%)。該產物與制備3中得到的樣品相同。本發(fā)明的新的化合物可以根據(jù)下面的實施例制備,并且這里所描述的方法本身不認為是對本發(fā)明的限制。下面提供本發(fā)明的新的化合物的制備方法的一個例子。實施例a.3,5-二烯丙基-4-羥基苯甲醛(23)根據(jù)文獻中描述的方法合成標題化合物,有部分改動。參見C1aisen;Eisleb,JustusLiebigsAnn.Chem.,401,108(1913)。b.2,6-二烯丙基-4-((2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-基)羥基-甲基)苯酚(24)保持溫度低于-45℃的同時,向23(850毫克,4.20毫摩爾)和2-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(752毫克,5.04毫摩爾)的THF(15毫升)溶液緩慢加入滴加LDA(2.0MTHF溶液)(4.52毫升,9.04毫摩爾)。反應混合物溫熱至0℃并又攪拌1小時。向混合物加入稀鹽酸并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,并真空去除溶劑。殘余物通過在硅膠上柱色譜純化,得到1.083克(73%)24,為非對映體的混合物。1HNMR(CDCl3)δ1.23-1.28(3H,m),1.75-2.06(2H*1/2,m),2.47-2.61(2H*1/2,m),2.95-3.53(9H,m),4.79-5.42(6H,m),5.90-6.08(2H,m),7.02(2H,s)。c.5-((叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-(3,3-二烯丙基-4-甲氧基甲氧基苯基)-甲基)-2-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(25)冰冷卻下,向24(1.789克,5.09毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液依次并緩慢滴加二異丙基乙基胺(4.43毫升,25.45毫摩爾)和MOMCl(1.16毫升,15.27毫摩爾)。在0℃下攪拌1小時后在室溫下攪拌1小時,向反應混合物加入稀鹽酸并用氯仿萃取。有機層用水,飽和的碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,真空去除溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化,得到1.470克(73%)中間體。該中間體(805毫克,2.035毫摩爾)溶解于二氯甲烷(10毫升),冰冷卻下,向該溶液加入2,6-二甲基吡啶(0.71毫升,6.105毫摩爾)和TBSOTf(0.70毫升,3.05毫摩爾),并將混合物攪拌2小時。向混合物加入稀鹽酸并用氯仿萃取。有機層用水,飽和的碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,真空去除溶劑。殘余物通過在硅膠上柱色譜純化,得到960毫克(92%)25。1HNMR(CDCl3)δ-0.25(3H*1/2,s),-0.23(3H*1/2,s),0.08(3H*1/2,s),0.11(3H*1/2,s),0.83(9H*1/2,s),0.86(9H*1/2,s),1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.60-2.54(2H,m),2.91-3.52(9H,m),3.58(3H*1/2,s),3.59(3H*1/2,s),4.80-5.12(7H,m),5.85-6.04(2H,m),7.03(2H*1/2,s),7.06(2H*1/2,s)。d.(5-((2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-基)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-甲基)-3-甲氧羰基甲基-2-甲氧基甲氧基-苯基)乙酸甲酯(26)-78℃下,向二氯甲烷(100毫升)和甲醇(20毫升)中的25(3.90克,7.65毫摩爾)的溶液通入臭氧氣體,直到溶液顏色變藍。向反應混合物加入亞磷酸三乙酯(3.94毫升,23毫摩爾),該混合物緩慢溫熱至室溫。濃縮反應混合物,并向殘余物加入叔丁醇(40毫升),水(10毫升),2-甲基-2-丁烯(8.1毫升,76.5毫摩爾)和NaH2PO4(2.31克,15.3毫摩爾)。然后在室溫下向該混合物緩慢加入NaClO2(3.5克,30.6毫摩爾)。攪拌過夜后,向混合物加入稀鹽酸并用氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥并濃縮。向得到的殘余物加入乙酸乙酯,冰冷卻下向混合物滴加過量重氮甲烷的乙醚溶液。濃縮反應混合物并且通過硅膠柱色譜純化,得到2.187克(50%)26。