專利名稱：[R,S]－α－(甲氧亞氨基)－α－(1－氮雜二環(huán)[2.2.2]辛－3－基)乙腈的拆分方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的化合物的制備方法，具體來講，本發(fā)明涉及[R，S]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈的拆分方法。
EP-A-0392803(Beecham Group P.L.C.)公開了某些氮雜二環(huán)化合物，它們通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)蕈毒堿受體而增強乙酰膽堿的功能。
從而這些化合物具有治療和/或予防哺乳動物癡呆的潛在用途。也公開了多種制備方法。
WO 93/17018和WO 92/03433公開了制備EP-A-0392803中所公開的某些化合物的有用中間體的某些用途。
我們現(xiàn)已開發(fā)了一種制備EP-A-0392803中公開的一組化合物的改進方法。
本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法
其中R1表示
r表示2至4的整數(shù)，s表示1或2而t表示0或1；R2是OR4基，其中R4是C1-4烷基，C2-4鏈烯基或C2-4炔基或OCOR5基團，其中R5是氫或R4；R3是CN；所述方法包括使式(II)化合物
其中R′1是R1或易轉(zhuǎn)化為R1的基團，和R′3是吸電子基團，和亞硝酸源反應，此后將所得＝NOH基轉(zhuǎn)化為＝NR2，其中R2如式(I)中所定義，當R′1和R′3不是R1和R3時，將其轉(zhuǎn)化為R1和R3，其后非強制性地形成藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物可以以包括幾何異構(gòu)體如E和Z的若干立體異構(gòu)體形式存在，對某些化合物，以包括對映體的若干立體異構(gòu)體形式存在。使用一般的方法可將不同的立體異構(gòu)體彼此分離開來。
如果需要，用酸可將式(I)化合物制成酸加成鹽，所述的酸如一般的藥學上可接受的酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水相酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。
術(shù)語藥學上可接受的鹽包括溶劑化物和水合物。這樣，當式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽形成溶劑化物或水合物時，這些也構(gòu)成本發(fā)明范圍。
優(yōu)選的(r，s，t)組合包括(2，2，0)，(2，1，1)，(3，1，1)，(2，1，0)和(3，1，0)，最優(yōu)選(2，2，0)。
在R2中的R4和R5基團優(yōu)選選自甲基、乙基、烯丙基和炔丙基。R2的合適含意包括甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、炔丙氧基和乙酰氧基，優(yōu)選甲氧基。
適合的吸電子基團的實例包括CN，CO2R和CON(R)2，其中各R獨立地是H、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基，其中芳基選自非強制性取代的苯基和萘基。苯基和萘基上的取代基的適合的實例包括1個或多個，例如1至3個選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基。R′3優(yōu)選是CN。
在與亞硝酸源反應之前，式(II)化合物可以能水解為游離酸的酯形式被提供。
式(II)化合物與亞硝酸源的反應，例如與亞硝酸堿金屬鹽如亞硝酸鈉的反應可以在含水酸如鹽酸中例如在0℃至50℃完成。
堿化后，反應生成式(III)化合物
當R′1是R1在此(r，s，t)是(2，2，0)而R′3是CN，或(III)化合物的Z異構(gòu)體可以以反應混合物中以兩性離子形式結(jié)晶出來。兩性離子形式的式(III)化合物是新的并且本身形成本發(fā)明的一部分。
式(III)肟的＝NOH基可以通過常規(guī)途徑轉(zhuǎn)化為＝NR2，例如R2是OCOR5的化合物可用?；瘎┤珲｛u例如乙酰氯使其?；?。R2是OR4的化合物可用烷基化劑使其烷基化，烷基化劑如甲苯磺酸甲酯(對甲苯磺酸甲酯)或烷基鹵，例如甲基碘。烷基化優(yōu)選在-20℃-40℃，更優(yōu)選0℃-40℃，例如18℃-36℃，最優(yōu)選低于35℃下進行，優(yōu)選在烷基化之前用堿例如叔丁醇鉀處理式(III)肟。
不是CN的R′3基團通?？梢詫⑵滢D(zhuǎn)化成CN，例如如果需要通過轉(zhuǎn)化為伯酰胺然后進行脫水。
