專利名稱：新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物,它們的制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物，以及它們的制備方法及含有它們的藥物組合物。這些新的化合物就它們在纖維蛋白溶解和血栓形成領域的治療活性(借助它們抑制PAI-I活性的性質(zhì))而言是有用的。
PAI-I是纖溶酶原激活物(組織纖溶酶原激活物和尿激酶)的強有力的抑制劑。在體外和體內(nèi)中，它能抑制由纖維蛋白酶作用于纖維蛋白原而形成的纖維蛋白凝塊的崩解。一些流行病學的研究表明，在人體中，高水平的PAI-1與血栓栓塞病癥的頻繁發(fā)生相關(guān)。此外，在血栓形成和血栓溶解的實驗模型中，用抗PAI-1單克隆抗體抑制PAI-1的活性可以減少血栓形成或重新阻塞的發(fā)生。具有抑制纖維蛋白凝塊(已經(jīng)形成或正處于形成中)中PAI-1活性的分子的醫(yī)學價值在于，它能在凝塊與ⅩⅢa因子結(jié)合以前使其崩解，因此可以減少PAI-1水平較高患者的血栓栓塞的發(fā)生。這樣的化合物對于由血栓形成引起的病變(如心肌梗塞、心絞痛、間歇性跛行、腦部的脈管病變、深部靜脈血栓形成或肺部栓塞形成)和增加血栓形成危險的病變(如高血壓、血膽甾醇過多、糖尿病、肥胖癥、遺傳性血凝固異常(因子V Leiden、缺乏蛋白質(zhì)C和S)或獲得性血凝固異常)具有治療價值。
除新穎之外，本發(fā)明的化合物已證明比在文獻中所描述的那些PAI-1抑制劑更為有效，這樣使它們在治療血栓形成或由以血栓形成為起源的病變方面具有很大的潛力。
文獻中曾報道了一些抗血栓形成的藥物。例如尤其是在WO97/45424,WO97/08962,EP540051和GB2225012專利說明書中所描述的一些藥物。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及它們與藥學上可接受酸基或堿基的加成鹽。
其中X代表氧原子、硫原子、或NR3基團(其中R3代表氫原子)、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、線性或支鏈的(C1-C6)?；⒎蓟?、芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)、或雜芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)；Y代表氧原子、硫原子、NR3基團(R3基團如上所定義)、或代表單鍵(此時X代表NR′3基團，其中R′3基團代表雜芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的))；Z代表氮原子(此時它與鄰近的碳原子相連接的鍵是單鍵(-))、碳原子或CH基團(這取決于它與鄰近的碳原子相連接的鍵是單鍵(-)還是雙鍵(=)；A代表單鍵、亞烷基(C1-C6)(可以由一個或多個線性或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)、環(huán)烷基、或雜環(huán)基團取代或不取代)、亞芳基、環(huán)亞烷基、雜環(huán)、或-SO2-R4-基團(其中SO2部分與Z相連、R4代表線性或支鏈(C1-C6)亞烷基)、亞芳基、芳基-(C1-C6)-亞烷基(其中亞烷基部分是線性或支鏈的)、環(huán)亞烷基或雜環(huán))。
W代表羥基、線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是線性或支鏈的)、環(huán)烷氧基、與氧原子結(jié)合的雜環(huán)，氨基(其自身能被一個或兩個，相同或者不同的基團所取代，這些基團彼此獨立地選自線性或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)、以及環(huán)烷基)、或者羥氨基。
Ra,Rb,Rc,Rd，它們可以相同或者不同，彼此互獨立地代表氫原子，鹵素原子，羥基，氰基，硝基，線性或支鏈的(C1-C6)烷基，線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基，線性或支鏈(C1-C6)酰基，羧基，線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基-羰基，線性或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基，氨基(其可以被一個或兩個，相同或者不同的基團取代或不取代，這些基團彼此獨立地選自線性或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的))、芳氧基、芳基(C1-C6)-烷氧基(其中烷氧基部分是線性或支鏈的)、雜環(huán)芳氧基、或雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是線性或支鏈的)；或者Ra+Rb,Rb+Rc或Rc+Rd代表式-U1-V-U2的基團(在此情況下，每個剩下的基團Ra,Rb,Rc,Rd代表如上所定義的基團)，其中×U1和U2，它們可以相同或不同，代表氧原子、硫原子、NH或CH2基團，×V代表線性的(C1-C4)亞烷基(其可被一個或多個，線性或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)、雜芳基、或雜芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)取代或不取代)，或者V代表下式的基團
