專利名稱：：取代的吡啶和噠嗪化合物及其藥物用途的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明包括一類新的取代吡啶和噠嗪化合物，它們可用于治療疾病，例如TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病和其它病癥，例如疼痛、癌癥及糖尿病。特別是，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療涉及發(fā)炎的疾病或癥狀。本發(fā)明還涉及用于制備這類化合物的中間體和方法。白細(xì)胞介素(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)是由各種細(xì)胞(包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)響應(yīng)多種炎性刺激物(例如脂多糖-LPS)或胞外應(yīng)力(如滲透休克和過(guò)氧化物)而分泌的促炎細(xì)胞因子。高于基線水平的TNF-α和/或IL-1與許多疾病的傳遞或惡化有關(guān)，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、眼色素層炎、急性和慢性骨髓性白血病、胰腺β細(xì)胞破壞、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、過(guò)敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性反應(yīng)、接觸性皮炎、哮喘、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物抗宿主反應(yīng)、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、多發(fā)性硬化、腦型瘧、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、發(fā)燒和感染引起的肌痛。HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒、皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹也會(huì)因TNF-α而加重。已報(bào)道說(shuō)TNF-α在頭外傷、中風(fēng)和局部缺血中起作用。例如，在頭外傷的動(dòng)物模型(大鼠)中，挫傷的半球內(nèi)的TNF-α含量增高(Shohami等，大腦血流及代謝雜志(J.Cereb.BloodFlowMetab.)14，615(1994))。在大腦中動(dòng)脈被閉合的局部缺血大鼠模型動(dòng)物中，TNF-α的TNF-αmRNA含量增高(Feurstein等，神經(jīng)科學(xué)通訊(Neurosci.Lett.)164，125(1993))。據(jù)報(bào)道，向大鼠皮質(zhì)中施用TNF-α引起了嗜中性白細(xì)胞在毛細(xì)管中的明顯積累和在小血管中的粘附。TNF-α促進(jìn)其它細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6)以及趨化因子的滲入，它們又促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞向梗塞區(qū)域的滲入(Feurstein，中風(fēng)(Stroke)25，1481(1994))。TNF-α還被認(rèn)為在Ⅱ型糖尿病中起某種作用(內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinol.)130，43-52，1994和136，1474-1481，1995)。TNF-α似乎在促進(jìn)某些病毒生命循環(huán)及與其有關(guān)的疾病中起一定作用。例如，單核細(xì)胞分泌的TNF-α誘發(fā)慢性感染的T細(xì)胞克隆內(nèi)高水平的HIV表達(dá)(Clouse等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)142、431(1989))。Lahdevirta等(美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(Am.J.Med.)85，289(1988))討論了TNF-α在與HIV有關(guān)的惡病質(zhì)和肌退化中的作用。TNF-α在發(fā)炎的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中位于上游。因此，高含量的TNF-α可能導(dǎo)致其它炎性細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6和IL-8)的含量增高。超出基線水平的高含量IL-1被認(rèn)為和介導(dǎo)和加重許多疾病有關(guān)，這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性反應(yīng)、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、多發(fā)性硬化癥、膿毒癥、膿毒性休克和毒性休克綜合癥。對(duì)TNF-α抑制敏感的病毒，例如HIV-1、HIV-2、HIV-3，也受IL-1的影響。TNF-α和IL-1看來(lái)在胰腺β細(xì)胞破壞及糖尿病中起某種作用。胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，它促進(jìn)血糖體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)。胰腺β細(xì)胞的破壞常伴隨著Ⅰ型糖尿病。胰腺β細(xì)胞功能性反常可能在Ⅱ型糖尿病患者中發(fā)生。Ⅱ型糖尿病的特征是對(duì)胰島素的功能性抵制。另外，Ⅱ型糖尿病還經(jīng)常伴隨著血漿高血糖素含量增加和肝糖產(chǎn)生的速度加快。高血糖素是一種調(diào)節(jié)激素，它減弱胰島素對(duì)肝的葡糖異生作用的抑制。已經(jīng)在肝、腎和脂肪組織中發(fā)現(xiàn)高血糖素受體。因此，高血糖素拮抗劑可用于降低血漿葡萄糖水平(WO97/16442，這里全文引用作為參考)。通過(guò)對(duì)抗高血糖素受體，估計(jì)肝中胰島素應(yīng)答性將會(huì)改善，從而減小葡糖異化作用并降低肝糖產(chǎn)生速度。在動(dòng)物的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)中，多次關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1導(dǎo)致了急性和破壞型的關(guān)節(jié)炎(Chandrasekhar等，臨床免疫學(xué)和免疫病理學(xué)(ClinicalImmunolImmunopathol.)55，382(1990))。在使用培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑液細(xì)胞進(jìn)行的研究中，IL-1是比TNF-α更有效的基質(zhì)溶素誘導(dǎo)物(Firestein，美國(guó)病理學(xué)雜志(Am.J.Pathol.)140，1309(1992))。在局部注射的部位，觀察到了嗜中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞白細(xì)胞滲出。白細(xì)胞滲出被歸因?yàn)橼吇蜃?如IL-8)的誘導(dǎo)作用和粘著分子的正調(diào)節(jié)作用(Dinarello，歐洲細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(Eur.CytokineNetw.)，5，517-531(1994))。IL-1在促進(jìn)某些病毒生命循環(huán)中看來(lái)也起一定作用。例如，細(xì)胞因子誘發(fā)的慢性感染的巨噬細(xì)胞系內(nèi)HIV表達(dá)的增加被認(rèn)為與伴隨發(fā)生的IL-1生成的選擇性增加有關(guān)(Folks等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)136，40(1986))。Beutler等(免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)135.3969(1985))討論了IL-1在惡病質(zhì)中的作用。Baracos等(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEng.J.Med.)308，553(1983))討論了IL-1在肌退化中的作用。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，IL-1和TNF-α都誘發(fā)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶和中性蛋白酶，這導(dǎo)致患關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)內(nèi)的組織破壞。在關(guān)節(jié)炎的模型試驗(yàn)中(在大鼠和小鼠內(nèi)膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA))，在誘發(fā)CIA之前或之后于關(guān)節(jié)內(nèi)施用TNF-α?xí)铀訇P(guān)節(jié)炎的發(fā)作和使病程更為嚴(yán)重(Brahn等，淋巴因子與細(xì)胞因子研究(LymphokineCytokineRes.)11，253(1992)和Cooper，臨床與實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)(Clin.Exp.Immunol.)898，244(1992))。IL-8被認(rèn)為與其中由于IL-8的趨化本質(zhì)而造成大量嗜中性白細(xì)胞滲入發(fā)炎或受損(例如局部缺血)部位并從而加重和/或引起的多種疾病有關(guān)，這些疾病包括但不限于哮喘、腸炎、牛皮癬、成人呼吸窘迫綜合癥、心和腎再灌注損傷、血栓形成和血管球性腎炎。除了對(duì)嗜中性白細(xì)胞的趨化性作用之外，IL-8還能夠激活嗜中性白細(xì)胞。因此，IL-8含量的減小可能會(huì)造成嗜中性白細(xì)胞滲入減少。曾采取了幾種方法來(lái)阻斷TNF-α的作用。一種方法涉及使用可溶性的TNF-α受體(例如TNFR-55或TNFR-75)，它們?cè)赥NF-α介導(dǎo)的疾病的動(dòng)物模型試驗(yàn)中已顯示出效力。第二種方法是用對(duì)TNF-α特異的單克隆抗體cA2中和TNF-α，此法在Ⅱ期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人類試驗(yàn)中顯示出腫脹的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)有改進(jìn)(Feldmann等，免疫評(píng)論(ImmunologicalReviews)，pp.195-223(1995))。這些方法通過(guò)蛋白質(zhì)螯合作用或受體拮抗作用阻斷了TNF-α和IL-1的作用。GB2，306，108(在本申請(qǐng)中全文引用作為參考)敘述了作為Raf激酶拮抗劑的咪唑衍生物，它們可用于治療由Raf和可誘發(fā)Raf的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的癌癥。Raf蛋白質(zhì)是響應(yīng)胞外促細(xì)胞分裂刺激物如PDGF、EGF、酸性FGF、凝血酶、胰島素或內(nèi)皮肽，以及響應(yīng)癌基因蛋白質(zhì)如v-src、v-sis和v-fms而被激活的激酶。Raf在ras下游從細(xì)胞膜向核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用?；衔锿ㄟ^(guò)對(duì)Raf激酶的拮抗作用而可能有溶瘤作用。已有報(bào)道說(shuō)，降低細(xì)胞的c-Raf含量并因此降低Raf活性的反義構(gòu)成物能抑制嚙齒動(dòng)物成纖維細(xì)胞在軟瓊脂中的生長(zhǎng)，同時(shí)其一般細(xì)胞毒性很小或沒(méi)有。對(duì)軟瓊脂中生長(zhǎng)的這種抑制作用預(yù)期在所有動(dòng)物中均有腫瘤效應(yīng)性。另外，Raf反義構(gòu)成物在減小動(dòng)物中腫瘤負(fù)擔(dān)方面也有效。與Raf激酶超量表達(dá)有關(guān)的癌癥實(shí)例包括腦癌、喉癌、肺癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道癌和胃癌，其中包括組織細(xì)胞淋巴瘤、肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。其它實(shí)例包括與Raf或活化Raf的癌基因的上游激活劑超量表達(dá)有關(guān)的癌癥，包括胰腺癌和乳腺癌。GB1，238，959描述了可用于治療炎癥的3-或4-(雜)芳基取代的吡啶和吡啶酮化合物。WO98/03484敘述了可用于治療COX-2介導(dǎo)的疾病的2-(取代的苯基或吡啶基)-3-(4-(甲基磺?；?，氨基磺?；?，三氟羰基氨基磺酰基或甲基氨基磺?；?苯基吡啶化合物。WO96/24584描述了2，3-二(雜)芳基取代的吡啶化合物，其中這些(雜)芳基取代基之一是被烷磺?；被酋；螓u代烷基磺酰基取代的苯基，這些化合物可作為消炎藥、止痛藥和退熱藥使用。發(fā)明概述本發(fā)明包括一類新化合物，它們可用于預(yù)防和治療疾病，例如TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病及其它病癥，例如疼痛、癌癥和糖尿病。特別是，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療涉及發(fā)炎的疾病和癥狀。因此，本發(fā)明還包括含有這些化合物的藥物組合物，用本發(fā)明化合物和組合物預(yù)防和治療TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病如炎癥、疼痛和糖尿病的方法，以及用于制備本發(fā)明化合物的中間體和方法。本發(fā)明化合物用以下通用結(jié)構(gòu)式表示其中A、Q、X、J、W、a和b的定義如下。上面只是概述了本發(fā)明的某些方面，并非打算、也不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明。本申請(qǐng)中引述的所有專利和其它出版物都被全文引用作為參考。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了式Ⅰ化合物或其可藥用鹽其中W是R1、R2、O或N-R3；A和Q彼此獨(dú)立地是R11或R12；X是N或C-H；J是N-R3、N、C-R1或C-R2，條件是，X或J中至少一個(gè)是N或N-R3；以及當(dāng)W是R1時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，而且J不是N-R3或C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R2；當(dāng)W是O或N-R3時(shí)，則a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵，J是N-R3；優(yōu)選W是R1、R2、O或N-R3；A是R11且Q是R12，或者A是R12且Q是R11；X是N或C-H；J是N-R3、N、C-R1或C-R2，條件是X或J中至少一個(gè)是N-R3；而且當(dāng)W是R1時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R2；當(dāng)W是O或N-R3時(shí)，則a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵，J是N-R3；更優(yōu)選的是，W是R1、R2或O；A是R11和Q是R12，或A是R12和Q是R11；X是N或C-H；J是N-R3、N、C-R1或C-R2，條件是，X或J中至少一個(gè)是N或N-R3；而且當(dāng)W是R1時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R2；當(dāng)W是O或N-R3時(shí)，則a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵，J是N-R3；更為優(yōu)選的是，W是R1或R2；A是R11和Q是R12，或者A是R12和Q是R11；X是N或C-H；J是N、C-R1或C-R2，條件是X或J中至少一個(gè)是N；a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵；以及當(dāng)W是R1時(shí)，則J不是C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則J不是C-R2；最優(yōu)選的是，W是R1；A是R12和Q是R11；X是N和J是C-R2，或者X是C-H和J是N，或者X和J都是N；以及a是雙鍵，b是單鍵；或者，W是R2；A是R11和Q是R12；X是N，J是C-R1；并且a是雙鍵，b是單鍵；或者更優(yōu)選地，W是O；A是R11和Q是R12，或者A是R12和Q是R11；X是N或C-H；J是N-R3；以及a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵；更優(yōu)選的是，W是O；A是R11，Q是R12；X是N或C-H；J是N-R3；以及a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵；最優(yōu)選的是，W是O；A是R11，Q是R12；X是C-H；J是N-R3；以及a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵；R1是-Z-Y或-Y；各R3獨(dú)立地是氫或-Z-Y；條件是，R1、R2和R3中的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)為0-3；優(yōu)選為0-2；R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21基團(tuán)；(2)烷基，它可任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-2個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基或烷硫基，和(b)一個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵素、烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基取代；或者是(3)可任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；優(yōu)選的是，R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21；(2)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基(a)1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，和(b)任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基、芳基或雜芳基氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；或者是(3)任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；更優(yōu)選的是，R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基或甲酰胺基；(2)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基(a)1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；或者是(3)任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；更為優(yōu)選的是，R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基或氰基；或者是(2)任選被(a)1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基取代的C1-C4烷基；或者最優(yōu)選的是，R2是氫、鹵素、三氟甲基、氰基或C1-C4烷基；Z獨(dú)立地是(1)烷基、鏈烯基或炔基，它們可任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷基、雜芳基烷基或鹵代烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；優(yōu)選各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基(a)1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基(a)1-3個(gè)氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基(a)1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基或三氟甲基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基(a)1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-2個(gè)C1-C4烷基或芳基-C1-C2烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C4烷基(a)1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷硫基，和(b)芳基；或(2)任選被1-2個(gè)C1-C2烷基或芳基-C1-C2烷基取代的雜環(huán)基，其中該芳基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；并且最優(yōu)選的是，各Z獨(dú)立地是(1)任選被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基或苯基取代的C1-C4烷基；或(2)任選被1-2個(gè)甲基或苯甲基取代的雜環(huán)基；其中該苯基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；各Y獨(dú)立地是(1)氫；(2)鹵素或硝基；(3)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基團(tuán)；(4)-OR21、-O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21或-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20基團(tuán)；(5)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、-S(O)2-NR22-C(O)-R21、-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基團(tuán)；或(6)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、-NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；優(yōu)選各Y獨(dú)立地是(1)氫或鹵素；(2)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基團(tuán)；(3)-OR21、-O-C(O)-R21或-O-C(O)-NR5R21基團(tuán)；(4)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；或(5)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20或-NR22-C(O)-NR5R21基團(tuán)；更優(yōu)選的是，各Y獨(dú)立地是(1)氫；(2)-C(O)-R20或-C(O)-NR5R21基團(tuán)；(3)-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；或(4)-NR5R21或-NR22-C(O)-R21基團(tuán)；更優(yōu)選的是，各Y獨(dú)立地是氫、-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-NR5R21基團(tuán)；最優(yōu)選的是，各Y獨(dú)立地是-OR21、-SR21或-NR5R21基團(tuán)；其中各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、-SO3H或鹵素取代的烷基、鏈烯基或炔基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基或鹵代烷基取代的芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；優(yōu)選各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或鹵素取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基或C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基；更優(yōu)選的是，各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或鹵素取代的C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基或C2-C5炔基；或(3)任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基或C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基；更優(yōu)選的是，各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或鹵素取代的C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基；(3)任選被1-3個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的鹵代烷基取代的苯基-C1-C2烷基、雜芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基-C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基；更優(yōu)選的是，各R5獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素取代的C1-C4烷基；或(3)任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、甲氧基、甲硫基、C1-C4烷基或三氟甲基取代的苯基-C1-C2烷基、雜芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基-C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基；更優(yōu)選的是，各R5獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-C4烷基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、甲基或三氟甲基取代的苯基-C1-C2烷基或雜芳基-C1-C2烷基；更優(yōu)選的是，各R5獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基；最優(yōu)選的是，各R5是氫或甲基；其中各R20獨(dú)立地是(1)烷基、鏈烯基或炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基，烷氨基，二烷基氨基，烷酰氨基，烷氧基羰基氨基，N-(烷氧羰基)-N-(烷基)氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，鹵素，或者可任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷?；⒘u基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代的芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷磺?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基或鹵代烷基取代的雜環(huán)基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、烷基或鹵代烷基取代的芳基或雜芳基；優(yōu)選各R20獨(dú)立地是(1)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基，鹵素，或者可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷?；?、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的雜環(huán)基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基或雜芳基；更優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C8烷基、C2-C5鏈烯基或C2-C5炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；u素，或可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷酰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；Ⅺu素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C8烷基或C2-C5鏈烯基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；u素，或可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷?；?、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺?；3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C8烷基或C2-C5鏈烯基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；u素，或者可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷?；⒘u基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C8烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?