專利名稱：：對(duì)α2B或2B/2C腎上腺素能受體具有激動(dòng)劑樣活性的取代咪唑衍生物的制作方法1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過(guò)將其為單獨(dú)的α2B或α2B和α2C腎上腺素能受體亞型選擇性激動(dòng)劑并且對(duì)α2A受體亞型缺乏基本活性的化合物給予包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物來(lái)治療青光眼或眼內(nèi)壓升高和其它疾病同時(shí)充分降低心血管或鎮(zhèn)靜副作用的方法。本發(fā)明也指向適宜于將所述化合物給予包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的新化合物和藥用組合物。2.先前技術(shù)的簡(jiǎn)述具有腎上腺素能活性的化合物為本領(lǐng)域所熟知并且在許多美國(guó)和外國(guó)專利和科學(xué)出版物中得到描述。在本領(lǐng)域人們通常已知并接受的是腎上腺素能活性對(duì)于治療包括人的哺乳動(dòng)物種類動(dòng)物、對(duì)于治愈或緩解多種疾病和狀況的癥狀和狀態(tài)是有用的。換言之，本領(lǐng)域通常接受的是具有作為活性成分的腎上腺素能的化合物的藥用組合物用于治療青光眼、慢性疼痛、鼻充血、高血壓、充血性心力衰竭和誘導(dǎo)麻醉。兩個(gè)主要家族的腎上腺素能受體在本領(lǐng)域稱作α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體，并且已知這兩個(gè)家族中每一個(gè)都具有亞型，其表示為字母表的字母例如α2A、α2B。參見(jiàn)Bylund等，在PharmacolRev.46，第121-136頁(yè)(1994)中的文章。本發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)選擇性起作用和優(yōu)選甚至特定地作為α2B或α2B/α2C(在下文稱作α2B或α2B/2C)受體亞型而優(yōu)先于α2A受體亞型的激動(dòng)劑的腎上腺素能化合物具有與腎上腺素能藥物有關(guān)的合乎要求的治療性質(zhì)，但是不具有一種或更多種不合乎要求的副作用例如在血壓或鎮(zhèn)靜上的變化。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，如果所述化合物作為對(duì)α2B和α2C或兩種受體亞型激動(dòng)劑比對(duì)α2A受體亞型的激動(dòng)劑效力至少?gòu)?qiáng)大約10倍，或者如果所述化合物對(duì)α2B和α2B/2C受體相對(duì)于α2A受體的效力的差異大于0.3并且其對(duì)α2A受體的效力≤0.4，那么一個(gè)化合物被定義為特異性或至少為選擇性的α2B或α2B/2C受體亞型的激動(dòng)劑。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及用包含一種或多種特異性或選擇性α2B或α2B/2C腎上腺素能激動(dòng)劑化合物作為活性成分的藥用組合物治療包括人類的哺乳動(dòng)物種類的動(dòng)物的方法，對(duì)于治療許多疾病或病癥α腎上腺素能化合物是有用的，這些疾病或病癥包括但不局限于青光眼、降低升高的眼內(nèi)壓、慢性疼痛、腹瀉和鼻充血。另外本發(fā)明化合物用于治療肌肉痙攣包括排尿亢進(jìn)、腹瀉、尿頻、戒斷綜合征、疼痛包括神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)退化性疾病包括視神經(jīng)性疾病、脊柱局部缺血和休克、記憶和識(shí)別缺損、注意力缺乏、精神病包括躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟局部缺血和鼻充血。本發(fā)明也涉及用于以上述及的治療方法的藥用組合物。本發(fā)明尤其包括其中腎上腺素能化合物對(duì)治療有效的治療疾病和病癥的方法，但是由于它們的眾所周知的副作用使它們的使用受到限制。本發(fā)明詳細(xì)描述用在所述藥用組合物和本發(fā)明治療方法中的化合物為α2B或α2B/2C腎上腺素能受體亞型且優(yōu)先于α2A受體亞型的選擇性或特異性激動(dòng)劑。根據(jù)本發(fā)明，如果與所述α2A受體亞型相比較，化合物作為對(duì)α2B或α2B/2C受體亞型激動(dòng)劑的效力的差異大于0.3并且其對(duì)α2A受體亞型的效力為≤0.4和/或其至少更有效約10倍，就認(rèn)為所述化合物是選擇性α2B或α2B/2C激動(dòng)劑。本發(fā)明所使用的化合物優(yōu)選為α2B或α2B/2C受體亞型特異性激動(dòng)劑。在這一點(diǎn)上，特異性激動(dòng)劑被特別定義在這個(gè)意義上即特異性α腎上腺素能激動(dòng)劑不作為所述α2A受體亞型激動(dòng)劑起作用到任何可測(cè)定的或生物顯著性的程度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組藥物對(duì)α2B或α2B/2C-所述腎上腺素能受體亞型為功能選擇性。該優(yōu)先的活性能夠在多種功能性試驗(yàn)如環(huán)AMP產(chǎn)生，Shimizu等，J.Neurochem.16，第1609-1619頁(yè)(1969)、R-SAT(受體選擇和擴(kuò)增技術(shù))Messier等，Pharmacol.Toxicol.76，第308-311頁(yè)(1995)和Cytosensormicrophysiometer，Neve等，J.Biol.Chem.267，第25748-25753頁(yè)(1992)測(cè)定，這些試驗(yàn)使用天然表達(dá)個(gè)體亞型或具有引入所述亞型之一的細(xì)胞。所用細(xì)胞或重組體受體應(yīng)為人的或來(lái)自于已顯示具有相似藥理學(xué)性質(zhì)的種屬。在以下研究中，使用以人α2A(c10基因)、大鼠α2B(RNG基因)和人α2C(c4基因)受體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的RSAT試驗(yàn)。所述大鼠α2B受體已顯示具有相應(yīng)于人α2B受體的藥理學(xué)性質(zhì)(參見(jiàn)，例如Bylund等，Pharmacol.Rev.46，第127-129頁(yè)(1994))。在治療青光眼中，尤其可使用局部給藥。任何普通的局部制劑例如溶液劑、混懸劑、凝膠、軟膏劑或油膏劑等可施用于患有青光眼的眼睛并且皮膚給藥治療其它適應(yīng)癥。這樣的局部制劑的制備以舉例說(shuō)明的方式詳細(xì)描述在藥用制劑的領(lǐng)域中，例如Remington氏藥學(xué)科學(xué)，第17版，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。如果所述藥物全身給藥，其可配制為散劑、丸劑、片劑等或?yàn)樘菨{劑或酏劑以用于口服給藥。所述化合物將制備成能夠注射給藥的溶液劑或混懸劑用于靜脈、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)或硬膜外給藥。在一定情況下，其可用于配制這些化合物成為栓劑或作為緩釋制劑包括皮膚貼劑，用于沉積在皮上或皮下或用于肌內(nèi)注射。治療青光眼或任何其它已知或發(fā)現(xiàn)對(duì)腎上腺素能化合物治療是敏感的適應(yīng)癥將通過(guò)給予治療有效量的本發(fā)明一種或多種化合物起效。治療濃度為有效減少具體病癥或阻止它的發(fā)展的起效濃度。在一定情況下，所述藥物有潛力地用于以預(yù)防方式來(lái)阻止具體病癥的發(fā)作。所給予的治療濃度將隨病癥的不同而變化，并且在一定情況下可隨所治療的疾病嚴(yán)重程度和患者對(duì)治療的敏感性而變化。相應(yīng)地，最好通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)，在一定時(shí)間和地點(diǎn)來(lái)最佳確定所給予的治療濃度。然而，人們預(yù)見(jiàn)在例如青光眼的治療中，含有0.001至5％(重量)，優(yōu)選為大約0.01至3％的制劑通常構(gòu)成治療有效濃度。如果全身給藥，每kg體重每天0.001至50mg，優(yōu)選為每kg體重0.001至10mg，但是最優(yōu)選為大約0.01至1.0mg/kg的量在大多數(shù)情況下將產(chǎn)生治療效果。由于所述α2B和α2B/2C特異選擇性激動(dòng)劑化合物缺乏基本的α2A副作用，用這樣的本發(fā)明化合物治療疾病或病癥是有利的，尤其是當(dāng)所述治療針對(duì)患有心血管疾病的人時(shí)。用在所述藥用組合物和本發(fā)明治療方法中的典型的特異性α2B和α2C激動(dòng)劑或選擇性α2B和α2B/2C激動(dòng)劑腎上腺素能的化合物的一般結(jié)構(gòu)由下列通式提供。在本發(fā)明的一個(gè)方面，與所述2A腎上腺素能受體亞型相比較，具有對(duì)所述α2B或α2B/2C腎上腺素能受體亞型選擇性激動(dòng)劑活性的化合物由下式表示其中該虛線表示任選的鍵，條件是兩個(gè)雙鍵不可共享同一個(gè)碳原子；R為H或低級(jí)烷基；X為S或C(H)R1。其中R1為H或低級(jí)烷基，但是當(dāng)X和由下式表示的環(huán)之間的鍵為雙鍵時(shí)，R1不存在Y為O、N、S、其中y為1至3的整數(shù)的(CR12)y、-CH＝CH-或其中Y1為O、N或S的-Y1CH2-；x為1或2的整數(shù)，其中當(dāng)R2、R3或R4連接于不飽和碳原子時(shí)x為1，并且當(dāng)R2、R3或R4連接于飽和碳原子時(shí)x為2；R2為H、低級(jí)烷基、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，或者當(dāng)連接于飽和碳原子時(shí)，R2可為氧代基；R3和R4各為H、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基或苯基，或者一起為-(C(R2)x)z-、-Y1(C(R2)x)z’、-Y1(C(R2)x)yY1-、-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-、-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-(C(R2)x)-和-Y1-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-，其中z為3至5的整數(shù)，z’為2至4的整數(shù)并且x和y如上定義，另外這些二價(jià)部分的每一個(gè)的任一末端可連接R3或R4以形成通常顯示的稠合環(huán)結(jié)構(gòu)，并且所形成的環(huán)可為全部不飽和的、部分不飽和的或全部飽和的，條件是環(huán)碳不多于四價(jià)，氮不多于三價(jià)并且O和S不多于二價(jià)。在本發(fā)明另一方面，上述化合物由下式表示其中X可為C(H)R1和R1為H。在所述式II化合物中，R2可為H并且可表示呋喃基。在這樣的式II呋喃衍生物中，R3和R4一起可為(CH)4，或者R3可為H和R4可為叔丁基，或R3和R4可為H，或R3可為H和R4可為甲基或乙基?；蛘撸谑絀化合物中，R1可為甲基并且可表示呋喃基?；蛘撸谒鍪絀I化合物中，R2可為H并且可表示噻吩基。在這樣的式II噻吩基衍生物中，R3和R4一起可表示(CH2)4，或者R3可為苯基和R4可為H，或者R3和R4一起可表示(CH2)3S，或者R3和R4可為H，或者R3和R4一起可表示(CH)4，或者R3可為H和R4可為甲基，或者R3可為溴和R4可為H，或者R3可為氫和R4可為氯，或者R3可為甲基和R4可為氫?；蛘?，在式II化合物中可表示環(huán)己基。在這樣的式II環(huán)己基衍生物中，R2可為氫和R3和R4可一起表示(CH)4，或者R2可為氧代，R3和R4可一起表示(CH)4，或者R2可為氫或氧代，R3和R4可一起表示(CH)2S，或者R2可為氫和R3和R4可一起表示(CH2)4，形成八氫萘，或者R2可為氧代，R3和R4可一起表示(CH2)4，或者R2可為氧代，R3和R4可一起表示(CH)2C(CH3)(CH)，或者R2可為氫和R3和R4可一起表示S(CH2)2，或者R2、R3和R4可為H，或者R2可為氧代，R3和R4可一起表示(CH)2C(OCH3)CH，或R3和R4可一起表示其中Y1為N的-Y1-C(R2)x-C(R2)x-Y1-，以形成其中R2可為氫或氧代的四氫喹喔啉?；蛘?，在式II化合物中，下式可表示其中R3和R4一起為其中Y1為N的-Y1-C(R2)x-C(R2)x-C(R2)x-的四氫喹啉基。在這樣的四氫喹啉衍生物中，(R2)x可為氫或氧代；或者其可表示四氫異喹啉基，其中R3和R4一起為其中Y1為N的-C(R2)x-Y1-C(R2)x-C(R2)x-，并且(R2)x可為氫或氧代?；蛘?，在式II化合物中，下式可表示環(huán)戊基。在這樣的式II環(huán)戊基衍生物中，R2可為H和R3和R4可一起表示(CH)4，或者R2可為氧代和R3和R4可一起表示(CH)4，或者R2可為氫和R3和R4可一起表示(CH2)3。在本發(fā)明的另一方面，Y為(CH2)3和X可為CH并且R2可為氧代或者X可為CH2和R2可為H。或者，R3和R4可一起表示(CH)4，Y可為CH2C(CR12)2，其中R1為氫，或Y可為-CH2C(Me)-和R2可為氫或氧代。最后，在式II化合物中，下式可表示苯基。在這樣的式I苯基衍生物中，X可為CH2，R可為H或CH3，R2、R3和R4可為H，或者R3和R4一起表示O(CR2)2O，以提供1，4-苯并二惡烷衍生物，或者，X可為S和R2、R3和R4可為H。在本發(fā)明另一方面，所述化合物具有下式其中Y為S或O。在這樣的式III化合物中，X可為C(H)R1，R、R1、R2、R3和R4可為H并且Y可為O或S。在本發(fā)明另一方面，所述化合物具有下式并且R3和R4一起表示(CH)4。在這樣的式IV化合物中，Y1可為O，R2可為氧代和X為CH或CH2，或R2之一為羥基和另一個(gè)可為H，或R2可為H。在這樣的式IV化合物中，Y1可為S，X可為CH2和R2可為氧代，或R2可為H和X可為CH和R2可為氧代。在本發(fā)明另一方面，與所述2A腎上腺素能受體亞型相比較對(duì)2B或2B和2C腎上腺素能受體亞型具有選擇性活性的化合物由下式表示或者W為選自下式的雙環(huán)基團(tuán)其中R5、R6、R7和R8選自H和低級(jí)烷基，條件是至少R5和R6或R6和R7之一為OC(R9)C(R9)N(R)與下式形成稠合環(huán)其中R9為H、低級(jí)烷基或氧代；和其中R10為H、低級(jí)烷基、苯基或低級(jí)烷基取代的苯基，并且Z為O或NH。其中W為降冰片基的化合物在1998年1月7日遞交的同時(shí)待審的共同轉(zhuǎn)讓的申請(qǐng)09/003902中公開(kāi)和提出權(quán)利要求，其作為整體通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在本發(fā)明的一個(gè)方面，Z可為O并且W可為并且R10可選自H、苯基和鄰甲基苯基等，例如R10可為鄰甲基苯基。在本發(fā)明的另一方面，W可為其中Z可為NR，R可為甲基或氫，(R9)x之一可為H和R5可為H?；蛘撸琖可為其中R可為H和R8可為甲基。本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例(包括它們一般合成流程)得到進(jìn)一步闡述，其為本發(fā)明多方面的闡述，并且如同所附帶的權(quán)利要求書(shū)中所定義的那樣并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例A1-二甲基氨磺?；?2-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-咪唑甲醛的合成操作步驟-將咪唑(1)(20.0g，0.29mol)、三乙胺(41.0mL，0.29mol)和N，N-二甲基氨磺酰氯(31.6mL，0.29mol)加入到320mL苯中。室溫下(rt)把所述反應(yīng)物攪拌48小時(shí)并然后過(guò)濾。收集濾液并減壓下濃縮。真空蒸餾該粗品(～0.5mmHg，115-118℃)，得到38.7g(76％)清澈無(wú)色的油。冷卻使該產(chǎn)物固化，得到白色結(jié)晶(2)。將1-(二甲基氨磺酰)咪唑(2)(18.8g，0.11mol)加入到430mL四氫呋喃(THF)中。將該溶液冷卻至-78℃。把正丁基鋰(n-BuLi)在己烷中的溶液(1.6M，70.9mL，0.11mol)滴加到該反應(yīng)瓶中。加畢，在-78℃下把所述反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。將在50mL的THF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(17.8g，0.12mol)借助加料管加入到所述反應(yīng)物中。加入完成后，緩慢溫?zé)嵩摲磻?yīng)混合物至室溫并然后攪拌24小時(shí)。以水稀釋該反應(yīng)物并分離有機(jī)層。以鹽水洗滌有機(jī)相并然后經(jīng)硫酸鈉干燥。將該混合物過(guò)濾并減壓下濃縮濾液。柱層析法(20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)提供淡黃色固體。以戊烷重結(jié)晶，得到30g(94％)白色結(jié)晶(3)。