專利名稱：制備丙酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯的方法。
(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]丙酸炔丙酯具有除草活性并且描述于(例如)EP-A-0248968中。4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸衍生物可以按照(例如)EP-A-0439857中的方法，在不含水的堿的存在下以及無溶劑的條件下用相應(yīng)的4-羥基丙酸酯與5-氯-2,3-二氟吡啶反應(yīng)生產(chǎn)。由于在該方法的條件下及堿性條件下，羥基丙酸酯的三鍵趨于形成聚合物，因此這個(gè)方法不適合于生產(chǎn)(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯。另外，在安全方性方面，該方法是尤其有問題的，因?yàn)樵摲磻?yīng)混和物是在無溶劑的存在下被加熱的，并且由于其中的三鍵具有較高的熱勢(shì)，進(jìn)行該反應(yīng)需要冒一定的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)EP-A-0248968第12-14頁(yè)，(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯是按以下方法制得的a)第一步，將二甲亞砜中的式A化合物
與氫醌和氫氧化鉀于二甲亞砜中的混和物反應(yīng)得到式B化合物
b)第二步，將上文于二甲亞砜中的式B)化合物在碳酸鉀的存在下，與S(-)-乳酸甲酯的甲苯磺酸酯反應(yīng)，得到式C的化合物。
c)第三步，在二噁烷中，上述式(C)化合物在氫氧化鈉的存在下反應(yīng)形成式D的化合物。
d)第四步，在甲苯中，上述式D化合物與亞硫酰氯反應(yīng)形成式(E)化合物
e)最后，無需分離，將式(E)化合物與三乙胺和炔丙醇于甲苯中的混和物反應(yīng)，得到(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]丙酸炔丙酯。
這個(gè)方法的主要缺點(diǎn)在于由于它是一個(gè)四步反應(yīng)過程，因此必需經(jīng)過復(fù)雜的分離和純化步驟。這將導(dǎo)致產(chǎn)率的顯著降低。另外，在這個(gè)方法的過程中，溶劑必須改換兩次，這使得必須進(jìn)行另外耗時(shí)而且昂貴的蒸餾步驟。因此，所述的已知方法并不是一個(gè)最優(yōu)化的方法，尤其是對(duì)于規(guī)模生產(chǎn)來說。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種方法，它使得能以更簡(jiǎn)單的方式、更高的純度和更高的收率生產(chǎn)(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯。
現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯。
可以通過轉(zhuǎn)化式Ⅱ的化合物以特別有利的方式生產(chǎn)得到
該轉(zhuǎn)化是在惰性有機(jī)溶劑中，無需分離中間產(chǎn)物的條件下，與M2CO3反應(yīng)，其中M是鈉或鉀，形成式Ⅲ的化合物
其中M是鈉或鉀，將這個(gè)化合物與式Ⅳ的化合物反應(yīng)
形成式Ⅴ的化合物。
其中M是鈉或鉀，然后將這個(gè)化合物與式Ⅵ的化合物一起轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的化合物，
其中，Z代表離去基團(tuán)，如苯磺酰基、甲苯磺?；⒓谆酋；⑾趸交酋；?nosyl)、溴代苯基、Cl-、Br-或ClCO-。
起始化合物可以按化學(xué)計(jì)量使用，基于式Ⅲ的化合物，式Ⅳ的化合物優(yōu)選過量0.05～0.3當(dāng)量、最優(yōu)選過量0.1當(dāng)量，式Ⅵ的化合物優(yōu)選過量0.05～0.15當(dāng)量。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，M2CO3中的M優(yōu)選是鉀。
本發(fā)明范圍內(nèi)所述的合適的惰性有機(jī)溶劑特別是酮、酯和醚。二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮或乙腈尤其適合用作溶劑，尤其優(yōu)選的是二甲基甲酰胺和乙腈，最優(yōu)選的是二甲基甲酰胺。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式Ⅵ中的Z是氯，根據(jù)本發(fā)明的所述方法可以在較高的溫度，尤其是40～120℃下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍是60～90℃，最優(yōu)選是70～75℃。
式Ⅲ和式Ⅳ的反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行，以便加速反應(yīng)。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑是例如季銨鹽、季鏻鹽或冠醚。
式Ⅱ、Ⅳ和Ⅵ的起始化合物是已知的或通過已知方法可以生產(chǎn)。式Ⅳ的化合物描述(例如)在EP-A-0248968中；式Ⅱ的化合物描述在EP-A-0083556中；式Ⅵ的化合物，其中Z是氯，可以(例如)根據(jù)J.Am.Chem.Soc.77,1831(1955)中的方法生產(chǎn)，其中，該反應(yīng)合適的堿是吡啶，優(yōu)選是5-乙基-2-甲基吡啶。
本發(fā)明的方法與已知方法的區(qū)別，尤其表現(xiàn)在以下方面即它無需改變?nèi)軇┒砸诲伔ㄟM(jìn)行。這樣一來，不僅使設(shè)備的成本顯著降低，而且還避免了復(fù)雜的分離和蒸餾步驟，還大大節(jié)省了時(shí)間。另外，采用本發(fā)明的方法，可顯著減少溶劑殘余物，而這從環(huán)保的觀點(diǎn)來看它是極為有利的。產(chǎn)品的較低的熱負(fù)荷減少了副產(chǎn)物的形成以及該反應(yīng)所采用的特定選擇性路線使得能實(shí)現(xiàn)反應(yīng)試劑的更精確劑量的加入，反過來這又導(dǎo)致能獲得更高的產(chǎn)率和純度顯著增加的產(chǎn)品。