，鹵素，或可任選被1-2個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代的C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)(C1-C4烷氧基)羰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、鹵素、或可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代的C5-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基；(2)任選被1-2個(gè)羥基或C1-C4烷基取代的雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；Ⅺu素、或可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代的C5-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；最優(yōu)選的是，各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、甲氨基、二甲基氨基、羥基或可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代基的苯基或雜芳基取代；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；各R22獨(dú)立地是(1)氫；(2)烷基，它可任選地被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代，這些取代基又可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；或(3)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；優(yōu)選各R22獨(dú)立地是(1)氫；(2)C1-C4烷基，它可任選地被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代，這些取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；(3)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；⑶杌?、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R22獨(dú)立地代表(1)氫；或(2)可任選地被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，所述苯基或雜芳基又可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R22獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；最優(yōu)選的是，各R22獨(dú)立地是氫或甲基；R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵原子或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基團(tuán)；(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基團(tuán)；或(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32基團(tuán)；條件是，各R11和R12上取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)均為0-1；優(yōu)選R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵原子或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基團(tuán)；(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基團(tuán)；或(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32基團(tuán)；條件是，各R11和R12上取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)均為0-1；更優(yōu)選的是，R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中該芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；或(4)-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32、-NR33-C(O)-R29或-NR33-C(O)-OR30基團(tuán)；更優(yōu)選的是，R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中該芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；或(4)-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；更優(yōu)選的是，R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中該芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；更優(yōu)選的是，R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；更優(yōu)選的是，R11是任選地被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、氨基羰基、甲基或三氟甲基取代的芳基；更優(yōu)選的是，R11是未取代的苯基或萘基，或是被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、氨基羰基、甲基或三氟甲基取代的苯基；最優(yōu)選的是，R11是未取代的苯基，或是被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基或三氟甲基取代的苯基；更優(yōu)選的是，R12是“N”-雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；更優(yōu)選的是，R12是可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的“N”-雜芳基；更優(yōu)選的是，R12是4-哌啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、7-咪唑并[4，5-b]吡啶基、8-喹唑啉基、6-(1H)-嘌呤基，或是可任選地被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-咪唑基；最優(yōu)選的是，R12是任選地被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-吡啶基或4-嘧啶基；其中各R30獨(dú)立地是(1)烷基、鏈烯基或炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代-NR31R31，-CO2R23，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，氰基，鹵素，或者可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代的芳基烷氧基，芳基烷硫基，芳烷基磺?；s環(huán)基，芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；優(yōu)選各R30獨(dú)立地是(1)C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代-NR31R31、-CO2R23、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⑶杌?、鹵素，或可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代基的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R30獨(dú)立地代表(1)C1-C4烷基、它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代(a)-NR31R31；(b)C1-C4烷氧羰基或苯氧羰基或苯基甲氧羰基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；或(c)羥基，C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，或可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的苯基-C1-C4烷氧基、苯基-C1-C4烷硫基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基；(2)有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R30獨(dú)立地代表(1)C1-C4烷基、它可任選地被以下基團(tuán)取代；(a)氨基，C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基；或(b)羥基，C1-C4烷氧基、雜環(huán)基，苯基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代的雜芳基；(2)有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R30獨(dú)立地是(1)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基和雜芳基又可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羥基、C1-C2烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羥基、C1-C2烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R30獨(dú)立地代表(1)任選帶有苯基或雜芳基取代基的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基又可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；最優(yōu)選地是，R30獨(dú)立地代表(1)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基可任選地帶有1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代基；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；各R29獨(dú)立地是氫或R30；各R31獨(dú)立地是(1)氫；(2)可任選地被環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的烷基，上述取代基又可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；優(yōu)選各R31獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基，上述取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R31獨(dú)立地代表(1)氫；或(2)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R31獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；最優(yōu)選的是，各R31獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；各R32獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的烷基，上述取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；優(yōu)選各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基，這些取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基，這些取代基又可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C6環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；或(3)苯基或雜芳基、它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；更優(yōu)選的是，各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)C1-C4烷基，或是被苯基或雜芳基取代的C1-C2烷基，該苯基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；或(3)苯基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；最優(yōu)選的是，R32獨(dú)立地代表(1)氫或C1-C4烷基；或(2)任選被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的苯基或雜芳基；以及其中各R33獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代的烷基，該雜環(huán)基、芳基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；優(yōu)選各R33獨(dú)立地代表(1)氫；或(2)任選被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該雜環(huán)基、芳基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；更優(yōu)選的是，各R33獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；最優(yōu)選的是，各R33獨(dú)立地為氫或甲基；以及條件是，當(dāng)X是C-H時(shí)，則Q不是苯基；而且當(dāng)X是N和J是C-H時(shí)，則A不是4-(甲磺酰基)苯基、4-(氨基磺?；?苯基、4-(三氟甲基羰基氨基磺酰基)苯基或4-(甲基氨基磺酰基)苯基。本發(fā)明化合物通常可以有幾個(gè)不對(duì)稱中心，一般被描述成外消旋混合物的形式。本發(fā)明打算將外消旋混合物，部分外消旋的混合物及分離的對(duì)映體和非對(duì)映體包括在內(nèi)。重要的化合物包括以下化合物優(yōu)選包括以下化合物其中R1、R11和R12是下表中列出的組合之一另一些重要化合物包括以下化合物優(yōu)選包括其中R2是氫、甲基、三氟甲基、氰基、苯基或4-吡啶基，優(yōu)選R2是氫、甲基或三氟甲基，R1、R11和R12是下表中列出的組合之一<tablesid="table5"num="005"><table>R11R12R1苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基3-氟苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基4-氟苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基4-氟苯基4-嘧啶基3-苯丙基氨基3-甲苯基4-嘧啶基3-苯丙基氨基3-甲苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基3-CF3-苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基3，4-二氯苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基3，4-二甲基苯基4-吡啶基3-苯丙基氨基2-噻吩基4-嘧啶基3-苯丙基氨基2-呋喃基4-吡啶基3-苯丙基氨基2-苯并噻吩基4-吡啶基3-苯丙基氨基2-苯并呋喃基4-吡啶基3-苯丙基氨基苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基3-氟苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基4-氟苯基4-吡啶基3-芐基-1-吡咯烷基3-CF3-苯基4-嘧啶基3-芐基-1-哌啶基3，4-二甲基苯基4-嘧啶基3-芐基-1-哌啶基3-甲苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基3-CF3-苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基3，4-二氯苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基3，4-二甲基苯基4-吡啶基2-芐基-4-嗎啉代2-噻吩基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基2-呋喃基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基2-苯并噻吩基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基2-苯并呋喃基4-吡啶基3-芐基-1-哌啶基苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基3-氟苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基</table></tables><tablesid="table6"num="006"><table>4-氟苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基3-甲苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基3-CF3-苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基3-氟苯基4-嘧啶基3-芐基-1-哌嗪基苯基4-嘧啶基3-芐基-1-哌嗪基3，4-二氯苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基3，4-二甲基苯基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基2-噻吩基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基2-呋喃基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基2-苯并噻吩基4-嘧啶基3-芐基-1-哌嗪基2-苯并呋喃基4-吡啶基3-芐基-1-哌嗪基苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3-氟苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基4-氟苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3-甲苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3-CF3-苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3，4-二氯苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3，4-二甲基苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3-氟苯基4-嘧啶基2-氨基-3-苯丙基氨基3-甲苯基4-嘧啶基2-氨基-3-苯丙基氨基2-噻吩基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基2-呋喃基4-嘧啶基2-氨基-3-苯丙基氨基2-苯并噻吩基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基2-苯并呋喃基4-吡啶基2-氨基-3-苯丙基氨基苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯丙基氨基4-氟苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯丙基氨基3，4-二甲基苯基4-嘧啶基3-氨基-3-苯丙基氨基3-氟苯基4-嘧啶基3-氨基-3-苯丙基氨基3-甲苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯丙基氨基</table></tables>其它的重要化合物還包括以下化合物其中X是N或C-H，R1、R11、和R12為下表列出的組合之一。<tablesid="table8"num="008"><table>R11R12R1苯基4-吡啶基3-苯基丙基3-氟苯基4-吡啶基3-苯基丙基4-氟苯基4-吡啶基3-苯基丙基3-甲苯基4-吡啶基3-苯基丙基3-三氟甲基苯基4-吡啶基3-苯基丙基3，4-二氯苯基4-吡啶基3-苯基丙基3，4-二甲基苯基4-吡啶基3-苯基丙基苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基3-氟苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基4-氟苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基3-甲苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基3-三氟甲基苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基3，4-二氯苯基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基3，4-二甲基苯基4-嘧啶基2-氨基-3-苯基丙基苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯基丙基4-氟苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯基丙基3-甲苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯基丙基3-三氟甲基苯基4-吡啶基3-氨基-3-苯基丙基2-噻吩基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基3-苯并呋喃基4-吡啶基2-氨基-3-苯基丙基苯基4-嘧啶基3-氨基-3-苯基丙基4-氟苯基4-嘧啶基3-氨基-3-苯基丙基3-甲苯基4-嘧啶基3-氨基-3-苯基丙基3-三氟甲基苯基4-嘧啶基2-氨基-3-苯基丙基2-噻吩基4-嘧啶基2-氨基-3-苯基丙基3-苯并呋喃基4-嘧啶基2-氨基-3-苯基丙基苯基4-(2-氨基嘧啶基)3-氨基-3-苯基丙基4-氟苯基4-(2-氨基嘧啶基)3-氨基-3-苯基丙基</table></tables><tablesid="table10"num="010"><table>4-氟苯基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基3-CF3-苯基4-嘧啶基2-芐基-4-哌啶基3，4-二甲基苯基4-嘧啶基2-芐基-4-哌啶基3-甲苯基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基3-CF3-苯基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基3，4-二氯苯基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基3，4-二甲基苯基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基2-噻吩基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基2-呋喃基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基2-苯并噻吩基4-嘧啶基2-芐基-4-哌啶基2-苯并呋喃基4-吡啶基2-芐基-4-哌啶基苯基4-吡啶基苯乙基3-氟苯基4-吡啶基苯乙基4-氟苯基4-吡啶基苯乙基3-甲苯基4-吡啶基苯乙基3-三氟甲基苯基4-吡啶基苯乙基3，4-二氯苯基4-吡啶基苯乙基3，4-二甲基苯基4-吡啶基苯乙基苯基4-吡啶基芐基3-氟苯基4-吡啶基芐基4-氟苯基4-吡啶基芐基3-甲苯基4-吡啶基芐基3-三氟甲基苯基4-吡啶基芐基3，4-二氯苯基4-吡啶基芐基3，4-二甲基苯基4-嘧啶基芐基苯基4-吡啶基2-氯苯基甲基4-氟苯基4-吡啶基2-氯苯基甲基3-甲苯基4-吡啶基2-氯苯基甲基3-三氟甲基苯基4-吡啶基2-氯苯基甲基</table></tables><tablesid="table11"num="011"><table>2-噻吩基4-吡啶基2-氯苯基甲基3-苯并呋喃基4-吡啶基2-氯苯基甲基苯基4-嘧啶基4-吡啶甲基4-氟苯基4-嘧啶基4-吡啶甲基3-甲苯基4-嘧啶基4-吡啶甲基3-三氟甲基苯基4-嘧啶基4-吡啶甲基2-噻吩基4-嘧啶基4-吡啶甲基3-苯并呋喃基4-嘧啶基4-吡啶甲基苯基4-(2-氨基嘧啶基)4-吡咯烷基甲基4-氟苯基4-(2-氨基嘧啶基)4-吡咯烷基甲基3-甲苯基4-(2-氨基嘧啶基)4-吡咯烷基甲基3-三氟甲基苯基4-(2-氨基嘧啶基)4-吡咯烷基甲基2-噻吩基4-(2-氨基嘧啶基)4-吡咯烷基甲基2-苯并噻吩基4-吡啶基4-吡咯烷基甲基2-喹啉基4-吡啶基4-吡咯烷基甲基3-異丙基苯基4-吡啶基4-吡咯烷基甲基</table></tables>其它優(yōu)選的化合物包括在下文的實(shí)施例中。在本申請(qǐng)中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義“a”是指在J和相鄰的連接W的環(huán)碳原子之間的鍵級(jí)。“a”可以是單鍵或雙鍵。“b”是指W和它所連接的相鄰的環(huán)碳原子之間的鍵級(jí)，“b”可以是單鍵或雙鍵。“烷基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指直鏈或支化鏈的烷基，優(yōu)選含1-15個(gè)碳原子(C1-C15)，更優(yōu)選含1-8個(gè)碳原子(C1-C8)，更優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子(C1-C6)，更優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子(C1-C4)，更優(yōu)選含1-3個(gè)碳原子(C1-C3)，最優(yōu)選含1-2個(gè)碳原子(C1-C2)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等?！傲u烷基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指如上定義的烷基，其中至少一個(gè)氫被羥基置換，優(yōu)選1-3個(gè)氫被羥基代替，更優(yōu)選1-2個(gè)氫被羥基代替，最優(yōu)選一個(gè)氫被羥基代替。這些基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基，1-、2-羥乙基，1-、2-、3-羥丙基，1，3-二羥基-2-丙基，1，3-二羥基丁基，1，2，3，4，5，6-六羥基-2-己基等?！版溝┗?，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、優(yōu)選有1-2個(gè)雙鍵、更優(yōu)選有一個(gè)雙鍵的直鏈或支化鏈烴基，烴基中優(yōu)選含2-15個(gè)碳原子(C2-C15)、更優(yōu)選含2-8個(gè)碳原子(C2-C8)、更優(yōu)選含2-6個(gè)碳原子(C2-C6)、更優(yōu)選含2-4個(gè)碳原子(C2-C4)、最優(yōu)選含2-3個(gè)碳原子(C2-C3)。這些鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。“烷氧基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-O-”的基團(tuán)，其中“R”是如上定義的烷基，“O”是氧原子。這類烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。“烷氧基羰基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-O-C(O)-”的基團(tuán)，其中“R-O-”是如上定義的烷氧基，“C(O)”是羰基。“烷氧羰基氨基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-O-C(O)-NH-”的基團(tuán)，其中“R-O-C(O)”是如上定義的烷氧基羰基，其中的氨基可以任選地是被取代的，例如被烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代?！巴榱蚧?，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-S-”的基團(tuán)，其中“R”是如上定義的烷基，S是硫原子。這類烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等?！巴榛鶃喕酋；保趩为?dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-S(O)-”的基團(tuán)，其中，“R”是如上定義的烷基，“S(O)”是一氧化的硫原子。這類烷基亞磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒄鶃喕酋；?、異丙基亞磺?；?、正丁基亞磺?；?、異丁基亞磺?；?、仲丁基亞磺?；?、叔丁基亞磺?；??！巴榛酋；保趩为?dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-S(O)2-”的基團(tuán)，其中“R”是如上定義的烷基，“S(O)2”是二氧化的硫原子。這類烷磺酰基的實(shí)例包括甲磺?；?、乙磺?；?、正丙基磺?；惐酋；⒄』酋；惗』酋；?、仲丁基磺?；⑹宥』酋；取！胺蓟保趩为?dú)或組合使用時(shí)，是指苯基或聯(lián)苯基，它可任選地被苯并稠合或雜環(huán)稠合，并且可任選地被選自以下基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、疊氮基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷基、烷酰氨基、酰氨基、脒基、烷氧羰基氨基、N-烷基脒基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳基烷氧羰基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒀醮?。芳基的實(shí)例是苯基、鄰甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、2-CF3-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨甲基)苯基、6-甲基-3-乙酰氨基苯基、6-甲基-2-氨基苯基、6-甲基-2，3-二氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、4，6-二甲基-2-氨基苯基、4-羥基苯基、3-甲基-4-羥基苯基、4-(2-甲氧基苯基)苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、3-氨基-2-萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘基等?！胺纪榛焙汀胺蓟榛保趩为?dú)使用或組合使用時(shí)，是指一個(gè)如上定義的烷基，其中至少一個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)氫原子被如上定義的芳基代替，例如芐基、1-、2-苯乙基、二芐基甲基、羥苯基甲基、甲基苯甲基、二苯基甲基、二氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。例如，苯甲基意味著一個(gè)被苯基取代的亞甲基二價(jià)基團(tuán)，即，Ph-CH2-，而甲基苯基是指被甲基取代的亞苯基二價(jià)基團(tuán)，即CH3-Ph-?！胺蓟檠趸保趩为?dú)或組合使用時(shí)，是指如上定義的烷氧基團(tuán)，其中至少一個(gè)氫原子，優(yōu)選1-2個(gè)氫原子，被如上定義的芳基置換，例如芐氧基、1-、2-苯基乙氧基、二芐基甲氧基、羥基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧基、二氯苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。