專利名稱：芳基哌啶衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制精神作用的芳基哌啶衍生物。
背景技術(shù)：
精神抑制藥不僅用于治療精神分裂癥，而且可以用于治療與腦血管疾病或老年癡呆(例如攻擊性行為、精神病引起的興奮、ecdemomania和精神錯(cuò)亂)有關(guān)的行為障礙。然而傳統(tǒng)的作為精神抑制劑的多巴胺D2受體拮抗劑存在嚴(yán)重的問(wèn)題，它有導(dǎo)致嚴(yán)重的錐體束外疾病的副作用。
另一方面，最近發(fā)現(xiàn)，雖然多巴胺D4受體和多巴胺D2受體在結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上相近，但在大腦內(nèi)分布卻完全不同，多巴胺D4受體以高濃度分布在與精神分裂癥發(fā)作有關(guān)的大腦皮層前葉，以低濃度分布在與錐體束外疾病有關(guān)的紋狀體，因此和多巴胺D2受體拮抗劑不同，多巴胺D4受體拮抗劑就成為新的精神分裂癥治療劑，它不會(huì)產(chǎn)生錐體束外疾病的副作用(Nature(自然)，350，(610-614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature365，393(1993)；Nature365，441-445(1993))。
有一種氯氮平的化合物，據(jù)報(bào)道，氯氮平對(duì)多巴胺D4受體的親和性高于多巴胺D2受體(Nature，350，610-614(1991))，也有報(bào)道認(rèn)為，在臨床觀察中，氯氮平和多巴胺D2受體拮抗劑不同，它對(duì)耐藥性精神分裂癥和抗拒癥有效，而且不易導(dǎo)致錐體束外疾病(Arch．Gen．Psych．，45，789-796(1988))。然而，氯氮平可以導(dǎo)致稱為粒細(xì)胞缺乏癥的血液疾病，并且已經(jīng)有報(bào)道(Summary and Clinical Data．Sandoz，CanadaInc．(1990))這種疾病可以導(dǎo)致死亡，這是氯氮平的嚴(yán)重缺陷。
因此沒(méi)有這些副作用的多巴胺D4受體拮抗劑用于治療精神分裂癥和類似疾病非常有效，它不易于導(dǎo)致錐體束外疾病。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明提供了一種多巴胺D4受體拮抗劑化合物，它具有精神抑制作用但不會(huì)導(dǎo)致錐體束外疾病。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了芳基哌啶衍生物并接著發(fā)現(xiàn)了與多巴胺D4受體具有高的親和性的新的芳基哌啶，從而完成了本發(fā)明。
以下來(lái)解釋本發(fā)明。
本發(fā)明為式(Ⅰ)代表的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [其中D為碳原子或氮原子，E為CH或氮原子，G為氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1為氫原子或鹵原子，n為1到4的整數(shù)，和R1為下式(ⅰ) (其中R2為氫原子、1到5個(gè)碳原子的烷基、氨基、1到5個(gè)碳原子的單烷基氨基、羥基、2到6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基或羧基的金屬鹽、和Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基)，下式(ⅱ)基團(tuán) (其中R3為1到5個(gè)碳原子的烷基，每個(gè)X1和X2彼此不同，為氮原子或NH基團(tuán)，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團(tuán))，下式(ⅲ)基團(tuán) (其中X1和X2如上所述，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團(tuán))，或下式的(ⅳ)基團(tuán) (其中R4為氫原子、巰基或1到5個(gè)碳原子的烷硫基、Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團(tuán))]。
在本發(fā)明中，取代的苯基指含有1到2個(gè)取代基的苯基，取代基選自鹵原子、1到5個(gè)碳原子的烷基、1到5個(gè)碳原子的烷氧基和三氟甲基，可以為例如，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
鹵原子為氟、氯、溴或碘。
1到5個(gè)碳原子的烷基為直鏈、支鏈或環(huán)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基或其類似基團(tuán)。
1到5個(gè)碳原子的烷氧基為直鏈或支鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基或類似基團(tuán)。
1到5個(gè)碳原子的單烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基或其類似基團(tuán)。
1到5個(gè)碳原子的烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、異丁硫基或其類似基團(tuán)。
2到6個(gè)碳原子的烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基或其類似基團(tuán)。
本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽為，例如與無(wú)機(jī)酸的鹽，例如硫酸、鹽酸、磷酸或其類似物，或與有機(jī)酸的鹽，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、馬來(lái)酸、三氟乙酸、甲基硫酸、雙羥萘酸、癸酸、庚酸或其類似物。