將1-二甲基氨磺酰-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(3)(5.0g，17.3mmol)加入到100mLTHF中。將該溶液冷卻至-20℃。將仲丁基鋰(s-BuLi)在己烷中的溶液(1.3M，14.6mL，19mmol)滴加到該反應(yīng)瓶中。加畢，在-20℃下把所述反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。把8mL二甲基甲酰胺(DMF)加入到該反應(yīng)物中并然后于室溫下攪拌3.5小時(shí)。以水稀釋該反應(yīng)物并分離有機(jī)層。以鹽水洗滌有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。將該混合物過(guò)濾并減壓下濃縮濾液。柱層析法(20％乙酸乙酯/己烷)提供淡黃色油。冷卻使該產(chǎn)物固化，得到為黃色結(jié)晶的1-二甲基氨磺酰-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-咪唑甲醛(4)。實(shí)施例B-1制備4(5)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽的方法操作步驟-將7-甲氧基-1-四氫萘酮(1)(1.5g，8.5mmol)和1-二甲基氨磺酰-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-咪唑甲醛(2)(2.7g，8.5mmol)加入到8.5mL的40％硫酸溶液中。在90℃下，加熱所述反應(yīng)物24小時(shí)。冷卻至室溫后，以過(guò)量濃氫氧化銨使該反應(yīng)物堿化。用THF提取該混合物兩次。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾該混合物并減壓下濃縮濾液，得到2.7g含有3-(3H-咪唑-4(5)基亞甲基)-7-甲氧基-苯并二氫吡喃-4-酮的黃色固體。把該粗品懸浮于100mL乙醇中并加入披鈀炭(10％，0.27g)催化劑。在40psi氫下，在帕爾氫化器裝置中振搖該混合物。19小時(shí)后通過(guò)硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)混合物并減壓下濃縮濾液。用在氯仿中的7％甲醇洗脫，柱層析法得到1.05g(46％)含有2-[3H-咪唑-4(5)基甲基]-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(4)(B-1a)的褐色固體。把(4)(0.5g，1.95mmol)加入到20mL甲醇中。把硼氫化鈉(74mg，1.95mmol)加入到所述溶液中。室溫下攪拌2.5小時(shí)后，以水猝滅所述反應(yīng)混合物。然后以乙酸乙酯提取該混合物兩次。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾該混合物并減壓下濃縮濾液，得到0.5g含有2-[3H-咪唑-4(5)-基甲基]-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-醇(5)的白色固體。把該粗品溶于26mL二氯甲烷中。加入三乙基硅烷(2.5mL，15.6mmol)和三氟乙酸(4.8mL，62.3mmol)并在室溫下將該反應(yīng)物攪拌22小時(shí)。以2N的NaOH使該反應(yīng)物堿化，分離有機(jī)層并用鹽水洗滌。并經(jīng)硫酸鈉干燥該溶液。過(guò)濾該混合物并減壓下濃縮濾液。用在氯仿中7％甲醇洗脫，柱層析法得到0.39g(83％)的褐色油(6)。把該產(chǎn)物溶于甲醇中并加入過(guò)量的在乙醚中的氯化氫(HCl)。減壓下濃縮該溶液得到0.3g褐色固體。用在氯仿中7％甲醇洗脫，柱層析法得到0.25g(46％)4(5)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑，以丙酮和甲醇的混合物重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶(7)的鹽酸鹽(B-1)。1HNMR(300MHz，CD3OD)8.83(s，1H)，7.38(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(s，1H)，3.73(s，3H)，2.71-2.81(m，5H)，2.43-2.52(m，1H)，1.90-2.14(m，2H)，1.40-1.51(m，1H)。按照實(shí)施例B-1方法，使多種稠環(huán)化合物反應(yīng)，得到以下列出的咪唑衍生物。實(shí)施例B-2(a-d)4-苯并二氫吡喃酮(2a)3-(3H-咪唑-4(5)-基亞甲基)苯并二氫吡喃-4-酮(2b)3-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)苯并二氫吡喃-4-酮(2c)3-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)苯并二氫吡喃-4-醇(2d)4(5)-苯并二氫吡喃-3-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼴-3(a-b)1-四氫萘酮(3a)2-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(3b)4(5)-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼴-4(a-b)4-甲基-1-四氫萘(4a)4(5)-(4-甲基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪酮唑(4b)2-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮實(shí)施例B-5(a-b)二氫苯并噻喃(5a)3-(3H-咪唑-4(5)-基亞甲基)-二氫苯并噻喃-4-酮(5b)3-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)二氫苯并噻喃-4-酮實(shí)施例B-6通過(guò)以上實(shí)施例B-1的方法的步驟5制備前一個(gè)化合物的鹽酸鹽。二氫苯并噻喃4(5)-二氫苯并噻喃-3-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼴-7(a-c)1-(2，3-二氫茚)酮(7a)2-(3H-咪唑-4(5)-基亞甲基)-(2，3-二氫茚)-1-酮(7b)2-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-(2，3-二氫茚)-1-酮(7c)4(5)-(2，3-二氫化茚)-2-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼴-8(a-b)7-甲基-1-四氫萘(8a)2-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-7-甲基-3，4-二氫-2H-酮萘-1-酮(8b)4(5)-(7-甲基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑通過(guò)實(shí)施例B-6的方法制備該化合物的鹽酸鹽。實(shí)施例B-9(a-c)4-酮-4，5，6，7-四(9a)4(5)-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1H-氫硫茚咪唑通過(guò)實(shí)施例B-6的方法制備該化合物的鹽酸鹽。(9b)5-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-6，7-氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮通過(guò)實(shí)施例B-6的方法制備該化合物的鹽酸鹽。(9c)5-(八氫苯并[b]噻吩-5-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼴-104，4-二甲基-1-四4(5)-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-氫萘酮咪唑?qū)嵤├鼴-11(a-b)1-苯并環(huán)庚酮(11a)4(5)-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基)-1H-咪唑(11b)6-(1H-咪唑-4(5)-基亞甲基)-6，7，8，9-四氫苯并環(huán)庚烯-5-酮實(shí)施例C-1制備4(5)-噻吩-3-基甲基-1H-咪唑的方法操作步驟-在42mL無(wú)水THF中溶解1-(二甲基氨磺酰)咪唑(1)(2.0g，11.4mmol)并使之冷卻至-78℃。把正丁基鋰(6.6mL，10.6mmol)滴加到(1)的溶液中。在-78℃下，把生成的溶液攪拌30分鐘。將在8mL的THF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(1.6g，10.6mmol)加入到該反應(yīng)物中。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。第二天將該反應(yīng)物冷卻至-20℃并加入7.3mL(11.6mmol)的正丁基鋰。在-20℃下攪拌45分鐘后，將3-噻吩甲醛(2)(1.0mL，11.6mmol)加入到所述反應(yīng)混合物中。然后使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。第二天，用水猝滅該反應(yīng)并以乙酸乙酯稀釋。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?2∶5乙酸乙酯/己烷)得到3.0g(7.5mmol)的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(羥基噻吩-2-基甲基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(3)。以37mL的THF溶解(3)(1.5g，3.74mmol)。將四正丁基氟化銨(TBAF)在THF(4.1mL，4.1mmol)中的1M溶液滴加到(3)的溶液中。將該反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜。第二天用水猝滅該反應(yīng)物并然后以乙酸乙酯提取。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓下除去溶劑。回收0.94g(3.3mmol)的5-(羥基噻吩-2-基甲基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(4)。以23mL二氯甲烷溶解(4)(0.5g，1.74mmol)。向該溶液中加入2.2mL(13.9mmol)的三乙基硅烷和4.3mL(55.7mmol)的三氟乙酸。室溫下將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，然后以水猝滅并用固體碳酸氫鈉中和。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓下除去溶劑。使用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，快速層析法得到0.42g(1.55mmol)的5-(噻吩-2-基甲基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(5)。以10mL的1.5NHCl溶解(5)(0.42g，1.55mmol)并加熱回流3小時(shí)，然后室溫下攪拌過(guò)夜。以乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物并用固體碳酸氫鈉中和，然后以2NNaOH堿化。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓下除去溶劑。使用10∶1氯仿和甲醇的混合物洗脫，通過(guò)快速層析法得到0.17g(1.0mmol)的4(5)-噻吩-3-基甲基-1H-咪唑(6)(C-1)。1HNMR(300MHz，CD3OD)7.52(s，1H)，7.25-7.27(m，1H)，6.96-7.01(m，2H)，6.77(s，1H)，3.98(s，2H)。實(shí)施例C-23-噻吩甲醛的2-甲醛異構(gòu)體被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-噻吩-2-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-33-噻吩甲醛的5-甲基-2-噻吩甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-43-噻吩甲醛的5-氯-2-噻吩甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-52-呋喃甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-呋喃-2-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-63-呋喃甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-呋喃-3-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-75-甲基-2-呋喃甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-8苯甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-芐基-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-92-硫茚甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-102-苯并呋喃甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-苯并呋喃-2-基甲基-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-115-乙基-2-呋喃甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(5-乙基呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-124-溴-2-噻吩甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(4-溴噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-134-苯基-2-噻吩甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(4-苯基噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├鼵-144-甲基-2-噻吩甲醛被替代到實(shí)施例C-1的方法中，得到4(5)-(4-甲基噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽實(shí)施例D-1制備噁唑烷-2-亞基-(3-苯基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)胺的方法操作步驟-通過(guò)制備如上顯示的β-硝基苯乙烯來(lái)制備所述內(nèi)外相對(duì)立體化學(xué)的化合物。在氫氧化鈉(3N在甲醇中至pH＝8)存在下，用硝基甲烷(51ml，943mmol)處理苯甲醛(10g，94.3mmol)的甲醇溶液，得到收率為60％的硝基醇。通過(guò)以甲磺酰氯(3.56g，31.1mmole)和在二氯甲烷(35ml)中的三乙胺(6.3g，62.2mmol)先后處理以進(jìn)行該醇的脫水作用，得到收率為97％的產(chǎn)物。進(jìn)行Kugelrohr蒸餾來(lái)純化化合物。以一步反應(yīng)實(shí)施雙環(huán)[2.2.1]庚烷骨架的構(gòu)造。通過(guò)在1，2-二氯乙烷(10ml)中使所述硝基苯乙烯(4.5g，30.2mmol)與環(huán)戊二烯(3.98g，60.4mmol)溫?zé)醽?lái)進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)。以大約3∶1的內(nèi)∶外硝基比例來(lái)進(jìn)行所述Diels-Alder反應(yīng)。通過(guò)X-射線分析證實(shí)所述比例和相對(duì)立體化學(xué)。在氫氣氛下，于10％(重量)披鈀炭存在下進(jìn)行硝基基團(tuán)和所述烯烴兩者的還原。使用在二氯甲烷中以5％氨水飽和的甲醇洗脫，快速層析法在該步驟便利地進(jìn)行異構(gòu)體的分離。首先以氯乙基異氰酸酯(0.38ml，4.49mmol)處理所述胺(0.7g，3.74mmol)，得到氯乙基脲，然后在NaHCO3水溶液存在下溫?zé)?，得到收率?1％的噁唑烷-2-亞基-(3-苯基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)胺(D-1)。