1HNMR(CDCl3)δ-0.23(3H*1/2,s),-0.21(3H*1/2,s),0.09(3H*1/2,s),0.12(3H*1/2,s),0.84(9H*1/2,s),0.86(9H*1/2,s),1.19(3H*1/2,t,J=7.2Hz),1.34(3H*1/2,t,J=7.2Hz),1.62-2.58(2H,m),2.90-3.96(14H,m),4.85-5.13(7H,m),7.16(2H*1/2,s),7.21(2H*1/2,s)。e.2-(5-((2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-基)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-甲基)-3-(1-甲氧羰基-1-甲基-乙基)-2-甲氧基甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(27a和27b)冰冷卻下,向NaH(60%礦物油分散物,1.26克,31.6毫摩爾)(正己烷洗滌)的DMF(5毫升)的懸浮液緩慢滴加26(4.54克,7.91毫摩爾)和MeI(3.95毫升,63.3毫摩爾)的DMF(25毫升)的溶液。室溫下攪拌過夜后,向反應混合物加入稀鹽酸并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后去除溶劑得到殘余物(3.90克)。向該殘余物加入THF(40毫升),并且冰冷卻下經10分鐘滴加LiHMDS(1.0MTHF溶液)(14.25毫升,14.25毫摩爾)。又攪拌45分鐘后,向混合物加入MeI(3.24毫升,51.8毫摩爾)并溫熱至室溫。室溫下攪拌1.5小時后,向混合物加入稀鹽酸并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后真空去除溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜純化,得到2.50克(48%)標題化合物,為非對映體的混合物((27a),低極性,1.08克,(27b),高極性,1.42克)。1HNMR(CDCl3)δ(27a)-0.20(3H,s),0.11(3H,s),0.88(9H,s),1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.53(6H,s),1.55(6H,s),2.44-2.60(2H,m),2.92-3.40(5H,m),3.49(3H,s),3.64(6H,s),4.78(2H,ABq,J=4.5,6.6Hz),5.18(1H,d,J=4.8Hz),7.28(2H,s)。1HNMR(CDCl3)δ(27b)-0.23(3H,s),0.12(3H,s),0.82(9H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.53(6H,s),1.58(6H,s),1.70-1.89(2H,m),2.94-3.67(14H,m),4.77(2H,s),4.80-4.92(1H,m),7.23(2H,s)。f.2-(5-((2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-基)-羥基-甲基)-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸甲酯(28)冰冷卻下,向27a(416毫克,0.66毫摩爾)的甲醇(6毫升)溶液加入4NHCl/二噁烷(6毫升),混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物后,向混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌,干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化,得到207毫克(71%)28。1HNMR(CDCl3)δ1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.49(6H,s),1.61(6H,s),1.97-2.10(1H,m),2.46-2.61(1H,m),3.02-3.80(8H,m),5.49(1H,brs),7.17(1H,s),7.20(1H,s)。g.2-(5-(2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸甲酯(29)冰冷卻下,向28(318毫克,0.724毫摩爾)和Ph3P(569毫克,2.17毫摩爾)的THF(5毫升)溶液緩慢加入DEAD(0.171毫升,1.09毫摩爾)。攪拌1小時后濃縮反應混合物,殘余物通過硅膠柱色譜純化,得到183毫克(60%)29。Mp.116-120℃(無色粉末)。1HNMR(CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.51(6H,s),1.63(6H,s),3.10-3.22(4H,m),3.31(2H,t,J=6.3Hz),7.15(1H,d,J=1.8Hz),7.26-7.29(2H,m)。h。