專利名稱：1,5－二－o－咖啡酰奎寧酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，5-二-O-咖啡酰奎寧酸衍生物，尤其是1，5-二-O-咖啡?？鼘幩岬闹苽浞椒?。
咖啡?？鼘幩犷惢衔飶V泛存在中草藥、水果、蔬菜等植物中。它們具有抗病毒、抗腫瘤、保護(hù)肝臟等多種生物活性。我們研究發(fā)現(xiàn)，二咖啡?？鼘幩犷惢衔?，特別是1，5-二-O-咖啡?？鼘幩幔捌溲苌飳?duì)乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病毒(HIV)具有顯著的抑制作用。但目前二咖啡?？鼘幩嵫苌铮绕涫?，5-二-O-咖啡酰奎寧酸的來源還主要靠植物提取，而二咖啡酰奎寧酸在植物含量較低。另外，雖然目前也有報(bào)道1，5-二-O-咖啡?？鼘幩嵫苌锏幕瘜W(xué)合成方法，但由該方法得到的1，5-二-O-咖啡?？鼘幩岬暮铣僧a(chǎn)率很低。因此，尋找新的制備1，5-O-咖啡?？鼘幩嵫苌锏闹苽浞椒ㄊ鞘直匾?。
本發(fā)明的目的是提供1，5-二-O-咖啡?？鼘幩嵫苌?，尤其是1，5-二-O-咖啡?？鼘幩岬闹苽浞椒?。
本發(fā)明涉及式I1，5-二-O-咖啡?？鼘幩嵫苌锏闹苽浞椒?
其中R1和R2可相同或不同，代表氫，C1-6烷基、CnH2n-1CO或R1和R2合在一起表示-CH2-；
R3表示氫、C1-6烷基、芐基或堿金屬或堿土金屬；R4和R6可相同或不同，分別為H或咖啡?；?；n為1-6的整數(shù)；該方法包括1)將式II化合物，其中R1’和R2’可相同或不同，代表CnH2n-1OCO、CnH2n-1CO或R1’和R2’合在一起表示-CO-、-CCl2-；X為鹵素；
與式III化合物反應(yīng)，
其中R3’代表H、C1-6烷基、芐基或堿金屬或堿土金屬；R4’和R5’可相同或不同，代表H、C1-6烷基或C6-10芳基或R4’和R5’與相鄰的碳原子一起代表C3-7碳環(huán)如-(CH2)5-；生成式IV化合物，其中，R1’，R2’，R3’，R4’和R5’如上定義；和
2)將1)中得到式IV化合物水解。
在本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“堿金屬”是指Li、Na或K。
在本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“堿土金屬”是指Mg、Ca、Ba等。
在本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴、氟或碘。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”是指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等。
更具體講，根據(jù)本發(fā)明1，5-二-O-咖啡?？鼘幩嵫苌锏闹苽淇赏ㄟ^下面所示的反應(yīng)路線來制備
其中在步驟1中，式II化合物和式III化合物反應(yīng)是在伴隨攪拌下，在堿存在或不存在下，減壓下，于溫度為50-160℃，反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘下進(jìn)行的。其中所用堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿，如BaCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3等。
或式II化合物和式III化合物的反應(yīng)是在伴隨攪拌下，在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-4℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)進(jìn)行的，其中有機(jī)溶劑選自吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈等，堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿，如吡啶，二氨基吡啶，三乙胺，K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3等。
在步驟2中，式IV化合物可先用稀有機(jī)酸如稀乙酸或稀無機(jī)酸如稀鹽酸，隨后用稀堿溶液，如NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH等，水解。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選按本發(fā)明方法制得下式代表的1，5-二-O-咖啡?？鼘幩?以后簡(jiǎn)稱化合物A)
通過下面實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)描述，但應(yīng)理解，這些實(shí)施例并不意味著對(duì)本發(fā)明任何限制。實(shí)施例1.化合物A的合成將449mg 3，4-O-羰基咖啡酰氯與254mg 3，4-O-異亞丙基奎寧酸鈉充分研磨均勻，加入燒瓶中，在真空減壓下，于油浴中先加熱至100℃，然后慢慢升至140℃，加熱20分鐘后于真空狀態(tài)下冷卻至室溫。反應(yīng)產(chǎn)物加50m1 80％乙酸于沸水浴中加熱30分鐘，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)s800mg以硅膠柱層析分離(洗脫液為CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A約450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。實(shí)施例2.化合物A的合成將449mg 3，4-O-羰基咖啡酰氯與254mg 3，4-O-異亞丙基奎寧酸鈉及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室溫過液。于反應(yīng)產(chǎn)物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振搖萃取。取上層并減壓蒸除乙酸乙酯，殘?jiān)?0ml 80％乙酸于沸水浴中加熱30分鐘，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)s800mg以硅膠柱層析分離(洗脫液為CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A約450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。實(shí)施例3.化合物A的合成將559mg 3，4-O-二氯亞甲基咖啡酰氯與254mg 3，4-O-異亞丙基奎寧酸鈉充分研磨均勻，加入燒瓶中，在真空減壓下，于油浴中先加熱至100℃，然后慢慢升至140℃，加熱20分鐘后于真空狀態(tài)下冷卻至室溫。