由于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中R1為式(ⅱ)(ⅲ)的式(Ⅰ)的芳基哌啶有互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些互變異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物優(yōu)選式(Ⅱ)芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 (其中R2、Y1、D、E、G和n如上所述)所述的化合物進(jìn)一步優(yōu)選為式(Ⅲ)芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 (其中Y1如上所述，Y2為氫原子或鹵原子，J為氧原子、硫原子或NH基團(tuán)，R5為含有1到5個(gè)碳原子的烷基、氨基或氨基甲?；?。
式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)任何下述的方法制備。
在下述的反應(yīng)方程式中，Ar，D，E，G，R3，R4，X1，X2，Y1和n如上述式(Ⅰ)所定義，R6為氫原子、含有1到5個(gè)碳原子的烷基、氨基、1到5個(gè)碳原子的單烷基氨基，R7和R8一起與相鄰的氮原子形成吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、N-甲基哌嗪子基或其類似基團(tuán)，Z為氯、溴或碘原子，M1為例如鈉、鉀或NH4，和M2為堿金屬離子(例如鈉、鉀、鋰或鈣)、堿土金屬離子或氫原子。
(反應(yīng)式1) 在惰性溶劑中用鹵化劑將(1)酮衍生物鹵化，然后在惰性溶劑中，在有或無(wú)脫水試劑的存在下，與式(2)的硫脲或硫代酰胺衍生物反應(yīng)，或者與式(3)的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化試劑反應(yīng)，得到化合物(4)。接著，在惰性溶劑中，在堿存在下，將化合物(4)和式(5)的哌啶衍生物反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(6)。
在這些反應(yīng)中，惰性溶劑為，例如有機(jī)羧酸例如乙酸；有機(jī)鹵化物例如氯仿或四氯化碳；醇例如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳?xì)浠衔锢绫交蚣妆?；酮例如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。鹵化試劑為例如，氯、溴、碘或硫酰氯。
脫水試劑為，例如分子篩如分子篩3A或分子篩4A；無(wú)機(jī)鹽例如無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈣或無(wú)水氯化鈣，或五氧化二磷。硫化試劑為，例如五硫化二磷或Lawesson’s試劑。堿為例如，有機(jī)胺例如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽例如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無(wú)機(jī)堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機(jī)酸鹽例如乙酸鈉。
(反應(yīng)式2) 以與反應(yīng)式1相同的方法，用鹵化試劑先將酮(1)衍生物鹵化，并在惰性溶劑中和硫代氰酸鹽(7)反應(yīng)，用酸處理得到的產(chǎn)物，得到2-羥基噻唑衍生物(8)。
在上述反應(yīng)中，惰性溶劑為，例如有機(jī)羧酸例如乙酸；有機(jī)鹵化物例如四氯化碳或氯仿；醇例如乙醇或異丙醇；醚例如乙醚或四氫呋喃；碳?xì)浠衔锢缂妆?；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。酸處理是用一種酸或兩種或更多種酸的混合物處理，例如在醇(如甲醇或乙醇)、醚(如二噁烷)或水中用鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等處理。
然后，在惰性溶劑中，在堿存在下，將化合物(8)和哌啶衍生物(5)反應(yīng)，得到本發(fā)明的式(9)化合物。
在這個(gè)反應(yīng)中，惰性溶劑為例如，醇例如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳?xì)浠衔锢绫交蚣妆剑煌绫蚣谆一?；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。堿為例如，有機(jī)胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機(jī)酸鹽例如乙酸鈉。
(反應(yīng)式3)
以反應(yīng)式1相同的方法，用鹵化試劑先將酮(1)衍生物鹵化，然后在惰性溶劑中，在有或無(wú)脫水試劑的存在下，和硫代酰胺(10)反應(yīng)，得到三唑衍生物(11)。接著，在惰性溶劑中，在堿存在下，化合物(11)和哌啶衍生物(5)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(12)。
在上述反應(yīng)中，惰性溶劑為，例如醇例如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳?xì)浠衔锢绫交蚣妆剑煌绫蚣谆一?；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。
堿為例如，有機(jī)胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機(jī)酸鹽例如乙酸鈉。
可以通過(guò)在惰性溶劑中用氨處理化合物(12)，將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(13)。
在這個(gè)反應(yīng)中，惰性溶劑為例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；醇如甲醇或乙醇；乙腈；或水。
(反應(yīng)式4) 在惰性溶劑中，在堿或酸存在下，將化合物(12)的酯基水解，得到本發(fā)明的化合物(14)。