“芳基烷氧基羰基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-O-C(O)-”的基團(tuán)，其中“R-O-”是如上定義的芳基烷氧基，“-C(O)-”是羰基。“烷?；保趩为?dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-C(O)-”的基團(tuán)，其中“R”是如上定義的烷基，“-C(O)-”是羰基。這類烷?；膶?shí)例包括乙?；⑷阴；?、羥基乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊酰基、4-甲基戊?；取！巴轷０被?，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指類型“R-C(O)-NH-”的基團(tuán)，其中“R-C(O)-”是如上定義的烷?；被扇芜x地被例如烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代?！鞍被驶?，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指氨基取代的羰基(氨甲?；?，其中氨基可任選地被例如烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷酰基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基等單取代或雙取代?！鞍被酋；?，單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指氨基取代的磺?；?。“苯并”，單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指由苯衍生的二價(jià)基團(tuán)C6H4=?！氨讲⒊砗稀毙纬梢粋€(gè)環(huán)系，其中苯和一個(gè)環(huán)烷基或芳基共有兩個(gè)碳原子，例如四氫萘等。本文中使用的“雙環(huán)”，包括稠合的環(huán)系，例如萘基和β-咔啉基，也包括取代的環(huán)系，例如聯(lián)苯基、苯基吡啶基和二苯基哌嗪基?！碍h(huán)烷基”，單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指飽和的或部分飽和的(優(yōu)選有一個(gè)雙鍵)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)烷基，優(yōu)選含5-12個(gè)碳原子(C5-C12)、更優(yōu)選含5-10個(gè)碳原子(C5-C10)，最優(yōu)選含5-7個(gè)碳原子(C5-C7)的單環(huán)，它可任選地苯并稠合或雜環(huán)稠合，且可如本文對(duì)芳基定義的任選地被取代。這類環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、二氫環(huán)己基、亞乙二氧基環(huán)己基、環(huán)庚基、八氫萘基、四氫萘基、八氫喹啉基、二甲氧基四氫萘基、2，3-二氫-1H-茚基、氮雜二環(huán)并[3.2.1]辛基等?！半s原子”指氮、氧和硫雜原子?！半s環(huán)稠合”形成一個(gè)環(huán)系，其中一個(gè)有5-6元環(huán)的雜環(huán)基或雜芳基和一個(gè)環(huán)烷基或芳基有兩個(gè)共用的碳原子，例如吲哚、異喹啉、四氫喹啉、亞甲二氧基苯等?！半s環(huán)基”是指飽和或部分飽和(優(yōu)選一個(gè)雙鍵)的單環(huán)或雙環(huán)(優(yōu)選單環(huán))雜環(huán)基，其中含至少一個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè)，最優(yōu)選1-2個(gè)氮、氧或硫環(huán)原子，并且各環(huán)中優(yōu)選有3-8個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選5-8個(gè)環(huán)原子，最優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)原子?！半s環(huán)基”意味著包括硫環(huán)原子的砜和亞砜衍生物及叔氮環(huán)原子的N-氧化物；“雜環(huán)基”還包括碳環(huán)(優(yōu)選3-6個(gè)、更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)碳原子)稠合的和苯并稠合的環(huán)系?！半s環(huán)基”可以在至少一個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)、最優(yōu)選1-2個(gè)碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、氧代基、硫代基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、脒基、N-烷基脒基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基等取代，以及/或在仲氮原子上被羥基、烷基、芳基烷氧羰基、烷?；?、烷氧羰基、雜芳烷基、芳基或芳烷基取代。更優(yōu)選的是，“雜環(huán)基”，在單獨(dú)或組合使用時(shí)，是-個(gè)單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)系，每個(gè)環(huán)上有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，該環(huán)系可任選地是部分不飽和的或苯并稠合的，并可任選地被1-2個(gè)氧代基或硫代基取代。這類雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、4-芐基哌嗪-1-基、嘧啶基、四氫呋喃基、吡唑烷酮基、吡唑啉基、噠嗪酮基、吡咯烷酮基、四氫噻吩基及其砜和亞砜衍生物、2，3-二氫吲哚基、四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等。“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)(優(yōu)選單環(huán))芳族雜環(huán)基，有至少-個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)、最優(yōu)選1-2個(gè)氮、氧或硫環(huán)原子，并且各環(huán)優(yōu)選有5-6個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)可任選地是飽和的碳環(huán)稠合環(huán)，優(yōu)選有3-4個(gè)碳原子(C3-C4)以形成5-6元環(huán)，且可任選地如上面對(duì)芳基所定義地被取代。這類雜芳基的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、3-(2-甲基)吡啶基、3-(4-三氟甲基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧啶基、吡嗪基、三唑基、吲哚基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等?！啊癗”-雜芳基”是指芳族的5-10元單環(huán)或雙環(huán)(優(yōu)選單環(huán))芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中含至少一個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)、更優(yōu)選1-2個(gè)、最優(yōu)選1個(gè)N原子，其余原子為碳，各環(huán)中優(yōu)選有5-6個(gè)環(huán)原子，該環(huán)可任選地是飽和碳環(huán)稠合環(huán)，優(yōu)選有3-4個(gè)碳原子(C3-C4)以形成5-6元環(huán)，且可任選地如以上對(duì)芳基的定義被取代。這類“N”-雜芳基包括咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、4-(2-氨基)吡啶基、3-(4-三氟甲基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧啶基、吡嗪基、三唑基、吲哚基、喹啉基、咪唑并吡啶、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、苯并咪唑基等。“雜芳烷基”和“雜芳基烷基”，單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指以上定義的烷基中至少一個(gè)氫原子，優(yōu)選1-2個(gè)氫原子，被以上定義的雜芳基置換，例如3-呋喃丙基、2-吡咯丙基、氯喹啉甲基、2-噻吩乙基、吡啶甲基、1-咪唑乙基等?！胞u素”和“鹵”，單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。“鹵代烷基”，單獨(dú)或組合使用時(shí)，是指以上定義的烷基中至少一個(gè)氫原子，優(yōu)選1-3個(gè)氫原子，被鹵原子置換，更優(yōu)選被氟或氯置換。這類鹵代烷基的實(shí)例包括1，1，1-三氟乙基、氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二(三氟甲基)甲基等?！翱伤幱玫柠}”是指用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)方法制備的鹽?！翱伤幱玫柠}”包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的堿式鹽，包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、蘋(píng)果酸、乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、水楊酸、苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸等的堿式鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物包含酸官能基例如羧基時(shí)，則該羧基的合適的可藥用的陽(yáng)離子配對(duì)物是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括堿金屬、堿土金屬、銨、季銨陽(yáng)離子等。關(guān)于其它的“可藥用鹽”的實(shí)例，可參見(jiàn)下文和Berge等，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)66、1(1977)?！半x去基團(tuán)”(反應(yīng)流程圖中稱作“L”)一般是指容易被親核試劑(如胺、硫醇或醇親核試劑)置換的基團(tuán)。這類離去基團(tuán)在本領(lǐng)域是眾所周知的，其實(shí)例包括但不限于N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基等。優(yōu)選的離去基團(tuán)在本申請(qǐng)的適當(dāng)?shù)胤秸f(shuō)明。“保護(hù)基團(tuán)”一般指本領(lǐng)域眾所周知的用于防止選定的活性基團(tuán)(如羧基、氨基、羥基、巰基等)發(fā)生不希望的反應(yīng)(例如親核反應(yīng)、親電子反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)等)的基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)在本文中適當(dāng)處說(shuō)明。氨基保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烯基烷基和取代的環(huán)烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、甲硅烷基等。芳烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、鄰甲基芐基、三苯甲基和二苯甲基，它們可任選地被鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、酰氨基、?；热〈?，以及鹽，例如磷鹽和胺鹽。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、二氫化茚基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、杜烯基等。環(huán)烯基烷基或取代的環(huán)烯基烷基優(yōu)選有6-10個(gè)碳原子，包括但不限于環(huán)己烯基甲基等。合適的?；?、烷氧羰基和芳基烷氧羰基包括芐氧羰基、叔丁氧羰基、異丁氧羰基、苯甲酰基、取代的苯甲?；⒍□；⒁阴；?、三氟乙?；?、三氯乙?；?、鄰苯二甲酰基等?？梢允褂帽Ｗo(hù)基的混合物保護(hù)同一氨基，例如伯氨基可以用芳烷基和芳基烷氧羰基二者來(lái)保護(hù)。氨基保護(hù)基也可以與它們所連接的氮原子形成雜環(huán)，例如1，2-二(亞甲基)苯、鄰苯二甲酰亞胺基、丁二酰亞胺基、馬來(lái)酰亞胺基等，而且這些雜環(huán)基還可進(jìn)一步包括相鄰的芳基和環(huán)烷基環(huán)。此外，雜環(huán)基可以被單取代、二取代或三取代，例如硝基鄰苯二甲酰亞胺基。氨基也可以通過(guò)形成加成鹽，例如鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等被保護(hù)，以防止不良反應(yīng)，例如氧化。很多氨基保護(hù)基也適合保護(hù)羧基、羥基和巰基。例如，芳烷基。烷基也適合用于保護(hù)羥基和巰基，例如叔丁基。甲硅烷基保護(hù)基是任選地被一或多個(gè)烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。合適的甲硅烷基保護(hù)基包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-二(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-二(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的甲硅烷基化形成了一或二甲硅烷氨基。氨基醇化合物的甲硅烷基化會(huì)形成N，N，O-三甲硅烷基衍生物。通過(guò)用例如金屬氫氧化物或氟化銨試劑處理，容易由甲硅烷基醚官能基中除去甲硅烷基官能基，這可以作為一個(gè)分離的反應(yīng)步驟進(jìn)行，或在與醇基反應(yīng)期間原位進(jìn)行。合適的甲硅烷基化試劑是例如三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷或它們與咪唑或DMF的結(jié)合產(chǎn)物。胺的甲硅烷基化方法和甲硅烷基保護(hù)基的去除方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。由相應(yīng)的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制備這些胺衍生物的方法也是熟悉有機(jī)化學(xué)，包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化學(xué)的專業(yè)人員所熟知的。保護(hù)基是在不影響分子其余部分的條件下去除的。這些方法是本領(lǐng)域公知的，包括酸解、氫解等。一種優(yōu)選的方法包括通過(guò)在合適的溶劑體系(例如醇、乙酸等或其混合物)中用鈀/碳進(jìn)行氫解去掉保護(hù)基，例如芐氧羰基。叔丁氧羰基保護(hù)基可以用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，例如HCl或三氟乙酸，在合適的溶劑體系(如二噁烷或二氯甲烷)中去除。所形成的氨基鹽容易被中和形成游離胺。羧基保護(hù)基，例如甲基、乙基、芐基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基等，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的水解和氫解條件下去除。上面使用過(guò)的符號(hào)具有以下含義本發(fā)明化合物的前藥也在本發(fā)明考慮之內(nèi)。前藥是在患者服用后通過(guò)體內(nèi)的生理作用，例如水解、代謝等，化學(xué)上轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的活性或非活性化合物。制備和使用前藥的適宜性和所涉及的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。關(guān)于涉及酯類的前藥的一般性討論參見(jiàn)Svensson和Tunek的藥物代謝評(píng)論(DrugMetabolismReviews)165(1988)和Bundgaard的前藥設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)，Elsevier(1985)。隱蔽的羧酸基陰離子的實(shí)例包括各種酯類，例如烷基(如甲基、乙基)、環(huán)烷基(如環(huán)己基)、芳烷基(如芐基、對(duì)甲氧基芐基)和烷基羰氧基烷基(如新戊酰氧基甲基)。胺類曾以芳基羰氧基甲基取代的衍生物形式被隱蔽，它在體內(nèi)被酯酶裂解，釋放出游離的藥物和甲醛(Bungaard，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem)2503(1989))。另外，含酸性NH基團(tuán)的藥物，例如咪唑、酰亞胺、吲哚等，可用N-酰氧基甲基基團(tuán)隱蔽(Bundgaard，前藥設(shè)計(jì)(DesignofProducts)，Elsevier(1985))。羥基可以酯和醚的形式被隱蔽。EP039，051(Sloan和Little，4/11/81)公開(kāi)了Mannich堿異羥肟酸前藥、它們的制備及應(yīng)用。本發(fā)明化合物可以按照以下的一種或多種方法合成。應(yīng)當(dāng)指出，通用步驟是針對(duì)沒(méi)有指定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物的制備而列出的。但這些步驟一般都可用于具有特定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(例如，某個(gè)基團(tuán)周圍的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是(S)或(R))的那些化合物。此外，使用眾所周知的方法，例如反轉(zhuǎn)法，常?？梢杂镁哂幸环N立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(如(R)型)的化合物制備具有相反立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(即(S)型)的化合物。本發(fā)明涉及可用于治療炎癥和IL-1和TNF在其中起作用的疾病的取代的吡啶或噠嗪。包括在本發(fā)明內(nèi)的取代的吡啶和噠嗪可以如以下反應(yīng)流程圖和合成實(shí)施例中所述制備。其中X=C-H和J=N的式Ⅰ的吡啶可以用反應(yīng)流程1至3中概述的化學(xué)方法制備。如反應(yīng)流程1中所示，R12和R11取代基是以常規(guī)方法由醇和醛前體引入以形成二酮Ⅲ。3，4-取代的吡啶酮Ⅷa和Ⅷb可以分別由環(huán)戊烯酮Ⅳ和Ⅴ，經(jīng)過(guò)Beckmann重排和去掉中間體肟(用Ⅶ表示的一種異構(gòu)體)上的乙酸基來(lái)制備。反應(yīng)流程1吡啶酮Ⅷa和Ⅷb可以如反應(yīng)流程2中所示，通過(guò)與POCl2或SO2Cl2反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成中間體2-氯吡啶，該中間體可以用于在堿存在或不存在下于25℃至250℃的溫度和HNR5R21或HOR21或HSR21發(fā)生各種置換反應(yīng)，或者利用鈀或鎳催化的與芳基或烷基硼酸、芳基或烷基錫烷、或者芳基或烷基鹵化鋅的交叉偶聯(lián)反應(yīng)引入與碳結(jié)合的取代基，以形成式Ⅰ化合物。通過(guò)在乙酸中與HBr反應(yīng)，中間體2-氯吡啶可以轉(zhuǎn)化成2-溴吡啶化合物，它作為鈀或鎳催化的交叉偶合反應(yīng)的一方更為可取。此外，吡啶酮Ⅷa和Ⅷb可以在堿存在或不存在下用烷基鹵、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等烷基化，或者可以在Mitsunobu條件(Ph3P，二烷基偶氮二羧酸酯)下用醇烷基化，以得到其中X=C-H、J=N和W=-OR21的式Ⅰ化合物。反應(yīng)流程2反應(yīng)流程3中示出了制備其中X=C-H、J=N的式Ⅰ化合物的另一種一般途徑。4-取代的吡啶Ⅸ可以通過(guò)與氧化劑如過(guò)氧化物、過(guò)酸或Oxone(過(guò)硫酸氫鉀制劑)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成N氧化物X，隨后通過(guò)用POCl3處理，得到Ⅺ。在堿存在或不存在下于25℃至250℃下用胺、醇或硫醚處理Ⅺ，得到Ⅻ，隨后通過(guò)用合適的鹵化劑如Br2處理Ⅻ，得到ⅩⅢ。向ⅩⅢ中引入R11或R12取代基可以如圖中所示，利用芳基或雜芳基或“N”-雜芳基硼酸，或使用相應(yīng)的錫烷或相應(yīng)的鹵化鋅在合適的鈀或鎳催化劑存在下于合適的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，以形成ⅩⅣ。反應(yīng)流程3式Ⅰ的其中X=N和J=C-R1的吡啶化合物，可以如反應(yīng)流程4-6中所示制備。如反應(yīng)流程4中所示，2，6-二取代的吡啶ⅩⅦ可以由2，6-二溴吡啶ⅩⅤ通過(guò)與適當(dāng)?shù)呐己蠈?duì)象進(jìn)行金屬催化的交叉偶合反應(yīng)并用適當(dāng)?shù)挠H核體置換來(lái)制備。另一種制備中間體ⅩⅦ的方法示于反應(yīng)流程5中。由溴化物ⅨⅩ衍生的銅酸鹽與氯化N-乙氧羰基吡啶鎓反應(yīng)，生成中間體二氫吡啶，該中間體在O2存在下氧化，得到ⅩⅩ。去芐基化后，中間體吡啶酮與POCl3反應(yīng)得到2-氯吡啶ⅩⅪ，它可以如上所述和如反應(yīng)流程中所示地轉(zhuǎn)化成ⅩⅦ。反應(yīng)流程42，6-二取代吡啶ⅩⅦ經(jīng)加工處理得到其中X=N、J=C-R1的式Ⅰ化合物的過(guò)程示于反應(yīng)流程6中。ⅩⅦ的溴化形成了中間體溴吡啶(未畫(huà)出)，它在非質(zhì)子溶劑中于合適的鈀或鎳催化劑存在下與芳基或雜芳基或“N”-雜芳基硼酸反應(yīng)，或與相應(yīng)的有機(jī)錫烷或有機(jī)鹵化鋅反應(yīng)，得到ⅩⅫ。R2取代基的引入(W=C-R1)可以通過(guò)ⅩⅫ經(jīng)溴化得到一個(gè)用于制備ⅩⅩⅣ的多用途的中間體ⅩⅩⅢ來(lái)完成。例如，a)芳基或烷基可以通過(guò)與適當(dāng)?shù)臒N基硼酸或有機(jī)鋅試劑的Pd或Ni催化的交叉偶合反應(yīng)引入；b)?；菀淄ㄟ^(guò)在Pd催化劑存在下與酰基氯反應(yīng)來(lái)引入；c)氰基可以通過(guò)在吡啶中與CuCN反應(yīng)引入。反應(yīng)流程6其中X=N、J=C-R2和W=R1的式Ⅰ的吡啶化合物可以如反應(yīng)流程7和8中所述制備。2-氯-3-溴-5-甲氧羰基吡啶ⅩⅩⅨ可以如“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.Org.Chem.)，(1984)，49(26)，pp.5237-5247中所述制備。ⅩⅩⅨ水解后，中間體吡啶酮與合適的烴基硼酸偶合并隨后酯化，得到ⅩⅩⅩ(反應(yīng)流程7)。將該吡啶酮轉(zhuǎn)化成中間體2-氯吡啶可以通過(guò)用POCl3或SO2Cl2處理來(lái)進(jìn)行。在Pd或Ni催化劑存在下用合適的烴基硼酸、有機(jī)錫烷或有機(jī)鋅試劑處理，得到ⅩⅩⅪ。反應(yīng)流程7反應(yīng)流程8圖示說(shuō)明了ⅩⅩⅪ經(jīng)由改良的庫(kù)爾提斯反應(yīng)(Ninomiya，K，等，四面體(Tetrahedron)(1974)30(14)2151-2157)轉(zhuǎn)化成胺ⅩⅩⅫ。其中W=R1=NH-R21的式Ⅰ化合物通過(guò)還原性烷基化反應(yīng)生成ⅩⅩⅩⅢ來(lái)制備。反應(yīng)流程8一種可廣泛用于制備噠嗪化合物的方法包括將1，4-二羰基化合物與肼縮合(反應(yīng)流程9)。為得到芳族的噠嗪，需要一個(gè)氧化步驟，除非其中的羰基組分是不飽和的。反應(yīng)流程9例如，4-酮羧酸或酯可以與肼反應(yīng)得到二氫噠嗪酮，它可以通過(guò)溴化-脫溴化氫步驟或使用3-硝基苯磺酸鈉作為氧化劑進(jìn)行脫氫(反應(yīng)流程10)(例如，Th.Curtius，應(yīng)用化學(xué)雜志(J.Prakt.Chem.)50，509，1894；Gabriel和Colman，化學(xué)報(bào)告(Chem.Ber.)32，395，1899；D.Libermann和A.Rouaix，法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Soc.Chim.Fr.)117，1959；E.Ravina等，藥物文獻(xiàn)(Arch.Pharm.)(Weinheim)324，455，1991)。反應(yīng)流程10這一方法使得有可能如反應(yīng)流程11中所示，使用相應(yīng)的3，4-二取代4-酮丁酸或酯，制備5，6-二取代的2H-噠嗪-3-酮(Almstroem，Just.李必希化學(xué)記事(Lieb.Ann.Chem.)400，137，1913；E.Ravina等，歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志-化學(xué)治療學(xué)(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)20，475，1985；E.Ravina等，藥物文獻(xiàn)(Arch.Pharm.)(Weinheim)，324，455，1991)反應(yīng)流程11在一種相關(guān)的方法(反應(yīng)流程12)中，不需要氧化步驟，乙醛酸可以與次甲基酮發(fā)生熱縮合反應(yīng)，生成二取代的5-羥基-2(5H)-呋喃酮。此中間體隨后與肼反應(yīng)，直接生成二取代的噠嗪酮(C.G.Wermuth等，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)30，239，1987)反應(yīng)流程122H-噠嗪-3-酮容易通過(guò)用例如磷酰氯在高溫下處理轉(zhuǎn)化成3-氯噠嗪(反應(yīng)流程13)(例如Gabriel和Colman，化學(xué)報(bào)告(Chem.Ber.)32，395，1899；D.Libermann和A.Rouait，法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Soc.Chim.Fr.)117，1959；E.Ravina等，藥物文獻(xiàn)(Arch.Pharm.)(Weinheim)，324，455，1991；F.Khalifa，藥物文獻(xiàn)(Arch.Pharm.)(Weinheim)，323，883，1990)。該3-氯噠嗪代表了用于和例如伯胺或仲胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)的多用途中間體(例如，E.Ravina，藥物文獻(xiàn)(Arch.Pharm.)(Weinheim)324，455，1991)。反應(yīng)流程13另外，該3-氯噠嗪也可以與芳基硼酸或芳基鹵化鋅進(jìn)行鈀或鎳催化的交叉偶合反應(yīng)，形成其中3-取代基是芳基或雜芳基的化合物(例如A.Turck等，法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Soc.Chim.Fr.)130，488，1993)。反應(yīng)流程14展示了生成6-取代的-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪XL的合成路線。酮ⅩⅩⅩⅣ(P.J.Gilligan等，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)35，4344，1992)可以用溴乙酸乙酯在乙醇鈉存在下烷基化(E.Knoevenagel，化學(xué)報(bào)告(Chem.Ber.)21，1344，1888)，得到酮酯ⅩⅩⅩⅤ。用一水合肼進(jìn)行環(huán)化，得到二氫噠嗪酮ⅩⅩⅩⅥ，隨后在乙酸中用溴進(jìn)行溴化-脫溴化氫步驟，生成(2H)-噠嗪-3-酮ⅩⅩⅩⅦ。反應(yīng)流程14ⅩⅩⅩⅦ可以通過(guò)用氯化劑如磷酰氯在高溫下處理轉(zhuǎn)化成氯衍生物ⅩⅩⅩⅨ。將ⅩⅩⅩⅨ在堿存在或不存在下于25℃至250℃的溫度用胺、醇或硫醚處理，得到XL。取代的鹵代吡啶容易由相應(yīng)的吡啶酮用磷酰氯或五氯化磷制備。式NHR5R21和NHR31R32的胺是市售商品，或者容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員由市售的起始原料制備。例如，酰胺基、硝基或氰基可以在還原條件下，例如在如氫化鋁鋰等還原劑存在下還原，形成相應(yīng)的胺。氨基的烷基化和酰化是本領(lǐng)域眾所周知的。手性和非手性的取代胺可以由手性氨基酸和氨基酸酰胺(例如烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基等)，采用本領(lǐng)域公知的方法制備，例如H.Brunner、P.Hankofer、U.Holzinger、B.Treittinger和H.Schoenenberger，歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志(Eur.J.Med.Chem.)，25，35-44，1990；M.Freiberger和R.B.Hasbrouck，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)，82，696-698，1960；Dornow和Fust，化學(xué)報(bào)告(Chem.Ber.)，87，984，1954；M.Kojima和J.Fujita，日本化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Chem.Soc.Jpn.)55，1454-1459，1982；W.Wheeler和D.O′Bannon，標(biāo)記化合物和放射性藥物雜志(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals)ⅩⅩⅪ，306，1992；和S.Davies，N.Garrido，O.Ichihara和I.Walters，英國(guó)化學(xué)會(huì)志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)1153，1993。烷基磺酸、芳基磺酸、雜環(huán)基磺酸、雜芳基磺酸、烷基硫醇、芳基硫醇、雜環(huán)基硫醇、雜芳基硫醇、烷基鹵化物、芳基鹵化物、雜環(huán)基鹵化物、雜芳基鹵化物等是市售商品，或容易用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法由市售的起始原料制備。硫醚衍生物容易通過(guò)用適當(dāng)?shù)难趸瘎┰谶m當(dāng)?shù)娜軇┲醒趸D(zhuǎn)化成相應(yīng)的砜或亞砜。合適的氧化劑包括例如過(guò)氧化氫、偏過(guò)硼酸鈉、Oxone(過(guò)硫酸氫鉀制劑)、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)碘酸等，包括它們的混合物。合適的溶劑包括乙酸(對(duì)于偏過(guò)硼酸鈉)和用于其它過(guò)酸的醚類如THF和二噁烷，以及乙腈、DMF等，包括它們的混合物。上述化學(xué)反應(yīng)一般是依據(jù)它們?cè)谥苽浔景l(fā)明化合物中的最廣泛的應(yīng)用而公開(kāi)的。