2-(5-(2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-2-羥基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸(30)向29(19毫克,0.0364毫摩爾)的甲醇(2毫升)溶液加入2NKOH(1.5毫升),并使混合物在室溫下靜置過夜。濃縮反應混合物,用稀鹽酸酸化,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥后真空去除溶劑。向殘余物加入二氯甲烷(1毫升),冷卻到-78℃,并且緩慢滴加DIBAL(0.93M正己烷溶液)(0.31毫升,0.182毫摩爾)。5分鐘后,加入飽和的氯化銨水溶液以終止反應,加入稀鹽酸,并用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥并濃縮。殘余物通過制備TLC純化,得到5.9毫克(32%)30。1HNMR(d6-丙酮)δ1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.29(6H,br),1.57(6H,s),3.06(2H,q,J=7.3Hz),3.19(2H,td,J=6.5,2.6Hz),3.31(2H,t,J=6.5Hz),5.66(1H,s),6.71(1H,br),7.12(1H,t,J=2.6Hz),7.27(1H,d,J=1.6Hz),7.34(1H,d,J=1.6Hz)。i.5-(2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-2-醇(31)-78℃下,向29(56毫克,0.133毫摩爾)的己烷(1毫升)和二氯甲烷(1毫升)溶液緩慢加入DIBAL(0.93M)(0.64毫升,0.595毫摩爾),混合物在相同條件下又攪拌1小時。向反應混合物加入稀鹽酸,溫熱至室溫,并在室溫下又攪拌15分鐘。得到的產物用乙酸乙酯萃取,用水,飽和的碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌,干燥并濃縮。殘余物通過在硅膠上柱色譜純化,得到31毫克(59%)31,為非晶形固體。Mp.78-82℃。1HNMR(d6-丙酮)δ1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.26(3H,brs),1.34(3H,brs),1.36(6H,s),3.05(2H,q,J=7.3Hz),3.19(2H,m),3.31(2H,t,J=6.4Hz),3.59(2H,t,J=5.6Hz),3.76(2H,m),5.66(1H,s),6.27(1H,br),7.11(1H,t,J=2.7Hz),7.26(1H,d,J=1.8Hz),7.36(1H,d,J=1.8Hz)。a.苯甲酸2-(3-(2-苯甲酰基氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-((叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-(2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-基)-甲基)-2-甲氧基甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯(32)向27b(529毫克,0.84毫摩爾)的THF(8毫升)溶液加入LiBH4(146毫克,6.72毫摩爾),混合物回流5小時。向反應混合物加入稀鹽酸并且用乙酸乙酯萃取。干燥有機層并且通過硅膠柱色譜純化,得到309毫克二醇。根據(jù)常規(guī)方法將該二醇(141毫克,0.246毫摩爾)苯甲酰化,得到145毫克(對于兩步方法是39%)32。1HNMR(CDCl3)δ-0.27(3H,s),0.10(3H,s),0.82(9H,s),1.46(3H,t,J=7.2Hz),1.49(12H,s),2.60-3.32(7H,m),3.64(3H,s),4.62(4H,ABq,J=11,25Hz),4.81(1H,d,J=9.3Hz),4.95(2H,s),7.26-7.87(12H,m)。b.4-(2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-2,6-雙-(2-苯甲?;趸?1,1-二甲基-乙基)-苯酚(33)冰冷卻下,向32(45毫克,0.0575毫摩爾)的甲醇(1毫升)溶液加入4NHCl/二噁烷(1毫升),該混合物溫熱至室溫并且攪拌2小時。以上述方法處理混合物,向殘余物加入苯(1毫升)和催化量的p-TsOH,混合物回流3小時。向反應混合物加入水并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥并濃縮。殘余物經制備TLC純化得到12毫克(34%)33。1HNMR(CDCl3)δ1.27(3H,t,J=7.5Hz),1.54(12H,s),3.02(2H,td,J=7.2.2.7Hz),3.14(2H,q,J=7.5Hz),3.18(2H,t,J=7.2Hz),4.60(4H,s),7.24(1H,t,J=2.7Hz),7.31(2H,s),7.38-7.93(10H,m)。