在上述反應(yīng)中，惰性溶劑為，例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；醇如甲醇或乙醇；酮如丙酮；有機(jī)羧酸如乙酸；N，N-二甲基甲酰胺；或水。堿為例如，無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈣或碳酸鈉。酸為例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸或硫酸；或有機(jī)酸如三氟乙酸、甲酸、對(duì)甲苯磺酸或甲基磺酸。
(反應(yīng)式5) 以反應(yīng)式1相同的方法，用鹵化試劑先將酮(1)衍生物鹵化，然后在惰性溶劑中，在堿存在下，和S-烷基異硫脲衍生物(15)反應(yīng)，得到咪唑衍生物(16)。接著，在惰性溶劑中，在堿存在下，化合物(16)和哌啶衍生物(5)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(17)。
在上述反應(yīng)中，惰性溶劑為，例如醇如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳?xì)浠衔锢绫交蚣妆?；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。堿為例如，有機(jī)胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機(jī)酸鹽例如乙酸鈉。
(反應(yīng)式6) 在惰性溶劑中或在沒(méi)有溶劑的情況下，在存在或不存在堿的情況下，酮衍生物(1)和哌啶衍生物(5)反應(yīng)，得到氨基酮(18)。
在這個(gè)反應(yīng)中，堿為例如有機(jī)胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機(jī)酸鹽例如乙酸鈉。惰性溶劑為例如，醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；碳?xì)浠衔锢绫交蚣妆?；醇如乙醇?br> 然后，在惰性溶劑中，在環(huán)胺的存在下，將氨基酮(18)和N，N-二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛(19)反應(yīng)，得到烯胺衍生物(20)，它和肼反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(21)。
在前述的反應(yīng)中，環(huán)胺為例如，吡咯烷、哌啶、嗎啉或N-甲基哌嗪。惰性溶劑為例如，醚如四氫呋喃或二噁烷；碳?xì)浠衔锢绫交蚣妆?；乙腈；或N，N-二甲基甲酰胺。用于和肼反應(yīng)的溶劑為，例如醇如甲醇、乙醇或異丙醇；醚如乙醚或四氫呋喃；碳?xì)浠衔锢缂妆?；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水；或這些溶劑的混合物。
(反應(yīng)式7) 在惰性溶劑中，非必需地在堿存在下，將烯胺衍生物(20)與甲酰胺和甲酸銨(22)的混合物、硫脲(23)或S-烷基異硫脲(14)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(24)。
在這個(gè)反應(yīng)中，堿為例如，有機(jī)胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機(jī)酸鹽例如乙酸鈉。惰性溶劑為例如，有機(jī)羧酸如乙酸；有機(jī)鹵化物如四氯化碳或氯仿；醇如乙醇或異丙醇；醚如乙醚或四氫呋喃；碳?xì)浠衔锢缂妆剑籒，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水；或這些溶劑的混合物。
本發(fā)明化合物與多巴胺D4受體的親和力高，但與多巴胺D2受體的親和力低，即所述化合物具有優(yōu)良的選擇性。因此本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防和治療精神分裂癥和與腦血管疾病或老年癡呆有關(guān)的行為障礙，它可以用作藥物，不會(huì)有導(dǎo)致錐體束外疾病的副作用。
為了上述的目的，本發(fā)明化合物可以配制為片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末、溶液、乳液、懸浮液、注射劑或其類似劑型，可以通過(guò)傳統(tǒng)的配制方法，通過(guò)加入常規(guī)添加劑例如填充劑、粘合劑、崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑等來(lái)配制。
本發(fā)明化合物可以以0．1到500mg每天的劑量分一次或多次給病人經(jīng)口服或非腸道給藥。劑量根據(jù)疾病的種類和病人的年齡、體重和癥狀而變化。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式參考下述實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例12-氨基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物(化合物A-01)的制備將10．03g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于40ml的乙酸中，接著加入一滴47％的氫溴酸水溶液，在30分鐘內(nèi)，逐滴加入8．07g溴的10ml乙酸溶液，在室溫下攪拌1．5小時(shí)，減壓下蒸餾掉乙酸。
向殘留物中加入50ml的乙醇和3．81g的硫脲，得到的混合物回流加熱5小時(shí)，再將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到晶體，從乙醇中重結(jié)晶，得到11．62g2-氨基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物。
M．P．185．0-187．0℃表A列出了這個(gè)化合物和以上述同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)數(shù)據(jù)。
通過(guò)用氫氧化鈉水溶液或飽和碳酸氫鈉水溶液中和，得到表A中游離堿，如果需要，用硅膠柱色譜純化游離堿。