但是這些反應(yīng)偶爾可能不象所述的那樣適用于所公開(kāi)的范圍內(nèi)的每種化合物。發(fā)生這種情況的化合物容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員識(shí)別。在所有這類情形中，或者所述反應(yīng)可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的常規(guī)變化來(lái)成功地進(jìn)行，例如適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)干擾基團(tuán)、改變成另一種常規(guī)試劑、對(duì)反應(yīng)條件作例行修改等，或者可以用本申請(qǐng)中公開(kāi)的其它反應(yīng)或常規(guī)反應(yīng)來(lái)制備相應(yīng)的本發(fā)明化合物。在所有制備方法中，所有的起始原料都是已知的或容易由已知起始原料制備的。不為進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前述說(shuō)明可以最大程度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，以下的優(yōu)選的具體實(shí)施方案被認(rèn)為只是示例說(shuō)明，不以任何方式對(duì)發(fā)明公開(kāi)的其余內(nèi)容構(gòu)成限制。以下實(shí)施例僅供示例說(shuō)明用，既不打算、也不應(yīng)該認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，在不違反本發(fā)明的精神或范圍的情況下可以對(duì)本發(fā)明公開(kāi)的化合物進(jìn)行修飾和變動(dòng)。實(shí)施例1以下胺類是作為中間體制備的，并用來(lái)得到在本發(fā)明范圍內(nèi)要求保護(hù)的化合物。實(shí)施例1A制備3-苯基丁胺的步驟將3-苯基丁醛(3ml，20.18mmol)，乙酸銨(15g，195mmol)和氰基硼氫化鈉(900mg，14.32mmol)在甲醇(50ml)中的混合物于氬氣氛下攪拌過(guò)夜。加入濃鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH2。蒸發(fā)溶劑，加入二氯甲烷和水，加固體氫氧化鉀使水層呈堿性(pH12)。用二氯甲烷萃取，濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物。ES-MS(m/z)150.2(M+H)+；1HNMR(CDCl3)d7.40-7.17(m，5H，Ph)，2.81(q，1H，CH)，2.62(m，2H，CH2)，1.76(dq，2H，CH2)，1.29(d，3H，CH3)。實(shí)施例1B制備3-(2-甲基苯基)丙胺的步驟在氫氣和攪拌下，向氫化鈉(60％油懸浮液，1.24g，31mmol)在四氫呋喃(50ml)中的懸浮液加入氰甲基磷酸二乙酯(5.0ml，30.9mmol)。30分鐘后，加入2-甲基苯甲醛(3.6ml，31.1mmol)，繼續(xù)攪拌l小時(shí)。加入水使反應(yīng)停止，用二氯甲烷萃取后干燥，蒸發(fā)該有機(jī)溶液。柱層析(己烷；己烷∶乙酸乙酯=3∶1)得到油狀的2-(2-甲基苯基)丙烯腈。將此物質(zhì)(3.8g)、10％鈀/碳(3.8g)和12N鹽酸(11.8ml，142mmol)在甲醇中用氫在大氣壓力下氫化2天。過(guò)濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑。將得到的物質(zhì)分配在二氯甲烷和水中。用10N氫氧化鈉使水層呈堿性，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)。生成物在硅膠柱上純化(氯仿∶甲醇∶三乙胺=85∶10∶5)，得到油狀的標(biāo)題化合物。實(shí)施例1C制備2-甲基-3-苯基丙胺的步驟將市售的2-甲基-3-苯基丙酰胺(4.32g，26.5mmol)和氫化鋁鋰(1.3g，34.3mmol)在四氫呋喃(184ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入硫酸鈉飽和水溶液中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到油狀的胺。其它制備方法參見(jiàn)Dornow和Fust，化學(xué)報(bào)告(Chem.Ber.)87，984(1954)。實(shí)施例1D制備3-氟-3-苯基丙胺的步驟步驟A．3-羥基-3-苯基丙腈在攪拌下將硼氫化鈉(1.4g，37.00mmol)分批加到在冰浴溫度下的苯甲酰乙腈(10g，68.90mmol)的甲醇(200ml)溶液中。30分鐘后，加入幾滴乙酸使反應(yīng)停止，隨后蒸發(fā)。將混合物分配在二氯甲烷和水之中，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到步驟A化合物，為漿狀物(參見(jiàn)Florin，C.；Chantegrel，J.；Charlon，C.；Marsura，A.；Luu-Duc，C.“合成α-氟苯基乙腈的新方法”，法國(guó)藥物學(xué)記事(Ann.pharmaceuttiquesfr.)1985，43，595-599)。步驟B．3-氟-3-苯基丙腈在-78℃和攪拌下將3-羥基-3-苯基丙腈(3.5g，23.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到二乙基氨基三氟化硫(5g，31mmol)的二氯甲烷(23ml)溶液中。1.5小時(shí)后，令混合物升至室溫。加水使反應(yīng)停止，隨后用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。在硅膠柱上快速層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到3-氟-3-苯基丙腈。1HNMR(CDCl3)d7.50-7.29(m，5H，Ph)，5.73(dt，1H，JH，F(xiàn)46.2Hz，CHF)，3.00和2.96(dd，t，各1H，CH2)。步驟C．3-氟-3-苯基丙胺在室溫和攪拌下將2N的硼烷二甲硫醚絡(luò)合物的四氫呋喃溶液(8.8ml，17.6mmol)逐滴加到3-氟-3-苯基丙腈(2g，13.41mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液中。將混合物溫?zé)嶂?0℃，蒸走二甲硫醚，然后將混合物回流2.5小時(shí)，冷卻至0℃后，加入1N氯化氫甲醇溶液(20ml)，將混合物濃縮。向所形成的濃縮物中加入二氯甲烷和水，并加入固體氫氧化鉀使pH接近12。用二氯甲烷萃取后濃縮，得到的粗產(chǎn)物為苯基丙胺和3-氟-3-苯基丙胺的混合物。在Iatrobeads柱上進(jìn)行柱層析(氯仿∶甲醇∶三乙胺=90∶7∶3)，在初餾份中得到標(biāo)題化合物3-氟-3-苯基丙胺。ES-MS(m/z)154.0(M+H)+；1HNMR(CDCl3)d7.45-7.28(m，5H，Ph)，5.60(ddd，1H，JH，F(xiàn)48.2Hz，CHF)，2.91(t，2H，CH2N)，2.15和1.96(2m，各1H，CH2)。實(shí)施例1E制備2-氟-3-苯基丙胺的步驟步驟A．1-疊氮基-2-羥基-3-苯基丙烷將(2，3-環(huán)氧丙基)苯(9.69g，72.22mmol)、疊氮化鈉(16.5g，253.8mmol)和氯化銨(6.3g，109.5mmol)在甲醇(190ml)和水(32ml)中的混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在二氯甲烷和水中。將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)，得到步驟A化合物。MS(m/z)178.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)d7.43-7.15(m，5H，Ph)，4.08(m，1H，CH)，3.41和3.32(2dd，各1H，CH2)，2.85和2.83(2d，各1H，CH2)，1.98(bs，OH)。步驟B．1-疊氮基-2-氟-3-苯基丙烷在-78℃和攪拌下，將1-疊氮基-2-羥基-3-苯基丙烷(3.5g，19.75mmol)在二氯甲烷(23ml)中的溶液加到二乙基氨基三氟化硫(3.4ml，25.74mmol)的二氯甲烷溶液(23ml)中。將混合物于2.5小時(shí)內(nèi)緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。加入水使反?yīng)停止，用二氯甲烷萃取。濃縮后在硅膠柱上用快速層析法純化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1至6∶1∶1)，得到1-疊氮基-2-氟-3-苯基丙烷，為油狀物。1HNMR(CDCl3)d7.46-7.20(m，5H，Ph)，4.86(m，1H，JH，F(xiàn)48.2Hz，CHF)，3.41(m，2H，CH2)，3.04(m，2H，CH2)。步驟C．2-氟-3-苯基丙胺將1-疊氮基-2-氟-3-苯基丙烷(900mg，5.0mmol)和20％鈀/碳(濕，50％，500mg)在甲醇(40ml)中的混合物在氫氣瓶下氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并蒸走溶劑。得到的產(chǎn)物在Iatrobeads短柱上純化(氯仿∶甲醇∶三乙胺=90∶7∶1)，得到油狀的標(biāo)題化合物。ES-MS(m/z)153.9(M+H)+；1HNMR(CDCl3)d7.40-7.22(m，5H，Ph)，4.68(m，1H，JH，F(xiàn)48.7Hz，CHF)，3.11-2.83(m，4H，2CH2)。實(shí)施例1F制備2-氨基-3-(2-氟苯基)丙胺的步驟步驟A．2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯將5g(27.3mmol)(D，L)-(2-氟苯基)丙氨酸懸浮在50mlHCl甲醇溶液中并在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并干燥，得到黃色油狀物。MS(m/z)198(M+H)+；C10H12FNO2理論值197.2。步驟B．2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺將2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯懸浮在50ml30％氫氧化銨中并在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物過(guò)濾，用冷水洗滌并收集2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺，為白色固體。MS(m/z)183.1(M+H)+；C9H11FN2O理論值182.2。步驟C．2-氨基-3-(2-氟苯基)丙胺將2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺在氬氣下小心地加到冷卻到5℃的LAH(1.0g，26.3mmol)和20mlTHF的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流10小時(shí)，將反應(yīng)冷卻到5℃并小心地用Na2SO4·10H2O處理。將形成的混合物攪拌18小時(shí)后過(guò)濾除掉固體。將濾液減壓濃縮，得到琥珀色油狀物。MS(m/z)169(M+H)+；C9H13FN2理論值168.19。實(shí)施例1G制備2-氨基-2-甲基-3-苯基丙胺的步驟步驟AD，L-α-甲基苯基丙氨酰胺將市售的D，L-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(5.0g，25.7mmol)在28％氫氧化銨水溶液(50ml)中于室溫下保持3天。將形成的白色沉淀物D，L，α-甲基苯丙氨酰胺過(guò)濾并干燥。步驟B2-氨基-2-甲基-3-苯基丙胺將D，L-α-甲基苯丙氨酰胺(2.0g，11.22mmol)在沸騰的四氫呋喃中用氫化鋁鋰(1.3g，34.26mmol)還原24小時(shí)。在冰浴溫度下加入硫酸鈉十水合物使反應(yīng)停止。將鹽濾出后蒸發(fā)，留下油狀標(biāo)題化合物。MS(m/z)165.1(M+H)+；C10H16N2理論值164.2。M.Freiberger和R.B.Hasbrouck報(bào)道了另一種制備方法，參見(jiàn)美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)82，696-698(1960)。實(shí)施例1H制備(S)-1，2-芐基乙二胺的步驟(S)-1，2-芐基乙二胺根據(jù)文獻(xiàn)(H．Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger，B.Treittinger和H.Schoenenberger，歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志(Eur.J.Med.Chem．)25、35-44(1990))用氫化鋁鋰還原L-苯丙氨酰胺來(lái)制備。其(R)-對(duì)映體用同樣方法由D-苯丙氨酰胺制備。實(shí)施例1I制備(S)-2-N，N-二甲基氨基-3-苯基丙胺的步驟在攪拌下將三乙酰氧基氫化鈉(13.0g，61.3mmol)加到苯丙氨酰胺(3.6g，21.9mmol)和37％甲醛溶液(4.4ml，58.7mmol)在1，2-二氯乙烷(77ml)中的混合物里。攪拌2小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)停止，然后加入氫氧化鉀小粒，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)。得到的(S)-2-N，N-二甲基氨基-3-苯基丙酰氨按照文獻(xiàn)方法(H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger，B.Treittinger和H.Schoenenberger，歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志(Eur.J.Med.Chem.)25，35-44(1990))用氫化鋁鋰還原，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例1J制備(S)-2-N-乙氨基-3-苯基丙胺的步驟(S)-2-N-乙氨基-3-苯基丙胺在攪拌下向L-苯基丙氨酰胺(1.0g，6.10mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入乙酸酐(1.2ml，12.7mmol)。室溫下1.5小時(shí)后將其蒸發(fā)，隨后在油泵真空下干燥。形成的L-N-乙基苯丙氨酰胺(6.1mmol)在四氫呋喃(65ml)中于55℃下用氫化鋁鋰還原4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，隨后用二氯甲烷萃取，干燥并蒸發(fā)。在硅膠上柱層析(氯仿∶甲醇∶三乙胺=90∶7∶3)，得到淺黃色油狀的胺。MS(m/z)179.1(M+H)+；C11H18N2理論值178.3。實(shí)施例1K制備(S)-2-芐基哌嗪的步驟在0℃和攪拌下，向(S)-2-芐基哌嗪-3，6-二酮(3.0g，14.70mmol)和四氫呋喃(80ml)的混合物中分批加入氫化鋁鋰(1.6g，42.16mmol)。在冰浴溫度下30分鐘后，將混合物攪拌回流4小時(shí)。分批加入硫酸鈉十水合物和一些甲醇使反應(yīng)停止，直至不再產(chǎn)生氫氣。將其過(guò)濾，固體用二氯甲烷洗幾次。將合并的濾液蒸發(fā)，留下白色固體。MS(m/z)177.1(M+H)+；C11H16N2理論值176.3。實(shí)施例1L制備((S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基甲基)胺此標(biāo)題化合物根據(jù)實(shí)施例1c中所述步驟，由還原(S)-十氫喹啉-3-甲酰胺得到?；蛘?，此標(biāo)題化合物可以由(S)-十氫喹啉-3-甲酸按照實(shí)施例1f中所述步驟得到。實(shí)施例1M制備1-苯基-1，3-丙二胺的步驟將3-苯基-3-氨基丙酸(S.G.Cohen和S.Y.Weinstein，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)86，725-728，1964)按照文獻(xiàn)報(bào)道(M.Kojima和J.Fujita，日本化學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，55，1454-1459(1982))轉(zhuǎn)化成1-苯基-1，3-丙二胺。類似地，1-(2-氟苯基)-1，3-丙二胺、1-(2-甲基苯基)-1，3-丙二胺和1-(2-氯苯基)-1，3-丙二胺是用以上步驟和適當(dāng)取代的3-苯基-3-氨基丙酸制得。實(shí)施例1N制備(S)-1-苯基-1，3-丙二胺的步驟(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙腈是根據(jù)文獻(xiàn)方法(W.J.Wheeler和D.D.O′Bannon，標(biāo)記化合物和放射性藥物學(xué)雜志(J.Label.Compds.Radiopharm.)ⅩⅩⅪ(4)，305-315，1992)由D-(-)-α-苯基甘氨醇制備。為進(jìn)行還原(D.Mitchell和T.M.Koenig，合成通訊(Synth.Comm.)25(8)，1231-1238，1995)，向該腈(1g，4.06mmol)在四氫呋喃(6ml)中的溶液逐滴加入硼烷-甲硫醚絡(luò)合物(2N，3ml，6mmol)。蒸走甲硫醚，將形成的溶液回流2.5小時(shí)。在冰冷卻下加入HCl甲醇溶液(1N，3ml)，隨后蒸發(fā)。殘余物溶于甲醇(10ml)中，加入4NHCl/二噁烷(10ml)。室溫下1小時(shí)后將其蒸發(fā)，所得產(chǎn)物的水溶液用二氯甲烷洗。加入固體氫氧化鉀使水溶液呈堿性，隨后用二氯甲烷反復(fù)萃取。將二氯甲烷溶液干燥并蒸發(fā)，留下粗產(chǎn)物二胺，為油狀物。MS(m/z)150.8(M+H)+；C9H14N2理論值150.2。其對(duì)映體(R)-1-苯基-1，3-丙二胺按類似方法由L-(+)-α-苯基甘氨醇制得。MS(m/z)150.9(M+H)+；C9H14N2理論值150.2。實(shí)施例10制備(1R，2R)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺的步驟步驟A(2S，3R，αS)-3-(N-芐基-N-α-甲基芐氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯是按照對(duì)于2R，3S，αR-對(duì)映體(S)的報(bào)道制備的。G.Davies和I.A.S.Walters，英國(guó)化學(xué)會(huì)志帕爾金匯刊(J.Chem.Soc.PerkinTrans.I)1129-1139(1994)。步驟B(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯將(2S，3R，αS)-3-(N-芐基-N-α-甲基芐氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(13.0g，33.55mmol)和10％鈀/碳(13.0g)在冰乙酸(260ml)中的混合物于氫氣瓶壓力下加氫24小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后蒸發(fā)，并與甲苯共餾，得到白色固體標(biāo)題化合物。MS(m/z)194.2(M+H)+；C11H15NO2理論值193.3。步驟C(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酰胺將(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(6.3g，33mmol)在2N氨/甲醇溶液(20ml)和氫氧化銨(28-30％，40ml)中的溶液于室溫下攪拌。4天后濃縮，在硅膠短柱上層析(二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨=93∶7∶0.7；90∶10∶0.8)，得到白色固體狀酰胺。MS(m/z)179.2(M+H)+；C10H14N2O理論值178.2。步驟D(1R，2R)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺在攪拌和冰浴溫度下，向(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酰胺(2.6g，14.59mmol)的四氫呋喃(54ml)溶液分批加入氫化鋁鋰(2.3g，60.60mmol)。45分鐘后，將混合物加熱回流16小時(shí)。在冰浴冷卻下，分批加入十水合硫酸鈉和一些甲醇使反應(yīng)停止，直至氫氣不再產(chǎn)生。過(guò)濾除去固體，用二氯甲烷洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)165.2(M+H)+；C10H16N2理論值164.3。實(shí)施例1P制備(1S，2S)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺的步驟此標(biāo)題化合物如在合成對(duì)映體(1R，2R)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺的實(shí)施例中所述，由(2R，3S，αR)-3-(N-芐基-N-α-甲基芐氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(Davies等，英國(guó)化學(xué)會(huì)志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1153-1155，1993)制備。此標(biāo)題化合物為結(jié)晶的油狀物。MS(m/z)165.3(M+H)+；C10H16N2理論值164.3。實(shí)施例1Q制備3-苯基-2，2-二甲基-1，3-丙二胺的步驟此標(biāo)題化合物根據(jù)在W.TenHoeve和H.Wynberg，合成通訊(Synth.Commun.)24(15)，2215-2221，1994中所述步驟制備，MS(m/z)179.1(M+H)+；C11H18N2理論值168.1。實(shí)施例1R制備3-苯基-2，2-二甲基-1-氨基丙烷的步驟步驟A2，2-二甲基-3-苯基-1-疊氮基丙烷在攪拌下向2，2-二甲基-3-苯基-1-丙醇(8.2g，50mmol)、三苯膦(26.2gm，100mmol)和Zn(N3)2·2吡啶(11.5g，37.5mmol)在甲苯(250ml)中的混合物逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(19.7ml，100mmol)[參見(jiàn)合成(Synthesis)(1990)，p.131]。2.5小時(shí)后加入硅藻土(25gm)，將混合物過(guò)濾并濃縮成油狀物。純化(SiO2，40％EtOAc/己烷)后得到步驟A產(chǎn)物，為油狀物。步驟B2，2-二甲基-3-苯基-1-氨基丙烷將2，2-二甲基-3-苯基-1-疊氮基丙烷(3g)、10％Pd/C、甲醇(60ml)和四氫呋喃(15ml)的混合物于室溫和1大氣壓氫氣下攪拌18小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物，MS(m/z)164.1(M+H)+；C11H17N理論值163.1。實(shí)施例1S制備1-(氨甲基)-2-芐基環(huán)戊烷的步驟步驟A1-芐基-1-環(huán)丙烷甲腈將環(huán)丙基氰(3.0ml，40mmol)的THF(20ml)溶液于攪拌下滴加到剛制得的二異丙基氨基化鋰(40mmol)在THF(100ml)中的-78℃的混合物中。30分鐘后，逐滴加入芐基溴(7.8ml，60mmol)的THF(20ml)溶液。將形成的混合物于幾小時(shí)內(nèi)慢慢溫?zé)?，并在室溫下攪?8小時(shí)。加入250ml飽和NH4Cl使反應(yīng)停止，用乙醚萃取(3×100ml)，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮，得到黃色油狀物。步驟B1-(氨甲基)-2-芐基環(huán)戊烷將1-芐基-1-環(huán)丙烷甲腈(9.16g，58mmol)、10％Pd/C(1.5g)在甲醇(200ml)、THF(50ml)和濃鹽酸(6ml)中的溶液于氫氣氛(50psi)下?lián)u蕩15小時(shí)。將混合物濃縮，加入300ml水，用2NNaOH使呈堿性(pH10-11)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×100ml)，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例2制備6-溴-[2，4′]聯(lián)吡啶的步驟步驟A吡啶-4-硼酸4-溴吡啶鹽酸鹽(19.46g，0.1mole)用60ml2MNa2CO3水溶液中和并用乙醚(200ml)萃取。干燥(用MgSO4)的有機(jī)層濃縮后得到4-溴吡啶，將其在攪拌下逐滴加到冷卻到-78℃的叔丁基鋰(88ml，1.7M己烷溶液)的乙醚(150ml)溶液中。加完后過(guò)30分鐘，逐滴加入硼酸三異丙酯(22ml，0.2mole)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，依次?0％甲醇水溶液(40ml)和水(100ml)使反應(yīng)停止。混合物用濃鹽酸酸化至pH5.5-6.0，得到白色沉淀物，過(guò)濾收集并用水沖洗，干燥，得到吡啶-4-硼酸。步驟B6-溴-[2，4′]聯(lián)吡啶在室溫和攪拌下向2，6-二溴吡啶(1.6g，6.7mmol)、吡啶-4-硼酸(317mg，2.6mmol)和Pd(PPh3)4(160mg)在2MNa2CO3水溶液(8ml)和甲苯(8ml)中的溶液鼓入干燥的N2氣20分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱回流10小時(shí)。冷卻到室溫后加入100mlCH2Cl2，混合物用鹽水洗，用Na2SO4干燥。純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH100/11/8)得到6-溴-[2，4′]聯(lián)吡啶。MS(m/z)計(jì)算值C10H7N2Br(M+)235，實(shí)驗(yàn)值234.9。實(shí)施例3制備6-烷氨基-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶的通用步驟實(shí)施例3A6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶的制備步驟A6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-2-(4-吡啶基)吡啶的制備將6-溴-[2，4′]聯(lián)吡啶(2.35g，10mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基丙胺(3g，20mmol)的無(wú)溶劑混合物在190℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH／NH4OH100/11/8)，得到步驟1化合物。(當(dāng)親核物是烷基二胺時(shí)，此反應(yīng)生成的主產(chǎn)物中，置換溴的位阻胺官能基較少)MS(m/z)計(jì)算值C19H20N4(M+)304，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+305.2。步驟B6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶在室溫和攪拌下將溴(1.6g，10mmol)和乙酸(10ml)的混合物分三批加到6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-2-(4-吡啶基)吡啶(3.04g，10mmol)的乙酸(20ml)溶液中。1小時(shí)后，將混合物濃縮并純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH100/11/8)，得到6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶。MS(m/z)計(jì)算值C19H19N4Br(M+)383，實(shí)驗(yàn)值383.1和385.1。以下化合物(3-溴吡啶的衍生物)可以根據(jù)實(shí)施例3A中所述步驟，使用步驟A中的適當(dāng)?shù)陌凡㈦S后像步驟B中一樣溴化來(lái)制備。實(shí)施例3B6-(3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3C6-((R，S)-2-甲基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3D6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3E6-((R，S)-3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3F6-((R，S)-3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3G6-((R，S)-3-氨基-3-(2-氯苯基)丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3H6-((R，S)-3-氨基-3-(2-氟苯基)丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3I6-((R，S)-3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3J6-((S)-2-甲基-(R)-3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3K6-(1，2，3，4-四氫異喹啉基-3-甲氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例3L6-(N-(3-芐基哌嗪-1-基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4制備6-烷氨基-3-芳基-2-(4-吡啶基)吡啶的通用步驟實(shí)施例4A制備6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶在室溫和攪拌下，向6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶(4.2g，10.9mmol)、3-甲基苯硼酸(1.8g，13mmol)在2MNa2CO3水溶液(50ml)和甲苯(50ml)中的脫氣混合物中加入Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol)。將混合物加熱回流12小時(shí)，冷卻至室溫，用甲苯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗，濃縮并純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH100/11/8)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C26H26N4(M+)394，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+395.1。以下化合物按照實(shí)施例4A中所述步驟，使用合適的烴基硼酸和3-溴吡啶衍生物(其制備方法在實(shí)施例3中說(shuō)明)制備。實(shí)施例4B6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H23N4F3(M+)448，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+449.3。實(shí)施例4C6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-萘基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C29H26N4(M+)431，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+431.5。