c.4-(2-乙基-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-2,6-雙-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-苯酚(34)將33(12毫克,0.0198毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液冷卻到-78℃,緩慢加入DIBAL(0.93M)(0.107毫升,0.099毫摩爾)。5分鐘后,向混合物加入稀鹽酸并且溫熱至室溫,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌,干燥,真空去除溶劑。殘余物經制備TLC純化得到8.1毫克(定量)34。1HNMR(d6-丙酮)δ1.23(3H,t,J=7.3HJz),1.42(12H,s),3.04(2H,q,J=7.5Hz),3.18(2H,td,J=6.6,2.6Hz),3.31(2H,t,J=6.6Hz),3.82(4H,s),6.99(1H,brs),7.08(1H,t,J=2.6Hz),7.39(2H,s)。a.化合物38使用N-(4-甲氧基芐基)-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物,根據(jù)28的合成制備38。b.2-(5-(2-(4-甲氧基-芐基)-1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸甲酯(39)冰冷卻下,向38(125毫克,0.235毫摩爾)和Ph3P(123毫克,0.47毫摩爾)的THF(3毫升)溶液緩慢加入DEAD(0.056毫升,0.353毫摩爾)。攪拌1小時后,濃縮反應混合物,并且殘余物通過硅膠色譜純化得到110毫克(92%)39。1HNMR(CDCl3)61.26(3H,t,J=7.2Hz),1.50(6H,s),1.61(6H,s),3.02-3.18(4H,m),3.71(3H,s),3.81(3H,s),4.18(2H,s),6.87-6.90(2H,m),7.14(1H,d,J=1.8Hz),7.26-7.33(4H,m)。c.2-(5-(1,1-二氧代-1,2-異噻唑烷-5-亞基甲基)-2-羥基-3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-2-甲基-丙酸(41)向39(63毫克,0.160毫摩爾)的甲醇(4毫升)溶液加入3NKOH(2毫升)并使混合物在室溫下靜置過夜。濃縮反應混合物,用稀鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥,并真空去除溶劑。向殘余物加入二氯甲烷(2毫升),冷卻到-78℃,緩慢滴加DIBAL(0.93M己烷溶液)(0.85毫升,0.79毫摩爾)。5分鐘后,向混合物加入稀鹽酸終止反應并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥,并濃縮。殘余物通過制備TLC純化得到38毫克(63%)41。1HNMR(d6-丙酮)δ1.29(6H,br),1.57(6H,s),3.24(2H,td,J=6.7,2.5Hz),3.46(2H,t,J=7.1Hz),5.67(1H,s),5.88(12H,t,J=7.7Hz),6.53(1H,br),7.13(1H,t,J=2.5Hz),7.32(1H,d,J=1.5Hz),7.38(1H,d,J=1.5Hz),10.7(1H,br)。a.3-叔丁基-2-甲氧基甲氧基-甲苯(43)用己烷(50毫升)洗滌NaH(60%礦物油分散物,4.5克,0.12摩爾)兩次并加入THF(75毫升),并且將混合物冷卻到低于10℃。然后緩慢滴加2-叔丁基-6-甲基苯酚42(16.4克,0.1摩爾)的THF(60毫升)溶液,該混合物在相同條件下攪拌10分鐘。然后向混合物滴加MOMCl(9.1毫升,0.12摩爾),溫熱至室溫,向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。分離有機層,依次用水(200毫升),1.5N氫氧化鈉(200毫升),水(100毫升)和飽和鹽水(200毫升)洗滌并干燥。真空去除溶劑得到20.5克(98.6%)43,為無色油狀物。b.7-叔丁基-2(3H)-苯并呋喃酮(44)將43(3.0克,14.4毫摩爾)和TMEDA(2.6毫升,17.3毫摩爾)的THF(40毫升)溶液冷卻到-50℃,并且緩慢滴加仲丁基鋰(1.3M環(huán)己烷溶液,13.3毫升,17.3毫摩爾)。反應混合物溫熱至-30℃后又冷卻到-60℃,向混合物加入干冰。反應混合物經1小時溫熱至室溫,加入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。分離含水層,用2NHCl酸化至pH3-4,并且用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有機層用水(50毫升)和飽和鹽水(50毫升)洗滌并干燥。真空去除溶劑。殘余物溶解于甲苯(50毫升),加入p-TsOH.H2O(250毫克),加熱至回流15分鐘。反應混合物冷卻到室溫并倒入稀釋的碳酸氫鈉水溶液(60毫升)中。分離有機層并且用飽和鹽水(60毫升)洗滌。