反應(yīng)產(chǎn)物加50ml 80％乙酸于沸水浴中加熱30分鐘，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)s800mg以硅膠柱層析分離(洗脫液為CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A約450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3， 69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。實(shí)施例4.化合物A的合成將559mg 3，4-O-二氯亞甲基咖啡酰氯與254mg 3，4-O-異亞丙基奎寧酸鈉及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室溫過夜。于反應(yīng)產(chǎn)物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振搖萃取。取上層并減壓蒸除乙酸乙酯，殘?jiān)?0ml 80％乙酸于沸水浴中加熱30分鐘，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)s800mg以硅膠柱層析分離(洗脫液為CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A約450mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ19.6(dd)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.20(d)，6.25(d)，6.80(d)，6.81(d)，6.96(dd)，6.97(dd)，7.11(d)，7.13(d)，7.50(d)，7.53(d)；13C-NMRδ35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，115.4，115.9，116.3，116.7，123.1，127.8，146.6，146.7，146.8，149.3，166.9，167.6。實(shí)施例5.1，5-二-O-(3，4-二-O-乙酰基)咖啡?？鼘幩岬暮铣蓪?65mg 3，4-二O-乙?；Х弱Ｂ扰c254mg 3，4-O-異亞丙基奎寧酸鈉及100mg二甲氨基吡啶(DMAP)溶于40ml DMF中，室溫過夜。于反應(yīng)產(chǎn)物中加入水和乙酸乙酯各150ml，振搖萃取。取上層并減壓蒸除乙酸乙酯，殘?jiān)?0ml 80％乙酸于沸水浴中加熱30分鐘，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)s900mg以硅膠柱層析分離(洗脫液為CHCl3-MeOH-H2O，90∶35∶6)，得化合物A約550mg。FAB-MSm/z609，499，355，337，193，163；EI-MSm/z354，336，180，163。1H-NMRδ1.96(dd)，2.08(s)，2.36(dd)，2.48(dd)，2.50(dd)，3.75(ddd)，4.24(ddd)，5.37(ddd)，6.39(d)，6.38(d)，6.85(d)，6.86(d)，6.98(dd)，6.99(dd)，7.08(d)，7.09(d)，7.62(d)，7.64(d)；13C-NMRδ21.9，22.0，35.4，37.3，69.4，71.3，72.9，80.6，116.4，116.9，117.5，116.7，123.3，127.6，147.6，146.7，147.8，148.4，166.9，167.6，168.1，168.2。
權(quán)利要求
1.式I1，5-二-O-咖啡?？鼘幩嵫苌锏闹苽浞椒?br> 其中R1和R2可以相同或不同，表示氫、C1-6烷基、CnH2n-1CO-或R1和R2合在一起表示-CH2-等；R3表示H、C1-6烷基、芐基或堿金屬及堿土金屬(如Li、Na、K、Mg、Ca、Ba)等；R4和R5可相同或不同，分別為H或咖啡?；?，n為1-6的整數(shù)；該方法包括1)將式II化合物，其中R1’和R2’可相同或不同，
代表CnH2n-1OCO，CnH2n-1CO或R1’和R2’合在一起代表-CO-，-CCl2；X為鹵素；與式III化合物反應(yīng)，其中R3’代表H、C1-6烷基、芐基或堿金屬或
堿土金屬R4’和R5’可相同或不同，代表H、C1-6烷基或C6-10芳基或R4’和R5’與相鄰的碳原子一起代表C3-7碳環(huán)，生成式IV化合物，其中R1’，R2’，R3’，
R4’和R5’如上定義；和2)將1)中得到的式IV化合物進(jìn)行水解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟1)中反應(yīng)是在攪拌下，在堿存在或不存在及減壓下，于溫度50-160℃及反應(yīng)時(shí)間10-60分鐘下進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中反應(yīng)是在有堿存在下進(jìn)行的，堿選自BaCO3，K2CO3，Na2CO3，KHCO3或NHCO3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟1)反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，伴隨攪拌于-4℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中有機(jī)溶劑選自吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，乙腈或丙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中堿選自吡啶，二甲氨基吡啶，三乙胺，K2CO3，Na2CO3，KHCO3或Na2HCO3等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟2)中水解是先用稀釋的酸溶液，再用稀釋的堿溶液進(jìn)行水解的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中酸選自乙酸或鹽酸，堿選自NaHCO3，Na2CO3，KHCO3，K2CO3，NaOH。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中堿金屬或堿土金屬選自Li，Na，K，Mg，Ca，Ba。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制得下式1，5-二-O-二咖啡?？鼘幩?，
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ1,5－二－O－咖啡酰奎寧酸衍生物,尤其是下式1,5－二－O－咖啡?？鼘幩岬闹苽浞椒?。
文檔編號(hào)C07D317/00GK1270955SQ9910511
公開日2000年10月25日 申請(qǐng)日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月16日
發(fā)明者董俊興, 金文濤, 許天林 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所