但是Ra,Rb,Rc和Rd不能同時代表氫原子；R1代表-由1-5個相同或者不同的取代基取代的芳基，所說的取代基彼此獨立地選自下組的基團鹵素、羥基，氰基、硝基、羧基，線性或者支鏈(C1-C6)烷基、線性或者支鏈(C1-C6)烷氧基、線性或者支鏈(C1-C6)酰基、線性或者支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、三鹵-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的、并且可由羥基取代或不取代)、三鹵-(C1-C6)-烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、氨基(可以由一個或者兩個線性或者支鏈(C1-C6)烷基取代或不取代，烷基之一可以由氨基、線性或者支鏈(C1-C6)烷基氨基，或者由二-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分分別為線性或者支鏈的)取代或不取代)、氨基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的，氨基部分可以由一個或者兩個相同或者不同的，線性或者支鏈(C1-C6)烷基取代)、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基(其中的烷氧基和烷基部分分別為線性或者支鏈的)、線性或者支鏈(C1-C6)-烷基羰基氨基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、芳香氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、芳基氨基、芳基-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、芳基硫烷基、芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜芳氧基、雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基氨基、雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷氨基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基硫烷基和雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、-下列式的芳基
或
其中的r是整數(shù)1或者2、-1-羥基-2(1H)-吡啶酮(pyridinone)基，或者-取代或不取代的雜環(huán)芳基，R2代表氫原子、線性或者支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)烷基、取代或不取代的雜環(huán)、或者是與線性或者支鏈(C1-C6)-烷基連接的雜環(huán)。
在藥學上可接受的酸中，可以提到的非限制性例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
在藥學上可接受的堿中，可以提到的非限制性例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三己胺、三丁胺等等。
芳基被理解為苯基、萘基、四氫萘基或者二氫萘基，這些基團中的每個都可以由一個或多個，相同或不同的取代基取代或不取代，這些取代基可以選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、線性或支鏈的(C1-C6)-烷基、線性或支鏈的(C1-C6)三鹵烷基、線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基、線性或支鏈的(C1-C6)?；?、羧基、線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基羰基和氨基(氨基可以由一個或多個，相同或不同，線性或支鏈的(C1-C6)烷基取代或不取代)。
環(huán)烷基被理解為單環(huán)或雙環(huán)基團，包含3至8個碳原子。
雜環(huán)被理解為單環(huán)或雙環(huán)，飽和或者不飽和，芳香族或者非芳香族，具有5至12節(jié)環(huán)的基團，所說的環(huán)包含一個、兩個或三個，相同或不同的雜原子(選自氧，氮和硫)的基團，可以認為，雜環(huán)可以由一個或多個，相同或不同的取代基取代或不取代，這些取代基選自鹵素原子、羥基、線性或支鏈的(C1-C6)烷基、線性或支鏈的(C1-C6)三鹵代烷基、線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分是線性或支鏈的)、氨基(氨基可以由一個或兩個、線性或支鏈的(C1-C6)烷基取代或不取代)、線性或支鏈的(C1-C6)?；⒕€性或支鏈的(C1-C6)烷氧基羰基、硝基和氧代基團。
更具體地說，雜芳基被理解為被取代或不取代的不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少有一個環(huán)是芳香環(huán)。這里可以提到的非限制性雜芳基的例子如吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、1,3-二氫-2H-吡咯并吡啶-2-酮、3H-咪唑并吡啶、1H-吡咯并吡啶、1,2,3,4-四氫萘吡啶或2、3-二氫-1H-吡咯并吡啶。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些X代表硫原子或NR3基團(其中R3如式(Ⅰ)中所限定的)的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些其中Y代表氧原子的化合物。
按照本發(fā)明，R1的優(yōu)選取代基是選自苯基(其可由式(Ⅰ)中所定義的基團取代或不取代)、取代的或不取代的喹啉基和取代的或不取代的嘧啶基的基團)。
按照本發(fā)明，R2的優(yōu)選取代基是選自芳基和雜環(huán)的基團，每個這樣的基團可是取代或不取代的。按照本發(fā)明的有利的實施方案，優(yōu)選的R2取代基是吡啶基。