實(shí)施例25-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫氯化物(化合物A-10)的制備將10．03g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于50ml的四氯化碳中，接著，在15分鐘內(nèi)，逐滴加入8．68g溴，在室溫下攪拌1．5小時(shí)，減壓下濃縮。
在100℃下，先將2．63g甲酰胺和2．53g五硫化二磷在100ml二噁烷中攪拌1．5小時(shí)，然后將上述殘留物加入到此懸浮液中，減壓濃縮反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯提取，先后用飽和的碳酸氫鈉、飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾掉干燥劑后，減壓濃縮濾液，用快速柱色譜(硅膠Wakogel C2000，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=10∶1)進(jìn)行純化。然后用4N在乙酸乙酯中的氫氯酸溶液處理得到的游離堿，再?gòu)漠惐贾兄亟Y(jié)晶，得到3．10g5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫氯化物。
M．P．114．5-116．5℃表A列出了這個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例32-羥基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑(化合物A-11)的制備將20．08g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于80ml的氯仿中，接著在30分鐘內(nèi)，逐滴加入5．2ml溴的10ml氯仿溶液，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，減壓下濃縮。
將殘留物溶于120ml的乙醇中，接著加入9．80g硫氰酸鉀，回流加熱并攪拌混合物1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物后，加入水，接著用乙酸乙酯提取，提取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾干燥劑，將濾液堿壓濃縮。
將殘留物在140ml乙酸，40ml水和15ml硫酸的混合物中，攪拌加熱回流3小時(shí)，將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，殘留物倒入冰水，接著用乙酸乙酯提取，提取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾掉干燥劑，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，在殘留物中加入異丙基醚進(jìn)行結(jié)晶，然后用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到16．40g2-羥基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑。
M．P．140．0-141．5℃表A列出了這個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例4
5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)-2-噻唑甲酸乙酯(化合物A-12)的制備將50．00g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于250ml的四氯化碳中，接著在30分鐘內(nèi)，逐滴加入40．30g溴，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后減壓濃縮。
將殘留物和33．20g硫代草氨酸乙酯在250ml乙醇中攪拌加熱回流15小時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，在殘留物中加入乙酸乙酯，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾掉干燥劑，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，用快速柱色譜(硅膠WakogelC2000，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=10∶1到9∶1)進(jìn)行純化。然后從異丙醚中重結(jié)晶，得到29．14g5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)-2-噻唑甲酸乙酯。
M．P．81．5-82．5℃表A列出了這個(gè)化合物和以同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例52-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑(化合物A-15)的制備將2．00g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于5ml的氯仿中，接著在5分鐘內(nèi)，逐滴加入0．52ml溴的1ml氯仿溶液，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后減壓濃縮。
將殘留物溶于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，接著加入3．50gS-甲基異硫脲氫氯化物，2．76g無(wú)水碳酸鉀和0．15g碘化鈉，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液倒入冰水中，再用乙醚提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾掉干燥劑，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，殘留物用快速柱色譜(硅膠WakogelC2000，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=2∶1)進(jìn)行純化，然后從異丙醚中重結(jié)晶，得到1．13g2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑[2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑]。