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.36-1.80(m，6H)，2.14(d，1H，J＝4.40Hz)，2.37(s，1H)，2.65(s，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.95-3.98(m，1H)，4.19-4.25(t，2H，J＝17.15Hz，J＝8.36Hz)，7.17-7.29(m，5H)。實(shí)施例D-2通過(guò)將鄰甲基β-硝基苯乙烯代入D-1的方法，制備噁唑烷-2-亞基-(3-鄰甲苯基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)胺實(shí)施例D-3通過(guò)將硝基乙烯代入D-1的方法，制備雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基噁唑烷-2-亞基胺實(shí)施例E-1制備咪唑烷-2-亞基-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)胺的方法操作步驟-在0℃下，于氬氣氛中借助注射器向在無(wú)水CH2Cl2(250mL)中漿化的2-氨基-4-硝基苯酚(1)(4.00g，25.95mmol)、三乙胺(15.20mL，109.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.063g，0.52mmol)中加入氯乙酰氯(2.27mL，28.55mmol)。在回流72小時(shí)后，濾出純的產(chǎn)物并用水洗滌。其母液連續(xù)用磷酸(0.5M)、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌并隨后經(jīng)MgSO4干燥。把所述溶液吸附于硅膠上并以己烷/乙酸乙酯(4∶6)洗脫，通過(guò)快速層析法純化，得到另外的產(chǎn)物。真空干燥合并的固體，得到收率為82％的純6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2)(4.12g)。向在氬氣氛下，在配備回流冷凝器的兩頸圓底燒瓶中的(2)(1.49g，7.65mmol)在無(wú)水THF(40mL)的漿化物中加入硼烷二甲硫復(fù)合物(15.3mL，30.62mmol)。加熱回流該混合物，直到借助薄層層析法不再觀察到原料存在(2小時(shí))。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)滴加甲醇小心猝滅。然后，將生成的混合物再回流另外10分鐘。真空濃縮該粗品反應(yīng)混合物并通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化，以己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫，得到收率為99％的橙色固體的純的6-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(3)(1.36g)。在環(huán)境溫度下，向在無(wú)水乙腈(1.5ml)中的(3)(0.032g，0.178mmol)和福爾馬林(37％在H2O中，0.20mL，2.67mmol)中加入氰基硼氫化鈉(0.034g，0.534mmol)。攪拌該溶液30分鐘后，加入冰乙酸(0.032mL，0.534mmol)。將生成的混合物攪拌另外16小時(shí)。以乙醚溶解該有機(jī)物并連續(xù)以NaOH(2N)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。生成的固體經(jīng)在硅膠上的快速層析法純化，以己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到收率為93％的純的4-甲基-6-硝基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(4)(0.031g)。在氬氣氛下，向(4)(2.16g，11.12mmol)和10％披鈀炭(0.216g，10wt.％)中加入甲醇(MeOH)(30mL)，隨后加入THF(30mL)。將氫氣鼓泡通入到生成的漿化物中，直到借助薄層層析法不再觀察到(4)的存在(2小時(shí))。加入硅藻土并通過(guò)硅藻土床過(guò)濾該混合物，隨后以MeOH洗滌。真空濃縮生成的溶液，得到收率為100％的淺紅紫色油的純的4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基胺(5)(1.86g)，其無(wú)須進(jìn)一步純化。在0℃下，于氬氣氛下，向在無(wú)水乙腈(50mL)中的(5)(1.86g，11.34mmol)和咪唑啉-2-磺酸(1.84g，12.24mmol)中加入三乙胺(3.26mL，23.36mmol)。把該溶液逐漸溫?zé)岬江h(huán)境溫度并攪拌16小時(shí)。其間加入另外量的咪唑啉-2-磺酸(0.86g，5.55mmol)并將生成的該混合物另外攪拌5小時(shí)。真空濃縮該溶液并以H2O溶解所述殘余物。把有機(jī)物提取到CH2Cl2中并以NaOH和鹽水先后洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。生成的泡沫物通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化，以20％在氯仿中的甲醇(以氨飽和)洗脫，得到收率為34％的純的咪唑烷-2-亞基-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)胺(6)(E-1)(0.905g)。1HNMR(CDCl3)2.81(s，3H)，3.26(t，J＝8.9Hz，2H)，3.60(s，4H)，4.26(m，2H)，4.60(vbrs，2H)，6.34(dd，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)。實(shí)施例F和G制備6-(咪唑烷-2-亞基氨基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(F)和咪唑烷-2-亞基-(5-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)胺(G)的方法操作步驟-在0℃、于氬氣氛下，借助注射器向在無(wú)水CH2Cl2(100mL)中的2-氨基-3-甲基苯酚(1)(14.72g，0.120mol)、三乙胺(35.0mL，0.251mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.29g，2.39mmol)中滴加氯乙酰氯(10.0mL，0.126mol)。加入完全后，將所生成的溶液回流24小時(shí)。先后以磷酸(0.5M)、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌該有機(jī)物，并然后經(jīng)MgSO4干燥。濃縮生成的溶液并將其溶于加入乙醚的THF中。過(guò)濾出生成的結(jié)晶，得到收率為63％的純5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2)(12.30g)。在-10℃下，伴隨其速率應(yīng)使內(nèi)溫保持低于-5℃的快速機(jī)械攪拌，向溶解在濃H2SO4(65mL)中的(2)(14.64g，89.72mmol)中加入70％在濃H2SO4(25mL)中的HNO3(8.08g，89.72mmol)。一旦加入完全，將混合物傾入到碎冰(500mL)上，過(guò)濾出生成的固體，并在冷水(300mL)中漿化，其間加入足夠的NaOH使pH調(diào)節(jié)至7。把所回收的黃色粉末溶于THF中并吸附于硅膠上以60％己烷和乙酸乙酯洗脫，通過(guò)快速層析法純化，得到含有兩種區(qū)域異構(gòu)體混合物的硝化產(chǎn)物，即要求的包括6-硝基-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(3)(55％)的6-取代芳香化合物和包括8-硝基-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(4)(22％)的8-取代副產(chǎn)物。在這一點(diǎn)上，分離這些異構(gòu)體是困難的并作為混合物進(jìn)行下一步。在氬氣氛下向溶于MeOH(300mL)和THF(300mL)溶液中的(3)(1.93g，9.27mmol)和(4)(0.48g，2.32mmol)的混合物中加入10％披鈀炭(1.20g)。在一個(gè)大氣壓下使生成的溶液受到H2的作用。在16小時(shí)后，濾除該催化劑并減壓下濃縮生成的溶液，通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化，以50％己烷和乙酸乙酯洗脫，得到收率46％的6-氨基-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(5)(0.96g)和收率8％的8-氨基-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(6)(0.17g)。于氬氣氛下，在無(wú)水乙腈(50mL)中使(5)(1.20g，6.74mmol)、咪唑啉-2-磺酸(2.02g，13.48mmol)和三乙胺(2.35mL，16.85mmol)加熱回流48小時(shí)。其間加入另外量的咪唑啉-2-磺酸(1.01g，6.74mmol)和三乙胺(1.41mL，10.12mmol)，并將生成的混合物攪拌另外24小時(shí)。真空濃縮該溶液并以CHCl3/異丙醇(3∶1)的溶液溶解該殘余物，以NaOH(1N)和鹽水先后洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化生成的泡沫物，以在氯仿中用氨飽和的20％甲醇洗脫，得到收率為27％的泡沫狀的6-(咪唑烷-2-亞基氨基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(7)(0.42g)，其含有55％回收的原料。從乙醇和乙醚(EtOH/Et2O)混合物中重結(jié)晶其HCl鹽，得到細(xì)的白色針晶。1HNMR(DMSO)2.10(s，3H)，3.59(s，4H)，4.53(s，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(brs，2H)，10.15(vbrs，1H)，10.42(s，1H)。在95℃下，在封管內(nèi)于無(wú)水乙腈(10mL)中將(6)(0.222g，1.35mmol)、咪唑啉-2-磺酸(0.223g，1.49mmol)和三乙胺(0.415mL，2.98mmol)加熱2小時(shí)。其間加入另外量的咪唑啉-2-磺酸(0.112g，0.75mmol)，并將該反應(yīng)物繼續(xù)攪拌另外16小時(shí)。真空濃縮該溶液并以CHCl3/異丙醇(3∶1)的溶液溶解該殘余物，以NaOH(2N)和鹽水先后洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。以CHCl3重結(jié)晶生成的油，得到收率為15％白色粉末狀的純的6-(咪唑烷-2-亞基氨基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8)(F)(0.048g)，其含有35％回收的原料。在氬氣氛下，在配備回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，向在無(wú)水THF(50mL)中的(8)(0.08g，0.321mmol)的漿狀物中加入硼烷-二甲硫的復(fù)合物(0.48mL，0.936mmol)。加熱回流該混合物，直到借助薄層層析法不再觀察到原料存在(3小時(shí))。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)滴加甲醇小心猝滅。真空濃縮該粗品反應(yīng)混合物，并通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化，用氨飽和的20％甲醇/氯仿洗脫，得到作為鹽酸鹽的收率為37％的咪唑烷-2-亞基-(5-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)胺(9)(G)(0.03g)。1HNMR(CDCl3)2.07(s，3H)，3.46(t，J＝4.3Hz，2H)，3.55(s，4H)，4.24(t，J＝4.3Hz，2H)，5.60-5.95(vbrs，2H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)。實(shí)施例H制備4(5)-苯基硫烷基-1H-咪唑的方法操作步驟-以28mL的THF溶解1-(N，N-二甲基氨磺酰)咪唑(1.5g，8.6mmol)。將該溶液冷卻至-78℃，并借助注射器滴加n-BuLi(5.4mL，8.6mmol)。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入在10mL的THF中的TBSCl(1.3g，8.56mmol)。撤除該冷卻浴并使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)混合物攪拌過(guò)夜。使該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃并加入n-BuLi(5.4mL，8.6mmol)。45分鐘后，加入在8mL的THF中的苯基二硫化物(1.9g，8.6mmol)。室溫下把該反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。以飽和的氯化銨猝滅該反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯提取。收集有機(jī)層并以水和鹽水洗滌。該溶液經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?2.5％EtOAc/己烷)得到2.8g(7.0mmol)黃色油狀的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-苯基硫烷基咪唑-1-二甲基磺酰胺(1)。把化合物(1)(2.8g，7.0mmol)溶于THF中并使該溶液冷卻至0℃。將TBAF(7.0mL，7.0mmol)滴加到所述溶液中。室溫下把該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。第二天，以水猝滅該反應(yīng)物并以乙酸乙酯提取。先后以水和鹽水洗滌該有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥該溶液并減壓下除去溶劑。快速層析法(50％EtOAc/己烷)得到474mg的5-苯基硫烷基咪唑-1-二甲基磺酰胺(2)和290mg的5-苯基硫烷基-1H-咪唑(3)(H)。把478mg的(2)加入到2N的HCl中，并將該溶液加熱回流2小時(shí)。以2N的NaOH堿化該反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯提取。先后以水和鹽水洗滌該有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥該溶液并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?EtOAc)得到白色結(jié)晶固體(3)。回收合并總量為360mg(2.0mmol)的(3)。1HNMR(300MHz，CD3OD)7.91(s，1H)，7.37(s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.07-7.11(m，3H)。實(shí)施例I制備4(5)-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑甲磺酸鹽的方法操作步驟-在20℃下，于氬氣氛下借助注射器向在無(wú)水THF(250mL)中的1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸(1)(4.93g，27.42mmol)中加入3.26mL(32.90mmol)的硼烷-二甲硫(BH3-Me2S)。在攪拌16小時(shí)后，加入MeOH(4mL)并將該混合物溫?zé)嶂?5℃，直到無(wú)氣體逸出。將該混合濃縮至油，以Et2O溶解，并先后以2M磷酸、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥并再次濃縮。在150℃下，經(jīng)高真空Kugelrohr蒸餾純化所生成的油，得到收率為93％的純的醇(1，2，3，4-四氫奈2-基)甲醇(2)(4.09g)。伴隨快速攪拌，向在無(wú)水苯(175mL)中的三苯基膦(10.179g，38.809mmol)和咪唑(2.64g，38.809mmol)中加入在苯(75mL)中的碘(8.60g，33.865mmol)，隨后加入在苯(50mL)中的(2)。3小時(shí)后，過(guò)濾出固體，并且減壓下把濾液減少至50mL，向其內(nèi)加入己烷(200mL)。過(guò)濾出生成的固體并且先后以水和鹽水洗滌濾液，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化生成的油，以己烷洗脫，得到收率為90％的純的2-碘代甲基-1，2，3，4-四氫萘(3)(6.239g)。