按照本發(fā)明有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是那些其中X代表硫原子和Y代表氧原子的化合物。
按照本發(fā)明另一個尤其有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中-X代表硫原子，-Y代表氧原子，-R1代表可取代或不取代的苯基或可取代或不取代的吡啶基，-A代表單鍵(當Z代表碳原子或CH基團時)。
根據(jù)第三個有利的實施方案，本發(fā)明的優(yōu)選的化合物這樣一些化合物，其中-X代表硫原子，-Y代表氧原子，-R1代表可被式(Ⅰ)中限定的一個基團取代或不取代的苯基，-A代表亞烷基(可被線性或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分是線性或者支鏈的)取代或不取代)或亞芳基(當Z代表氮原子時)。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是-(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(芐氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(芐氧基)-3-(4-芐氧基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(芐氧基)-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(芐氧基)-3-(4-羥苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5,6-二(芐氧基)-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5-(芐氧基)-3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-[5,6-二(芐氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5,6-二(芐氧基)-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基｝-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，-(E)-3-{5,6-二(芐氧基)-3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，和-(E)-3-[5-芐氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶基)氧-苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸，本發(fā)明優(yōu)選的化合物的異構(gòu)體和藥學上可接受酸或堿的加成鹽都是本發(fā)明的完整的部分。
本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物作為起始物質(zhì)
其中Ra,Rb,Rc,Rd和X的定義如式(Ⅰ)中所限定的，Q代表鹵素原子或羥基，優(yōu)選地，當X代表硫原子或NR3基團(其中R3的定義如式(Ⅰ)中所限定的)時，Q代表鹵素原子；當X代表氧原子時，Q代表羥基，在堿性條件下，將式(Ⅱ)所代表的化合物進行下列反應-當Q代表鹵素原子時*與式(Ⅲ)代表的化合物反應，H-Y1-R1(Ⅲ)其中R1的定義如式(Ⅰ)中所限定的，Y1代表氧原子，硫原子或者NR3基團(其中R3的定義如式(Ⅰ)中所限定的)，產(chǎn)生式(Ⅳ/a)的化合物
其中Ra、Rb、Rd、R1、X和Y1的定義如上文所限定的，*或與式(Ⅴ)代表的化合物反應，(HO)2B-R1(Ⅴ)其中R1如式(Ⅰ)中所限定的，產(chǎn)生式為(Ⅳ/b)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd和R1的定義如上文所限定的，X1代表NR3基團(其中R3代表雜芳基-(C1-C6)烷基，其烷基部分是線性或支鏈的)，-或者當Q代表羥基時，與式(Ⅵ)的化合物反應，Hal-R1(Ⅵ)其中Hal代表鹵素原子，R1的定義如上文所限定的，產(chǎn)生式(Ⅳ/c)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X和R1的定義如上文所限定的，式(Ⅳ/a)、(Ⅳ/b)和(Ⅳ/c)化合物含在一起構(gòu)成式(Ⅳ)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y的定義如式(Ⅰ)中所限定的，將式(Ⅳ)的化合物進行下列反應在乙酸酐存的條件下，與式(Ⅶ)的化合物發(fā)生縮合，
其中R′2的定義與式(Ⅰ)中的R2的定義相同，但是R′2不能代表氫原子，W1代表線性或支鏈的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基的部分是線性或支鏈的)、環(huán)烷氧基、與氧原子連接的雜環(huán)或者氨基(其自身可以被一個或兩個，相同或不同的基團取代，所說的基團獨立地選自線性或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中烷基部分是線性或支鏈的)和環(huán)烷基)，產(chǎn)生式(Ⅰ/a)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X、Y和W1的定義如上文所限定的，如果需要，對式(Ⅰ/a)的化合物進行如下處理★在鈀存在的情況下通過催化氫化產(chǎn)生式(Ⅰ/b)的化合物，此化合物是式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中的Ra、Rb、Rd、R1、R′2、X、Y、W1如上文所限定的；★或者在堿性介質(zhì)中水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/c)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X和Y如上文所限定的，如果需要，可以將式(Ⅰ/c)化合物的雙鍵通過催化氫化還原，產(chǎn)生式(Ⅰ/d)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X和Y如上文所限定的，□或者受到式(Ⅷ)的化合物的磷葉立德作用