干燥后,真空去除溶劑,并且殘余物通過柱色譜純化得到1.02克(37%)44。1HNMR(CDCl3)δ1.40(9H,s,tBu),3.71(2H,s,CH2),7.02-7.27(3H,m,3×Ar-H)。c.7-叔丁基-3,3-二甲基-2(3H)-苯并呋喃酮(45)將44(300毫克,1.577毫摩爾),CH3I(0.29毫升,4.73毫摩爾)和18-冠-6(104毫克,0.39毫摩爾)的THF(20毫升)溶液冷卻到-50℃,并且緩慢加入叔丁醇鉀(389毫克,3.47毫摩爾),并將混合物攪拌1小時?;旌衔餃責嶂潦覝夭⒂謹嚢?小時,向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液(30毫升)并且用乙酸乙酯(30毫升)萃取。有機層用水(30毫升)和飽和鹽水(30毫升)洗滌并干燥。真空去除溶劑,,通過柱色譜純化得到241毫克(70%)45。1HNMR(CDCl3)δ1.41(9H,s,tBu),1.50(6H,s,2×CH3),7.03-7.26(3H,m,3×Ar-H)。d.2-叔丁基-6-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯酚(46)攪拌和冰冷卻下,向LiAlH4(49毫克,1.29毫摩爾)的乙醚(5毫升)的懸浮液滴加45(235毫克,1.077毫摩爾)的乙醚(5毫升)溶液。用乙醚(5毫升)洗滌溶液容器后,將洗出液加入到混合物中,將其溫熱至室溫并攪拌45分鐘。向反應混合物加入乙酸乙酯(1毫升)和3毫升水和飽和氯化銨(1∶1)的混合物,并且攪拌30分鐘。通過硅藻土過濾去除得到的漿狀物,濃縮濾液得到253毫克(定量)46。1HNMR(CDCl3)δ1.42(9H,s,tBu),1.44(6H,s,2×CH3),3.81(2H,s,CH2),6.75-7.23(3H,m,3×Ar-H),9.20(1H,brs,酚-OH)。e.4-溴-2-叔丁基-6-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯酚(47)攪拌和冰冷卻下,向46(1.297克,5.83毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液一次加入Py.HBr3(1.86克,5.83毫摩爾),混合物攪拌30分鐘。向反應混合物加入水(30毫升)。分離有機層并用水(30毫升)洗滌。干燥后,真空去除溶劑,殘余物通過柱色譜純化得到1.346克(76%)47。1HNMR(CDCl3)δ1.39(9H,s,tBu),1.41(6H,s,2×CH3),3.79(2H,s,CH2),7.20(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H),7.27(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H),9.45(1H,brs,酚-OH)。f.4-溴-2-叔丁基-6-(2-甲氧基甲氧基-1,1-二甲基乙基)苯基甲氧基甲基醚(48)從47(1.264克,4.20毫摩爾),MOMCl(0.96毫升,12.6毫摩爾)和NaH(402毫克,10.5毫摩爾)制得48(930mg,56.9%)。1HNMR(CDCl3)δ1.41(9H,s,tBu),1.42(6H,s,2×CH3),3.31,3.63(each3H,s,CH3),3.79(2H,s,CH2),4.59,4.89(each2H,s,CH2),7.36(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H),7.38(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)。g.3-叔丁基-4-甲氧基甲氧基-5-(2-甲氧基甲氧基-1,1-二甲基乙基)苯甲醛(49)將48(925毫克,2.38毫摩爾)的THF(20毫升)溶液冷卻到-50℃,在保持溫度低于-40℃的同時向該溶液滴加叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液,3.08毫升,5.24毫摩爾)。加入完全后,在該溫度下攪拌混合物,并加入THF(5毫升)中的DMF(0.12毫升)?;旌衔锞徛郎責嶂潦覝亍<尤腼柡吐然@水溶液(50毫升),并且用乙酸乙酯(50毫升)萃取混合物。有機層用飽和鹽水(50毫升)洗滌,干燥后真空去除溶劑。殘余物通過柱色譜純化,得到669毫克(83.1%)49,為無色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ1.47(9H,s,tBu),1.48(6H,s,2×CH3),3.29,3.66(each3H,s,CH3),3.84(2H,s,CH2),4.60,4.95(each2H,s,CH2),7.81(1H,d,J=2.2Hz,Ar-H),7.84(1H,d,J=2.2Hz,Ar-H),9.92(1H,s,CHO)。h.