在-78℃下，于氬氣氛下向在無(wú)水THF(50mL)中的(3)(10.02g，36.85mmol)和CuI(1.41g，7.37mmol)中緩慢加入乙烯基溴化鎂(在THF中1M，73.70mL，73.70mmol)，其滴加速度控制在不顯色下。使該溶液溫?zé)嶂?℃并攪拌6小時(shí)。把生成的混合物重新冷卻至-40℃，并小心加入2M磷酸(35mL)猝滅。以100mL水稀釋該溶液并用己烷提取。先后以水和鹽水洗滌有機(jī)部分，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化生成的油，以己烷洗脫，得到收率為88％的2-烯丙基-1，2，3，4-四氫萘(4)(5.618g)。把在無(wú)水二氯甲烷(50mL)中的(4)(5.615g，32.645mmol)和間氯過(guò)苯甲酸(m-CPBA)(14.08g，81.613mmol)攪拌16小時(shí)。濾除固體并加入氟化鉀KF(5.11g，88.142mmol)，再將該混合物攪拌一小時(shí)。過(guò)濾除去該固體并真空濃縮該反應(yīng)物。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化生成的油，以在己烷中的5％乙酸乙酯洗脫，得到收率為88％的2-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)環(huán)氧乙烷(5)(5.41g)。向在丙酮(20mL)和水(5mL)溶液中的(5)(1.626g，8.649mmol)中加入疊氮化鈉(1.97g，30.271mmol)。把該溶液溫?zé)嶂?5℃并攪拌48小時(shí)。真空濃縮該溶液并且其殘余物以CHCl3溶解，并先后以水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化生成的油，以在己烷中的30％乙酸乙酯洗脫，得到收率為88％的純的1-疊氮基-3-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)丙-2-醇(6)(1.762g)。在無(wú)水THF(50mL)中，將(6)(1.88g，8.140mmol)、三苯基膦(2.67g，10.173mmol)、苯鄰二甲酰亞胺(1.50g，10.173mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.77g，10.173mmol)的混合物攪拌4小時(shí)。真空濃縮該溶液，以己烷(25mL)和乙醚(25mL)溶液溶解并攪拌16小時(shí)。過(guò)濾除去固體并且真空濃縮濾液。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化生成的油，以在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到含有少量雜質(zhì)(其無(wú)須進(jìn)一步純化)的2-[1-疊氮基甲基-2-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)乙基]異吲哚-1，3-二酮(7)(2.487g)。在乙醇(60mL)中把(7)(3.93g，10.917mmol)和肼(0.680mL，21.833mmol)的混合物加熱回流16小時(shí)。過(guò)濾除去固體并且真空濃縮濾液。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化該殘余物，以在CH2Cl2中5％的MeOH洗脫，得到收率為88％的1-疊氮基甲基-2-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)乙胺(8)(2.057g)。在1個(gè)氫大氣壓下，于MeOH(30mL)中把(8)(2.056g，8.940mmol)和10％披鈀炭(0.260g)的混合物攪拌16小時(shí)。過(guò)濾除去固體并且真空濃縮濾液。通過(guò)在硅膠上的快速層析法純化該殘余物，以在CH2Cl2中10％的MeOH(氨水飽和)洗脫，得到收率為85％的3-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)丙-1，2-二酮(9)(1.557g)。在105℃下，在原甲酸三乙酯(10mL)中將(9)(0.590g，2.892mmol)和甲磺酸(0.980mL，14.460mmol)的混合物加熱3小時(shí)。真空下濃縮該反應(yīng)物并過(guò)濾除去固體。隨后以MeOH和乙醚的混合物對(duì)這些固體重結(jié)晶，得到收率為48％的純的4(5)-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑甲磺酸鹽(I)(0.435g)。1HNMR(CDCl3)1.37-1.56(m，1H)，1.56-1.70(m，1H)，1.80-2.02(m，2H)，2.32-2.55(m，2H)，2.72(s，3H)，2.75-2.95(m，3H)，3.48-3.59(m，1H)，3.93-4.08(m，1H)，4.31-4.47(m，1H)，7.00-7.20(m，4H)，8.46(s，1H)，10.04(s，1H)，10.35(brs，1H)。實(shí)施例J-1制備4(5)-環(huán)己基甲基-1H-咪唑的方法操作步驟-在47mL無(wú)水THF中溶解2-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-二甲基氧磺酰咪唑(1)(4.1g，14.2mmol)并冷卻至-20℃。把n-BuLi(8.9mL，14.2mmol)滴加到(1)的溶液中。在-20℃下，將生成的溶液攪拌45分鐘。把環(huán)已基甲基碘(2)(3.14g，14mmol)滴加到該反應(yīng)混合物中。然后，使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。第二天，以飽和的氯化銨猝滅該反應(yīng)物并以水稀釋，以乙酸乙酯(3×100mL)提取該混合物。合并有機(jī)層并以水和鹽水先后洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥該有機(jī)相并減壓下除去溶劑。快速層析法(4∶1乙酸乙酯/己烷)得到2.26g(5.6mmol)的5-環(huán)己基甲基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-二甲基氨磺酰咪唑(3)。在56mL的THF中溶解(3)(2.26g，5.6mmol)并冷卻至0℃。把在THF中的1M的TBAF溶液(5.6mL，5.6mmol)滴加入到(3)的溶液中。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。第二天，以水猝滅該反應(yīng)物并然后以乙酸乙酯提取。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。快速層析法(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到1.2g(4.42mmol)的5-環(huán)己基甲基-1-二甲基氨磺酰咪唑(4)。以25mL的1.5NHCl溶液溶解(4)(1.2g，4.42mmol)并加熱回流2小時(shí)。把該反應(yīng)物冷卻至室溫并以乙酸乙酯稀釋。以2N的NaOH調(diào)節(jié)該混合物至pH13，并然后用氯仿(4×100mL)提取。合并有機(jī)層，并以水和鹽水先后洗滌。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?9∶1氯仿/甲醇)得到700mg(4.27mmol)的4(5)-環(huán)己基甲基-1H-咪唑(5)(J-1)。1HNMR(CDCl3)0.92-1.0(m，2H)，1.16-1.26(m，3H)，1.57-1.73(m，6H)，2.48(d，J＝6.9Hz，2H)，6.77(s，1H)，7.56(s，1H)。實(shí)施例J-2把(S)-2-碘代甲基-1，2，3，4-四氫萘替換到實(shí)施例J-1的方法中，得到(S)-4(5)-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑。從(S)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸制備(S)-2-碘代甲基-1，2，3，4-四氫萘。從拆分1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸制備(S)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸(J.Med.Chem.1983，26，328-334)實(shí)施例J-3把(R)-2-碘代甲基-1，2，3，4-四氫萘替換到實(shí)施例J-1的方法中，得到(R)-4(5)-(1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑。從(R)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸制備(R)-2-碘代甲基-1，2，3，4-四氫萘。從拆分1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸制備(R)-1，2，3，4-四氫-2-萘甲酸(J.Med.Chem.1983，26，328-334)實(shí)施例K-1制備4(5)-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑的方法操作步驟-在75mL無(wú)水THF中溶解4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩(1)(2.1g，15mmol)并冷卻至-78℃。把n-BuLi(6.0mL，15mmol)滴加到(1)的溶液中。在-78℃下，將生成的溶液攪拌60分鐘。把在25mLTHF中的1-二甲基氨磺酰-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-5-咪唑甲醛(2)(4.8g，15mmol)加到該反應(yīng)物中。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)后，以水猝滅并以乙酸乙酯稀釋。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。該有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?1∶3乙酸乙酯/己烷)得到5.2g(11mmol)的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-[羥基-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)甲基]咪唑-1-二甲基磺酰胺(3)。在57mLTHF中溶解(3)(5.2g，11.3mmol)。把在THF中的1M的四正丁基氟化銨(TBAF)溶液(11.3mL，11.3mmol)滴加到(3)的溶液中。將該反應(yīng)物攪拌15分鐘后，以水猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯提取。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。以己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到5-[羥基-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)甲基]咪唑-1-二甲基磺酰胺(4)(2.1g，6.2mmol)。另外的2g粗品也被回收。以78mL二氯甲烷溶解(4)(2.0g，5.9mmol)，向該溶液中加入7.5mL(46.9mmol)三乙基硅烷和14.4mL(0.19mol)三氟乙酸。在室溫下，將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，并然后以水猝滅，并用2N的NaOH中和。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。使用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，快速層析法得到0.75g(2.3mmol)的5-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基甲基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(5)。以15mL的1.5NHCl溶液溶解(5)(0.42g，1.55mmol)并加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)物以乙酸乙酯稀釋，用2N的NaOH中和。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。將粗品溶于甲醇并加入過(guò)量的在乙醚中的HCl。減壓下除去溶劑，得到0.6g(2.3mmol)的4(5)-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑(6)(K-1)。1HNMR(CD3OD)8.80(s，1H)，7.34(s，1H)，6.57(s，1H)，4.18(s，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.51-2.55(m，2H)，1.74-1.83(m，4H)。實(shí)施例K-2把2-(叔丁基)呋喃替換到實(shí)施例K-1的方法中，得到4(5)-(5-叔丁基呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├齂-3把5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃替換到實(shí)施例K-1的方法中，得到4(5)-(5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-基甲基)-1H-咪唑?qū)嵤├齃制備4(5)-(1-呋喃-2-基乙基)-1H-咪唑的方法操作步驟-在38mL無(wú)水THF中溶解2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(二甲基氨磺酰)咪唑(1)(3.3g，11.4mmol)并冷卻至-78℃。把n-BuLi(7.2mL，11.4mmol)滴加到(1)的溶液中。在-78℃下，將生成的溶液攪拌30分鐘。把2-呋喃甲醛(2)(0.94mL，11.4mmol)加入到該反應(yīng)物中。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。第二天，以飽和的氯化銨猝滅并以乙酸乙酯稀釋。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。該有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?4∶1乙酸乙酯/己烷)得到4.4g(11.4mmol)的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(呋喃-2-基羥基-甲基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(3)。在110mLTHF中溶解(3)(4.4g，11.4mmol)并冷卻至0℃。把在THF(11.4mL，11.4mmol)中的1M的四正丁基氟化銨(TBAF)溶液滴加入到(3)的溶液中。室溫下將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。第二天，以水猝滅該反應(yīng)物并用乙酸乙酯提取。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。回收3.9g粗的5-(呋喃-2-基羥基甲基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(4)。在37mL二氯甲烷中溶解(4)(1.0g，3.7mmol)，向該溶液中加入1.6g(18.5mmol)二氧化錳。室溫下把該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜并然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。收集洗脫液并減壓下除去溶劑。使用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，快速層析法得到0.69g(2.6mmol)的5-(呋喃-2-基羰基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(5)。在26mLTHF中溶解(5)(0.69g，2.6mmol)。將該溶液冷卻至-78℃。加入1.7mL(5.1mmol)的3M甲基氯化鎂溶液。在-78℃下攪拌1.5小時(shí)后，使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢枰恍r(shí)。將該反應(yīng)物以水猝滅，并然后用乙酸乙酯提取。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。由乙醚/己烷結(jié)晶，得到0.39g(1.4mmol)的5-(1-呋喃-2-基-1-羥基乙基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(6)?