其中R′代表線性或者支鏈(C1-C6)烷基、或者苯基；R2如式(Ⅰ)中所限定的；W1如上文所限定的；A1代表單鍵、亞烷基(由一個或者多個線性或者支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)烷基或者雜環(huán)基團取代或不取代)、亞芳基、環(huán)亞烷基或者雜環(huán)；產(chǎn)生式(Ⅰ/e)的化合物，此化物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如上文所限定的；如果需要，對式(Ⅰ/e)化合物進行如下處理；★在堿性條件下進行水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/f)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1如本文所限定；★或者通過催化氫化，產(chǎn)生式(Ⅰ/g)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如本文所限定；可以將式(Ⅰ/g)化合物在堿性條件下水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/h)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1如本文所限定；◆或者將式(Ⅳ)化合物的醛基官能團還原成伯醇，產(chǎn)生式(Ⅸ)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的；在常規(guī)條件下，使用鹵素原子取代式(Ⅸ)化合物的末端羥基，產(chǎn)生式(Ⅹ)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如上文所限定的，Hal代表氯或者溴原子；對于式(Ⅹ)化合物，進行如下處理★在堿性條件下，以式(Ⅺ)的胺化的化合物取代鹵素原子R2-NH-A1-CO-W1(Ⅺ)其中R2如式(Ⅰ)中所限定的；A1和W1如上文所限定的；產(chǎn)生式(Ⅰ/i)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如本文所限定；可以在堿性條件下，將式(Ⅰ/i)化合物的末端羰基水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/j)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y和A1如上文所限定的；★或者先用疊氮化鈉處理式(Ⅹ)的化合物，然后在催化氫化的條件下將所得的疊氮化物還原成伯胺，以產(chǎn)生式(Ⅻ)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的，然后，在堿性條件下，將式(Ⅻ)化合物與式(ⅩⅢ)的氯磺酰基化合物縮合Cl-SO2-R4-CO-W1(ⅩⅢ)其中R4如式(Ⅱ)中所限定的，W1如上文所限定的；產(chǎn)生式(Ⅰ/k)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4,X、Y和W1如上文所限定的；對于式(Ⅰ/k)化合物，進行如下處理-如果需要，將其在堿性條件下水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/l)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4、X和Y如上文所限定的，-或者在堿性介質(zhì)中，將其與式(ⅩⅣ)的化合物縮合Hal-R′2(ⅩⅣ)其中Hal代表鹵素原子(如碘)，R′2如上文所限定的；產(chǎn)生式(Ⅰ/m)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X、Y和W1如上文所限定的，
可以在堿性條件下水解式(Ⅰ/m)的化合物，產(chǎn)生式(Ⅰ/n)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X和Y如上文所限定的，所有式(Ⅰ/c)、(Ⅰ/d)、(Ⅰ/f)、(Ⅰ/h)、(Ⅰ/j)、(Ⅰ/l)、(Ⅰ/n)化合物構(gòu)成了式(Ⅰ′)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A如式(Ⅰ)中所限定的，將式(Ⅰ′)化合物與o-取代的羥胺反應，在羥胺官能團去保護后，產(chǎn)生式(Ⅰ/o)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A上文所限定，化合物(Ⅰ/a)-(Ⅰ/o)構(gòu)成了本發(fā)明化合物的全體，如果需要，可以按照常規(guī)的純化技術(shù)將這些化合物純化；如果需要，可以按照常規(guī)的分離技術(shù)將這些化合物分離成不同的異構(gòu)體；可以在適當?shù)臅r候，使用藥學上可接受的酸或者堿將這些化合物轉(zhuǎn)化成它們的加成鹽。
可以按照方便的有機合成方法，獲得式(Ⅱ)的化合物。例如，以式(Ⅱ/A)的化合物為起始化合物獲得式(Ⅱ)的化合物(其中的X代表氧原子，Q代表羥基)