不是R1的R′1的實例包括適合的氮雜環(huán)前體，它可如例如EP0392803中所述被環(huán)化。
式(I)化合物的不同立體異構(gòu)體形式可用一般的方法將一個從另一個中分離出來，例如用色譜分離方法或者在處理式(I)化合物或前面的中間如式(III)化合物時，可使用手性拆分試劑分離對映體，這些試劑如L-(+)酒石酸，D-(+)-蘋果酸，古洛糖酸衍生物如2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸，樟腦磺酸，二苯甲?；剖幔馓宜岷?S)-(+)-和(R)-(-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基磷酸氫鹽，或用手性色譜法拆分。為了拆分(r，s，t)是(2，2，0)，R2是甲氧基和R3是CN的式(I)化合物，特別優(yōu)選2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸并能分離E/Z幾何異構(gòu)體。拆分方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。由分離得到的不期望的對映體可用強堿如叔丁醇鉀處理而被外消旋化，所得的對映體和幾何異構(gòu)體混合物再進行分離以提供所需的異構(gòu)體。為拆分R′1是R1，(r，s，t)是(2，2，0)和R′3是CN的式(III)化合物，L-(+)-酒石酸和D-(+)蘋果酸是特別優(yōu)選的，拆分方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
因此，本發(fā)明從而提供了拆分由本發(fā)明方法非強制性地獲得的[R，S]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸處理外消旋化合物，分離拆分出的為晶狀古洛糖酸鹽的R-(Z)異構(gòu)體，用強堿非強制性地消旋母液，通過重復所述處理方法獲得另一份拆分出的R-(Z)異構(gòu)體古洛糖酸鹽，并在其后將拆分出的R-(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為游離堿或藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明進一步提供了拆分外消旋[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用L-(+)-酒石酸或D-(+)-蘋果酸處理用本方法非強制性獲得的外消旋化合物，分離拆分出的為晶狀酒石酸鹽或蘋果酸鹽的R-(Z)異構(gòu)體，然后將所述鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。
在制備所期望的(r，s，t)是(2，2，0)，R2是甲氧基和R3是CN的式(I)化合物的R-(Z)異構(gòu)體中，優(yōu)選得到如上述的式(III)中間體化合物的Z異構(gòu)體。在＝NOH基甲基化之前，可將式(III)肟的Z異構(gòu)體拆分為所期望的R對映體。業(yè)已發(fā)現(xiàn)堿處理拆分出的肟不會產(chǎn)生不期望的肟外消旋化，甲基化平穩(wěn)地產(chǎn)生所需要的最終化合物的R-(Z)異構(gòu)體。此甲基化方法構(gòu)成本發(fā)明另一部分。
本發(fā)明從而提供了制備[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其藥學上可接受的鹽的方法，包括用堿處理用本發(fā)明拆分方法非強制性地獲得的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈，甲基化該產(chǎn)物，然后非強制性地生成藥學上可接受的鹽。
甲基化可引起在肟氮原子上的某些烷基化得到氮羰基。甲基化后用堿如K2CO3水溶液于升高的溫度如50-60℃水解反應混合物導致除去氮羰基副產(chǎn)物。
如果需要，通過從適合的溶劑如水(對式(III)化合物而言)或乙酸乙酯/甲醇(對式(I)化合物而言)重結(jié)晶手性鹽，可以達到較高的對映體純度。
本發(fā)明也提供制備式(III)化合物的方法，包括用亞硝酸源如堿金屬亞硝酸鹽與式(II)化合物反應，然后，當R′1和R′3不是R1和R3時，將其轉(zhuǎn)化為R1和R3并于其后非強制性地形成鹽。
式(II)化合物可從相應的式(IV)化合物或其酯制備
式中R″1是可通過氫化該雙鍵轉(zhuǎn)化成R′1的基團，其方法是按照標準工藝氫化，接著非強制性地進行酯水解并分別將R′1和R′3轉(zhuǎn)化為R1或CN。
式(IV)化合物和其酯的還原優(yōu)選按下述方式進行在大氣壓或升高的壓力下，在貴金屬催化劑如鈀/碳存在下用氫處理式(IV)化合物和其酯。可以分離所得式(II)化合物，或?qū)⒎磻a(chǎn)物直接用于與亞硝酸源的反應。