(E)-2-乙基-5-[3-叔丁基-4-羥基-5-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)亞芐基]-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(51)從49(660毫克,1.95毫摩爾)和N-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(305.5毫克,2.05毫摩爾)得到無色油狀物醛醇加合物50(868毫克,91.3%)。向該加合物50(790毫克,1.62毫摩爾)的甲醇(6毫升)的溶液加入大約10NHCl/MeOH(2毫升),混合物在室溫下攪拌30分鐘和在50℃下攪拌30分鐘。反應混合物冷卻到室溫,加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升),混合物用乙酸乙酯(50毫升)萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,干燥后真空去除溶劑。得到的殘余物溶解于甲苯(35毫升)。加入p-TsOH.H2O(50毫克),混合物加熱至回流10分鐘。反應混合物冷卻到室溫,吸附到少量硅膠上,用乙酸乙酯(150毫升)洗脫。真空去除溶劑。得到的殘余物通過柱色譜純化,得到556毫克(90%)51,為無色晶體。M.p.152-155℃。IR(KBr)cm-13411,3140,2965,1642,1594,1436,1291,1266,1143。1HNMR(CDCl3)δ1.28(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.41(9H,s,tBu),1.43(6H,s,2×CH3),2.95(1H,t,J=3.8Hz,醇-OH),3.07-3.33(6H,m,2×CH2,CH2),3.81(2H,d,J=3.8Hz,CH2),7.17(1H,d,J=2.0Hz,Ar-H),7.23(1H,t,J=2.0Hz,乙烯基-H),7.28(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H),9.92(1H,s,酚-OH)。元素分析C20H31NO4S計算值C,62.96;H,8.19;N,3.67;S,8.40。實測值C,62.86;H,8.19;N,3.70;S,8.30。i.(E)-5-(7-叔丁基-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基亞甲基)-2-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物(52)冰冷卻下,將51(125毫克,0.328毫摩爾),MsCl(30微升,0.394毫摩爾),三乙胺(114微升,0.82毫摩爾)和二氯甲烷(10毫升)攪拌30分鐘。向混合物加入飽和鹽水(30毫升)并用二氯甲烷(30毫升)萃取。分離有機層,干燥后真空去除溶劑。殘余物通過柱色譜純化,得到81毫克(68.1%)52。M.p.104-106℃。IR(KBr)cm-13436,2963,2871,1642,1602,1453,1288,1151。1HNMR(CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.33(6H,s,2×CH3),1.35(9H,s,tBu),3.06-3.33(6H,m,2×CH2,CH2),4.28(2H,s,CH2),7.01(1H,d,J=1.6Hz,Ar-H),7.15(1H,d,J=1.6Hz,Ar-H),7.25(1H,t,J=2.4Hz,乙烯基-H)。元素分析C20H29NO3S計算值C,66.08;H,8.04;N,3.85;S,8.82。實測值C,66.14;H,8.07;N,3.82;S,8.74。在體內實驗中對根據(jù)上述制備例15中制備的式Ⅰa的本發(fā)明的化合物評價其作為抗風濕劑,作為破骨細胞生成抑制劑,作為一氧化氮產生抑制劑,和作為轉錄因子NFkB抑制劑的用途。下面表2中給出了化合物Ⅰa和比較藥物的預防和治療作用的ED30值。表2對輔助關節(jié)腫脹的抑制作用<tablesid="table2"num="002"><table>化合物ED30(mg/kg/天)(95%可信限)ED30(mg/kg/天)(95%可信限)預防作用治療作用化合物Ⅰa0.88(0.52-1.31)2.6(1.3-6.4)替尼達帕0.98(0.52-1.56)4.9(2.4-23.0)環(huán)孢菌素A2.40(1.90-3.00)4.7(1.9-7.6)布西拉明>50>50</table></tables>(ⅱ)抗關節(jié)破壞的抑制作用[方法]使用軟X-射線放射法對上述實驗中使用的關節(jié)炎大鼠的右和左后腿放射照相并通過X-射線觀察評分對關節(jié)中的骨破壞進行評價。通過將關節(jié)破壞自0至3級評分法評價這種作用(0正常低度關節(jié)和骨破壞;2中度關節(jié)和骨破壞,并且軟骨新生;3重度關節(jié)和骨破壞),并且通過根據(jù)WilcoxonU-實驗與給予賦形劑組相比較來測定給藥組的效果(*p<0.05,**p<0.1)(圖2)。[結論]化合物Ⅰa在3毫克/千克/天或者更大劑量在注射佐劑的腿和在1毫克/千克/天或者更大劑量在沒有注射的腿中表現(xiàn)出抗關節(jié)破壞劑量依賴性顯著抑制作用。