該合成方案在醫(yī)藥化學雜志(1992,35,958-965)中進行了描述，其中Ra、Rb、Rc、Rd如式(Ⅰ)中所限定的，R′代表線性或者支鏈(C1-C6)烷基；在堿性條件下，以三烷甲硅烷基對此化合物的羥基官能團進行保護，然后將此化合物的酯基官能團還原成伯醇官能團(例如通過LiAlH4的作用)；然后將伯醇氧化成醛基官能團；在n-Bu4NF的作用下將此官能團的醇官能團去保護，這樣就獲得了式(Ⅱ)的特定化合物(其中X代表氧原子，Q代表羥基)。
以式(Ⅱ/B)化合物為起始化合物，獲得式(Ⅱ)的特定化合物，其中X代表NR3基團
該合成方案在雜環(huán)(1992,34(12),2349-62)和合成(1984,862-865)中進行了描述，其中Ra、Rb、Rc、Rd、R如式(Ⅰ)中所限定的，R′代表線性或者支鏈(C1-C6)烷基；將此化合物的酯官能團還原成伯醇官能團，然后在二氧化物錳的作用下，將伯醇官能團氧化成醛官能團，產(chǎn)生式(Ⅱ)的化合物，其中X代表NR3基團，Q代表鹵素原子。
以式(Ⅱ/C)化合物為起始化合物，獲得式(Ⅱ)的特定化合物，其中X代表硫原子
該合成方案在雜環(huán)化學雜志(1971,8,711-714)中進行了描述(其中Ra、Rb、Rc和Rd如上文所限定的)，首先將此化合物的羧基官能團還原成伯醇，然后將其氧化成醛，產(chǎn)生了式(Ⅱ)的化合物，其中X代表硫原子和Q代表鹵素原子。
式(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅺ),(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的化合物或者是市售產(chǎn)品，或者按照常規(guī)有機合成方法獲得的。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，這些組合物包含作為活性成分的至少一種式(Ⅰ)的化合物、其光學異構(gòu)體或者其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，所說的活性成分單獨存在，或者與一種或多種惰性的無毒的藥物賦形劑或者載體組合在一起。
按照本發(fā)明，在藥物組合物中，可以特別提到的是那些適于下列給藥方式的藥物組合物口服、腸胃外給藥(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或者皮下)、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或者經(jīng)呼吸道給藥；尤其是片劑、或者糖衣丸、舌下片劑、小藥囊、明膠囊、錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射的或可飲用的制劑、氣霧劑、眼鼻滴劑等等。
有效劑量根據(jù)患者的年齡和體重、給藥路線、病癥的的特性和嚴重程度及是否結(jié)合使用其它藥物而變化，每天一次至數(shù)次給藥的劑量在0.1mg-1g的范圍內(nèi)。下列實施例具體說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
所用的起始材料是已知的產(chǎn)品，或者可根據(jù)已知的方法進行制備。
各種不同的步驟產(chǎn)生合成中間體，這些中間體用于制備本發(fā)明的化合物。
根據(jù)通常的分光光度分析技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等等)測定實施例中及合成步驟中描述的化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例1(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯步驟A3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羰基氯化物將0.025mol的吡啶和1.27mol的SOCl2在室溫下依次滴加到溶解在350ml氯苯中的0.25ml的3,4-二甲氧基肉桂酸的懸浮液中。然后將此反應混合物回流2天。待冷卻到室溫后，生成沉淀。過濾，用己烷沖洗并干燥，結(jié)果產(chǎn)生53.7g所要的產(chǎn)物。
熔點202℃步驟B3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-羧酸將40ml的水加入到溶解在250ml二氧六環(huán)的70mmol步驟A的化合物的溶液中。回流20小時后，冷卻到室溫，產(chǎn)生沉淀。過濾并用水洗滌至中性，減壓下經(jīng)P2O5干燥。由此分離到18.6g所需的產(chǎn)物。
熔點＞260℃步驟C(3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)甲醇5℃下，在惰性氛圍中將溶解在150ml四氫呋喃中的68mmol步驟B獲得的化合物的懸浮液加入到60ml 0.1mol LiAlH4的四氫呋喃溶液中。室溫下反應4小時后，通過加入水及2N的氫氧化鈉水溶液來水解反應混合物。室溫下放置12小時后，經(jīng)Celite過濾反應混合物。然后在減壓下濃縮有機相，以二氯甲烷萃取，并用水洗滌，然后用飽和的NaCl溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈣干燥后，將此溶液在減壓下濃縮，獲得15.7g所需的產(chǎn)物。
熔點164℃步驟D3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-卡巴醛室溫下，于惰性氛圍中將96mmol(1.6當量)的MnO2加入到360ml60.4mmol的步驟C獲得的化合物的甲苯溶液中。80℃下反應6小時后，向反應混合物中加入0.6當量的MnO2,6小時后，再加入0.6當量的MnO2。然后，趁熱將反應混合物經(jīng)Celite過濾，并用甲苯洗滌。室溫下放置12小時后，過濾物沉淀。過濾沉淀，之后用甲苯和戊烷依次洗滌，分離到8.65g所需產(chǎn)物。