實(shí)施例4D6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C25H23N4Cl(M+)414，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+415.4。實(shí)施例4E6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-異丙基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C28H30N4(M+)422，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+423.2。實(shí)施例4F6((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H26ON4(M+)410，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+411.3。實(shí)施例4G6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C25H22N4FCl(M+)432，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+433.3。實(shí)施例4H6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并苯硫基)-2-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C27H24N4S(M+)436，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+437.5。以下化合物可以按照實(shí)施例4A中所述步驟，使用適當(dāng)?shù)臒N基硼酸和3-溴吡啶衍生物(其制備方法在實(shí)施例3中說(shuō)明)來(lái)制備。實(shí)施例4I6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4j6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4k6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4l6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4m6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4n6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并苯硫基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4o6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4p6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4q6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4r6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(2-苯并苯硫基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4s6-(3-氨基-3-(2-氯苯基)丙氨基)-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4t6-(3-氨基-3-(2-氯苯基)丙氨基)-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4u6-(3-氨基-3-(2-氟苯基)丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4v6-(3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4w6-((S)-2-甲基-(R)-3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4x6-((S)-2-甲基-(R)-3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4y6-(1，2，3，4-四氫異喹啉基-3-甲氨基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例4z6-(N-(3-芐基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶實(shí)施例5制備6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪-3-酮的步驟步驟A3-(4-氟苯甲?；?-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯在室溫和攪拌下向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(3.35g，15.58mmol)(P.J.Gilligan等，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)35，4344，1992)的乙醇(50ml)溶液中加入鈉(400mg，17.40mmol)。待鈉溶解后，在冰浴溫度下逐滴加入溴乙酸乙酯(1.93ml，17.40mmol)。室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮。將其用二氯甲烷稀釋，用稀乙酸洗滌使呈中性，然后將有機(jī)溶液干燥并蒸發(fā)。快速層析(己烷∶丙酮=3∶1，2∶1)得到漿狀標(biāo)題化合物。MS(m/z)302.2(M+H)+；C17H16FNO3理論值301.3。步驟B6-(4-氟苯基)-4，5-二氫-5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪-3-酮將3-(4-氟苯甲酰)-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(1.0g，3.32mmol)和一水合肼(1ml，20.6mmol)的乙醇(1ml)溶液回流2.5小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑和一水合肼，殘留物溶在正丁醇中，將混合物加熱回流45分鐘。蒸發(fā)后在硅膠上柱層析(3-7.5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)270.2(M+H)+；C15H12FN3O理論值269.3。步驟C6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪-3-酮在室溫和攪拌下，向6-(4-氟苯基)-4，5-二氫-5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪-3-酮(314mg，1.17mmol)的乙酸(4.6ml)溶液逐滴加入溴(78.3μl，1.48mmol)的乙酸(6ml)溶液。室溫下2小時(shí)后，向該渾濁的混合物中加入更多的溴(41.7μl，0.78mmol)的乙酸(3.2ml)溶液。沉淀出膠狀物。30分鐘后將其蒸發(fā)并與甲苯共蒸。殘留的酸用2N的氨甲醇溶液中和，隨后蒸發(fā)。所形成的產(chǎn)物在硅膠柱上純化(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到固體標(biāo)題化合物。MS(m/z)268.1(M+H)+；C15H10FN3O理論值267.3。實(shí)施例6制備6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪的步驟步驟A6-氯-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪將6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-噠嗪-3-酮(105mg，0.40mmol)和磷酰氯(2ml)的混合物在攪拌下加熱回流2小時(shí)。將其蒸發(fā)，隨后與甲苯共餾，形成的產(chǎn)物在油泵真空下干燥幾小時(shí)，然后在冷卻下加入二氯甲烷和稀氫氧化銨至中性。用水洗有機(jī)溶液，干燥后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)286.0(M)+；C15H9ClFN3理論值285.7。步驟B6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪將6-氯-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪(102mg，0.36mmol)和(S)-1，2-芐基乙二胺(200μl，～1.3mmol)的混合物在160℃下攪拌加熱2小時(shí)。將形成的產(chǎn)物施加到硅膠柱上(二氯甲烷∶甲醇=93∶7；二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨=93∶7∶0.7)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)400.1(M+H)+；C24H22FN5理論值399.5。實(shí)施例7制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶的步驟步驟A制備4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)吡啶在25℃和攪拌下，向4-吡啶基甲醇(21.8g，0.20mol)的DMF(200ml)溶液中加入咪唑(15.64g，0.23mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(31.65g，0.21mole)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌3小時(shí)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的水溶液后處理(乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗，用Na2SO4干燥，蒸發(fā))，隨后層析純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(d，2H)，7.25(d，2H)，4.86(s，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)。步驟B制備2-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-吡啶-4-基-1-間甲苯基乙醇在-20℃下，向4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)吡啶(5g，22mmol)的THF(100ml)溶液逐滴加入LDA(2M，13.2ml，26.4mmol)。在該溫度下攪拌混合物1小時(shí)，然后加入3-甲基苯甲醛(2.9g，24mmol)的THF(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝卦俦３?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用NH4Cl和鹽水洗，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，柱層析純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。步驟C制備1-吡啶-4-基-2-間甲苯基乙-1，2-二醇在25℃向2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-吡啶-4-基-1-間甲苯基乙醇(5g，14.5mmol)的THF(50ml)溶液中加入叔丁基氟化銨(1M，16ml，16mmol)。在該溫度下攪拌溶液1小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑并純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C14H15NO2(M+)229，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+230.1，(M-H)-228.1。步驟D制備1-吡啶-4-基-2-間甲苯基乙-1，2-二酮在-78℃下向三氟乙酸酐(4.24ml，30mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中逐滴加入二甲基亞砜(2.85ml，40mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然后加入1-吡啶-4-基-2-間甲苯基乙-1，2-二醇(2.29g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將混合物在該溫度下再攪拌1小時(shí)。最后，用三乙胺(8.5ml，60mmol)使反應(yīng)停止，使形成的混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ枚燃淄橄♂尫磻?yīng)混合物，用NH4Cl和鹽水洗，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，最后經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C14H11NO2(M+)225，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+226.1。步驟E制備4-羥基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮在室溫下向1-吡啶-4-基-2-間甲苯基乙-1，2-二酮(1.8g，8.0mmol)的丙酮(20ml)溶液中一次加入粉碎的KOH(448mg，8.0mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后用NH4Cl水溶液使反應(yīng)停止。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的水溶液后處理，隨后層析純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物和區(qū)域異構(gòu)體4-羥基-4-吡啶-4-基-3-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮的混合物。MS(m/z)計(jì)算值C17H15NO2(M+)265，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+265.9。步驟F制備4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮在室溫下向4-羥基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮及其區(qū)域異構(gòu)體(265mg，1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(183mg，1.5mmol)和乙酸酐(0.12ml，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后用1ml甲醇使反應(yīng)停止。濃縮并純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為較快洗脫的異構(gòu)體。MS(m/z)計(jì)算值C19H17NO3(M+)307，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+308.1。步驟G制備1-乙酰氧基-4-羥基亞氨基-2-吡啶-4-基-1-間甲苯基環(huán)戊-2-烯在室溫下向4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮(307mg，1.0mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(105mg，1.5mmol)和吡啶(5滴)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。濃縮并純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C19H18N2O3(M+)322，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+323.2。步驟H制備5-乙酰氧基-5-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[4，4′]聯(lián)吡啶基-2-酮在室溫下向1-乙酰氧基-4-羥基亞氨基-2-吡啶-4-基-1-間甲苯基環(huán)戊-2-烯(322mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液一次加入417mg(2.0mmol)PCl5。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后用碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)停止。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的堿性后處理，隨后純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C19H18N2O3(M+)322，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+322.9。步驟I制備5-羥基-5-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[4，4′]聯(lián)吡啶-2-酮在室溫下向5-乙酰氧基-5-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[4，4′]聯(lián)吡啶-2-酮(322mg，1.0mmol)在THF(5ml)和水(5ml)中的溶液一次加入126mg(3.0mmol)LiOH。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時(shí)，然后用NH4Cl水溶液使反應(yīng)停止。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的后處理(用二氯甲烷萃取化合物)，隨后純化(甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C17H16N2O2(M+)280，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+281.0。步驟J制備5-間甲苯基-1H-[4，4′]聯(lián)吡啶-2-酮在室溫下向5-羥基-5-間甲苯基-5，6-二羥基-1H-[4，4′]聯(lián)吡啶-2-酮(280mg，1.0mmol)的CHCl3(5ml)溶液加入1ml濃H2SO4。將所形成的混合物在55℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，小心地用碳酸鈉水溶液使反應(yīng)停止。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的后處理(用二氯乙烷萃取化合物)后純化(硅膠、甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C17H14N2O(M+)262，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+263.3。步驟K制備2-氯-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶將5-間甲苯基-1H-[4，4′]聯(lián)吡啶-2-酮(262mg，1.0mmol)在POCl3(5ml)中于105℃加熱12小時(shí)。減壓除去POCl3。殘余物與二氯甲烷一起蒸餾，小心地用碳酸鈉水溶液使反應(yīng)停止。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的后處理，隨后純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C17H13N2Cl(M+)280.5，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+281.0和283.1。步驟L制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶將2-氯-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶(281mg，1.0mmol)和(S)-1，2-芐基乙二胺(375mg，2.5mmol)的混合物在160℃加熱5小時(shí)。將混合物冷卻，加入2ml二氯甲烷。形成的混合物進(jìn)行層析純化(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C26H26N4(M+)394，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+395.1。實(shí)施例8制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶的另一步驟步驟A制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(4-吡啶基)吡啶將2-氯-[4，4′]聯(lián)吡啶(Moran，D.B等，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.HeterocyclicChem.)1986，23，1071)(1g，5.26mmol)和(S)-1，2-芐基乙二胺(1.8g，12mmol)的混合物在190℃加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，層析純化(20％MeOH/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C19H20N4(M+)304，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+305.4。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60(d，2H)，8.0(d，1H)，7.38-7.10(m，5H)，7.26(d，2H)，6.62(d，1H)，6.45(s，1H)，5.82(bs，1H)，3.70-3.40(m，3H)，2.95(m，2H)。步驟B制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-溴-4-(4-吡啶基)吡啶在室溫和攪拌下，向2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-4-(4-吡啶基)吡啶(1.44g，4.7mmol)的CHCl3(30ml)溶液中一次加入757mg(4.7mmol)溴的CHCl3(10ml)溶液。1小時(shí)后，將混合物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中。用鹽水洗有機(jī)溶液，干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上層析(CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH=1000∶110∶8)。MS(m/z)計(jì)算值C19H19N4Br(M+)383，實(shí)驗(yàn)值383，385.1。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(d，2H)，8.20(s，1H)，7.30-7.10(m，7H)，6.32(s，1H)，5.78(bs，1H)，3.70-3.30(m，3H)，2.97(dd，1H)，2.92(dd，1H)。步驟C制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶將2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-溴-4-(4-吡啶基)吡啶(4.2g，10.9mmol)、Na2CO3水溶液(2M，50ml)和3-甲基苯硼酸(1.8g，13mmol)在甲苯(50ml)中的混合物攪拌10分鐘。將該混合物用N2充分脫氣10分鐘，然后加入四(三苯膦)合鈀(400mg，0.35mmol)。回流加熱12小時(shí)后，用甲苯稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水洗。將有機(jī)溶液干燥，蒸發(fā)，殘留物進(jìn)行層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH=1000∶110∶8)。MS(m/z)計(jì)算值C26H26N4(M+)394，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+395.1。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ850(d，2H)，8.15(s，1H)，7.38-7.00(m，9H)，6.90(，1H)，6.80(d，1H)，6.40(s，1H)，5.38(bs，1H)，3.62-3.20(m，3H)，2.92(dd，1H)，2.62(dd，1H)。實(shí)施例9以下化合物根據(jù)實(shí)施例8步驟C中概述的步驟，使用2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-溴-4-(4-吡啶基)吡啶和適當(dāng)?shù)臒N基硼酸制備。實(shí)施例9a2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C28H30N4(M+)422，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+423.2實(shí)施例9b2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H23N4F3(M+)448，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+449.2實(shí)施例9c2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C25H23N4F(M+)398，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+399.1實(shí)施例9d2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H23N4Cl(M+)414，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+415.0實(shí)施例9e2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C25H23N4F(M+)398，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+399.1實(shí)施例10以下化合物是按照實(shí)施例8步驟A(用實(shí)施例1中所述的2-氯-[4，4′]-聯(lián)吡啶和相應(yīng)的胺)、隨后采用步驟B(溴化)和步驟C(使用合適的烴基硼酸進(jìn)行Suzuki偶合)制備的實(shí)施例10a制備2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H26N4(M+)394，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+395.1實(shí)施例10b制備2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C28H30N4(M+)422，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+422.9實(shí)施例10c制備2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H23N4F3(M+)448，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+449.4實(shí)施例10d制備2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C25H23N4F(M+)398，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+399.2實(shí)施例10e制備2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C26H23N4Cl(M+)414，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+415.5。實(shí)施例10f制備2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶MS(m/z)計(jì)算值C25H23N4F(M+)398，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+399.1實(shí)施例11制備2-(3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶的步驟此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例7步驟L中所述步驟，用3-苯基丙胺制備MS(m/z)計(jì)算值C26H25N3(M+)379，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+380.3。實(shí)施例12制備2-氨基-[4，4′]聯(lián)吡啶的步驟此標(biāo)題化合物是通過(guò)將2-氯-[4，4′]聯(lián)吡啶和NH4OH(30％水溶液)在高壓罐中于210℃加熱48小時(shí)制備的。MS(m/z)計(jì)算值C10H9N3(M+)171，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+172.1。實(shí)施例13制備2-(3-苯基丙氨基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶的步驟步驟A制備4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮在室溫下向如實(shí)施例8步驟E中所述制備的4-羥基-4-吡啶-4-基-3-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮及其區(qū)域異構(gòu)體4-羥基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮(265mg，1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(183mg，1.5mmol)和乙酸酐(0.12ml，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后用1ml甲醇使反應(yīng)停止。濃縮并純化(硅膠/乙酸乙酯)，得到作為較慢洗脫的異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C19H17NO3(M+)307，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+308.1。步驟B制備6-乙酰氧基-4-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[5，4′]聯(lián)吡啶-2-酮向4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-間甲苯基環(huán)戊-2-烯-1-酮(160mg，0.52mmol)的氯仿(3ml)溶液中于室溫下加入NaN3(85mg，1.3mmol)和MsOH(0.3ml)。