M．P．134．0-135．0℃實(shí)施例62-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-01)的制備將0．917g2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物、0．511g4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶氫氯化物、1．5ml二異丙基乙基胺和3ml甲醇混和，并加熱攪拌回流混合物12小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后倒入冰水中，再用氯仿提取，用硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸餾掉溶劑，然后向殘留物中加入乙醚，過(guò)濾收集晶體，用乙醇重結(jié)晶，得到0．57g2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基[乙基]噻唑。
M．P．162．0-164．0℃。
表B列出了這個(gè)化合物和以同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
如果需要，用硅膠柱色譜純化這些化合物。
實(shí)施例72-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-26)的制備將0．917g2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物、0．441g4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶、1ml二異丙基乙基胺和4ml甲醇混和，并加熱攪拌回流混合物12小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入乙醇，過(guò)濾收集晶體，用氯仿-乙醇重結(jié)晶，得到0．56g2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M．P．234．0-235．0℃。
表B列出了這個(gè)化合物和以同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例82-羥基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-06)的制備將0．134g5-(2-氯代乙基)-2-羥基-4-(4-氟代苯基)噻唑、0．11g4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶氫氯化物、0．28ml二異丙基乙基胺和0．5ml甲醇混和，并加熱攪拌回流混合物15小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用快速色譜(硅膠Merckkieselgel 60 230到400目，洗脫劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化。用乙酸乙酯-己烷對(duì)純化產(chǎn)品重結(jié)晶得到0．066g2-羥基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M．P．186．0-188．0℃。
表B列出了這個(gè)化合物和以同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例92-甲基硫代-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑2-甲基硫代-5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑(化合物C-03)的制備將0．141g2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑、2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑、0．095g4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶、0．19ml二異丙基乙基胺和0．6ml甲醇的混合物加熱并攪拌回流17小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用快速色譜(硅膠Chromatorex NHDM1020，洗脫劑己烷∶乙酸乙酯=1∶3)純化。用乙醇-己烷對(duì)純化產(chǎn)品重結(jié)晶得到0．104g2-甲基硫代-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑{2-甲基硫代-5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑}。
M．P．223．0-224．0℃。
表C列出了這個(gè)化合物和以同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例105-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑3-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑的制備(1)將1．5g2-(4-氟代苯基)-2-(3-氯代丙基)-1，3-二噁烷、1．5g4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶氫氯化物、3．3ml二異丙基乙基胺和2．5ml甲醇的混合物加熱并攪拌回流25小時(shí)，用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物進(jìn)行分離，用氯仿提取水層，合并有機(jī)層后，再用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用快速色譜(硅膠Merckkieselgel 60 230-400目，洗脫劑己烷∶乙酸乙脂=1∶2)純化，得到0．71g2-(4-氟代苯基)-2-[3-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]丙基]-1，3-二噁烷。
