專利名稱：手性膦－硼烷絡(luò)合物的合成及其在不對稱氫化中的應(yīng)用的制作方法
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基礎(chǔ)，生命現(xiàn)象依賴于手性的存在和手性識別。一切動植物以及人體對藥物都具有精確的手性識別能力。手性藥物的構(gòu)型不同，它們的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治療帕金森病的良藥，但D-多巴卻有嚴重的毒副作用。S-萘普生的藥效是R-異構(gòu)體的35倍。所以，怎樣獲得手性化合物就成為化學家面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。雖然通過經(jīng)典的外消旋體拆分和手性源合成能夠獲得光學純化合物，但七十年代發(fā)展起來的催化不對稱合成卻是獲得手性化合物最經(jīng)濟和最科學的方法。
不對稱催化合成的關(guān)鍵是如何設(shè)計和合成高對映選擇性和催化活化的催化劑，其核心工作是合成手性配體，因為手性配體是手性催化劑產(chǎn)生不對稱誘導和控制產(chǎn)物立體化學的源泉。
不對稱催化氫化反應(yīng)是研究得最早和最成功的不對稱催化反應(yīng)，現(xiàn)已用于工業(yè)生產(chǎn)。在大多數(shù)情況下催化劑都是手性雙膦的銠絡(luò)合物，但制備這類催化劑的最大困難是，手性膦配體不穩(wěn)定，易在空氣中氧化，遇濕氣易水解，所以在合成時必須絕氧絕水，操作麻煩，難于大規(guī)模制備，這無疑限制了手性技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。
本發(fā)明是通過不對稱二羥基化反應(yīng)制備高穩(wěn)定性、高活性手性雙膦-雙硼烷絡(luò)合物KIROPHOS-BH31的新方法。合成方法簡便，常規(guī)操作，不需要絕氧絕水，便于大量制備，且在常溫下于空氣中可長時間保存。而且，這種膦-硼絡(luò)合物是白色固體，易分離提純。
1與二乙胺或HBF4·OMe2作用，可定量地解絡(luò)，生成自由膦1，2-二苯基-雙(二苯膦基)乙烷，簡稱KIROPHOS 2，2不經(jīng)分離，直接與[Rh(COD)Cl]2作用，生成穩(wěn)定的陽離子催化劑。這種催化劑在脫氫氨基酸的不對稱催化氫化反應(yīng)中活性高(轉(zhuǎn)化率為100％)，立體選擇性好(產(chǎn)物的光學純度＞90％e.e.)。
銠絡(luò)合物催化劑的制備
例1 銠絡(luò)合物陽離子催化劑(Rh KIROPHOS COD)+PF6-I (1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙二醇在盛有21g AD-mix-α、100ml叔丁醇和100ml水的250ml園底燒瓶中，加入1.43g(15mmol)甲基磺酰胺，用冰浴冷卻至0℃，磁力攪拌，加入2.7g(15mmol)(E)-1，2-二苯乙烯。在0℃下攪拌12h，溫至室溫，繼續(xù)攪拌11h，加入11g亞硫酸鈉，攪拌1h，靜置，分去有機層，水層用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機層，減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層析提純(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝6∶4)得3.04g產(chǎn)物，產(chǎn)率95％。[α]n＝-90°(c＝1，無水乙醇)。δH2.8(s，2H，-OH)，4.7(s，2H，*CH)，7.1-7.3(m，10H，ArH)。II (1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙二醇甲基磺酸酯8.8g(41.2mmol)(1S，2S)-1，2-二苯基-1，2-乙二醇溶于39ml干燥吡啶中，0℃下滴加9.6g(82.4mmol)甲基磺酰氯，30min加完。0℃下攪拌3h，升至室溫，繼續(xù)攪拌2h，用2N鹽酸水解后，用乙酸乙酯萃取，萃取液加入飽和硫酸銅，分去水層，用水洗滌有機層，無水MgSO4干燥，得6.8g甲基磺酸酯，產(chǎn)率92％。用無水乙醇重結(jié)晶，m.p.99-101℃。[α]D＝+56.3°(c＝1，CH2Cl2)。δH2.8(s，6H，CH3)，5.7(s，2H，*CH)，7.1-7.3(m，10H，ArH)。III (1S，2S)-1，2-雙(二苯膦基)乙烷-PP′-雙硼烷1把4.4g(16mmol)三苯基膦-硼烷溶于32ml THF中，加入0.23g(32mmol)金屬鋰，磁力攪拌至鋰全部消失，加入1.8ml(8mmol)溶于80ml干燥DMF的二苯乙二醇甲基磺酸酯，加完后慢慢升至室溫，繼續(xù)攪拌9h，分別加入80ml乙醚和100ml 10％鹽酸，分出有機層，水層用乙醚萃取3次。