；厥樟硗獾?.19g(6)。在27mL二氯甲烷中溶解(6)(0.58g，2.0mmol)，向該溶液中加入2.6mL(16.3mmol)三乙基硅烷和5.5mL(71.4mmol)三氟乙酸。在室溫下將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜并然后以水猝滅，以固體碳酸氫鈉中和。以水和鹽水先后洗滌該有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。使用2∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，快速層析法得到0.53g(2.0mmol)的5-(1-呋喃-2-基乙基)咪唑-1-二甲基磺酰胺(7)。以10mL的1.5NHCl溶液溶解(7)(0.34g，13mmol)并加熱回流30分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)物以乙酸乙酯稀釋，然后用2N的NaOH堿化。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?10∶1氯仿/甲醇)得到0.1g(0.62mmol)4(5)-(1-呋喃-2-基乙基)-1H-咪唑(8)(L)。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.56(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，6.81(m，1H)，6.29-6.31(m，1H)，6.06-6.07(m，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，1H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H)。實(shí)施例M制備4(5)-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-甲基-1H-咪唑的方法在42mL無(wú)水THF中溶解4-甲基-1-(二甲基氨磺酰)咪唑(1)(2.0g，10.6mmol)并冷卻至-78℃。把n-BuLi(6.6mL，10.6mmol)滴加到(1)的溶液中。在-78℃下，將生成的溶液攪拌30分鐘。將在10mLTHF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(1.6g，10.6mmol)加入到該反應(yīng)物中。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。第二天，使該反應(yīng)物冷卻至-20℃，并加入7.3mL(11.6mmol)的n-BuLi。在-20℃下攪拌30分鐘后，把在10mLTHF中的1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(2)(1.92g，11.7mmol)加入到所述反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。該反應(yīng)物以水猝滅并以乙酸乙酯稀釋。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓下除去溶劑?？焖賹游龇?1∶2乙酸乙酯/己烷)得到3.9g(8.4mmol)的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-[(2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基)羥基甲基]-4-甲基咪唑-1-二甲基磺酰胺(3)。在21mLTHF中溶解(3)(1.0g，2.14mmol)。把在THF(2.35mL，2.35mmol)中的1M的四正丁基氟化銨(TBAF)溶液滴加入到(3)的溶液中。室溫下將該反應(yīng)物攪拌30分鐘。以水猝滅該反應(yīng)物并然后用乙酸乙酯提取。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。使用乙酸乙酯作為洗脫劑，快速層析法得到0.75g(2.12mmol)5-[(2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基)羥基甲基]-4-甲基咪唑-1-二甲基磺酰胺(4)。以28mL二氯甲烷溶解(4)(0.75g，2.12mmol)，向該溶液中加入2.7mL(17.0mmol)三乙基硅烷和5.2mL(67.8mmol)三氟乙酸。室溫下把該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，并然后以水猝滅并用固體碳酸氫鈉中和。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。使用3∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，快速層析法得到0.63g(1.87mmol)的5-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑-6-基甲基)-4-甲基咪唑-1-二甲基磺酰胺(5)。以10mL的1.5NHCl溶液溶解(5)(0.63g，1.87mmol)并加熱回流。該反應(yīng)物以乙酸乙酯稀釋并用固體碳酸氫鈉中和。以水和鹽水先后洗滌有機(jī)層。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓下除去溶劑。用乙醚/己烷結(jié)晶，得到0.33g(1.43mmol)的4(5)-(2，3-二氫苯并[b]二氧芑-6-基甲基)-4-甲基-1H-咪唑(6)(M)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)7.37(s，1H)，6.66-6.67(m，3H)，4.18(s，4H)，3.73(s，1H)，2.13(s，3H)。實(shí)施例N制備2-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-萘-1-酮(N-1)、4(5)-(2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑(N-2)和4(5)-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘-2-基甲基)-1H-咪唑(N-3)的方法操作步驟將1-萘烷酮(10.0g，66mmol)和4(5)-咪唑甲醛(6.3g，66mmol)加入到100mL乙醇中。向該溶液中加入在20mL水中的NaOH(5.2g，130mmol)。把該反應(yīng)物加熱回流5天。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，并以HCl水溶液使之堿化。以THF/乙酸乙酯提取該溶液。合并有機(jī)層并以鹽水洗滌。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓下除去溶劑，得到粗品。該粗品在40％H2SO4中加熱回流一天。將該反應(yīng)物冷卻至室溫并用飽和K2CO3堿化。用THF/乙酸乙酯提取該溶液。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓下除去溶劑。通過(guò)快速層析法(15∶1CH3Cl/MeOH)純化，得到N-1(4.9g，32％收率)。1HNMR7.55(s，1H)，6.77(s，1H)，3.08-3.14(m，2H)，1.52-2.46(m，13H)。以NaOH產(chǎn)生N-1鹽酸鹽(3.0g，11mmol)的游離堿，并然后加入到二甘醇(100mL)中。向該溶液中加入水合肼(3.2mL，100mmol)并在室溫下將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。加入NaOH(3.1g，77mmol)并使該溶液加熱回流5天。把該反應(yīng)物冷卻至室溫并以水稀釋。以THF/乙酸乙酯提取該溶液。合并有機(jī)層并以鹽水洗滌。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓下除去溶劑。通過(guò)快速層析法(8∶1CH3Cl/MeOH)純化，得到N-2(0.64g，27％收率)。1HNMR7.58(s，1H)，6.76(s，1H)，5.24(d，J＝4.3Hz，1H)，0.91-2.58(m，16H)。將N-2(1.0g，4.6mmol)加入到10mL濃HCl中。在室溫下，將該溶液攪拌30分鐘并隨后以K2CO3中和。以THF/乙酸乙酯提取該溶液。合并有機(jī)層并以鹽水洗滌。所述有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓下除去溶劑。通過(guò)快速層析法(15∶1CH3Cl/MeOH)純化，得到N-3。1HNMR7.54(s，1H)，6.74(s，1H)，2.45-2.52(m，3H)，1.46-1.97(m，14H)。實(shí)施例O制備4(5)-入氫并環(huán)戊二烯-2-基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽的方法操作步驟A.按照White和Whitesell，Synthesis第602-3頁(yè)(1975)的合成方法，將乙醚(10mL)加入到冷卻至0℃的火焰干燥的燒瓶中，并然后保持在氬氣氛下。然后加入正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液35mL，2.2當(dāng)量)，隨后緩慢加入二異丙胺(14mL，2.5當(dāng)量)并在0℃下將該混合物攪拌30分鐘。向所生成的二異丙基氨化鋰溶液中加入氧化環(huán)辛烯(5.0g，1.0當(dāng)量)。在室溫下將所述混合物攪拌一天并然后在氬氣氛下加熱回流兩天。通過(guò)加入NH4Cl猝滅該反應(yīng)物。用THF/EtOAc提取該溶液。合并有機(jī)提取物，以鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到其為1-羥基-八氫并環(huán)戊二烯的黃棕色的油。該化合物無(wú)須進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。B.將由此得到的醇(5.0g，1.0當(dāng)量)溶于二氯甲烷(200mL)中并向該溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(13g，1.5當(dāng)量)，并在室溫下將該混合物攪拌一天。然后使用乙醚作為洗脫劑，通過(guò)SiO2短柱過(guò)濾該溶液。真空濃縮得到的溶液，得到淺綠黃色油，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。C.將以上步驟的八氫-并環(huán)戊二烯-1-酮(5.0g，1.0當(dāng)量)加入到4(5)-咪唑甲醛(3.8g，1.0當(dāng)量)和40％的H2SO4(20mL)中并把該混合物在90℃下維持3天。然后通過(guò)加入氫氧化銨猝滅該反應(yīng)并以四氫呋喃/乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取物，以鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。以HCl/NH4Cl中和所述生成的水層。如上再次提取該水層并真空濃縮合并的有機(jī)部分，得到橙色固體。D.將所述橙色固體溶于乙醇中，向其中加入披鈀炭(0.5g)。把該反應(yīng)瓶置于40psi氫下一天。通過(guò)硅藻土過(guò)濾所述反應(yīng)溶液并用更多的乙醇作為洗脫劑。真空濃縮該溶液，得到黃棕色的油。使用17∶1氯仿/甲醇作為洗脫劑，通過(guò)柱層析法純化，得到處于稍微不純狀態(tài)的酮產(chǎn)物。E.通過(guò)把上述步驟的產(chǎn)物(8.2g，1.0當(dāng)量)加入到二甘醇(80mL)和水合肼(13.0g，1.0當(dāng)量)中以除去酮官能團(tuán)。將該混合物攪拌過(guò)夜并然后加入氫氧化鉀(11.0g，5.0當(dāng)量)并將該溶液加熱回流一天。把該反應(yīng)溶液冷卻至室溫并用水洗滌。以THF/EtOAc提取該溶液并以鹽水洗滌合并的部分，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到黃色的油。通過(guò)使該油溶于以HCl飽和的無(wú)水乙醇中并加熱來(lái)制備單鹽酸鹽。實(shí)施例P制備7-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-6，7-二氫-5H-異喹啉-8-酮(P-1)和7-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-5，6，7，8-四氫異喹啉(P-2)的方法操作步驟A.在20℃下，把3，4-二甲基吡啶(21.4g，1當(dāng)量)溶于200mL水中并每天兩次，每次加入6.32g高錳酸鉀，一共5天(總共63.2g，2當(dāng)量)。5天后，把該溶液貯存在冰箱內(nèi)，然后解凍并經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。在90℃下，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮該生成的無(wú)色溶液直到得到白色固體。以5NHCl對(duì)該固體重結(jié)晶，得到9.56g白色結(jié)晶。NMR表明其為兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物，所需要的異構(gòu)體為主要產(chǎn)物。B.于氬氣氛下，在飽和有HCl氣體的無(wú)水乙醇中加熱這些結(jié)晶并回流6小時(shí)。然后借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器從溶液中除去乙醇，并且以100mL水溶解殘余物，以固體碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7-8。以乙醚(3X)取水相并以鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到無(wú)色的油(3.56g，10.8％收率)。C.在-78℃下，于氬氣氛中借助注射器把二異丙基胺(2.84g，1.3當(dāng)量)加入到在100mL無(wú)水THF中的n-BuLi(11.21mL，1.3當(dāng)量)中以就地產(chǎn)生二異丙基氨化鋰。借助注射器向該溶液中加入在20mL四氫呋喃中的如上產(chǎn)物B(3.56g，1當(dāng)量)，并在-78℃下將該混合物攪拌20分鐘。此時(shí)，通過(guò)加料管滴加在20mL四氫呋喃中的丙烯酸甲酯(4.85mL，2.5當(dāng)量)。將所述溶液再攪拌2小時(shí)之后，通過(guò)加入40mL的10％乙酸鉀以猝滅。使該溶液溫?zé)嶂?0℃并然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。以氯仿將所述殘余物水溶液提取三次。將合并的部分以鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并濃縮至黑色固體，將其在高真空下貯存。以己烷/乙酸乙酯(7/3→6/4)洗脫，在硅膠上的層析法得到2.41g(58.2％)的所要求的產(chǎn)物，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。D.把來(lái)自步驟C的物料(0.48g，1當(dāng)量)溶于1mL的6MHCl中，并在105℃下加熱16小時(shí)，反應(yīng)之后，在80℃下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)把該溶液濃縮至固體，以2mL水溶解該殘余物，并用固體碳酸氫鈉中和。將中和后的溶液以氯仿(3X)提取并以鹽水洗滌合并的部分，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮為無(wú)色的油。(0.456g，93.4％)。E.在110℃下，在15mL的40％硫酸中把由以上步驟D得到的異喹諾酮(1.91g，1當(dāng)量)與4(5)-咪唑甲醛(1.25g，1當(dāng)量)一起加熱30小時(shí)。在0℃下，于氬氣氛中把所述反應(yīng)混合物貯存幾天。然后以20mL水稀釋該溶液并以NH4OH堿化至pH8.9。過(guò)濾收集固體，并高真空干燥。該產(chǎn)物為包含兩種外向雙鍵的位置異構(gòu)體的混合物的黃色固體(2.81g，96.1％)。F.將上述產(chǎn)物E溶于150mL甲醇中，并向該溶液中加入Pd/C(412g，0.15wt當(dāng)量)。然后通過(guò)重復(fù)抽空和H2重復(fù)回充以H2飽和該甲醇溶液。在1大氣壓的H2下，攪拌該溶液20小時(shí)。直到TLC揭示無(wú)不飽和的原料存在。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該溶液并濃縮為油。使用二氯甲烷和甲醇(9/1)洗脫，在硅膠上的層析法回收白色泡沫狀的純的產(chǎn)物(1.853g，6504％)。以向其中加入富馬酸(0.4817g，1.5當(dāng)量)的甲醇來(lái)溶解，溫?zé)崾构腆w溶解。緩慢冷卻該溶液并得到灰白色結(jié)晶(0.826g，74％)，其表示為化合物P-1。