式(II)和(IV)化合物是新的，因此構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
用化合物R′3CH2CO2H或其酯與式(V)化合物反應
接著非強制性地分別將R′1和/或R′3轉(zhuǎn)化為R1或CN來制備式(IV)化合物。
式(V)化合物的反應可在堿，如氫氧化鈉，水溶液中，于中等溫度，例如室溫至50℃下進行。
當R′3基是羧基衍生物如烷氧羰基時，用上述的轉(zhuǎn)化方法可將其轉(zhuǎn)化為氰基，但優(yōu)選在氫化或與堿金屬亞硝酸鹽反應前進行。
然而，如上所述，R′3優(yōu)選是氰基并不需要轉(zhuǎn)化。
式(V)中間體是已知化合物(例如在Thill等J.Org.Chem.，1968，33，4376中所述)或可以類似地制備。
式(I)化合物在治療中的用途如EP-0392803中所述。
下面的實施例說明本發(fā)明。實施例1制備[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈方法A步驟1.制備1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-亞基氰基乙酸將奎寧環(huán)二酮鹽酸鹽(32g，0.2mol)和氰基乙酸(20.2g，1，2當量)在水(65ml)中的混合物進行機械攪拌直至得到溶液。然后浸入冰-水浴中將該溶液冷至約10℃，攪拌下，于1小時期間分批加入氫氧化鈉片(27.0g，3.4當量)，同時用冰浴保持反應溫度為15-25℃。然后將所得溶液于約20℃再攪拌1.5小時，其后沉淀該產(chǎn)物鈉鹽的稠懸浮液，該混合物的溫度升至25℃。
室溫下繼續(xù)攪1小時，然后于0.5小時期間滴加濃HCl(37ml)，通過外部冷卻保持混合物溫度于約20℃。當加入酸后懸浮液就溶解，得到一種近似的溶液，在加酸的后期沉淀出產(chǎn)物的游離酸。細心調(diào)節(jié)該混合物的最終pH為pH7，然后再繼續(xù)攪拌0.5小時，接著將混合物于室溫放置48小時。然后再攪拌，同時冷至0-5℃三小時，接著進行吸濾。用少量冰冷卻水洗滌濾并，然后干燥，首先吸濾，然后于40-45℃，高真空下過夜。產(chǎn)量34.0g(90％)。
NMR(250MHz，D2O)δ＝2.02-2.17(2H，m)，2.19-2.34(2H，m).3.30-3.57(5H，m)，4.61(2H，s).步驟2制備α-氰基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-乙酸將步驟1的腈酸(20g，0.1mol)懸浮于水(100ml)中并加入5％Pd-C糊(87L型，61％濕度，3.0g)。于氫氣中大氣壓下劇烈攪拌該混合物22小時。然后經(jīng)過硅藻土吸濾，得到還原了的腈酸溶液，其性質(zhì)和純度通過蒸發(fā)等分試樣的NMR(D2O)來檢驗。步驟2產(chǎn)物的溶液直接用于下一步驟。
NMR(250MHz，D2O)δ＝1.85-2.24(4.35H，m)，2.30-2.36(0.65H，m)，2.63-2.80(1H，m)，3.08-3.45(5H，m)3.56-3.77(1H，m).步驟3制備標題化合物用冰浴于攪拌下將步驟2的溶液冷至0-5℃，此時于1-2分鐘期間也加入濃HCl(19ml，0.24mol)。于1小時期間滴加NaNO2(17g，0.25mol)水(230ml)溶液，同時保持溫度為0-5℃。最初生成淺藍色溶液，然后變成淺綠色，氣體(CO2)釋放也變得十分明顯。加入完成后，將該混合物于冰浴中攪拌，同時使其緩慢溫熱至室溫過夜。由堿化和蒸發(fā)等分試樣得到的殘留物的NMR(D2O)表明存在肟的E∶Z混合物(約1∶4比率)。攪拌該中性反應混合物并滴加NaOH(4.17g，0.1mol)水(6ml)溶液堿化至pH8-9，10分鐘期間沉淀出產(chǎn)物兩性離子Z-異構(gòu)體。攪拌該懸浮液同時冷至0-5℃三小時，然后于吸濾前，于上述溫度下將其放置過夜。用少量冰冷卻水洗滌濾并，然后吸濾干燥，再于40-45℃高真空干燥，得到實施例1標題化合物。產(chǎn)量12.6g(68％)。