將反應(yīng)混合物回流攪拌1.5小時(shí)，然后用碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)停止。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的堿性后處理，隨后純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C19H18N2O3(M+)322，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+323。步驟C制備6-羥基-4-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[5，4′]聯(lián)吡啶-2-酮在室溫下向6-乙酰氧基-4-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[5，4′]聯(lián)吡啶-2-酮(200mg，0.6mmol)的THF(2ml)和水(2ml)溶液中一次加入51mg(1.2mmol)LiOH。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌10分鐘，然后加NH4Cl水溶液和1.45ml1NHCl使反應(yīng)停止，濾出形成的白色沉淀，用水沖洗，干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物。步驟D制備4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮在室溫下向6-羥基-4-間甲苯基-5，6-二氫-1H-[5，4′]聯(lián)吡啶-2-酮(83mg，0.29mmol)的CHCl3(3ml)溶液中加入2ml濃硫酸。將形成的混合物在55℃加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，小心地用碳酸鈉水溶液使反應(yīng)停止。標(biāo)準(zhǔn)的后處理(用二氯甲烷萃取化合物)之后進(jìn)行純化(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。步驟E制備2-氯-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶將4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮(33mg，0.13mmol)在POCl3(2ml)中于105℃加熱12小時(shí)，減壓除去POCl3。殘余物用二氯甲烷稀釋，小心地加入碳酸鈉水溶液使反應(yīng)停止。標(biāo)準(zhǔn)的后處理之后進(jìn)行純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C17H13N2Cl(M+)280.5，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+281和283。步驟F制備2-(3-苯基丙氨基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶將2-氯-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶(13mg)和3-苯基丙胺(5滴)的混合物在160℃加熱2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物進(jìn)行層析純化(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例14制備2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶的步驟在室溫和攪拌下，向4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮(12mg，0.05mmol)、(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙醇(15mg，0.06mmol)、三苯膦(18mg，0.07mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物里加入偶氮二羧酸二乙酯(12mg，0.07mmol)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(用TLC監(jiān)測(cè))，加1ml甲醇，將反應(yīng)混合物濃縮，用1ml1∶1的TFA/甲醇處理30分鐘。將此混合物濃縮，用1滴濃NH4OH中和，純化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)計(jì)算值C26H25N3O(M+)395，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+396。實(shí)施例15制備1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮的步驟此標(biāo)題化合物作為較慢洗脫的實(shí)施例14的副產(chǎn)物得到。MS(m/z)計(jì)算值C26H25N3O(M+)395，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+396。實(shí)施例16制備2-(芐氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡定基)吡啶的步驟此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例14中概述的步驟，使用芐基醇得到，為較快洗脫的區(qū)域異構(gòu)體MS(m/z)計(jì)算值C24H20N2O(M+)352，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+353。實(shí)施例17制備1-芐基-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮的步驟此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16中概述的反應(yīng)，并以較快洗脫的區(qū)域異構(gòu)體形式得到MS(m/z)計(jì)算值C24H20N2O(M+)352，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+353。實(shí)施例18制備2-(3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶表)吡啶的步驟此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例14中概述的步驟用3-苯基丙醇得到，為較快洗脫的區(qū)域異構(gòu)體。MS(m/z)計(jì)算值C26H24N2O(M+)380，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+381。實(shí)施例19制備1-(3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮的步驟此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例18中概述的反應(yīng)得到，為較慢洗脫的區(qū)域異構(gòu)體。MS(m/z)計(jì)算值C26H24N2O(M+)380，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+381。實(shí)施例20制備2-(4-吡啶甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶的步驟此標(biāo)題化合物由4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮和4-吡啶甲醇，按照實(shí)施例14中概述的反應(yīng)，以較快洗脫的異構(gòu)體形式得到。MS(m/z)計(jì)算值C23H17N2FO(M+)356，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+357。實(shí)施例21制備1-(4-吡啶甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮的步驟此標(biāo)題化合物按照實(shí)施例20中概述的反應(yīng)以較慢洗脫的區(qū)域異構(gòu)體的形式得到。MS(m／z)計(jì)算值C23H17N2FO(M+)356，實(shí)驗(yàn)值(M+H)+357。實(shí)施例22生物試驗(yàn)以下試驗(yàn)是用來(lái)鑒定本發(fā)明化合物抑制TNF-α和IL-1-β產(chǎn)生的能力。第二個(gè)試驗(yàn)測(cè)定了小鼠在口服試驗(yàn)化合物后對(duì)TNF-α和/或IL-1-β的抑制作用。第三個(gè)試驗(yàn)是胰高血糖素結(jié)合抑制作用的體外試驗(yàn)，可以用來(lái)鑒定本發(fā)明化合物抑制胰高血糖素結(jié)合性的能力。第四個(gè)試驗(yàn)是環(huán)加氧酶(COX-1和COX-2)抑制活性的體外試驗(yàn)，可用來(lái)鑒定本發(fā)明化合物抑制COX-1和/或COX-2的能力。第五個(gè)試驗(yàn)是Raf-激酶抑制試驗(yàn)，可用來(lái)鑒定本發(fā)明化合物抑制由活化的Raf-激酶造成的MEK磷酸化的能力。脂多糖活化的單核細(xì)胞TNF產(chǎn)生試驗(yàn)單核細(xì)胞的分離體外評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)于由細(xì)菌性脂多糖(LPS)活化的單核細(xì)胞生產(chǎn)TNF的抑制作用。新鮮的殘余源白細(xì)胞(血小板除去法的副產(chǎn)物)由當(dāng)?shù)匮簬?kù)得到，通過(guò)在Ficolpaqueplus(Pharmacia)上進(jìn)行密度梯度離心分離出外周血單核細(xì)胞(PBMCs)。將PBMCs以2×106/ml懸浮在DMEM中，該介質(zhì)中補(bǔ)加到含有2％FCS、10mM，0.3mg/ml谷氨酸，100U/ml青霉素G和100mg/ml硫酸鏈霉素(完全培養(yǎng)基)。將細(xì)胞放入Falcon平底96孔培養(yǎng)板中(200μl/孔)并在37℃和6％CO2下培養(yǎng)過(guò)夜。用200μl/孔的新鮮培養(yǎng)基洗去非粘壁細(xì)胞。含粘壁細(xì)胞(～70％單核細(xì)胞)的孔補(bǔ)加100μl新鮮培養(yǎng)基。試驗(yàn)化合物儲(chǔ)備液的配制將試驗(yàn)化合物溶于DMZ中。將化合物儲(chǔ)備液配制成初始濃度為10-50μM。先用完全培養(yǎng)基將儲(chǔ)備液稀釋至20-200μM。然后在完全培養(yǎng)基中制備各化合物的9種兩倍系列稀釋液。用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞和用脂多糖激活TNF的產(chǎn)生將100μl每種試驗(yàn)化合物稀釋液加到含有粘壁單核細(xì)胞和100μl完全培養(yǎng)基的微量滴板的孔內(nèi)。將單核細(xì)胞與試驗(yàn)化合物一起培養(yǎng)60分鐘，此時(shí)向各孔內(nèi)加入25μl完全培養(yǎng)基，培養(yǎng)基內(nèi)含有30ng/ml得自E.ColiK532的脂多糖。將細(xì)胞再培養(yǎng)4小時(shí)。然后除去培養(yǎng)物上清液，用ELISA法定量測(cè)定上清液中存在的TNF。TNFELISA用150μl/孔的3μg/ml鼠抗人TNF-αMAb(R&amp;DSystems#MAB210)涂覆平底96孔Corning高結(jié)合性ELISA板。然后在室溫下用補(bǔ)加成含20mg/mlBSA的200μl/孔無(wú)CaCl2ELISA緩沖液(標(biāo)準(zhǔn)的ELISA緩沖液20mM，150mMNaCl，2mMCaCl2，0.15mM鄰乙汞硫基苯酸鈉、pH7.4)封閉各孔。洗滌各板并補(bǔ)加100μl試驗(yàn)上清液(稀釋1∶3)或標(biāo)準(zhǔn)物。標(biāo)準(zhǔn)物由11種由1ng/ml重組人TNF儲(chǔ)液(R&amp;DSystems)的1.5倍系列稀釋液構(gòu)成。將板在室溫下于定軌搖床(300rpm)上溫育1小時(shí)，洗滌并補(bǔ)加100μl/孔按4∶1生物素酰化的0.5μg/ml鵝抗人TNF-α(R&amp;DSystems#AB-210-NA)。將板溫育40分鐘，洗滌并按100μl/孔補(bǔ)加0.02μg/ml的堿性磷酸酶綴合的鏈霉抗生物素蛋白(JacksonImmunoResearch#016-050-084)。將板溫育30分，洗滌，按200μl/孔補(bǔ)加1mg/ml的磷酸對(duì)硝基苯酯。30分鐘后，在Vmax讀板器上于405nm測(cè)定。數(shù)據(jù)分析將標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)擬合成一個(gè)二階多項(xiàng)式，通過(guò)解此方程，由光密度確定未知的TNF-α濃度。然后利用二階多項(xiàng)式將TNF濃度對(duì)試驗(yàn)化合物濃度作圖。這一方程用來(lái)計(jì)算使TNF的產(chǎn)生減少50％時(shí)的試驗(yàn)化合物濃度。通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測(cè)定IL-1β、IL-6和/或IL-8的濃度，本發(fā)明化合物也可以顯示出對(duì)于LPS-誘發(fā)的由單核細(xì)胞釋放IL-1β、IL-6和/或IL-8的抑制作用。按照與上述涉及抑制LPS誘發(fā)的自單核細(xì)胞釋放TNF-α的試驗(yàn)相似的方式，通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測(cè)定IL-1β、IL-6和/或IL-8的濃度，本發(fā)明化合物也顯示出對(duì)于LPS誘發(fā)的由單核細(xì)胞釋放IL-1β、IL-6和/或IL-8的抑制。因此，本發(fā)明化合物可以降低TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8的高含量。將這些高含量的炎性細(xì)胞因子降低到基線水平或更低對(duì)于很多病癥的控制、減慢發(fā)展和緩解是有利的。所有這些化合物都可在本文定義的TNF-α介導(dǎo)的疾病的最大可能范圍內(nèi)用于TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8于其中起某種作用的病癥的治療方法。LPS-誘發(fā)的小鼠內(nèi)TNF-α生產(chǎn)的抑制對(duì)雄性DBA/1LACJ小鼠施用載液或含試驗(yàn)化合物的載液(載液由含0.5％黃蓍膠的0.03NHCl組成)，30分鐘后注射脂多糖(2mg/kg，I.V.)。注射LPS90分鐘后收集血液，用ELISA分析血清中TNF含量。以下化合物在單核細(xì)胞試驗(yàn)(LPS誘發(fā)的TNF釋放)中顯示出活性，IC50值為20μM或更小1-(3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮2-(3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并噻吩基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-異丙基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-萘基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶以下化合物在單核細(xì)胞試驗(yàn)(LPS誘發(fā)的TNF釋放)中顯示出活性，IC50值為5μM或更小1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基-4-(4-吡啶基)吡啶2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并噻吩基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-異丙基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-萘基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶本發(fā)明化合物可以在發(fā)炎的動(dòng)物模型、包括角叉膠爪浮腫、膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎和佐劑關(guān)節(jié)炎，例如角叉膠爪浮腫模型(C.A.Winter等，實(shí)驗(yàn)生物醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)(Proc.Soc.Exp.Biol．Med.)1962，vol111，p.544；K.F.Swingle在R.A.Sherrer和M.W.Whitehouse編，消炎藥，化學(xué)和藥理學(xué)，卷13-Ⅱ，Academic，NewYork，1974，p.33)和膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(D.E.Trentham等，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)(1977)，146、p.857；J.S.Courtenay，自然(Nature)(New.Biol.)(1980)，vol283，p666)中顯示出消炎性質(zhì)。用CHO/hGLUR細(xì)胞的125I-胰高血糖素結(jié)合篩選實(shí)驗(yàn)此試驗(yàn)描述于WO97/16442中，該專利在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。試劑試劑準(zhǔn)備如下(a)準(zhǔn)備新鮮的1M鄰菲咯啉(Aldrich)(198.2mg/ml乙醇)；(b)準(zhǔn)備新鮮的0.5MDTT(Sigma)；(c)蛋白酶抑制劑混合物(1000X)每mlDMSO中含5mg亮抑蛋白酶肽、10mg芐脒、40mg桿菌肽和5mg大豆胰蛋白酶抑制劑，分小份在-20℃貯存；(d)250μM人胰高血糖素(Peninsula)將0.5mg小瓶?jī)?nèi)容物溶于575μl0.1N乙酸(1μl產(chǎn)生用于非特異性結(jié)合試驗(yàn)中的1μM最終濃度)，分小份在-20℃貯存；(e)試驗(yàn)緩沖液20mMTris(pH7.8)，1mMDTT和3mM鄰菲咯啉；(f)含0.1％BAS的試驗(yàn)緩沖液(僅用于標(biāo)記物稀釋；試驗(yàn)中最終濃度0.01％)10μl10％BSA(熱滅活的)和990μl試驗(yàn)緩沖液；(g)125I-胰高血糖素(NEN，受體級(jí)，2200Ci/mmol)在試驗(yàn)緩沖液中用BSA稀釋至50，000cpm/25μl(試驗(yàn)中的最終濃度約為50pM)。收取用于試驗(yàn)的CHO/hGLUR細(xì)胞1．從融合燒瓶中除去培養(yǎng)基，然后用PBS(無(wú)Ca、Mg)和無(wú)酶的解離流體(SpecialtyMedia，Inc.)各淋洗一次。2．加入10ml無(wú)酶解離流體并在37℃保持約4分鐘。3．輕敲使細(xì)胞脫離，磨碎，取小份用于計(jì)數(shù)并將剩余物在1000rpm下離心5分鐘。4．將細(xì)胞小粒重新以每100μl75000個(gè)細(xì)胞懸浮在試驗(yàn)緩沖液中。CHO/hGLUR細(xì)胞的膜制劑可用來(lái)以相同的試驗(yàn)體積代替全細(xì)胞。膜制劑的最終蛋白質(zhì)濃度要逐批測(cè)定。試驗(yàn)對(duì)于胰高血糖素結(jié)合的抑制作用的測(cè)定可以通過(guò)測(cè)定在式Ⅰ化合物存在時(shí)I125-胰高血糖素結(jié)合的減少來(lái)進(jìn)行。各試劑組合如下化合物/載液250μM125I-CHO/hGLUR胰高血糖素胰高血糖素細(xì)胞總結(jié)合---/5μl---25μl100μl+化合物5μl／------25μl100μl非特異結(jié)合---/5μl1μl25μl100μl將混合物在22℃于275rpm的搖床上溫育60分鐘。將混合物在預(yù)浸(0.5％聚乙烯亞胺(PEI))過(guò)的GF/C過(guò)濾器上過(guò)濾，用Innotech收取器或Tomtec收取器，用冰冷的20mMTris緩沖液(pH7.8)洗四次。濾器中的放射性用γ-閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定。于是，本發(fā)明化合物也可顯示出對(duì)于胰高血糖素與其受體之間結(jié)合的抑制作用。環(huán)加氧酶活性試驗(yàn)通過(guò)暴露于佛波酯而被分化的人單核白血病細(xì)胞系THP-1只表達(dá)COX-1；人骨肉瘤細(xì)胞系143B主要表達(dá)COX-2。THP-1細(xì)胞按常規(guī)在補(bǔ)加了10％FBS的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)，人骨肉瘤細(xì)胞(HOSC)則在補(bǔ)加了10％牛胎血清FBS的極限必需培養(yǎng)基(MEM-10％FBS)中培養(yǎng)；所有細(xì)胞均在37℃于含5％CO2的濕化環(huán)境中培養(yǎng)。COX-1試驗(yàn)在準(zhǔn)備COX-1試驗(yàn)時(shí)，THP-1細(xì)胞生長(zhǎng)至融合，按1∶3分裂到含2％FBS和10mM佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(TPA)的RPMI中，在搖床上溫育48小時(shí)以防止附著。使細(xì)胞形成小粒并以2.5×106細(xì)胞/ml的濃度重新懸浮于Hank緩沖鹽水(HBS)中，以5×105細(xì)胞/ml的密度植入96孔培養(yǎng)板中。將試驗(yàn)化合物在HBS中稀釋并加至所要求的最終濃度，將細(xì)胞再培養(yǎng)4小時(shí)。加入花生四烯酸至最終濃度為30mM，細(xì)胞在37℃培養(yǎng)20分鐘，按下述測(cè)定酶活性。COX-2試驗(yàn)對(duì)于COX-2試驗(yàn)，將亞融合的HOSC受胰蛋白酶作用并以3×106細(xì)胞/ml的濃度重新懸浮于含1ng人IL-1b/ml的MEM-FBS中，以3×104細(xì)胞/孔的密度植入96孔組織培養(yǎng)板中，在搖床上培養(yǎng)1小時(shí)使細(xì)胞均勻分布，隨后再靜止溫育2小時(shí)使其附著。然后用含2％FBS(MEM-2％FBS)和1ng人IL-1b/ml的MEM置換培養(yǎng)基，培養(yǎng)細(xì)胞18-22小時(shí)。在用190mlMEM置換培養(yǎng)基后，加入在HBS中稀釋的10ml試驗(yàn)化合物以達(dá)到所要濃度，將細(xì)胞培養(yǎng)4小時(shí)。移出上清液并用含30mM花生四烯酸的MEM置換，將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)20分鐘，按下述測(cè)定酶活性。測(cè)定COX活性在用花生四烯酸培養(yǎng)后，通過(guò)加入1NHCl使反應(yīng)停止，隨后用1NNaOH中和并離心以使細(xì)胞碎片成粒。使用市售的ELISA(Neogen#404110)，通過(guò)測(cè)定PGE2的濃度確定在HOSC和THP-1細(xì)胞上清液中的環(huán)加氧酶活性。使用PGE2的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行校正，市售的COX-1和COX-2抑制劑被作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照樣。Raf激酶試驗(yàn)如GB1，238，959(全文引用作為參考)所述，體外Raf激酶活性是通過(guò)底物MEK(Map激酶／ERK激酶)被活性Raf激酶磷酸化的程度來(lái)測(cè)定。將磷酸化的MEK收集在濾器上并用閃爍計(jì)數(shù)法定量測(cè)定摻入的放射性標(biāo)記的磷酸鹽。材料活性Raf是用表達(dá)已附加“Glu-Glu”表位的Raf、val12-H-Ras和Lck的桿狀病毒三重轉(zhuǎn)染Sf9細(xì)胞而產(chǎn)生的?！癎lu-Glu”-表位，Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu，是融合到全長(zhǎng)C-Raf的羧基末端。催化失活的MEK(K97A突變體)是在用表達(dá)C-末端附加“Glu-Glu”表位的K97AMEK1的桿狀病毒轉(zhuǎn)染的Sf9細(xì)胞中產(chǎn)生的。抗“Glu-Glu”抗體是由按照Grussenmeyer等在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(ProceedingsoftheNationalAcademyofScience，U.S.A.)7952-7954，1985中所述生長(zhǎng)的細(xì)胞中純化得到。柱緩沖液20mMTrispH=8，100mMNaCl，1mMEDTA，2.5mMEGTA，10mMMgCl2，2mMDTT，0.4mMAEBSF，0.1％正辛基吡喃葡糖苷，1nM崗田酸和各10μl/ml的芐脒、亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽。5×反應(yīng)緩沖液125mMHEPESpH=8，25mMMgCl2，5mMEDTA，5mMNa3VO4，100μg/mlBSA。酶稀釋緩沖液25mMHEPESpH=8，1mMEDTA，1mMNa3VO4，400μg/mlBSA。停止溶液100mMEDTA，80mM焦磷酸鈉。濾板Miliporemultiscreen#SE3MO78E3，Immobilon-P(PVDF)。方法蛋白質(zhì)純化Sf9細(xì)胞如Williams等在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)(ProceedingsoftheNationalAcademyofScience，U.S.A.)2922-2926，1992中所述用桿狀病毒感染和生長(zhǎng)。所有后繼步驟均在冰上或4℃下完成。使細(xì)胞成粒并在柱緩沖液中超聲裂解。裂解物在17，000×g下離心20分鐘，隨后經(jīng)0.22μm濾膜過(guò)濾。附加表位的蛋白質(zhì)在偶合了“Glu-Glu”抗體的GammaBindPlus親合柱上層析純化。將蛋白質(zhì)裝在柱上，隨后用兩倍柱體積的柱緩沖液洗，用50μl/mlGlu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu在柱緩沖液中的溶液洗脫。Raf激酶試驗(yàn)使用由10-100μM開(kāi)始的10份3倍系列稀釋液對(duì)試驗(yàn)化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。將溶于10％DMSO中的10μl試驗(yàn)抑制劑或?qū)φ瘴锛拥皆囼?yàn)板上，隨后加入30μl的一種混合物，其中含10μl5×反應(yīng)緩沖液、1mM33p-γ-ATP(20μCi／ml)、0.5μlMEK(0.2mg/ml)、1μl50mMβ-巰基乙醇。通過(guò)加入10μl酶稀釋緩沖液使反應(yīng)開(kāi)始，該緩沖液中含1mMDTT和在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生線性動(dòng)力學(xué)行為的一定數(shù)量的活性Raf。將各反應(yīng)物混合，在室溫下溫育90分鐘后通過(guò)加入50μl停止溶液使反應(yīng)停止。將90μl一份的停止反應(yīng)的溶液轉(zhuǎn)移到GEP-30纖維素微量滴定過(guò)濾板(Polyfiltronics)上，將過(guò)濾板在四倍孔體積的5％磷酸中洗滌，干燥，然后補(bǔ)加25μl閃爍混合液。用TopCount閃爍讀數(shù)器計(jì)數(shù)33p的γ-射線發(fā)射。因此，本發(fā)明化合物或其藥物組合物可用于預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤、眼色素層炎、急性和慢性骨髓性白血病、胰腺β細(xì)胞破壞、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、過(guò)敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏反應(yīng)、接觸性皮炎、哮喘、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物抗宿主反應(yīng)、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、阿爾茨海默病、中風(fēng)、心肌梗死形成、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、發(fā)燒和由于感染的肌痛。HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和帶狀皰疹，它們都對(duì)TNF-α和/或IL-1抑制或胰高血糖素拮抗敏感，也將受到本發(fā)明化合物和方法的正面影響。本發(fā)明化合物還具有溶瘤特性并可用于治療癌癥。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)抑制Raf激酶，阻斷由胞外促分裂刺激和癌基因蛋白質(zhì)造成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，本發(fā)明化合物、它的可藥用鹽或它們的藥物組合物也可用于預(yù)防和/或治療由Raf和可誘發(fā)Raf的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的癌癥，例如其中Raf激酶涉及超量表達(dá)的癌癥和涉及Raf或Raf激活癌基因的上游激活物的超量表達(dá)的癌癥。其中Raf激酶涉及超量表達(dá)的癌癥包括腦、喉、肺、淋巴系統(tǒng)、尿道和胃的癌癥，這包括組織細(xì)胞淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌等。涉及Raf或Raf活化癌基因上游激活物超量表達(dá)的癌癥的實(shí)例包括胰腺癌、乳腺癌等。本發(fā)明化合物還可具有止痛性能，并可用于治療疼痛，例如由于過(guò)量IL-1引起的痛覺(jué)過(guò)敏。本發(fā)明化合物也可以通過(guò)抑制人的花生四烯酸/前列腺素通道中的酶，包括環(huán)加氧酶(WO96/03387，全文引用作為參考)，阻止前列腺素的產(chǎn)生。由于它們降低TNF-α和IL-1濃度或抑制胰高血糖素與其受體結(jié)合的能力，本發(fā)明化合物也是研究與阻斷這些效應(yīng)有關(guān)的生理學(xué)的有用工具。本發(fā)明的方法包括對(duì)于需要降低TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8水平以及／或降低血漿中葡糖含量的對(duì)象(即，動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人)和/或患有某些疾病的對(duì)象施用有效劑量的本發(fā)明化合物，它的可藥用鹽或它們的藥物組合物，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、眼色素層炎、急性和慢性骨髓性白血病、胰腺β細(xì)胞破壞、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、過(guò)敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏反應(yīng)、接觸性皮炎、哮喘、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、癌癥、骨吸收病、移植物抗宿主反應(yīng)、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、心肌梗死形成、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、發(fā)燒和感染引起的肌痛，或是感染了HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒、流感病毒、腺病毒、皰疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)或帶狀皰疹。