以在以上實(shí)施例O的步驟E中描述的相同方法，通過(guò)肼還原得到P-2。實(shí)施例Q制備(Z)-6-(3H-咪唑-4(5)-基亞甲基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(Q-1)、(E)-6-(3H-咪唑-4(5)-基亞甲基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(Q-2)、6-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(Q-3)、6-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉二鹽酸鹽(Q-4)和6-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-八氫喹啉-5-酮(Q-5)的方法操作步驟A.在-10℃和氬氣氛下，通過(guò)加料漏斗將在50mL乙腈中的一氯化碘(67.6g，1.15當(dāng)量)滴加到攪拌著的在350mL無(wú)水乙腈中的疊氮化鈉(58.84g，2.5當(dāng)量)的漿化物中，就地產(chǎn)生第一步反應(yīng)性的疊氮基試劑。在30分鐘內(nèi)完成加料，把該混合物另外攪拌30分鐘，并借助注射器加入環(huán)己酮(34.81g，1.0當(dāng)量)，然后在20℃下攪拌另外20小時(shí)。之后把該混合物傾入到1升水中并以每份200mL乙醚提取3次。合并的部分以5％硫代硫酸鈉洗滌隨后以鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在20℃下真空濃縮。在0℃下，以1L的DMSO溶解該殘余物并加入第二份NaN3，攪拌該混合物，其間溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。然后，以2.5L冰水稀釋該混合物并用二氯甲烷(10×250mL)提取十次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮合并的有機(jī)部分至～1L的體積，以250mL水提取該濃縮液三次，然后以鹽水提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮至暗色的油(39.5g)，在-40℃下貯存。使用9/1或8/2己烷∶乙酸乙酯洗脫，通過(guò)在硅膠上的層析法純化所述油。回收兩個(gè)異構(gòu)體，得到13.22g，26.6％收率的具有對(duì)該酮基為α位的所述疊氮基團(tuán)的第一個(gè)異構(gòu)體。得到15.825g，32.0％收率的β～異構(gòu)體。B.將三苯基膦溶于20mL二氯甲烷中，并在20℃下于氬氣氛中放置。借助加料管把如上所述得到的β～異構(gòu)體加入到攪拌著的所述溶液中，并在20℃下保持2小時(shí)。當(dāng)該反應(yīng)進(jìn)行時(shí)從該溶液中釋放出氮，2小時(shí)后TLC證實(shí)無(wú)原料存在。濃縮該溶液并由從二氯甲烷變化到95/5二氯甲烷∶甲醇作為洗脫劑通過(guò)硅膠柱。得到2.139g，65.1％收率的酰氨基膦酸酯中間體。C.將所述酰氨基膦酸酯溶于100mL無(wú)水鄰二甲苯中，并然后伴隨攪拌下加入10％Pd/C。然后借助注射器將新蒸的丙烯醛加入到該混合物中，并加熱回流4小時(shí)，之后，加入剩余的丙烯醛，并在氬氣氛下，于球形冷凝器下繼續(xù)加熱回流44小時(shí)。此時(shí)，TLC表明存在部分中間體。于是加入0.5gPd/C并再把該混合物加熱回流另外8小時(shí)。把該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮以除去過(guò)量的丙烯醛，直到剩余大約100mL的鄰二甲苯溶液。加冰冷卻該溶液并以1NHCl提取三次。合并的水溶液部分以Et2O提取三次。把水相冷卻至0℃并使用濃NaOH調(diào)節(jié)pH～10。然后所述水溶液以每次100mL氯仿提取5X。以水和鹽水先后洗滌合并的氯仿部分并經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，最后濃縮得到3.51g，84.4％收率的油狀的7，8-二氫-6H-喹啉～5～酮。D.如同實(shí)施例P步驟E描述的方法，使4(5)～咪唑甲醛與喹啉酮縮合，并得到Q-1和Q-2。E.然后如同以上實(shí)施例P步驟F描述的那樣，以披鈀炭還原所述外向雙鍵，得到兩個(gè)產(chǎn)物，通過(guò)層析法分離得到Q-3和A。F.通過(guò)如同以上實(shí)施例O步驟E描述的相同的肼還原方法，除去酮基得到Q4。G.通過(guò)用鋰/氨標(biāo)準(zhǔn)還原A(在～78℃下，在NH3中以NH4OH猝滅10當(dāng)量的鋰10分鐘，隨NH3蒸發(fā)逐步溫?zé)?，得到充分還原的喹啉環(huán)產(chǎn)物Q-5。實(shí)施例R-1制備(E)～6-(3H～咪唑-4(5)～基亞甲基)～7，8-二氫-6H-喹喔啉-5-酮的方法操作步驟A.在150℃下，在氬氣氛中將5，6，7，8～四氫喹喔啉(23.75g，1當(dāng)量)、苯甲醛(19.81mL，1.1當(dāng)量)和乙酸酐(33.4mL，2.0當(dāng)量)的混合物攪拌15小時(shí)，其后，TLC表明除存在少許原料大多是所要求的產(chǎn)物。在170℃下，使用維格羅柱通過(guò)真空蒸餾除去原料。然后將瓶?jī)?nèi)的殘留物在170-220℃通過(guò)Kugelrohr蒸餾。第一批餾分稍微含有原料(4.71g)。第二批餾分為純的(18.93g)。向第一批餾分施加高真空之后使其結(jié)晶。合并餾分，得到20.11g，51％。B.把以上A的產(chǎn)物溶于100mL甲醇中并稍微溫?zé)幔缓罄鋮s至-35至-40℃并把臭氧鼓泡通入該溶液。幾分鐘后原料開(kāi)始從溶液中結(jié)晶出來(lái)，溫?zé)嵩撊芤翰⒓尤肓硗?00mL甲醇，然后重新開(kāi)始反應(yīng)。大約30分鐘后，該溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榈{(lán)色。然后在30分鐘內(nèi)通過(guò)鼓泡將氮?dú)馔ㄈ氲皆撊芤褐?，然后把甲基?3.5mL)注射進(jìn)入該溶液，其后在-35℃下，將該溶液攪拌另外30分鐘。然后使其攪拌下溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。大約48小時(shí)后，在20℃下，將所述混合物經(jīng)水蒸汽蒸餾除去溶劑以提供8.4g黃棕色油的殘余物。以乙醚溶解該殘余物并用3×25mL的1NHCl提取。合并水溶液部分并以乙醚洗滌3次。以濃NaOH逐漸堿化該水溶液至pH8。然后以氯仿(3次)從水相中提取游離的胺。以鹽水把合并的氯仿提取液洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至黃色的油(3.01g)。保持高真空下1小時(shí)，剩余2.97g殘余物。乙醚重結(jié)晶。得到2.35g淡黃色固體。收率67.5％。C.在20℃下、于氬氣氛中，將7，8-二氫喹喔啉-5-酮和4(5)-咪唑甲醛(AldrichChemicals)懸浮在75mL無(wú)水四氫呋喃中，隨后加入哌啶，再加入乙酸。將該混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。20小時(shí)后，如同TLC表明的那樣，無(wú)痕量的喹喔酮?dú)埩?。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并以小量四氫呋喃洗滌，隨后以氯仿洗滌，高真空下干燥該固體，得到6.85g的R-1。收率90.3％。實(shí)施例R-2和R-3以與R-1相似的方法，將5，6，7，8-四氫異喹喔啉(5.42g，1當(dāng)量，Aldrich)與苯甲醛(5.182g，1.2當(dāng)量)和乙酸酐(6.309g，2.0g)一起攪拌，真空蒸餾，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可用于下一步。收率(不純)8.28g。使上述步驟的粗品(7.96g)經(jīng)受如上述步驟B中描述的臭氧解。在后處理和層析法之后，得到5.18g淡色的油。按照純的原料假定的收率97.8％。如同上述步驟C中描述的那樣，將生成的7，8-二氫-6H-異喹啉-5-酮(1.692g，1當(dāng)量)與4(5)-咪唑甲醛縮合，得到2.23g且收率為92.8％的與以上流程中的R-1類似的不飽和化合物。如同在實(shí)施例P步驟F中描述的那樣，用披鈀炭處理該產(chǎn)物以還原所述外向雙鍵，生成收率為52％的6-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-7，8-二氫-6H-異喹啉-5-酮(R-2)。如同在實(shí)施例P步驟F中詳細(xì)描述的那樣，使用肼還原上述的酮并使其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。還原收率62％。重結(jié)晶后的富馬酸鹽收率30.4％的6-(3H-咪唑-4(5)-基甲基)-5，6，7，8-四氫異喹啉(R-3)。實(shí)施例S測(cè)定α-激動(dòng)劑選擇性的方法包括如同在Messier等(1995)“用于在活的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的克隆后的腎上腺素能、毒覃堿、神經(jīng)激肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體的高通量測(cè)試方法”P(pán)harmacol.Toxicol.76308-11中所報(bào)道的RSAT(受體選擇性和擴(kuò)增技術(shù))測(cè)試并適合用于α2受體。所述試驗(yàn)測(cè)量受體介導(dǎo)的接觸抑制損失，其在匯合細(xì)胞的混合種群中導(dǎo)致含有受體的細(xì)胞選擇性增生。用適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)染標(biāo)記基因例如b-半乳糖苷酶評(píng)定細(xì)胞數(shù)目的增加，其活性能夠易于以96孔格式測(cè)量。活化所述G蛋白的受體Gq引發(fā)這個(gè)應(yīng)答。當(dāng)與具有Gi受體識(shí)別域稱作Gq/i52的雜合Gq蛋白共表達(dá)時(shí)，通常偶合于Gi的α2受體活化所述RSAT應(yīng)答。參見(jiàn)Conklin等(1995)“三個(gè)氨基酸的取代轉(zhuǎn)換Gqa的受體特異性至Gia的受體特異性”Nature.363274-6。在15cm培養(yǎng)皿中，接種密度為2×106細(xì)胞的NIH-3T3細(xì)胞并維持在以10％小牛血清補(bǔ)充的Dulbecco氏改進(jìn)的Eagle氏培養(yǎng)基中。一天后，通過(guò)磷酸鈣與哺乳動(dòng)物編碼p-SV-b-半乳糖苷酶表達(dá)質(zhì)粒(5-10mg)、編碼受體表達(dá)質(zhì)粒(1-2mg)和編碼G蛋白表達(dá)質(zhì)粒(1-2mg)的沉淀使細(xì)胞共轉(zhuǎn)染。在所述轉(zhuǎn)染混合物中，也可包含40mg的鮭精DNA。在第二天，加入新鮮的培養(yǎng)基，并且1-2天后，收獲細(xì)胞并以50個(gè)試驗(yàn)等分試樣冷凍。使細(xì)胞解凍并把100mL加入到在96孔皿上一式三份的多種濃度的藥物的100mL等分試樣中。在37°下持續(xù)孵育72-96小時(shí)。以磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌后，通過(guò)加入200mL的生色底物(包括3.5mM鄰硝基苯基-b-D-半乳吡喃糖苷和在0.5％磷酸鹽(緩沖的鹽水)中的乙基苯基聚乙二醇)，在30°下孵育過(guò)夜并在420nm下測(cè)量光學(xué)密度來(lái)測(cè)定b-半乳糖苷酶活性。所述吸收即為酶活性的測(cè)量值，其依細(xì)胞數(shù)目而定，并反映受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。每一種藥物在每一個(gè)α2受體上的EC50和最大效應(yīng)得到測(cè)量。以所述藥物的最大效應(yīng)與每一個(gè)受體亞型標(biāo)準(zhǔn)完全激動(dòng)劑最大效應(yīng)的比值計(jì)算效價(jià)或內(nèi)在活性。溴莫尼定(也稱作UK14304-18)作為用于α2A和α2C受體的標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑。羥甲唑啉為用于所述α2B受體的標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑。以下表1提供如同在用于上述實(shí)施例B至R化合物的所述RSAT試驗(yàn)中測(cè)定的對(duì)α2腎上腺素能受體亞型內(nèi)在活性值，并且某些腎上腺素能化合物對(duì)所述α2B或α2B/α2C亞型不具有選擇性激動(dòng)劑活性。在α2A亞型上，所述實(shí)施例的化合物為無(wú)活性的或呈現(xiàn)低的效力(≤0.4)。它們?cè)谒靓?B和α2C亞型上比在α2A亞型上有更高效力。因此，不像眼的α2腎上腺素能受體化合物如可樂(lè)定和溴莫尼定那樣，實(shí)施例B至R化合物能選擇性活化α2腎上腺素能受體亞型而不活化α2A亞型。表1相對(duì)于溴莫尼定/羥甲唑啉的內(nèi)在活性<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="490">實(shí)施例結(jié)構(gòu)/化合物溴莫尼定α2A羥甲唑啉α2B溴莫尼定α2C</table></tables>實(shí)施例TIOP低下和鎮(zhèn)靜副作用在體重3-4kg的具有充分意識(shí)的雌性cynomolgus猴子上用持續(xù)提高IOP進(jìn)行IOP的測(cè)量，通過(guò)小梁網(wǎng)的氬激光光致凝結(jié)在動(dòng)物右眼上產(chǎn)生IOP。術(shù)后大約2個(gè)月的動(dòng)物可用于實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)期間，猴子坐在特別設(shè)計(jì)的椅子(PrimateProducts，舊金山)上并且需要的話喂飼橙汁和水果。一臺(tái)30R型Digilab呼吸計(jì)量測(cè)定器(Alcon，得克薩斯)被用于測(cè)量IOP。在IOP測(cè)量前，局部給予每只猴子25μl麻醉藥(丙美卡因)以減少由于張力測(cè)定法產(chǎn)生的眼睛不適。在滴注所述藥物之前，進(jìn)行兩條基線的測(cè)量，隨后通過(guò)定期測(cè)量直到滴注后6小時(shí)。作為一種50μl滴眼液?jiǎn)蝹?cè)給予受試化合物；相對(duì)應(yīng)另外一側(cè)的眼睛接受等體積的鹽水。這些實(shí)施例中許多α2B或α2B/2C選擇性化合物在這些猴子上進(jìn)行試驗(yàn)。令人驚奇地是如同表2顯示的那樣，這些結(jié)構(gòu)多樣的化合物在所治療的眼睛上全都降低了IOP。同時(shí)，測(cè)量鎮(zhèn)靜作用并根據(jù)以下分?jǐn)?shù)評(píng)定0＝警覺(jué)、一般發(fā)聲、運(yùn)動(dòng)等；1＝平靜、較少運(yùn)動(dòng)；2＝輕微鎮(zhèn)靜、稍有發(fā)聲、對(duì)刺激有應(yīng)答；3＝鎮(zhèn)靜、無(wú)發(fā)聲、對(duì)刺激稍有應(yīng)答；4＝睡眠。本發(fā)明化合物也不引起鎮(zhèn)靜作用。這與引起鎮(zhèn)靜作用的可樂(lè)定和溴莫尼定的作用形成對(duì)比。表2.對(duì)通過(guò)氬激光光致凝結(jié)造成的眼單側(cè)高血壓的眼睛給藥后，α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)IOP作用和在具有意識(shí)的cynomolgus猴上的鎮(zhèn)靜作用。定期進(jìn)行測(cè)量直到6小時(shí)。使用以下計(jì)分，在所述IOP實(shí)驗(yàn)期間主觀評(píng)定鎮(zhèn)靜作用0＝警覺(jué)、一般發(fā)聲、運(yùn)動(dòng)等；1＝平靜、較少運(yùn)動(dòng)；2＝輕微鎮(zhèn)靜、稍有發(fā)聲、對(duì)刺激應(yīng)答；3＝鎮(zhèn)靜、無(wú)發(fā)聲、對(duì)刺激稍有應(yīng)答；4＝睡眠。每組動(dòng)物數(shù)＝(6-9)只。表2從預(yù)先治療水平降低最大值％化合物劑量(％)高血壓眼睛鎮(zhèn)靜作用(0-4)鹽水-7±20-1可樂(lè)定0.125±410.341±52溴莫尼定0.125±310.340±42J-1126±50333±30E-10.325±40127±30C-1125±40329±40D-1125.6±3.90M122.5±5.40C-2129.6±5.50C-90.313.7±4.50125.1±4.90C-30.320.6±4.80125.0±6.40C-8131.2±3.30B-3b0.125.9±3.500.331.2±4.30C-40.317.7±4.00129.3±4.90C-7132.3±5.70J-20.0312.4±3.700.327.3±3.10J-30.0316.4±4.700.326.5±3.80B-2d0.122.0±4.600.317.0±4.20118.1±5.20B-9a0.0317.6±1.700.126.7±6.100.324.8±3.30126.8±5.40B-60.313.8±2.40122.1±6.30B-9b0.118.7±5.500.326.9±6.10實(shí)施例U心血管副作用的測(cè)量在不同組的猴子上使用BP100S自動(dòng)血壓計(jì)(NipponColin，日本)進(jìn)行心血管測(cè)量。