NMR(250MHz，D2O)δ＝1.82-3.43(5H，m)，3.50-3.65(1H，m)，3.67-用濃HCl(20ml)酸化過濾得到的母液，然后使其于室溫放置18小時，將主要存在的E異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為Z-異構(gòu)體。用40％NaOH水溶液堿化至pH為8-9，產(chǎn)出第二份標題化合物，將其用類似方法濾出并干燥。產(chǎn)量2.2g(12％)。方法B步驟1 制備1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-亞基氰基乙酸于30分鐘期間將40％NaOH水溶液(370ml，3.7mol)加入攪拌過的3-奎寧環(huán)二酮鹽酸鹽(600g，3.7mol)的水(300ml)懸浮液中，同時保持溫度15-25℃。然后將所得化合物冷至15℃，在30分鐘期間以穩(wěn)定的液流形式加入氰基乙酸(380g，4.5mol)的水(150ml)溶液，同時攪拌并保持溫度為15-20℃。加入結(jié)束后，于45分鐘分步加入再一份40％NaOH水溶液(900ml，9.0mol)，同時攪拌并保持溫度15-20℃。然后將所得淺紅色溶液于室溫攪拌2小時，然后冷至15℃。播入真正的1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-亞基氰基乙酸鈉晶種誘發(fā)生成相同的結(jié)晶，然后將該混合物再冷至7℃，同時進行攪拌直至得到該鈉鹽稠漿液。于此溫度再攪拌45分鐘后，以穩(wěn)定的液流形式于45分鐘期間加入濃HCl(725ml)和水(725ml)的混合物，同時攪拌并保持溫度于15-20℃。調(diào)節(jié)pH至7后，將步驟1產(chǎn)物的漿液于室溫再攪拌45分鐘，然后直接用于步驟2。步驟2 制備α-氰基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-乙酸將10％Pd-C催化劑(487型，干粉，66g)加入步驟1產(chǎn)物的漿液中，然后于氫氣中大氣壓下將該混合物攪拌65小時。通過硅藻土吸濾，得到步驟2產(chǎn)物的溶液，通過蒸發(fā)的等分試樣的NMR(D2O)檢驗其性質(zhì)和純度。該溶液直接用于下一步驟。步驟3 制備標題化合物攪拌下將步驟2溶液冷至7℃并于5分鐘期間加入濃HCl(790ml，9.3mol)。將攪拌過的混合物冷至4℃，然后于1小時期間加入NaNO2(360g，5.2mol)的水(510ml+60ml洗液)溶液，同時保持溫度為4-6℃。最初生成的很淺的藍色溶液變成淺綠色，同時產(chǎn)生氣體(CO2)也變得十分明顯。加入完成后，將該混合物于4-6℃再攪拌2小時，然后使其緩慢溫熱至室溫過夜。從中和并蒸發(fā)過的等分試樣得到的殘留物的NMR(D2O)表明，肟的E∶Z混合物(～1∶5)與少量未反應的3-奎寧環(huán)二酮(3-4％)共同存在。
將該反應混合物進行攪拌并于1小時期間以穩(wěn)定的液流形式加入40％NaOH水溶液(390ml，3.9mol)，同時保持溫度于20-25℃。在加入期間沉淀出兩性離子Z-肟產(chǎn)物。繼續(xù)加入40％ NaOH水溶液直至最終達到pH8-9。攪拌下將所得Z-肟懸浮液冷至4-5℃并于此溫度保持2小時，然后吸濾。用冰冷卻水(600ml)洗滌濾并，吸干過夜。于50-55℃高真空下將產(chǎn)物最終干燥至恒重，得到標題化合物。產(chǎn)量455g(以3-奎寧環(huán)二酮鹽酸鹽計68％)。實施例2制備[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈步驟1向從實施例1得來的攪拌過的外消旋兩性離子[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈(20.0g，0.11mol)在水(148ml)中的懸浮液中于35℃加入于30℃的L(+)酒石酸(16.8g，0.11mol)的水(100ml)溶液。將所得混合物溫熱至50℃，得到均相溶液，然后將其于室溫攪拌20小時。濾出晶狀產(chǎn)物，用水(20ml)洗滌然后在濾器上吸干。步驟2
由步驟1得來的潮濕固體用水(49ml)漿化并加熱至95℃，得到均相溶液。室溫下攪拌該溶液，不時加入真正的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈L-(+)-酒石酸鹽晶種晶體，直至開始結(jié)晶。室溫下繼續(xù)攪拌16小時。濾出晶狀產(chǎn)物，用水(8ml)洗滌，然后吸干，以得到高對映體純的酒石酸鹽(e.e.＞99％)，(2.5g，68％)。
NMR(250MHz，DMSO)δ＝1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.22(1H，m)，2.95-3.20(5H，m)，3.35(2H，d，J＝7Hz)，4.05(2H，s).步驟3將從步驟2得來的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈L-(+)-酒石酸鹽(12.5g，38mmol)在水(60ml)中的漿液進行攪拌并加熱至95℃，得到均相溶液。將氫氧化鈉水液(10M)以0.5ml為一份加入該溶液中。繪制出溶液的pH對所加堿體積的曲線，確定第二次快速pH變化為加堿的終點?？偣布尤?.5ml堿。將混合物冷至0℃，然后于此溫度下攪拌1.5小時。濾出晶狀固體，用小體積冷水洗滌，然后于60℃真空干燥，得到高對映體純(e.e.＞99.8％)標題化合物(6.3g，93％)。