制備實(shí)施例實(shí)施例P1(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯在70℃條件下，加入69g碳酸鉀粉末(0.5mols)，使于600g DMF中的182g(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸100％(1mol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鉀鹽，反應(yīng)時(shí)同時(shí)放出CO2。向該溶液中加入193g碳酸鉀粉末(1.4mols)，然后在70-75℃的溫度下，在大約30分鐘內(nèi)加入165g 5-氯-2,3-二氟吡啶。(1.1mols)。4小時(shí)后，將這樣得到的式Ⅴ化合物無需分離，直接在70-75℃的溫度下，全部與86g炔丙基氯(1.15mols)的60～70％甲苯溶液反應(yīng)，用時(shí)大約2小時(shí)，從而形成(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯。濾去鹽，并用300g DMF分幾次洗滌，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空和120℃的溫度下濃縮至熔融物。在50℃的溫度下，將(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯的粗品熔融物與300g的乙醇/水(9∶1)混和，在30～35℃下加入晶種并冷卻至0～5℃。將晶體漿狀物加入到抽濾器中，并用70g的乙醇/水(9∶1)洗滌，然后在30℃下真空干燥。得到307g活性物質(zhì)，純度為97％(GC)，相當(dāng)于理論產(chǎn)量的85％(基于(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸計(jì)算)。實(shí)施例P2(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯的制備在70℃條件下，加入69g碳酸鉀粉末(0.5mols)，將于1500g乙腈中的182g(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸100％(1mol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鉀鹽，反應(yīng)同時(shí)放出CO2。然后，向反應(yīng)混和物中加入193g碳酸鉀粉末(1.4mols)和2g溴化四丁基銨相轉(zhuǎn)移催化劑，然后在70-75℃的溫度下，加入165g的5-氯-2,3-二氟吡啶(1.1mols)，用時(shí)大約30分鐘。8小時(shí)后，將這樣獲得的式Ⅴ化合物，無需分離，直接在70～75℃下全部與154g的甲磺酸炔丙酯的60-70％甲苯溶液反應(yīng)，歷時(shí)約2小時(shí)，從而得到(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯。然后進(jìn)行類似于實(shí)施例P1的后處理操作。得到304g的(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯，含量為98％(GC)。相應(yīng)于理論產(chǎn)量的85％。(基于(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸計(jì)算)。實(shí)施例P3(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯的制備用226g(1-15mols)的苯磺酸炔丙酯代替實(shí)施例P1中的炔丙基氯，得到了305g的(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯，含量為96％(GC)，相應(yīng)于理論產(chǎn)量的84％(基于(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸計(jì)算)。實(shí)施例P4(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯的制備在70℃條件下，加入69g碳酸鉀粉末(0-5mols)，將于1500g乙腈中的182g(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸100％(1mol)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鉀鹽，反應(yīng)同時(shí)放出CO2。然后，向該反應(yīng)混和物中加入193g碳酸鉀粉末(1.4mols)和2g相轉(zhuǎn)移催化劑溴化四丁基銨，并在溫度為70-75℃條件下，用時(shí)約30分鐘加入165g的5-氯-2,3-二氟吡啶(1.1mols)。8小時(shí)后，無需分離，直接將這樣得到的式Ⅴ化合物，在70-75℃的溫度下全部與氯甲酸炔丙酯反應(yīng)，得到(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯，反應(yīng)同時(shí)釋出CO2。然后進(jìn)行類似于實(shí)施例P1的后處理，得到含量為97％(GC)的(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯，相當(dāng)于理論產(chǎn)率的80％(基于(R)-2-(對(duì)-羥基苯氧基)-丙酸計(jì)算)。
權(quán)利要求
1．制備式Ⅰ的(R)(+)-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-丙酸炔丙酯的方法，
其特征在于將式Ⅱ的化合物
在惰性溶劑中，無需分離中間產(chǎn)物，與M2CO3反應(yīng)，其中M是鈉或鉀，轉(zhuǎn)化為式Ⅲ的化合物
其中M是鈉或鉀，將上述式Ⅲ化合物與式Ⅳ的化合物反應(yīng)
得到式Ⅴ的化合物
其中，M是鈉或鉀，并將這個(gè)化合物與式Ⅵ的化合物反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的化合物。
其中，Z代表苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺?；⑾趸交酋；?、溴代苯基、Cl-、Br-、ClCO-。
全文摘要
本發(fā)明公開了以下制備(R)(+)－2－[4－(5－氯－3－氟吡啶－2－基氧基)－苯氧基]－丙酸炔丙酯的方法:將式Ⅱ的化合物在隋性溶劑中,無需分離中間產(chǎn)物,用M
文檔編號(hào)C07D213/643GK1232821SQ99104090
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1999年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月24日
發(fā)明者G·賽福特, A·R·斯廷, B·厄溫勒 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司