合并有機層，先后用80ml水和100ml飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥。減壓除去乙醚，得白色固體，用環(huán)己烷-二氯甲烷(8∶2)重結(jié)晶，得針狀晶體3.3g，產(chǎn)率83％。m.p.179-181℃。[α]D＝-93°(c＝1，CH2Cl2)。δH0.5-0.9(br，BH3)，6.4(d，2H，*CH)，6.9-7.5(m，30H，ArH)。IV (Rh KIROPHOS COD)-PF6-在園底燒瓶中加入1.7g(3mmol)的1和30ml二氯甲烷，在氮氣保護下磁力攪拌，冷卻至-5℃，滴加4.0g(30mmol)HBF4·OMe2，放熱反應(yīng)，并有氣體產(chǎn)生。反應(yīng)混合物溫至25℃，繼續(xù)攪拌12h，用60ml乙醚稀釋，加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，劇烈攪拌10min。加入溶于30ml CH2Cl2的[Rh(COD)Cl]2369mg(1mmol)和溶于15ml水中的1.1g(6mmol，過量)KPF6。在氮氣保護下磁力攪拌30min，用水洗滌(3次)。減壓蒸去溶劑，加入60ml無水乙醇，得桔黃色沉淀，過濾，干燥，得到(Rh KIROPHOS COD)+PF6-，該絡(luò)合物催化劑在空氣中穩(wěn)定。例2 在(Rh KIROPHOS COD)+PF6-存在下通過不對稱催化氫化反應(yīng)制備L-丙氨酸甲酯氫化反應(yīng)在高壓釜中進行。13.0g(100mmol)N-乙酰-α-氨基丙烯酸和0.91g(1mmol)(Rh KIROPHOS COD)+PF6-置于高壓釜中，加入250ml甲醇，按常規(guī)操作，H2壓力20kg/cm2，室溫下攪拌20h，減壓除去溶劑，固體殘留物溶于1N NaOH，用柱層析除去不溶物(金屬銠和膦配體)。溶液用濃鹽酸酸化，用乙醚萃取，無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得L-N-乙酰丙氨酸，轉(zhuǎn)化率100％，產(chǎn)物光學純度87％e.e。
4.0g(30mmol)光學純度為87％e.e的N-乙酰丙氨酸溶于60ml甲醇中，加入6g濃硫酸，回流15h。在回流過程中蒸出甲醇-乙酸甲酯共沸液。反應(yīng)完成后，溶液體積約減少六分之一。用氨水中和至溶液的pH為9。水溶液用二氯甲烷萃取(20ml×2)，MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得2.7g產(chǎn)物，產(chǎn)率86％，產(chǎn)物光學純度91％e.e。例3 在(Rh KIROPHOS COD)+PF6-存在下通過不對稱催化氫化反應(yīng)制備L-苯丙氨酸甲酯操作同例2，用N-乙酰-α-氨基脫氫苯丙氨酸代替N-乙酰-α-氨基丙烯酸，底物∶催化劑＝100∶1，H2壓力20kg，室溫下反應(yīng)20h，產(chǎn)率88％，產(chǎn)物光學純度92％e.e。例4 在(Rh KIROPHOS COD)+PF6-存在下通過不對稱催化氫化反應(yīng)制備L-N-乙酰多巴制備L-N-乙酰多巴衍生物的關(guān)鍵步驟是按下式進行的
操作同例1，底物/催化劑＝100∶1。H2壓力15kg，室溫下反應(yīng)17h，轉(zhuǎn)化率100％，產(chǎn)物光學純度91％e.e。
權(quán)利要求
1.一種用催化不對稱二羥基化反應(yīng)制備新型手性雙膦配體的方法，其特征是，合成的手性雙膦-雙硼烷絡(luò)合物對空氣、濕氣穩(wěn)定，可長期儲存，同時，在仲胺或HBF4-OMe2存在下，可定量地發(fā)生解絡(luò)作用，生成自由膦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，在自由膦與銠的絡(luò)合物催化劑存在下，通過不對稱催化氫化反應(yīng)制備L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-多巴等氨基酸及其衍生物。產(chǎn)物的光學純度大于90％e.e.。
全文摘要
本發(fā)明主要通過不對稱催化氫化反應(yīng)制備高光學純度的氨基酸及其衍生物。本發(fā)明是通過催化不對稱二羥基化反應(yīng)制備高穩(wěn)定性、高活性和高立體選擇性的手性雙膦－雙硼烷絡(luò)合物。它與HBF
文檔編號C07C229/06GK1264706SQ9910081
公開日2000年8月30日 申請日期1999年2月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月23日
發(fā)明者張生勇, 孫曉莉, 李曉曄 申請人:張生勇, 孫曉莉, 李曉曄