NMR(400MHz，DMSO)δ＝1.38(1H，m)，1.48(1H，m)，1.60(2H，m)，2.00(1H，m)，2.65-2.75(5H，m)，2.90-3.05(2H，m)，13.10(1H，s，br).實施例3制備[R，S-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈將由實施例1得來的兩性離子[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈(35.1g，196mmol)懸浮于DMSO(250ml)和THF(175ml)的混合物中并于氮氣下攪拌同時冷至10℃。將叔丁醇鉀(21.9g，195mmol)一次加入并繼續(xù)攪拌約0.5小時，直至產(chǎn)生黃色溶液。升溫至15℃，然后用外部冷卻降溫。用丙酮/CO2浴使該溶液溫度降至-1℃，，在45分鐘期間滴加入甲苯磺酸甲酯(36.0g，194mmol)的THF(75ml)溶液，同時保持反應溫度為0-2℃。將混合物于0-5℃再攪拌0.5小時，在此期間生成稠的黃色懸浮液。加入冰冷卻水(100ml)，將所得溶液轉(zhuǎn)入含另一份水(100ml)的分液漏斗中。用EtOAc(200ml+5×130ml份)萃取該混合物并用水(3×40ml)然后用鹽水(20ml+40ml)洗滌合并的萃取液，接著在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)得到標題化合物為流動的黃色油，通過HPLC相對測定純度為91％。產(chǎn)量29.4g(78％)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.55(1H，m)，1.58-1.80(3H，m)，2.07-2.20(1H，m)，2.60-3.14(6H，m)，3.20-3.34(1H，m)，4.08(3H，s).實施例4制備[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈方法A拆分[R，S-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈向從實施例3得來的[R，S-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈(105.3mg，0.55mmol)的乙醇(0.1ml)溶液中加入2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(79.7mg，0.27mmol)的乙醇(0.5ml)溶液。于室溫攪拌所得溶液，然后放置16小時。濾出晶狀產(chǎn)物，用小體積冷乙醇洗滌，然后于60℃真空干燥，得到標題化合物為它的2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸鹽(44.5mg，34％)，高對映體純(e.e.＞97％)。
NMR(250MHz，DMSO)δ＝1.20(3H，s)，1.32(3H，s)，1.38(3H，s)，1.40(3H，s)，1.60(2H，m)，1.78(2H，m)，2.16(1H，m)，2.75-3.15(5H，m)，3.20(2H，m)，3.85(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.05(3H，s)，4.20(1H，m)，4.66(1H，s).方法B拆分[R，S]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈的E/Z混合物步驟1將[R，S-(E，Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈(41g)溶于乙酸乙酯(100ml)，加入2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(22.5g，0.077mol)的乙酸乙酯(400ml)溶液。放置16小時產(chǎn)生結(jié)晶。過濾分離該晶體，得到2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸鹽(19.3g，0.041mol，54％)。步驟2用5％碳酸鉀水溶液洗滌[R，S-(E，Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈的乙酸乙酯溶液(在步驟1中結(jié)晶得到的母液)，然后用飽和碳酸鉀水溶液洗滌并濃縮。將殘留物溶于THF(約30(重量)％溶液)，加入叔丁醇鉀(5(重量)％)。1小時后反應物在乙酸乙酯和5％碳酸鉀水溶液間分配。分離有機相，洗滌(5％K2CO3水液)，干燥，經(jīng)硅膠過濾并濃縮，得到外消旋混合物。