熔點280℃步驟E5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-卡巴醛室溫下，在惰性氛圍中，將1.1當量的氫化鈉和0.033mol步驟D中獲得的產(chǎn)物依次加入到250ml 0.036mol的4-甲氧基苯酚的二甲基甲酰胺溶液中。反應12小時后，減壓下濃縮反應混合物。然后在乙酸乙酯中稀釋殘留物，用水洗滌，然后用NaCl的水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈣干燥，過濾并在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠進行層析(二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)，分離到8.6g所需產(chǎn)物。
熔點138℃步驟F(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯將含有6mmol步驟E獲得的產(chǎn)物、30mmol 4-吡啶乙酸乙酯和5ml乙酸酐的溶液加熱至100℃，保持18小時。冷卻到室溫后，用飽和的NaHCO3溶液水解反應混合物，并用乙酸乙酯洗滌。然后用水和NaCl溶液依次洗滌有機相，經(jīng)硫酸鈣干燥，過濾并在減壓下濃縮。在硅膠上進行層析(二氯甲烷/乙醇98/2)，分離到所需產(chǎn)物。
熔點164℃實施例2(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸將含有3mmol實施例1之產(chǎn)物、6ml 1N氫氧化鈉水溶液、20ml乙醇的溶液回流2小時。冷卻到室溫后，減壓下濃縮反應混合物，然后在水中洗滌殘留物，接下來用二乙醚萃取。然后加入6ml 1N的HCl溶液，將有機相酸化。產(chǎn)生沉淀，將沉淀過濾，用水洗滌，然后在減壓下干燥，獲得1.3g所需的化合物。實施例3(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉將水加入到實施例2產(chǎn)物的懸浮液(將1.16g的實施例2的產(chǎn)物溶解在2.5ml 1N氫氧化鈉中)中，直到完全稀釋。冷凍干燥后得到1.22g所需的產(chǎn)物。
IR: 1630-1575cm-1(vs(C=O)；vs(C=C)；vs(C=N)實施例4(E)-3-{3-[4-(芐氧基)苯氧基]-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉使用4-芐氧基苯酚作為步驟E的試劑，實驗方法如實施例1所述，然后按照實施例2和3描述的方法進行合成。
質(zhì)譜FAB:[M+H]+:m/z=562；[M+Na]+:m/z=584實施例5(E)-3-{5,6-二甲氧基-3-[(6-甲氧基-2-萘基)-氧]苯并[b]-噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉使用6-甲氧基2-萘酚作為步驟E的試劑，實驗方法如實施例4所述。
元素微量分析
實施例6(E)-3-(5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-苯基-2-丙烯酸鈉使用苯乙酸作為步驟F的試劑，先按照實施例1描述的方法，然后按照實施例3描述的方法進行。
元素微量分析
實施例7(E)-3-{5,6-二甲氧基-3-[(6-甲氧基-2-萘基)-氧]苯并[b]-噻吩-2-基)-2-苯基-2-丙烯酸在步驟E中使用實施例5的試劑，按照實施例1的方法；然后在步驟F中使用實施例6的試劑。
熔點274℃元素微量分析
實施例83-[5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-苯基-丙酸將實施例6步驟F獲得的化合物作為底物,此化合物在10％Pd/C的甲醇溶液中用氫氣處理了24小時。反應結(jié)束后，過濾，之后經(jīng)硅膠層析，獲得所需要的產(chǎn)物。
元素微量分析
實施例9(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-丙烯酸乙酯0℃下，在惰性氛圍中將20ml 1M叔丁酸鉀的四氫呋喃溶液逐滴加入到90ml 0.02mol(乙氧羰基-甲基)噻吩基磷鎓溴化物的四氫呋喃溶液中。之后，將混合物冷卻到室溫，向其中加入30ml 0.01mol實施例1的步驟E獲得的混合物的的四氫呋喃溶液。12小時后，加入100ml 1N HCl溶液水解反應混合物，然后通過乙酸乙酯提?。挥盟惋柡偷腘aCl溶液依次洗滌合并的有機相，經(jīng)硫酸鈣干燥，過濾并在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠層析(戊烷/乙酸乙酯90/10)，獲得2.78g所需的產(chǎn)物。
熔點110℃元素微量分析
實施例10(E)-3-[5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基-2-丙烯酸以實施例9獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例2描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例11(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]丙烯酸鈉以實施例10獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析<
實施例123-[5,6二甲氧基-3-(4甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-丙酸乙酯在氫氣存在的條件下，將含有0.8mmol實施例9獲得的產(chǎn)物(溶解在20ml的甲醇中)、0.2g 10％ Pd/C的溶液加熱到40℃，保持24小時。在減壓下過濾并濃縮，經(jīng)硅膠層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)，能夠分離到所需的產(chǎn)物。