在注射佐劑的腿中比較比較藥物替尼達帕的抑制作用與化合物Ⅰa的抑制作用。盡管替尼達帕在3毫克/千克/天劑量表現(xiàn)出顯著抑制作用,但是該作用比化合物Ⅰa在沒有注射的腿中的作用小。另一方面,環(huán)孢菌素A在10毫克/千克/天劑量在注射佐劑的腿和沒有注射的腿中都表現(xiàn)出顯著抑制作用(圖3)(ⅲ)對關節(jié)組織中IL-6水平的抑制作用[方法]除了上述實驗還制備了另一種佐劑型關節(jié)炎模型,佐劑注射后對動物口服給藥一種化合物18天。然后在麻醉下將沒有注射的腿截肢,摘除截肢腿的表皮,腿在液氮中冷凍,用壓碎機將關節(jié)部分壓碎。為了測定壓碎關節(jié)的量,加入3毫升冰冷PBS,并且在冰冷卻下用勻漿機勻漿,得到的勻漿在4℃以3000rpm離心20分鐘,收集上清液,然后將其通過0.4μm過濾器制備樣品。該樣品和MH60BSF2細胞(源于小鼠,需要IL-6)在確定的條件下在96-孔平板上孵育,并且在540nm和690nm兩個波長下測定吸收度。在使用重組人IL-6制備的標準曲線的基礎上計算樣品中的IL-6水平。使用7只動物數(shù)據(jù)的平均值±標準誤差給出結果,根據(jù)Dunnett-t-試驗進行顯著性測試(##p<0.01對正常組,**p<0.01對賦形劑組)。[結論]佐劑型關節(jié)炎大鼠(賦形劑)的關節(jié)組織中的IL-6水平是44.2μg/g組織,表明與正常大鼠(正常)相比較IL-6水平的顯著增大?;衔铫馻在3mg/kg/天或更大劑量下表現(xiàn)出抗病理動物關節(jié)組織中IL-6水平增加的劑量依賴性顯著抑制作用。替尼達帕和布西拉明在10mg/kg/天的劑量下還表現(xiàn)出顯著抑制作用,其效果與化合物Ⅰa相當。環(huán)孢菌素A(CsA)在20mg/kg/天的劑量下幾乎完全抑制IL-6水平的增加(圖4)。3.在自發(fā)性風濕病模型動物NZB/KN小鼠中抗骨破壞的抑制作用[方法]從兩月齡時開始對由于其免疫異常背景而自發(fā)發(fā)生的人類-PA病理的雄性NZB/KN小鼠一天一次口服給藥化合物Ⅰa(1星期5次)給藥6個月。使用軟X-射線發(fā)生器(OM-55,Omic)對達到6月齡的小鼠(一些是8月齡)在麻醉和預定條件下全長射線照相。根據(jù)Nakamura等[風濕性關節(jié)炎(Arthritis.Rheum.)34,171-179(1991)]的方法,在軟X-射線放射照相片的基礎上計數(shù)全身中骨和關節(jié)區(qū)中發(fā)現(xiàn)的損傷數(shù)目,發(fā)現(xiàn)損傷的總數(shù)確定為動物骨疾病的數(shù)目。使用平均值±標準誤差給出結果,根據(jù)Dunnett-t-試驗進行顯著性檢測(*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。[結論]化合物Ⅰa在10mg/kg/天或更大劑量下表現(xiàn)出對骨關節(jié)損傷的明顯改善作用。而對于比較藥物,各自以30mg/kg/天的劑量給藥的替尼達帕(Ten)和環(huán)孢菌素A(CsA),環(huán)孢菌素A表現(xiàn)出明顯抑制作用而替尼達帕沒有效果。另一方面,吲哚美辛在2mg/kg/天的劑量下沒有表現(xiàn)出抑制作用但是對骨破壞有明顯增強作用(圖5)。4.對MRL/1小鼠血急性期蛋白SAP(血清淀粉狀蛋白SAP)的抑制作用[方法]對自發(fā)產生人類-RA病理學的已知為狼瘡小鼠的MRL/1小鼠口服給藥化合物Ⅰa,一星期5次(對于Predonisolone是一星期2次),連續(xù)13周。最后給藥化合物后,麻醉下采取血液,并且將血清用于SAP測定。SAP被用作風濕病標記。用兔抗小鼠SAP血清涂覆96-孔平板,然后將要測試的血清加到平板上并且孵育2小時。滴加綿羊抗小鼠SAP血清后,向平板加入用堿磷酸酶標記的兔抗綿羊IgG抗體,然后加入底物,并且在405nm下測定發(fā)色團的OD。使用平均值±標準誤差給出結果,根據(jù)Dunnett-t-試驗進行顯著性檢測(*p<0.05,**p<0.01對賦形劑組)。[結論]以2-50mg/kg/天的劑量接受化合物Ⅰa的組表現(xiàn)出劑量依賴性抑制趨勢,而50mg/kg/天的劑量給出明顯結果。在以25mg/kg/天的劑量接受對比藥物氯苯扎利(Lob)的組和以10mg/kg/天的劑量接受Predonisolone(Pred)的組中也發(fā)現(xiàn)明顯抑制作用。但是,以10mg/kg/天的劑量接受替尼達帕(Ten.)的組,以1mg/kg/天的劑量接受吲哚美辛(Ind.)的組和以10或25mg/kg/天的劑量接受布西拉明(Buc)的組沒有給出明顯結果,盡管它們表現(xiàn)出抑制趨勢(圖6)。本發(fā)明的作用本發(fā)明的化合物具有抗風濕病模型動物關節(jié)骨破壞等的抑制作用,并且還具有抗IL-6和急性期蛋白例如血清淀粉狀蛋白的產生的抑制作用。因此,本發(fā)明的化合物用作預防和/或治療類風濕性關節(jié)炎的抗風濕劑。權利要求1.