該外消旋混合物用作按步驟1拆分的原料。實施例5制備[R-(Z)]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一水合物方法A步驟1-分離標題化合物為游離堿將從實施例4，方法B，步驟1得到的鹽(86g)溶于水(400ml)中，用飽和碳酸鉀水溶液堿化該溶液。用乙酸乙酯(500ml)萃取該溶液并用5％碳酸鉀水溶液(2×100ml)，然后用飽和碳酸鉀水溶液(2×20ml)洗滌萃取液。再用400ml乙酸乙酯萃取合并的水相并如上洗滌萃取液。用碳酸鉀干燥合并的乙酸乙酯萃取液并濃縮至得到游離堿(38g)。步驟2-生成鹽(標題化合物)將從步驟1得到的游離堿(63g，0.33mol)溶于異丙醇(500ml)并加入濃鹽酸(28ml，0.33mol)。用乙酸乙酯(11)稀釋該混合物并過濾收集固體，用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌并于減壓下(1mm Hg)于室溫干燥4小時，得到標題化合物(43.9g)。
濃縮母液至250ml并加入乙酸乙酯(500ml)得到第二份產(chǎn)物。按上述洗滌并干燥(14.3g)。方法B將由實施例2得到的兩性離子[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈懸浮于DMSO(42ml)和THF(12ml)的混合物中并于氮氣氛下攪拌同時冷至7℃。一次加入叔丁醇鉀(3.76g，33mmol)。移去冷浴，繼續(xù)攪拌15分鐘，在此期間生成均相溶液并將溫度升至13℃。將該溶液冷至7℃，然后滴加入甲苯磺酸甲酯(6.84g，37mmol)的THF(6ml)溶液，同時保持反應混合物溫度為≤13℃。于室溫攪拌生成物混合物2小時，然后一次加入碳酸鉀水溶液(0.2M，30ml)。將溫度升至約40℃，然后再升至55-60℃并于此溫度下保持2小時。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取該生成物溶液，用碳酸鉀水溶液(0.2M，18ml)和水(18ml)洗滌合并的萃取液。加入丙-2-醇(100ml)并蒸發(fā)該溶液至體積10-20ml。然后再加入另一份丙-2-醇(60ml)并再蒸發(fā)該溶液至體積10-20ml。加入丙-2-醇使體積增至27ml并將該溶液冷至5℃。攪拌下緩慢加入濃鹽酸(2.0ml，24mmol)，保持溫度低于12℃。將該混合物攪拌15分鐘，然后滴加入乙酸乙酯(60ml)。將混合物于4℃存放16小時，然后濾出晶狀固體，用小體積乙酸乙酯洗滌，然后于真空于30℃干燥，得到標題化合物(3.1g，40％)。
NMR(250MHz，DMSO)δ＝1.75(2H，m)，1.95(2H，m)，2.33(1H，m)，3.05-3.28(4H，m)，3.28-3.55(3H，m)，4.08(3H，s)，11.12(1H，s，br).縮略語DMSO二甲基亞砜THF 四氫呋喃EtOAc 乙酸乙酯
權(quán)利要求
1.拆分[R，S]-α-(甲氧亞氨基)-α-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸處理該外消旋化合物，分離拆分出的R-(Z)異構(gòu)體為晶狀古洛糖酸鹽，用強堿非強制性地外消旋化該母液，通過重復該處理方法得到又一份拆分出的R-(Z)異構(gòu)體古洛糖酸鹽，其后將拆分出的R-(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為游離堿或藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及拆分[R,S]－α－(甲氧亞氨基)－α－(1－氮雜二環(huán)[2.2.2]辛－3－基)乙腈的方法,包括用2,3∶4,6－二－O－異亞丙基－2－酮－L－古洛糖酸處理該外消旋化合物,分離拆分出的R－(Z)異構(gòu)體為晶狀古洛糖酸鹽,用強堿非強制性地外消旋化該母液。通過重復該處理方法得到又一份拆分出的R－(Z)異構(gòu)體古洛糖酸鹽,其后將拆分出的R－(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為游離堿或藥學上可接受的鹽。
文檔編號C07D487/18GK1270170SQ9910392
公開日2000年10月18日 申請日期1999年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月14日
發(fā)明者S·M·布羅米治, M·J·休斯, M·沃義耳, J·吉特林漢姆, E·A·發(fā)盧克, G·T·波列特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司