在室溫下，將上述化合物在3ml1N鹽酸和4ml四氫呋喃的混合物中攪拌20小時(shí)，減壓蒸餾掉溶劑后，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分離殘留物，并用乙酸乙酯提取水層，合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑，將殘留物溶解于20ml乙酸乙酯中，并用1ml4N的氯化氫／1，4-二噁烷溶液處理，得到0．54g6-氟代-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氫氯化物。
(2)在120℃的油浴條件下，將0．15g6-氟代-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氫氯化物、0．05g無(wú)水碳酸鉀、0．36mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、0．25ml吡咯烷和0．5mlN，N-二甲基甲酰胺混合物攪拌3．5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯和水將混合物進(jìn)行分離，用乙酸乙酯提取水層，合并的有機(jī)層再用氯化鈉飽和水溶液洗滌三次，用硫酸鎂干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑，得到6-氟代-3-[1-[3-(1-吡咯烷子基亞甲基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩。
將上述化合物溶于2ml的甲醇中，加入0．3ml 80％肼的水溶液，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，再冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分離混合物，繼續(xù)用乙酸乙酯提取水層，合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用柱色譜(硅膠Chromatorex NHDM1020，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=1∶2)純化。用乙酸乙酯將提純的產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，得到0．02g5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑{3-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑}。
M．P．162．0-163．0℃。
實(shí)施例116-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]嘧啶的制備以實(shí)施例10相同的方法從0．35g6-氟-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氫氯化物開(kāi)始，得到粗的6-氟-3-[1-[3-(1-吡咯烷子基亞甲基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩，將3．6ml甲酰胺、0．4g甲酸銨和0．1ml水加入到上述粗產(chǎn)品中，在180℃下，加熱攪拌混合物1．5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行分離，水層繼續(xù)用乙酸乙酯提取，將有機(jī)層合并，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾掉溶劑，得到的殘留物用柱色譜(硅膠ChromatorexNHDM1020，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=2∶1)純化，將純化的產(chǎn)物用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到0．04g6-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]嘧啶。
M．P．123．0-124．0℃。 表A化合物號(hào) R2Ar Z Salt m．p．(℃)(重結(jié)晶溶劑)*1A-01NH24-F-Ph Cl HBr185．0-187．0(EtOH)A-02NH24-F-Ph Br HBr162．0-164．0(EtOH)A-03NH24-Cl-Ph Cl HBr203．0-205．0(EtOH)A-04NH24-Me-Ph Cl HBr183．0-184．5(EtOH)A-05NH2Ph Cl128．0-129．0(PhCH3)A-06NHMe 4-F-Ph Cl HCl125．0-126．5(IPA)A-07Me 4-F-Ph Cl HCl122．5-123．5(IPA)A-08Me 4-Me-Ph Cl HCl141．0-143．0(IPA)A-09Me Ph Cl HCl111．5-113．0(IPE)A-10H 4-F-Ph Cl140．0-141．5(Hex-AcOEt)A-12CO2Et4-F-Ph Cl81．5-82．5(IPE)A-13CO2Et4-MePh Cl79．0-80．0(IPE)A-14CO2EtPh Cl 油*2*1重結(jié)晶的溶劑；EtOH=乙醇，PhCH3=甲苯，IPA=異丙醇，IPE=二異丙基醚，Hex=己烷，AcOEt=乙酸乙酯*2NMR(CDCl3)δ(ppm)；1．44(3H，t)，3．