另一方面，本發(fā)明包括使用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽制造用于治療由TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的急性或慢性病癥，包括前述各種病癥。本發(fā)明化合物還可用于制造抗癌藥物。本發(fā)明化合物也可用于制造通過(guò)抑制Raf激酶來(lái)減弱或阻止胞外促細(xì)胞分裂的刺激和癌基因蛋白質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物。另外，本發(fā)明化合物可用于制造止痛藥物和治療疼痛癥(例如痛覺(jué)過(guò)敏)的藥物。本發(fā)明化合物也可用于制造通過(guò)抑制人的花生四烯酸/前列腺素通道中的酶來(lái)阻止前列腺素產(chǎn)生的藥物。本發(fā)明的另一方法包括將有效劑量的本發(fā)明化合物、它的可藥用鹽或它們的藥物組合物施用于需要預(yù)防和/或治療由Raf、可誘導(dǎo)Raf的蛋白質(zhì)和/或Raf或Raf活化癌基因介導(dǎo)的癌癥的對(duì)象(即，動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人)，和/或可能患有腦癌、喉癌、肺癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道癌和胃癌，包括組織細(xì)胞淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等的對(duì)象。另外，本發(fā)明化合物可用于制造用來(lái)治療癌癥，例如腦癌、喉癌、肺癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道癌和胃癌，包括組織細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等的藥物。在又一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有有效數(shù)量的降低TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8以及/或血漿中葡糖含量和/或抑制腫瘤有效數(shù)量的本發(fā)明化合物和可藥用的載體或稀釋劑，以及需要時(shí)的其它活性成分。本發(fā)明化合物通過(guò)任何合適途徑給藥，優(yōu)選以適合該途徑的藥物組合物的形式，并且是以對(duì)于預(yù)期的治療有效的劑量。為阻止疾病發(fā)展或防止疾病造成的組織損傷所需的本發(fā)明化合物的治療有效數(shù)量容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員利用標(biāo)準(zhǔn)方法確定。為治療TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8介導(dǎo)的疾病、癌癥和/或血糖過(guò)多，本發(fā)明化合物可以以含有常規(guī)的藥用載體、佐劑和賦形劑的劑量單位制劑形式，以口服、非腸道、吸入噴霧、直腸或局部方式給藥。這里使用的非腸道一詞包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)、輸注等方法或腹膜內(nèi)。用本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明組合物治療TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8介導(dǎo)的疾病、癌癥和/或血糖過(guò)多的給藥方案取決于許多因素，包括疾病類型，患者的年齡、體重、性別、醫(yī)療狀況，病癥的嚴(yán)重程度，給藥途徑和使用的具體化合物。因此，給藥方案可以變化很大，但可按常規(guī)用標(biāo)準(zhǔn)方法確定。每天每kg體重約0.01mg至30mg，優(yōu)選約0.1-10mg/kg，更優(yōu)選約0.25-1mg/kg的劑量水平，適用于本申請(qǐng)公開(kāi)的所有方法。本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物可以按照常規(guī)的藥學(xué)方法加工或施用于患者(包括人和其它哺乳動(dòng)物)的藥物。對(duì)于口服，藥物組合物可以是例如膠囊、片劑、懸浮劑或液體的形式。藥物組合物優(yōu)選制成含指定數(shù)量活性成分的劑量單位形式。例如，含有約1-2000mg、優(yōu)選約1-500mg、更優(yōu)選約5-150mg的活性成分。適合人或其它哺乳動(dòng)物的日劑量可以隨患者的狀況及其它因素有很大變化，但同樣可以用常規(guī)方法確定。活性成分也可以采用與合適的載體(包括鹽水、葡萄糖或水)的組合物的形式通過(guò)注射給藥。腸道外給藥的日給藥方案是每kg總體重約0.1-30mg，優(yōu)選約0.1-10mg/kg，更優(yōu)選約0.25-1mg/kg?？勺⑸涞闹苿?，例如無(wú)菌的可注射水基或油基懸浮液，可以根據(jù)已知技術(shù)利用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌的可注射制劑也可以是在無(wú)毒的可腸道外使用的稀釋劑或溶劑中的可注射的無(wú)菌溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可用的賦形劑和溶劑中包括水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的不揮發(fā)性油通?？勺鳛槿軇┗驊腋〗橘|(zhì)使用。為此可使用任何無(wú)刺激性的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或二酯。再者，脂肪酸如油酸，可用于制備可注射制劑。用于直腸給藥的栓劑，可通過(guò)將藥物與合適的非刺激性賦形劑如可可脂和聚乙二醇相混合來(lái)制備，它們?cè)诔叵率枪腆w，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸內(nèi)溶化并釋放出藥物。本發(fā)明化合物活性成分的合適局部施用劑量為0.1-150mg，每天施用1-4次，優(yōu)選1或2次。對(duì)于局部給藥，活性成分可以占制劑重量的0.001％-10％w／w，例如1-2％，但可以含量高達(dá)10％，不過(guò)優(yōu)選不超過(guò)5％，更優(yōu)選為制劑重量的0.1-1％。適合局部給藥的制劑包括適合透過(guò)皮膚的液體或半液體制劑(例如擦劑、洗劑、膏劑、霜?jiǎng)┗蚝齽?和適合對(duì)眼、耳或鼻給藥的滴劑。為了給藥，本發(fā)明化合物通常與一種或多種適合所示給藥途徑的輔劑結(jié)合。本發(fā)明化合物可以與乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，壓片或被膠囊包封用于常規(guī)給藥。或者是，本發(fā)明化合物可以溶在鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黃蓍膠和/或各種緩沖液中。其它的輔劑和服用方式是藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的。載體或稀釋劑可以包含延時(shí)釋放物質(zhì)，例如單獨(dú)的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，或它們與蠟或本領(lǐng)域公知的其它物質(zhì)組合。這些藥物組合物可以制成固體形式(包括粒劑、粉劑或栓劑)或液體形式(例如溶液、懸浮液或乳狀液)。這些藥物組合物可以進(jìn)行常規(guī)的藥學(xué)操作，例如滅菌，和/或可以含有常規(guī)的輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、緩沖劑等。用于口服給藥的固體劑型可以包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這類固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這類劑型還可以象通常作法一樣，含有惰性稀釋劑之外的其它物質(zhì)，例如潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和丸劑的情形，劑型中也可含有緩沖劑。片劑和丸劑可另外制備成帶有腸溶包衣。用于口服給藥的液體劑型可以包括可藥用的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其中含有本領(lǐng)域通常使用的稀釋劑，例如水。這些組合物還可以含有輔助劑，例如潤(rùn)濕劑、甜味劑、矯味劑和增香劑。本發(fā)明化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此能以旋光異構(gòu)體的形式及其外消旋或非消旋混合物的形式存在。旋光異構(gòu)體可以通過(guò)按照常規(guī)方法，例如用旋光性的酸或堿處理以形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽，將消旋混合物拆解得到。合適的酸的實(shí)例有酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸，隨后通過(guò)結(jié)晶分離開(kāi)非對(duì)映異構(gòu)體混合物，再由這些鹽釋放出旋光性堿。一種不同的分離旋光異構(gòu)體的方法包括使用手性色譜柱，該柱經(jīng)過(guò)最優(yōu)化選擇以便最大程度地分離開(kāi)各對(duì)映體。另一種可利用的方法是通過(guò)本發(fā)明化合物與活化形式的旋光性純的酸或旋光性純的異氰酸酯反應(yīng)，合成共價(jià)的非對(duì)映異構(gòu)的分子。所合成的非對(duì)映異構(gòu)體可以用常規(guī)方法(例如層析、蒸餾、結(jié)晶或升華)分離，然后水解以釋放出對(duì)映異構(gòu)純形式的化合物。本發(fā)明的旋光性化合物還可以通過(guò)使用旋光性起始物得到。這些異構(gòu)體可以是游離酸、游離堿、酯或鹽的形式。本發(fā)明化合物可以以由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸衍生的鹽的形式使用。這些鹽包括但不限于以下的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽。煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、2-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。同樣，堿性的含氮基團(tuán)可以用試劑季銨化，例如低級(jí)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基溴及其它。由此得到水或油溶性或者水或油可分散性產(chǎn)物?？梢杂脕?lái)形成可藥用酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸。其它實(shí)例包括與堿金屬或堿土金屬(例如鈉、鉀、鈣或鎂)或與有機(jī)堿形成的鹽。雖然本發(fā)明化合物可以作為唯一的活性藥物給藥，但它們也可以與一種或多種本發(fā)明化合物或其它藥物一起組合使用。當(dāng)組合使用時(shí)，治療用的藥劑可以配制成在同一時(shí)刻或不同時(shí)刻用藥的分離的組合物，或是作為單一的組合物給藥。以上只是本發(fā)明的示例說(shuō)明，并非試圖將本發(fā)明限制成所公開(kāi)的化合物。各種變動(dòng)和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，它們都將屬于所附權(quán)利要求中規(guī)定的本發(fā)明的范圍和本質(zhì)之內(nèi)。根據(jù)前述說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定本發(fā)明的基本特點(diǎn)，并且在不背離本發(fā)明的精神及范圍的條件下，可以對(duì)本發(fā)明作出各種變動(dòng)和修改，使其適合各種不同的用途和條件。權(quán)利要求1．一種下式化合物或其可藥用鹽其中W是R1、R2、O或N-R3；A和Q彼此獨(dú)立地是R11或R12；X是N或C-H；J是N-R3、N、C-R1或C-R2，條件是，X或J中至少一個(gè)是N或N-R3；以及當(dāng)W是R1時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，而且J不是N-R3或C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R2；當(dāng)W是O或N-R3時(shí)，則a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵，J是N-R3；R1是-Z-Y或-Y；各R3獨(dú)立地是氫或-Z-Y；條件是，R1、R2和R3中的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)為0-3；R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21基團(tuán)；(2)烷基，它可任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-2個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基或烷硫基，和(b)一個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、鹵素、烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基取代；或者是(3)可任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；Z獨(dú)立地是(1)烷基、鏈烯基或炔基，它們可任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷基、雜芳基烷基或鹵代烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；各Y獨(dú)立地是(1)氫；(2)鹵素或硝基；(3)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基團(tuán)；(4)-OR21、-O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21或-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20基團(tuán)；(5)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、-S(O)2-NR22-C(O)-R21、-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基團(tuán)；或(6)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、-NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、-SO3H或鹵素取代的烷基、鏈烯基或炔基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基或鹵代烷基取代的芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；各R20獨(dú)立地是(1)烷基、鏈烯基或炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基，烷氨基，二烷基氨基，烷酰氨基，烷氧基羰基氨基，N-(烷氧羰基)-N-(烷基)氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，鹵素，或者可任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷酰基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；Ⅺu素、烷基或鹵代烷基取代的芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷磺?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基或鹵代烷基取代的雜環(huán)基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、烷基或鹵代烷基取代的芳基或雜芳基；各R21獨(dú)立地是氫或R20；各R22獨(dú)立地是(1)氫；(2)烷基，它可任選地被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代，這些取代基又可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑶杌?、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；或(3)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑶杌Ⅺu素、烷基或鹵代烷基取代；R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基團(tuán)；(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基團(tuán)；或(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32基團(tuán)；條件是，R11和R12上取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)均為0-1；各R30獨(dú)立地是(1)烷基、鏈烯基或炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代-NR31R31，-CO2R23，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；杌?，鹵素，或者可任選被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代的芳基烷氧基，芳基烷硫基，芳烷基磺酰基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、鹵素、烷基或鹵代烷基取代；R29獨(dú)立地是氫或R30；各R31獨(dú)立地是(1)氫；(2)可任選地被環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的烷基，上述取代基又可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；各R32獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的烷基，上述取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；和各R33獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代的烷基，該雜環(huán)基、芳基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或鹵代烷基取代；并且條件是，當(dāng)X是C-H時(shí)，則Q不是苯基；而且當(dāng)X是N和J是C-H時(shí)，A不是4-(甲磺?；?苯基、4-(氨磺?；?苯基、4-(三氟甲基羰基氨磺?；?苯基或4-(甲基氨磺?；?苯基。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中W是R1、R2、O或N-R3；A和Q彼此獨(dú)立地是R11或R12；X是N或C-H；J是N-R3、N、C-R1或C-R2，條件是X或J中至少一個(gè)是N-R3；而且當(dāng)W是R1時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，J不是N-R3或C-R2；當(dāng)W是O或N-R3時(shí)，則a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵，J是N-R3；R1是-Z-Y或-Y；各R3獨(dú)立地是氫或-Z-Y；條件是，R1、R2和R3中的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)為0-3；R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21；(2)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基(a)1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，和(b)任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基、芳基或雜芳基氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；或者是(3)任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基(a)1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；各Y獨(dú)立地是(1)氫；(2)鹵素或硝基；(3)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基團(tuán)；(4)-OR21、-O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21或-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20基團(tuán)；(5)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、-S(O)2-NR22-C(O)-R21、-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基團(tuán)；或(6)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、-NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或鹵素取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基或C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；u素，或者可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷?；⒘u基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基，C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的雜環(huán)基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的芳基或雜芳基；各R21獨(dú)立地代表氫或R20；各R22獨(dú)立地是(1)氫；(2)C1-C4烷基，它可任選地被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代，這些取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；(3)雜環(huán)基、芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基團(tuán)；(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基團(tuán)；或(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32基團(tuán)；條件是，各R11和R12上取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)為0-1；各R30獨(dú)立地代表(1)C1-C4烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代(a)-NR31R31；(b)C1-C4烷氧羰基或苯氧羰基或苯基甲氧羰基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；或(c)羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，或可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代的苯基-C1-C4烷氧基、苯基-C1-C4烷硫基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基；(2)有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；R29獨(dú)立地是氫或R30；各R31獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基，上述取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基，這些取代基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；或(3)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代；和各R33獨(dú)立地是(1)氫；或(2)C1-C4烷基，它可任選地被雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代，所述的雜環(huán)基、芳基或雜芳基又可任選地帶有1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C4鹵代烷基取代基；條件是，當(dāng)X是C-H時(shí)，則Q不是苯基；當(dāng)X是N和J是C-H時(shí)，A不是4-(甲基磺?；?苯基、4-(氨基磺?；?苯基、4-(三氟甲基羰基氨磺?；?苯基或4-(甲基氨磺酰基)苯基；其中雜環(huán)基是一個(gè)單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)體系，每個(gè)環(huán)有5-8個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地是部分不飽和的或苯并稠合的，并可任選地被1-2個(gè)氧代基或硫代基取代；芳基是苯基或萘基；雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，每個(gè)環(huán)有5-6個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地是苯并稠合的或飽和C3-C4碳環(huán)稠合的。3．權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中A是R11和Q是R12，或A是R12和Q是R11；R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基或甲酰胺基；(2)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基(a)1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；或者是(3)任選被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基(a)1-3個(gè)氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷?；被?C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；各Y獨(dú)立地是(1)氫或鹵素；(2)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基團(tuán)；(3)-OR21、-O-C(O)-R21或-O-C(O)-NR5R21基團(tuán)；(4)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；或(5)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20或-NR22-C(O)-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或鹵素取代的C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基；或(3)任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代的苯基-C1-C2烷基、雜芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基-C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基；各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C8烷基或C2-C5鏈烯基，它們可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基，鹵素，或可任選被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷?；⒘u基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺?；?、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地代表氫或R20；各R22獨(dú)立地代表(1)氫；或(2)可任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，所述苯基或雜芳基又可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或有1-3個(gè)鹵原子的C1-C2鹵代烷基取代；R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中該芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基團(tuán)；或(4)-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；各R30獨(dú)立地是(1)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基和雜芳基又可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羥基、C1-C2烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羥基、C1-C2烷氧基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；R29獨(dú)立地是氫或R30；各R31獨(dú)立地是(1)氫；或(2)C1-C4烷基，它可任選地被苯基或雜芳基取代，該苯基和雜芳基又可任選地帶有1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或三氟甲基取代基；各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基可任選地被1-3氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；或(3)苯基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；各R33獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基。4．