靜脈(IV)給予一定劑量的本發(fā)明化合物，該量比可樂(lè)定和溴莫尼定的不降低心率或降低血壓的劑量高十至三十倍。令人感興趣的是，其對(duì)所述α2A-亞型具有內(nèi)在活性0.43的化合物4(5)-3-甲基噻吩-2-基甲基-1H-咪唑?qū)π穆食尸F(xiàn)弱的作用。可樂(lè)定和溴莫尼定對(duì)心率具有更大的作用。參見(jiàn)以下表3。表3.靜脈給藥后α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑在具有意識(shí)的cynomolgus猴上對(duì)心血管變量的作用。定期進(jìn)行測(cè)量直到6小時(shí)。每組動(dòng)物數(shù)＝(6-10)只。表3從預(yù)先治療水平降低最大值％化合物劑量(μg/kg)平均動(dòng)脈血壓心率鹽水-7±48±3可樂(lè)定1729±732±45035±550±5溴莫尼定1736±352±35037±554±3J-1177±5.313±4504±26±21677±53±350013±37±4E-1177±411±4507±214±51679±411±5C-15012.8±1212±4500+5±8*+11±9*M5000.8±2.35.5±1.9C-25006.6±1.76.5±2.9C-93.05.0±2.39.4±3.0171.0±4.1+9.4±1.8*500.1±3.816±3.25006.0±2.25.9±3.3C-35002.3±2.710.6±3.4C-85005.5±2.716.6±1.9C-55003.9±2.87.1±3.9B-3b502.4±4.310.0±2.8C-45005.3±2.910.9±3.6C-75003.0±3.96.1±3.7J-2500+0.6±3.1*6.4±3.3J-3500+1.0±2.1*+10.6±6.0*B-2b5005.7±1.46.4±3.6B-2d500+8.9±3.4*+15.5±3.4*B-9a500+10.8±3.2*+23.8±4.4*B-9b5002.8±1.8+20.2±3.4*4(5)-(3-甲基噻吩-509±323±42-基甲基)-1H-咪唑1678±632±8*顯示自基準(zhǔn)的增加實(shí)施例V以上實(shí)施例T和U的研究證實(shí)α2激動(dòng)劑的治療作用能夠與鎮(zhèn)靜和心血管副作用分離。通過(guò)相對(duì)于α2A亞型而對(duì)α2B和α2B/α2C亞型具有優(yōu)先活性的這樣性質(zhì)的化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)這種分離?，F(xiàn)有技術(shù)的活化所有三個(gè)α2受體的α2腎上腺素能激動(dòng)劑引起鎮(zhèn)靜作用、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，這妨礙或嚴(yán)重限制了用于治療已知通過(guò)它們改善的疾病和障礙。這樣的疾病和障礙包括肌肉痙攣包括排尿亢進(jìn)、腹瀉、尿頻、戒斷綜合征、疼痛包括神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)退化性疾病包括視神經(jīng)性疾病、脊柱局部缺血和休克、記憶和識(shí)別缺損、注意力缺乏、精神病包括躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟局部缺血和鼻充血。參見(jiàn)例如Hieble等“與α腎上腺素能受體相互作用的藥物在α腎上腺素能受體上的治療應(yīng)用分子生物學(xué)、生物化學(xué)和藥理學(xué)”P(pán)rog.BasicClin.Pharmacol.(Basel，Karger)8，第180-220頁(yè)(1991)。例如，可樂(lè)定在用于術(shù)后、與癌癥相關(guān)的和神經(jīng)性疼痛提供緩解疼痛方面已經(jīng)顯示臨床有效性。但是，如同Maze和Tranquilli在MazeMB和Tranquilli，W.的“α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑定義在臨床麻醉中的作用”Anesthesiology74，581-605(1991)中所述，這個(gè)和其它的α2激動(dòng)劑的“臨床希望”要求開(kāi)發(fā)不引起鎮(zhèn)靜作用、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的化合物。通過(guò)活化α2B或α2B/2C受體亞型可治療以上的疾病和障礙。因此，以上已顯示不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用和心血管作用的α2化合物在治療這些疾病中是有用的和有利的。改善在青光眼神經(jīng)病中的神經(jīng)元退化作用是本發(fā)明化合物的新用途的另一個(gè)實(shí)例。最新研究已經(jīng)證實(shí)可樂(lè)定和其它的α2激動(dòng)劑在幾個(gè)大鼠神經(jīng)元退化模型上為視網(wǎng)膜細(xì)胞神經(jīng)保護(hù)劑。這些模型包括在白化病大鼠上的光誘導(dǎo)的光感器退化，如同Wen等的描述“α2-腎上腺素能激動(dòng)劑體內(nèi)誘導(dǎo)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在光感器上表達(dá)和改善光損傷”J.Neurosci.16，5986-5992和修正導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞繼發(fā)喪失的大鼠視神經(jīng)損傷，如同Yoles等的描述“誘導(dǎo)大鼠視神經(jīng)繼發(fā)退化的損傷能夠被α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑AGN191103和溴莫尼定減弱”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.37，540，S114。然而，不像本發(fā)明的化合物那樣，用于這些研究的劑量即0.1至＞1mg/kg(腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)也引起鎮(zhèn)靜作用和心血管作用。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)的誘導(dǎo)被認(rèn)為是在視網(wǎng)膜上α2-受體活化的敏感性的指示(Wen等，上述)，并且把α2激動(dòng)劑局部給予大鼠眼睛后測(cè)量bFGF誘導(dǎo)，表明對(duì)于bFGF水平誘導(dǎo)增加2-3倍需要大約1％劑量，這個(gè)bFGF水平相應(yīng)于α2激動(dòng)劑介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用(參見(jiàn)以上Wen等和Lai等，“眼高血壓藥物溴莫尼定的神經(jīng)保護(hù)作用”，第十一屆歐洲眼科學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議錄(Bologna，MonduzziEditore)，439-444)。已知所述劑量的目前的α2激動(dòng)劑如可樂(lè)定導(dǎo)致全身性副作用如鎮(zhèn)靜作用和低血壓，這將妨礙它們用作眼科神經(jīng)保護(hù)藥物。另外，其在1995年6月28日呈交的共同轉(zhuǎn)讓的同時(shí)待審的申請(qǐng)08/496,292中公開(kāi)和要求保護(hù)某些非選擇性α2-腎上腺素能藥物在治療神經(jīng)損傷的用途，其內(nèi)容作為整體通過(guò)引用結(jié)合到本文中。局部給予猴子至少3％的劑量后，本發(fā)明化合物不引起鎮(zhèn)靜作用和心血管作用。因此，這些化合物的神經(jīng)保護(hù)濃度能夠在人體中達(dá)到而不引起副作用。事實(shí)上，如以下所報(bào)告的那樣，在上述Yoles等的修正大鼠視神經(jīng)損傷模型上，實(shí)施例B-9(b)化合物已顯示出具有神經(jīng)保護(hù)作用。參見(jiàn)以下表4。表4在損傷后2周的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)目(細(xì)胞/顯微鏡視野)該水平的神經(jīng)保護(hù)作用可與在先前用標(biāo)準(zhǔn)α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑溴莫尼定和神經(jīng)保護(hù)藥物MK801的研究中所觀察到的作用相比。實(shí)施例W疼痛包括神經(jīng)疼痛的緩解是其中本發(fā)明化合物是有用的和有利的疾病的另一個(gè)實(shí)施例，因?yàn)樘弁幢痪徑舛话殡S不合乎需要的副作用。活化所有三個(gè)α2腎上腺素能受體的激動(dòng)劑可樂(lè)定已被用于臨床上治療慢性疼痛，但是該適應(yīng)癥的用途受到限制，因?yàn)槠湟疰?zhèn)靜作用和心血管副作用。在嚙齒動(dòng)物神經(jīng)疼痛模型上本發(fā)明化合物可與可樂(lè)定和溴莫尼定相比，該模型可預(yù)期臨床活性(參見(jiàn)例如Kim，S.和Chung，J.“Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat”P(pán)ain50第355-363(1992))。在兩根脊神經(jīng)結(jié)扎后，這些動(dòng)物產(chǎn)生對(duì)正常非疼痛性刺激如觸摸的敏感性。在通過(guò)鞘內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥之后30分鐘，檢測(cè)稱為異常性疼痛的α2化合物逆轉(zhuǎn)該敏感性的能力。使用活性室也測(cè)量了每個(gè)化合物的鎮(zhèn)靜活性。以N-1為例的本發(fā)明化合物能夠緩解所述異常性疼痛而不引起鎮(zhèn)靜作用，甚至在很高的劑量下。這與可樂(lè)定和溴莫尼定形成對(duì)照，可樂(lè)定和溴莫尼定僅在比它們抗異常性疼痛的劑量稍高的劑量下即引起鎮(zhèn)靜作用。參見(jiàn)以下表5和6。表5.鞘內(nèi)給藥后30分鐘α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑在大鼠上的抗異常性疼痛和鎮(zhèn)靜作用(N＝6)*與鹽水對(duì)照組相比較p＜0.05·ND表示無(wú)數(shù)據(jù)表6.腹膜內(nèi)給藥后30分鐘α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑在大鼠上抗異常性疼痛和鎮(zhèn)靜作用(N＝6)*與鹽水對(duì)照組相比較p＜0.05·ND表示無(wú)數(shù)據(jù)這些實(shí)施例的結(jié)果證實(shí)α2腎上腺素能受體藥物的一般副作用通過(guò)所述α2A-亞型介導(dǎo)，并且它們的眼抗高血壓和其它治療作用能夠通過(guò)非α2A-亞型的亞型介導(dǎo)。因此，在所述α2A-亞型上一般具有低的功能活性的結(jié)構(gòu)類型不相關(guān)的α2腎上腺素能受體化合物降低IOP和產(chǎn)生其它治療作用而無(wú)限制劑量的付作用。盡管本發(fā)明的具體實(shí)施方案已被描述，然而，人們將理解本發(fā)明不局限于此，因?yàn)槟軌蜻M(jìn)行許多明顯的改進(jìn)，本發(fā)明將包括任何這樣的在所附的權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)的改進(jìn)。權(quán)利要求1.與2A腎上腺素能受體亞型相比較，具有對(duì)α2B或α2B/α2C腎上腺素能受體亞型選擇性激動(dòng)劑活性的化合物由下式表示其中該虛線表示任選的雙鍵；R為H或低級(jí)烷基；X為S或C(H)R1，其中R1為H或低級(jí)烷基，或者當(dāng)X為S或X和由下式表示的環(huán)之間的鍵為雙鍵時(shí)，R1不存在Y為O、N、S、其中y為1至3的整數(shù)的(CR1x)y、-CH＝CH-或其中Y1為O、N或S的-Y1CH2-；x為1或2的整數(shù)，其中當(dāng)R2、R3或R4連接于不飽和碳原子時(shí)x為1，并且當(dāng)R2、R3或R4連接于飽和碳原子時(shí)x為2；R2為H、低級(jí)烷基、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，或者當(dāng)連接于飽和碳原子時(shí)，R2可為氧代基；R3和R4各為H、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基或苯基，或者一起為-(C(R2)x)z-、-Y1(C(R2)x)z’-、-Y1(C(R2)x)yY1、-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-、-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-(C(R2)x)-和-Y1-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-，其中z為3至5的整數(shù)，z’為2至4的整數(shù)并且x和y如上定義，另外這些二價(jià)部分的每一個(gè)的任一末端可連接R3或R4以形成稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)并且由此形成的環(huán)可為完全不飽和的、部分不飽和的或完全飽和的，條件是環(huán)碳不多于四價(jià)，氮不多于三價(jià)和O和S不多于兩價(jià)，并包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由下式表示3.權(quán)利要求2的化合物，其中X為C(H)R1。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為H。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為H并且下式表示呋喃基6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3和R4一起為(CH)4。7.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為H和R4為叔丁基。8.權(quán)利要求5的化合物，其中R3和R4為H。9.權(quán)利要求5的化合物，其中R3為H和R4為甲基或乙基。10.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為H并且下式表示噻吩基11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3和R4一起表示(CH2)4。12.權(quán)利要求10的化合物，其中R3為苯基和R4為H。13.權(quán)利要求10的化合物，其中R3和R4一起表示(CH2)3S。14.權(quán)利要求10的化合物，其中R3和R4為H。15.權(quán)利要求10的化合物，其中R3和R4一起表示(CH)4。16.權(quán)利要求10的化合物，其中R3為H和R4為甲基。17.權(quán)利要求10的化合物，其中R3為溴和R4為H。18.權(quán)利要求4的化合物，其中下式表示環(huán)己基19.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為H，并且R3和R4一起表示(CH)4。20.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為H，并且R3和R4一起表示(CH2)S。21.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為H，并且R3和R4一起表示(CH2)4。22.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為二甲基，并且R3和R4一起表示(CH)4。23.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為-CH2CH(CH3)-，R2為氫或氧代基，并且R3和R4一起表示(CH)4。24.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為氧代基，并且R3和R4一起表示S(CH2)。25.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為-CH2C(CH3)2-，R2為氫或氧代基，并且R3和R4一起表示(CH)4。26.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為氧代基，并且R3和R4一起為(CH)4。27.權(quán)利要求18的化合物，其中R2為氧代基，并且R3和R4一起表示(CH)2C(OCH3)CH。28.