44(2H，d)，3．74(2H，d)，4．49(2H，q)，7．38-7．64(4H，m) 表B化合物號(hào)R2Ar D E G Y1m．p．(℃)(重結(jié)晶溶劑)*1B-01 NH24-F-Ph C CH O 6-F 210．0-211．0(EtOH)B-02 NH2Ph C CH O 6-F 199．0-201．0(AcOEt-Hex)B-03 Me 4-F-Ph C CH O 6-F 121．0-123．0(醚)B-04 Me Ph C CH O 6-F 103．0-105．0(AcOEt-Hex)B-05 H4-F-Ph C CH O 6-F 130．0-132．0(AcOEt-醚)B-06 OH 4-F-Ph C CH O 6-F 186．0-188．0(AcOEt-Hex)B-07 CONH24-F-Ph C CH O 6-F 199．0-201．0(EtOH)B-08 NH2Ph C CH S 6-F 216．0-218．0(CHCl3-EtOH)B-09 NH24-F-Ph C CH NH H 203．0-203．5(EtOH)B-10 NH24-Me-Ph C CH NH H 99．0-101．0(AcOEt-醚)B-11 Me 4-F-Ph C CH NH H 165．0-167．0(AcOEt-Hex)B-12 Me 4-F-Ph C CH NH 6-F 190．0-191．0(AcOEt-醚)B-13 Me 4-Me-Ph C CH NH H 138．0-141．0(醚)B-14 H4-F-Ph C CH NH H 141．0-143．0(AcOEt-醚)B-15 MeNH 4-F-Ph C CH NH H 173．0-175．0(醚)B-16 CO2Et 4-F-Ph C CH NH H 184．0-186．0(EtOH)B-17 CO2Me 4-Me-Ph C CH NH H 194．0-196．0(AcOEt-醚)表B(續(xù))化合物號(hào) R2Ar D E GY1m．p．(℃)(重結(jié)晶溶劑)*1B-18 CO2MePh CCH NH H 182．0-183．0(醚)B-19 CONH24-F-Ph CCH NH H 206．0-209．0(AcOEt-醚)B-20 CONH24-F-Ph CCH NH 6-F208．0-209．5(AcOEt-醚)B-21 NH24-F-Ph CNO 6-F 208．0-209．0(EtOH-Hex)B-22 Me4-F-Ph CNO 6-F 102．0-103．0(EtOH-Hex)B-23 NH24-F-Ph CNS 6-F 203．0-204．0(EtOH)B-24 NH24-F-Ph CNNH 6-F 104．0-106．0(EtOH)B-25 NH24-F-Ph NCH N 5-F 282．0-284．0(CHCl3-EtOH)B-26 NH24-F-Ph NNN 5-F 234．0-235．0(CHCl3-EtOH)B-27 NH24-Cl-Ph NNN 5-F 225．0-227．0(CHCl3-EtOH)B-28 Me4-F-Ph NNN H 122．0-123．0(醚-Hex)B-29 Me4-F-Ph NNN 5-F 145．0-146．0(AcOEt-Hex)B-30 H 4-F-Ph NNN 5-F 144．0-146．0(AcOEt-Hex)*1重結(jié)晶的溶劑；EtOH=乙醇，AcOEt=乙酸乙酯，Hex=己烷，CHCL3=氯仿 表C化合R3X1*2X2*2Ar D EG Y1m．p．(℃)物號(hào) 重結(jié)晶溶劑)*1C-01 MeN NH 4-F-Ph C CH O 6-F 151．0-152．0(AcOEt-醚)C-02 MeN NH 4-F-Ph C CH NH H111．0-114．0(AcOEt-醚)C-03 MeN NH 4-F-Ph N N N 5-F 223．0-224．0(EtOH-Hex)*1重結(jié)晶的溶劑；CHCL3=氯仿，EtOH=乙醇，AcOEt=乙酸乙酯，Hex=己烷*2只列出了咪唑的一種互變異構(gòu)體試驗(yàn)實(shí)施例[受體結(jié)合分析]1、多巴胺D4受體結(jié)合分析用可以表達(dá)人D4．2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞膜作為受體制備品。
用[3H]螺哌隆作為[3H]-標(biāo)記的配體。
用[3H]-標(biāo)記的配體進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，根據(jù)在Eur．J．pharmacol．(歐洲藥理雜志)，233，173(1993)所描述的以下方法進(jìn)行。
人D4．2受體結(jié)合分析在27℃下，在含有5mM EDTA、1．5mM氯化鈣、5mM氯化鉀、120mM氯化鈉的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7．4)中，將可以表達(dá)人D4．2受體的(CHO)細(xì)胞膜、[3H]螺哌隆(0．5nM)和所進(jìn)行測(cè)試的藥物保溫2小時(shí)。
在反應(yīng)完全后，用玻璃過(guò)濾器(GF／B)將反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，用液體閃爍光譜儀檢測(cè)濾紙上的放射性。
將在10μM氟哌啶醇存在時(shí)與[3H]螺哌隆的結(jié)合反應(yīng)定義為[3H]螺哌隆的非特異性(nonspecific)結(jié)合，整個(gè)結(jié)合和非特異性結(jié)合間的差異定義為特異性結(jié)合。在上述條件下，將固定濃度的[3H]螺哌隆與不同濃度的每種測(cè)試藥物進(jìn)行反應(yīng)，得到抑制曲線，測(cè)定測(cè)試藥物抑制[3H]螺哌隆結(jié)合50％[IC50]時(shí)的藥物濃度，其結(jié)果見(jiàn)表D。
2、多巴胺D2受體結(jié)合分析用大鼠的紋狀體膜作為受體制備物。
用[3H]雷氯必利作為[3H]-標(biāo)記的配體。
用[3H]-標(biāo)記的配體進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，根據(jù)在Mol．，Pharmacol．(分子藥理學(xué))，43，749(1993)所描述的以下方法進(jìn)行。