權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，其中W是R1、R2或O；R1是-Z-Y或-Y；各R3獨(dú)立地是氫或-Z-Y；條件是，R1、R2和R3中的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的總數(shù)為0-2；R2是(1)氫、鹵素、三氟甲基或氰基；或(2)C1-C4烷基，它可任選地被(a)1-2個(gè)氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基取代；各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基(a)1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、雜芳基-C1-C4烷基或三氟甲基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；各Y獨(dú)立地是(1)氫；(2)-C(O)-R20或-C(O)-NR5R21基團(tuán)；(3)-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基團(tuán)；或(4)-NR5R21或-NR22-C(O)-R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地代表(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素取代的C1-C4烷基；或(3)任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、甲氧基、甲硫基、C1-C4烷基或三氟甲基取代的苯基-C1-C2烷基、雜芳基-C1-C2烷基、雜環(huán)基-C1-C2烷基或C3-C6環(huán)烷基-C1-C2烷基；各R20獨(dú)立地代表(1)C1-C8烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、鹵素，或可任選被1-2個(gè)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代的C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)(C1-C4烷氧基)羰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、鹵素、疊氮基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；各R22獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，R12是“N”-雜芳基，其中該芳基、雜芳基和“N”-雜芳基可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；各R30獨(dú)立地代表(1)任選帶有苯基或雜芳基取代基的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基又可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；各R29獨(dú)立地是氫或R30；各R32獨(dú)立地代表(1)氫；(2)C1-C4烷基，或是被苯基或雜芳基取代的C1-C2烷基，該苯基或雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；或(3)苯基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；其中雜環(huán)基是一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中的1-3個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地是苯并稠合環(huán)，并可任選地被1-2個(gè)氧代或硫代基團(tuán)取代；芳基是苯基或萘基；雜芳基是有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳族雜環(huán)體系，其中1-3個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可以任選地苯并稠合或與飽和的C3-C4碳環(huán)稠合。5．權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中W是R1或R2；J是N、C-R1或C-R2，條件是X或J中至少一個(gè)是N；a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵，以及當(dāng)W是R1時(shí)，則J不是C-R1；當(dāng)W是R2時(shí)，則J不是C-R2；各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基(a)1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-2個(gè)C1-C4烷基或芳基-C1-C2烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；各Y獨(dú)立地是氫、-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)任選被1-3個(gè)鹵原子取代的C1-C4烷基；或(3)任選被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、甲基或三氟甲基取代的苯基-C1-C2烷基或雜芳基-C1-C2烷基；各R20，獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、鹵素、或可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代的C5-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基；(2)任選被1-2個(gè)羥基或C1-C4烷基取代的雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是芳基或除“N”-雜芳基之外的雜芳基，可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；R12是“N”-雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；R30獨(dú)立地是(1)任選被苯基或雜芳基取代的C1-C4烷基，該苯基或雜芳基可任選地帶有1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代基；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；各R29獨(dú)立地是氫或R30；各R31獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R32獨(dú)立地是(1)氫或C1-C4烷基；或(2)任選被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的苯基或雜芳基；以及各R33獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；其中雜環(huán)基是有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中的1-2個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地苯并稠合，并可任選地被1-2個(gè)氧代或硫代基取代；芳基是苯基或萘基；雜芳基是一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1-2個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地苯并稠合。6．權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中各Z獨(dú)立地是(1)任選被以下基團(tuán)取代的C1-C4烷基(a)1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷硫基，和(b)芳基；或(2)任選被1-2個(gè)C1-C2烷基或芳基-C1-C2烷基取代的雜環(huán)基，其中該芳基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；各Y獨(dú)立地是-OR21、-SR21或-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)以下基團(tuán)取代氨基、甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、鹵素、或可任選被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代的C5-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是未取代的苯基或萘基，或是被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、氨基羰基、甲基或三氟甲基取代的苯基；R12是4-哌啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、7-咪唑并[4，5-b]吡啶基、8-喹唑啉基、6-(1H)-嘌呤基，或是可任選被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-咪唑基。7．權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中W是R1；A是R12，Q是R11；X是N和J是C-R2，或X是C-H和J是N，或X和J都是N；以及a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵；R2是氫、鹵素、三氟甲基、氰基或C1-C4烷基；各Z獨(dú)立地是(1)任選被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基或苯基取代的C1-C4烷基；或(2)任選被1-2個(gè)甲基或苯甲基取代的雜環(huán)基；其中該苯基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；各R5是氫或甲基；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、甲氨基、二甲基氨基、羥基或可任選帶有1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代基的苯基或雜芳基取代；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是未取代的苯基，或是被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲磺?；⒓谆蛉谆〈谋交?；R12是任選被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。8．權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中W是R2；A是R11，Q是R12；X是N，J是C-R1；和a是一個(gè)雙鍵，b是一個(gè)單鍵；R2是氫、鹵素、三氟甲基、氰基或C1-C4烷基；各Z獨(dú)立地是(1)任選被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基或苯基取代的C1-C4烷基；或(2)任選被1-2個(gè)甲基或苯甲基取代的雜環(huán)基；其中的苯基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；各R5是氫或甲基；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、甲氨基、二甲基氨基、羥基或苯基及雜芳基取代，其中苯基和雜芳基又可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是未取代的苯基或被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲基或三氟甲基取代的苯基；R12是4-吡啶基或4-嘧啶基，它可任選地被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代。9．權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中W是O；A是R11和Q是R12，或A是R12和Q是R11；X是N或C-H；J是N-R3；和a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵；各Z獨(dú)立地是(1)C1-C4烷基或C2-C5鏈烯基，它可任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或鹵素，和(b)1-2個(gè)芳基或雜芳基；或(2)雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中雜環(huán)基可任選地被1-2個(gè)C1-C4烷基或芳基-C1-C2烷基取代；芳基和雜芳基可任選地被1-3個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；各Y獨(dú)立地是氫、-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是(1)氫；(2)C1-C4烷基，它可任選地被1-3個(gè)鹵原子取代；或(3)苯基-C1-C2-烷基或雜芳基-C1-C2-烷基，它們可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、甲基或三氟甲基取代；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、鹵素或C5-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基取代，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基和雜芳基可任選地帶有1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代基；(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)羥基或C1-C4烷基取代；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是芳基或“N”-雜芳基之外的雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；R12是“N”-雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代(1)R30；(2)鹵素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基團(tuán)；R30獨(dú)立地是(1)C1-C4烷基，它可任選地被苯基或雜芳基取代，該苯基和雜芳基可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；(2)三氟甲基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；各R29獨(dú)立地是氫或R30；各R31獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R32獨(dú)立地是(1)氫或C1-C4烷基；或(2)苯基或雜芳基，它們可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；和各R33獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；其中雜環(huán)基是一個(gè)有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中1-2個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地被苯并稠合，并可任選地被1-2個(gè)氧代或硫代基取代；芳基是苯基或萘基；雜芳基是有5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中1-2個(gè)環(huán)原子是氧、硫或氮雜原子，它可任選地被苯并稠合。10．權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中W是O；A是R11和Q是R12；X是N或C-H；J是N-R3；和a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵；各Z獨(dú)立地是(1)一個(gè)C1-C4烷基，它可任選地被以下基團(tuán)取代(a)1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷硫基，和(b)芳基；或(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)C1-C2烷基或芳基-C1-C2烷基取代；其中該芳基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；各Y獨(dú)立地是-OR21、-SR21或-NR5R21基團(tuán)；各R5獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羥基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、鹵素或者C5-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基取代，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是未取代的苯基或萘基，或是被1-2個(gè)甲基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；被驶?、甲基或三氟甲基取代的苯基；R12是4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、7-咪唑并[4，5-b]吡啶基、8-喹唑啉基、6-(1H)-嘌呤基，或是任選被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-咪唑基。11．權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中W是O；A是R11，Q是R12；X是C-H；J是N-R3；a是一個(gè)單鍵，b是一個(gè)雙鍵；各Z獨(dú)立地是(1)C1-C4烷基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基或苯基取代；或(2)雜環(huán)基，它可任選地被1-2個(gè)甲基或苯甲基取代；其中苯基可任選地被1-2個(gè)氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羥基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、鹵素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；各R5是氫或甲基；各R20獨(dú)立地是(1)C1-C6烷基，它可任選地被1-3個(gè)氨基、甲氨基、二甲基氨基、羥基或者苯基或雜芳基取代，其中苯基或雜芳基可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；(2)雜環(huán)基；或(3)芳基或雜芳基，它可任選地被1-2個(gè)氨基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基或三氟甲基取代；各R21獨(dú)立地是氫或R20；R11是未取代的苯基或被1-2個(gè)甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲磺?；⒓谆蛉谆〈谋交?；和R12是4-吡啶基或4-嘧啶基，它可任選地被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羥基、鹵素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代。12．權(quán)利要求1的化合物，它們是1-(3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；2-(3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶；1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶；2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基-4-(4-吡啶基)吡啶；2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基-4-(4-吡啶基)吡啶；2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-異丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶；6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)噠嗪；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并噻吩基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-異丙基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-萘基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶；6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶；或它們的可藥用鹽。13．一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-12的一種化合物和一種可藥用的載體。14．一種預(yù)防或治療炎癥的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12的化合物。15．一種預(yù)防或治療炎癥的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的組合物。16．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、眼色素層炎、急性或慢性骨髓性白血病、胰腺β細(xì)胞破壞、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、過(guò)敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性反應(yīng)、接觸性皮炎、哮喘、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物抗宿主反應(yīng)、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、心肌梗死形成、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、發(fā)燒、由于感染HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、皰疹病毒或帶狀皰疹引起的肌痛。17．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的組合物，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、眼色素層炎、急性或慢性骨髓性白血病、胰腺β細(xì)胞破壞、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、過(guò)敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性反應(yīng)、接觸性皮炎、哮喘、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物抗宿主反應(yīng)、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、心肌梗死形成、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、發(fā)燒、由于感染HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、皰疹病毒或帶狀皰疹引起的肌痛。18．一種降低TNF-α和IL-1之一或二者的血漿濃度的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物。19．一種降低TNF-α和IL-1之一或二者的血漿濃度的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13組合物。20．一種降低IL-6和IL-8之一或二者的血漿濃度的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物。21．一種降低IL-6和IL-8之一或二者的血漿濃度的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13組合物。22．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的糖尿病的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12的化合物以產(chǎn)生胰高血糖素拮抗劑作用。23．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的糖尿病的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的藥物組合物以產(chǎn)生胰高血糖素拮抗劑作用。24．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物。25．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的藥物組合物。26．一種減少哺乳動(dòng)物中前列腺素產(chǎn)生的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物。27．一種減少哺乳動(dòng)物中前列腺素產(chǎn)生的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的藥物組合物。28．一種減小哺乳動(dòng)物中環(huán)加氧酶活性的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物。29．權(quán)利要求28的方法，其中的環(huán)加氧酶是COX-2。30．一種減小哺乳動(dòng)物中環(huán)加氧酶活性的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的藥物組合物。31．權(quán)利要求30的方法，其中環(huán)加氧酶是COX-2。32．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-12化合物。33．權(quán)利要求32的方法，其中的癌癥是由Raf和可誘發(fā)Raf的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的。34．權(quán)利要求32的方法，其中癌癥是胰腺癌、乳腺癌、腦癌、喉癌、肺癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道癌或胃癌。35．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，其中包括服用有效數(shù)量的權(quán)利要求13的藥物組合物。36．權(quán)利要求35的方法，其中癌癥是由Raf和可誘發(fā)Raf的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的。37．權(quán)利要求35的方法，其中癌癥是胰腺癌、乳腺癌、腦癌、喉癌、肺癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道癌或胃癌。38．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于預(yù)防或治療炎癥的組合物中的應(yīng)用。39．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的組合物中的應(yīng)用。40．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于預(yù)防或治療疼痛的組合物中的應(yīng)用。41．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥的組合物中的應(yīng)用。42．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于治療疾病的組合物中的應(yīng)用，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、眼色素層炎、急性或慢性骨髓性白血病、胰腺β細(xì)胞破壞、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎、成人呼吸窘迫癥(ARDS)、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、過(guò)敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性反應(yīng)、接觸性皮炎、哮喘、肌退化、惡病質(zhì)、萊特爾綜合癥、Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物抗宿主反應(yīng)、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、心肌梗死形成、局部缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、腦外傷、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、或由于感染引起的發(fā)燒或肌痛。43．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于治療胰腺癌、乳腺癌、腦癌、喉癌、肺癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道癌或胃癌的組合物中的應(yīng)用。44．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于降低TNF-α或IL-1的血漿濃度的組合物中的應(yīng)用。45．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于減少哺乳動(dòng)物中前列腺素產(chǎn)生的組合物中的應(yīng)用。46．權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于減小哺乳動(dòng)物中環(huán)加氧酶活性的組合物中的應(yīng)用。全文摘要選定的新的取代吡啶和噠嗪化合物對(duì)于預(yù)防和治療疾病,例如TNF－α、IL－1β、IL－6和/或IL－8介導(dǎo)的疾病,以及其它疾病如癌癥、疼痛和糖尿病,是有效的。本發(fā)明包括新化合物,它的類似物、前藥和可藥用鹽,藥物組合物及預(yù)防和治療包括炎癥、癌癥、疼痛、糖尿病等的疾病和其它病癥的方法。本發(fā)明還涉及制備這類化合物的方法及這些方法中用到的中間體。文檔編號(hào)C07D403/14GK1284945SQ9881365公開(kāi)日2001年2月21日申請(qǐng)日期1998年12月21日優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日發(fā)明者N·B·曼特洛,C·K·黃,U·D·斯波爾申請(qǐng)人:安姆根有限公司