權(quán)利要求4的化合物，其中下式表示環(huán)戊基29.權(quán)利要求28的化合物，其中R2為H，并且R3和R4一起表示(CH)4。30.權(quán)利要求28的化合物，其中R2為氫，并且R3和R4一起表示(CH2)3。31.權(quán)利要求4的化合物，其中下式表示芐基32.權(quán)利要求31的化合物，其中R2、R3和R4為H。33.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式其中Y為S或O。34.權(quán)利要求33的化合物，其中X為C(H)R1，并且R、R1、R2、R3和R4為H。35.權(quán)利要求34的化合物，其中Y為O。36.權(quán)利要求35的化合物，其中Y為S。37.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式38.權(quán)利要求37的化合物，其中R3和R4一起表示(CH)4。39.權(quán)利要求38的化合物，其中Y1為O。40.權(quán)利要求39的化合物，其中R2為氧代基。41.權(quán)利要求40的化合物，其中X為CH。42.權(quán)利要求40的化合物，其中X為CH2。43.權(quán)利要求39的化合物，其中R2之一為羥基和另一個(gè)為H。44.權(quán)利要求39的化合物，其中R2為H。45.權(quán)利要求38的化合物，其中Y1為S。46.權(quán)利要求45的化合物，其中X為CH2。47.權(quán)利要求46的化合物，其中R2為氧代基。48.權(quán)利要求46的化合物，其中R2為H。49.權(quán)利要求45的化合物，其中X為CH和R2為氧代基。50.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為(CH2)3。51.權(quán)利要求50的化合物，其中X為CH和R2為氧代基。52.權(quán)利要求50的化合物，其中X為CH2和R2為H。53.權(quán)利要求2的化合物，其中X為S和下式為苯基54.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為甲基和下式為呋喃基55.權(quán)利要求4的化合物，其中Y為CH2(CR12)2，其中R1為氫或甲基。56.權(quán)利要求55的化合物，其中R2為H。57.權(quán)利要求55的化合物，其中R2為氧代基。58.權(quán)利要求3的化合物，其中R為CH3，下式表示苯基和R3和R4一起表示O(CR2)2O59.權(quán)利要求2的化合物，其中X為CH，下式表示環(huán)戊基和R2為氧代基60.由下式表示的化合物61.由下式表示的權(quán)利要求1的化合物其中Y為(R1x)2，R3+R4為(C(R2)x)4和X連接在所述環(huán)的兩個(gè)位置之一上，其通過(guò)波浪線指明，其余的位置由氫占據(jù)，條件是兩個(gè)雙鍵不可占據(jù)相同的環(huán)原子。62.權(quán)利要求61的化合物，其中所述化合物由下式表示其中(R2)x為氫或氧代基。63.權(quán)利要求61的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)為64.權(quán)利要求62的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)為65.權(quán)利要求2的化合物，其中R為氫，R3+R4為-(C(R2)x)-N-(C(R2)x)-(C(R2)x)-和X為由下式表示的CHR1所述CHR1基團(tuán)連接在該環(huán)的兩個(gè)位置中的一個(gè)上，其通過(guò)波浪線指明，其余的位置由氫占據(jù)，條件是兩個(gè)雙鍵不可占據(jù)相同的環(huán)原子。66.權(quán)利要求65的化合物，其中所述化合物具有下式并且(R2)x為氫或氧代基67.權(quán)利要求65的化合物，其中所述化合物具有下式并且(R2)x為氫或氧代基68.由下式表示的權(quán)利要求1的化合物，其中R3+R4選自-Y1-(C(R2)x)-(C(R2)x)-Y1-和-Y1(C(R2)x)-(C(R2)x)-(C(R2)x)-，并且Y1為N或O或S其中X和X’選自N、O和C，并且X和X’至少有一個(gè)為N。69.權(quán)利要求68的化合物，其中所述化合物由下式表示其中(R2)x為氫或氧代基。70.權(quán)利要求68的化合物，其中所述化合物由下式表示其中(R2)x為氫或氧代基。71.與所述α2A腎上腺素能受體亞型相比較，對(duì)所述α2B或α2B/2C腎上腺素能受體或α2B和α2C腎上腺素能受體亞型具有選擇性激動(dòng)劑活性的由下式表示的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。72.給予包括人類在內(nèi)的宿主哺乳動(dòng)物含有有效劑量的活性化合物的藥用組合物，以治療或預(yù)防青光眼而無(wú)鎮(zhèn)靜或心血管副作用的方法，其中所述化合物具有腎上腺素能活性并且為優(yōu)先于所述α2A腎上腺素能受體亞型的所述α2B腎上腺素能受體亞型或α2B/α2C腎上腺素能受體亞型的選擇性激動(dòng)劑。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述活性化合物相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的完全激動(dòng)劑具有對(duì)所述α2B或α2C腎上腺素能受體亞型比所述α2A腎上腺素能受體亞型至少大約0.3的效力，并且它對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型的效力為≤0.4。74.權(quán)利要求72的方法，其中所述活性化合物對(duì)所述α2B或α2C腎上腺素能受體亞型比對(duì)所述α2A腎上腺素能受體效力強(qiáng)至少10倍。75.權(quán)利要求74的方法，其中將大約0.001％至5％(重量)的活性化合物以一天一次或一天兩次的劑量局部給予宿主哺乳動(dòng)物。76.權(quán)利要求75的方法，其中將大約0.01％至3％(重量)的活性化合物以一天一次或一天兩次的劑量局部給予宿主哺乳動(dòng)物。77.權(quán)利要求72的方法，其中所述化合物對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型無(wú)活性。78.權(quán)利要求72的方法，其中所述化合物對(duì)所述α2A和α2C腎上腺素能受體亞型無(wú)活性。79.給予包括人類在內(nèi)的宿主哺乳動(dòng)物含有有效劑量的活性化合物的藥用組合物，以治療眼內(nèi)壓升高而無(wú)鎮(zhèn)靜或心血管副作用的方法，其中所述化合物具有腎上腺素能活性并且為優(yōu)先于所述α2A腎上腺素能受體亞型的所述α2B或α2B/α2C腎上腺素能受體亞型的選擇性激動(dòng)劑。80.權(quán)利要求79的方法，其中所述活性化合物具有相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的完全激動(dòng)劑，對(duì)所述α2B或2C腎上腺素能受體亞型比對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型至少大約0.3的效力，并且它對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型的效力為≤0.4。81.權(quán)利要求80的方法，其中將大約0.001％至5％(重量)的活性化合物以一天一次或一天兩次的劑量局部給予宿主哺乳動(dòng)物。82.權(quán)利要求81的方法，其中將大約0.01％至3.0％(重量)的活性化合物以一天一次或一天兩次的劑量局部給予宿主哺乳動(dòng)物。83.權(quán)利要求79的方法，其中所述化合物對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型無(wú)活性。84.權(quán)利要求79的方法，其中所述化合物對(duì)所述α2A和α2C腎上腺素能受體亞型無(wú)活性。85.通過(guò)選擇性激動(dòng)所述α2B腎上腺素能受體亞型或α2B/α2C腎上腺素能受體亞型而優(yōu)先于所述α2A腎上腺素能受體亞型，治療哺乳動(dòng)物以降低眼內(nèi)壓而無(wú)心血管和鎮(zhèn)靜副作用的方法。86.選擇性激動(dòng)所述α2B腎上腺素能受體亞型或α2B/α2C腎上腺素能受體亞型而不激動(dòng)所述α2A腎上腺素能受體亞型的方法，包括分別給予治療有效量的選擇性α2B或α2B/α2C受體亞型激動(dòng)劑。87.α腎上腺素能激動(dòng)劑選擇性活化所述α2B或α2B/α2C受體亞型而優(yōu)先于所述α2A受體亞型。88.權(quán)利要求72、79、85或91的方法，其中所述活性化合物選自具有下式的化合物其中該虛線表示任選的雙鍵；R為H或低級(jí)烷基；X為S或C(H)R1，其中R1為H或低級(jí)烷基，或者當(dāng)X為S或當(dāng)X和由下式表示的環(huán)之間的鍵為雙鍵時(shí)，R1不存在Y為O、N、S、其中y為1至3的整數(shù)的(CR1x)y、-CH＝CH-或其中YI為O、N或S的-Y1CH2-；x為1或2的整數(shù)，其中當(dāng)R2、R3或R4連接于不飽和碳原子時(shí)x為1，并且當(dāng)R2、R3或R4連接于飽和碳原子時(shí)x為2；R2為H、低級(jí)烷基、鹵素、羥基或低級(jí)烷氧基，或者當(dāng)連接于飽和碳原子時(shí)，R2可為氧代基；R3和R4各為H、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基或苯基，或者一起為-(C(R2)x)z-、-Y1(C(R2)x)z’-、-Y1(C(R2)x)yY1-、-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-、-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-(C(R2)x)-和-Y1-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-，其中z為3至5的整數(shù)，z’為2至4的整數(shù)并且x和y如上定義，另外這些二價(jià)部分的每一個(gè)的任一末端可連接R3或R4以形成稠合環(huán)結(jié)構(gòu)并且由此形成的環(huán)可為完全不飽和的、部分不飽和的或完全飽和的，條件是環(huán)碳不多于四價(jià)，氮不多于三價(jià)并且O和S不多于二價(jià)；或者其中W為選自下式的雙環(huán)基團(tuán)其中R5、R6、R7和R8選自H和低級(jí)烷基，條件是至少R5和R6或R6和R7之一為OC(R9)C(R9)N(R)以便與下式形成稠合環(huán)其中R9為H、低級(jí)烷基或氧代基和其中R10為H、低級(jí)烷基、苯基或低級(jí)烷基取代的苯基，并且Z為O或NH。89.給予包括人類在內(nèi)的宿主哺乳動(dòng)物含有有效劑量的具有腎上腺素能活性的活性化合物的藥用組合物以治療或預(yù)防青光眼的方法，其中所述活性化合物具有生物學(xué)性質(zhì)，該化合物為優(yōu)先于所述α2A受體亞型的α2B或α2B/α2C受體亞型的選擇性激動(dòng)劑，所述選擇性在使用天然表達(dá)個(gè)體α2亞型或者具有所介紹的亞型之一的細(xì)胞的試驗(yàn)中測(cè)量，這些受體是人的或來(lái)自于已顯示具有相似藥理學(xué)性質(zhì)的種屬，并且在此試驗(yàn)中，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化合物的活性化合物對(duì)所述α2B或α2C受體亞型的效力被測(cè)量為相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化合物的活性化合物對(duì)所述α2A受體亞型的效力至少大0.3，并且其對(duì)α2A受體亞型的效力為≤0.4，和/或所述活性化合物對(duì)α2B或α2C受體亞型比對(duì)所述α2A受體亞型的效力至少?gòu)?qiáng)約10倍。90.權(quán)利要求89的方法，其中將大約0.001％至5％(重量)的活性化合物每天局部給予宿主哺乳動(dòng)物。91.給予包括人類在內(nèi)的宿主哺乳動(dòng)物含有有效劑量的活性化合物的藥用組合物以治療或預(yù)防以下疾病而無(wú)鎮(zhèn)靜或心血管副作用的方法，所述疾病包括肌肉痙攣包括過(guò)度排尿、腹瀉、尿頻、戒斷綜合征、疼痛包括神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)退化性疾病包括視神經(jīng)性疾病、脊柱局部缺血和休克、記憶和識(shí)別缺損、注意力缺乏、精神病包括躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟局部缺血和鼻充血，其中所述化合物具有腎上腺素能活性并且為優(yōu)先于所述α2A腎上腺素能受體亞型的所述α2B或α2B/α2C腎上腺素能受體亞型的選擇性激動(dòng)劑。92.給予包括人類在內(nèi)的宿主哺乳動(dòng)物含有有效劑量的具有腎上腺素能活性的活性化合物的藥用組合物以治療以下疾病而無(wú)鎮(zhèn)靜或心血管副作用的方法，所述疾病包括肌肉痙攣包括過(guò)度排尿、腹瀉、尿頻、戒斷綜合征、疼痛包括神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)退化性疾病包括視神經(jīng)性疾病、脊柱局部缺血和休克、記憶和識(shí)別缺損、注意力缺乏、精神病包括躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟局部缺血和鼻充血，其中所述活性化合物具有生物學(xué)性質(zhì)，該化合物為優(yōu)先于所述α2A受體亞型的α2B或α2B/α2C受體亞型的選擇性激動(dòng)劑，所述選擇性在使用天然表達(dá)個(gè)體α2亞型或者具有所介紹的亞型之一的細(xì)胞的試驗(yàn)中測(cè)量，這些受體是人的或來(lái)自于已顯示具有相似藥理學(xué)性質(zhì)的種屬，并且在此試驗(yàn)中，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化合物的活性化合物對(duì)所述α2B或所述α2C受體亞型的效力被測(cè)量為相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化合物的活性化合物對(duì)所述α2A受體亞型的效力至少大0.3，并且其對(duì)α2A受體亞型的效力為≤0.4，和/或所述活性化合物對(duì)α2B或α2C受體亞型比對(duì)所述α2A受體亞型的效力至少?gòu)?qiáng)大約10倍。93.給予包括人類在內(nèi)的宿主哺乳動(dòng)物含有有效劑量的具有腎上腺素能活性的活性化合物的藥用組合物以治療以下疾病而無(wú)鎮(zhèn)靜或心血管副作用的方法，所述疾病包括肌肉痙攣包括排尿機(jī)能亢進(jìn)、腹瀉、尿頻、戒斷綜合征、疼痛包括神經(jīng)病疼痛、神經(jīng)退化性疾病包括視神經(jīng)性疾病、脊柱局部缺血和休克、記憶和識(shí)別缺損、注意力缺乏、精神病包括躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟局部缺血和鼻充血，其中所述活性化合物具有生物學(xué)性質(zhì)，該化合物為優(yōu)先于所述α2A受體亞型的α2B或α2B/α2C受體亞型的選擇性激動(dòng)劑，所述選擇性在RSAT試驗(yàn)中測(cè)定，其中受試化合物對(duì)所述α2A和α2C受體亞型的活化可與溴莫尼定相比，并且所述α2B受體亞型可與羥甲唑啉相比，并且其中α2A、α2B和α2C受體亞型分別在NIH-3T3細(xì)胞中表達(dá)，并且在該試驗(yàn)中，相對(duì)于溴莫尼定的活性化合物對(duì)所述α2C受體亞型的效力或相對(duì)于羥甲唑啉的活性化合物對(duì)所述α2B受體亞型的效力被測(cè)量為比相對(duì)于溴莫尼定的活性化合物對(duì)所述α2A受體亞型的效力至少大0.3，并且其對(duì)所述α2A受體亞型的效力為≤0.4，和/或所述活性化合物對(duì)于所述α2B或α2C受體亞型比對(duì)所述α2A受體亞型的效力至少?gòu)?qiáng)大約10倍。94.權(quán)利要求74的方法，其中所述活性化合物對(duì)所述α2B或α2C腎上腺素能受體亞型的效力比對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型強(qiáng)至少100倍。全文摘要具有腎上腺素能活性的化合物;其為優(yōu)先于對(duì)所述α2A腎上腺素能受體亞型的對(duì)所述α2B和α2C腎上腺素能受體亞型之一或兩者的選擇性激動(dòng)劑;所述活性化合物選自具有式(Ⅰ)的化合物;其中該虛線表示任選的鍵,條件是兩個(gè)雙鍵不可共享同一個(gè)碳原子;R為H或低級(jí)烷基;X為S或其中R文檔編號(hào)C07D233/56GK1284066SQ98813359公開(kāi)日2001年2月14日申請(qǐng)日期1998年12月3日優(yōu)先權(quán)日1997年12月4日發(fā)明者周健雄,D·W·吉爾,J·A·布爾克,D·A·哈庫(kù)爾特,M·E·加斯特,L·A·維勒,S·A·蒙克申請(qǐng)人:阿勒根銷售公司