受體制備物的制備在50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7．4)中將大鼠的紋狀體膜進(jìn)行均漿，均漿物以48，000×g離心，用Tris-鹽酸緩沖液洗滌沉淀，再將洗滌后的沉淀懸浮于含有120mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣、1mM氯化鎂的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7．4)中，得到膜制備物。
多巴胺D2受體結(jié)合分析在25℃將膜制備物(0．5mg蛋白／ml)、[3H]雷氯必利(1nM)和所進(jìn)行測(cè)試的各個(gè)藥物保溫1小時(shí)。
在反應(yīng)完全后，用玻璃過(guò)濾器(GF／B)將反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，用液體閃爍光譜儀檢測(cè)濾紙上的放射性。
將在10μM氟哌啶醇存在時(shí)與[3H]雷氯必利的結(jié)合反應(yīng)定義為[3H]雷氯必利的非特異性(nonspecific)結(jié)合，整個(gè)結(jié)合和非特異性結(jié)合間的差異定義為特異性結(jié)合。在上述條件下，將固定濃度的[3H]雷氯必利和不同濃度的每種測(cè)試藥物進(jìn)行反應(yīng)，得到抑制曲線，測(cè)定測(cè)試藥物抑制[3H]雷氯必利結(jié)合50％[IC50]時(shí)的藥物濃度，其結(jié)果見(jiàn)表D。
表D化合物號(hào) IC50(nM)D4D2B-01 3．167．3B-09 2．081．1B-11 0．426．6B-2532．0 ＞1000B-26 5．5 298．4B-29 2．4 205．7氯氮平 130．0 394．4工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物與多巴胺D4受體親和性高，但與多巴胺D2受體親和性低，即所述化合物具有優(yōu)良的辨別能力。
因此，本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防和治療以下疾病，例如精神分裂癥和與心血管疾病或老年癡呆有關(guān)的行為障礙，并可以作為不產(chǎn)生錐體束外疾病副作用的藥物。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [其中D為碳原子或氮原子，E為CH或氮原子，G為氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1為氫原子或鹵原子，n為1到4的整數(shù)，和R1為下式(ⅰ) (其中R2為氫原子、1到5個(gè)碳原子的烷基、氨基、1到5個(gè)碳原子的單烷基氨基、羥基、2到6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；?、羧基或羧基的金屬鹽，和Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基)，下式(ⅱ)基團(tuán) (其中R3為1到5個(gè)碳原子的烷基，每個(gè)X1和X2彼此不同，為氮原子或NH基團(tuán)，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團(tuán))，下式(ⅲ)基團(tuán) (其中X1和X2如上所述，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團(tuán))，或下式的(ⅳ)基團(tuán) (其中R4為氫原子、巰基或1到5個(gè)碳原子的烷硫基、Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團(tuán))]。
2.式(Ⅱ)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 (其中D為碳原子或氮原子，E為CH或氮原子，G為氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1為氫原子或鹵原子，n為1到4的整數(shù)，R2為氫原子、1到5個(gè)碳原子的烷基、氨基、1到5個(gè)碳原子的單烷基氨基、羥基、2到6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；?、羧基、或羧基的金屬鹽，和Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基)。
3.式(Ⅲ)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 (其中Y1和Y2為氫原子或鹵原子，R5為含有1到5個(gè)碳原子的烷基、氨基或氨基甲?；琂為氧原子、硫原子或NH基團(tuán))。
4.包含有權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。
5.多巴胺D4受體拮抗劑，包括權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
6.權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在多巴胺D4受體拮抗劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的芳基哌啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,它們具有抑制精神的作用:其中D為碳原子或氮原子,E為CH基團(tuán)或氮原子,G為氧原子、硫原子、氮原子或NH基團(tuán),Y
文檔編號(hào)C07D417/14GK1290263SQ9881391
公開(kāi)日2001年4月4日 申請(qǐng)日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月19日
發(fā)明者永峰政志, 后藤誠(chéng), 吉田正德, 中里篤郎, 熊谷利仁, 茶木茂之, 富沢澤一雪 申請(qǐng)人:日本農(nóng)藥株式會(huì)社, 大正制藥株式會(huì)社