含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的抗風濕劑其中R1是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基和R4是羥基;或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基團-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù)。2.權利要求1的抗風濕劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,和R4是羥基。3.權利要求1的抗風濕劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,R3是低級烷基和R4是羥基。4.含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的破骨細胞生成抑制劑其中R1是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基和R4是羥基;或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲?;蛘呦率酱淼幕鶊F-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù)。5.權利要求4的破骨細胞生成抑制劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,和R4是羥基。6.權利要求4的破骨細胞生成抑制劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,R3是低級烷基,和R4是羥基。7.含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的一氧化氮產生抑制劑其中R1是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基和R4是羥基;或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲?;蛘呦率酱淼幕鶊F-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù)。8.權利要求7的一氧化氮產生抑制劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,和R4是羥基。9.權利要求7的一氧化氮產生抑制劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,R3是低級烷基,和R4是羥基。10.含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的轉錄因子NFkB抑制劑其中R1是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基和R4是羥基;或者R1和R4一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲?;蛘呦率酱淼幕鶊F-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù)。11.權利要求10的轉錄因子NFkB抑制劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,和R4是羥基。12.權利要求10的轉錄因子NFkB抑制劑,其中活性成分是式Ⅰ的化合物,其中R1和R2兩者是叔丁基,R3是低級烷基,和R4是羥基。13.式Ⅰ’的化合物其中R1’是羥基低級烷基或者羧基低級烷基和R4’是羥基;或者R1’和R4’一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基;R2’是氫,低級烷基,低級烷氧基,羥基低級烷基,或者羧基低級烷基;和R3’是氫,低級烷基,環(huán)烷基,低級烷氧基,芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,低級烷基羰基,芳基羰基,取代的或未取代的氨基甲酰基或者下式代表的基團-(CH2)n-Q其中Q是羥基,取代的或未取代的氨基,芳基,雜芳基,羥基羰基或低級烷氧羰基;和n是0-3的整數(shù),或者其藥學可接受鹽或水合物。14.權利要求13的化合物,其中R1’是羥基低級烷基或羧基低級烷基和R4’是羥基。15.權利要求13的化合物,其中R1’和R4’一起形成-CR5R6-(CH2)m-O-或-CR5R6-(CH2)pCH(OH)-O-,其中m是1-3的整數(shù);p是0-2的整數(shù);和R5和R6各自獨立地是氫,低級烷基,低級烷氧基,或羥基低級烷基。16.權利要求13的化合物,其中R1’是1,1-二甲基-2-羥基乙基或1,1-二甲基-2-羧基乙基和R4’是羥基。全文摘要本發(fā)明提供含有式Ⅰ的化合物或者其藥學可接受鹽或水合物作為活性成分的新的抗風濕劑。文檔編號C07D417/06GK1283194SQ98812648公開日2001年2月7日申請日期1998年10月22日優(yōu)先權日1997年10月24日發(fā)明者松本佐市,城山博邦,覺道真治,花崎浩二,小泉謙三,坂田恒昭,鈴木隆二申請人:鹽野義制藥株式會社