實施例133-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-丙酸鈉以實施例12獲得的產(chǎn)物為底物，先按照實施例2描述的方法，然后按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例142-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}苯氨基)乙酸乙酯步驟G(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基)甲醇室溫下，將26mmol NaBH4加入到100ml 24mmol實施例1步驟E獲得的化合物的甲醇溶液中。反應2小時后，將1當量的NaBH4加入到反應混合物中。反應12小時后，將此溶液濃縮，然后用乙酸乙酯中稀釋，用1N HCl溶液、水和飽和的NaCl溶液依次洗滌，接下來經(jīng)硫酸鈣干燥，減壓下過濾并濃縮。硅膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)后分離到6.07g所需的產(chǎn)物。
熔點132℃步驟H[2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)]-苯并[b]噻吩0℃下，將0.63ml SOCl2逐滴加入到10ml 4mmol步驟G獲得的化合物的二氯甲烷溶液中。冷卻到室溫后，加熱回流二氯甲烷6小時，減壓下濃縮反應混合物，獲得1.6g所需的油狀產(chǎn)物。
元素微量分析
步驟I2-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}苯氨基)醋酸乙酯將16ml含有6.5mmol步驟H獲得的化合物、1.5當量的N-苯基甘氨酸乙酯和1.5當量K2CO3的二甲基甲酰胺溶液加熱到80℃，保持18小時。蒸發(fā)除去溶劑后，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和的NaCl溶液依次洗滌有機相，硫酸鈣干燥，減壓下過濾并蒸發(fā)。硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯98/2)分離到2.56g所需的油狀產(chǎn)物。實施例152-({([5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基)苯氨基)乙酸以實施例14步驟I獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例2描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例162-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}苯氨基)醋酸鈉以實施例15獲得的化合物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例172-(苯甲基{[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]氨基)乙酸在步驟I中以N-苯甲基甘氨酸乙酯為試劑，按照實施例4描述的方法，然后按照實施例15描述的方法進行合成。
實施例182-(苯甲基{[5,6-二甲氧基-3-(8-甲氧苯氧基)苯并[b]-噻吩-2-基]}氨基)乙酸鈉以實施例17獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例16描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例192-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基)氨基)乙酸鈉在步驟I中以甘氨酸芐基酯為試劑按照實施例14描述的方法，然后按照實施例15和16描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例202-({[5,6-二甲氧基3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基)氨基)苯甲酸鈉在步驟I中以鄰氨基苯甲酸乙酯為試劑，按照實施例19描述的方法進行合成。
熔點250℃質(zhì)譜ESI±:[M+H]+=488；[M+Na]+=510實施例214-({[5,6-二甲氧基3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸鈉在步驟I中以4-氨基苯甲酸乙酯為試劑，按照實施例19描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例223-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)苯甲酸鈉在步驟I中以3-氨基苯甲酸甲酯為試劑，按照實施例19描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例232(S)-({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)甲基}氨基)-3-苯基-丙酸鈉在步驟I中以苯甲基(S)-苯丙氨酸為試劑，按照實施例19描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例242-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺?；鵠苯甲酸甲酯步驟J[2-疊氮甲基-5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)]苯并[b]噻吩室溫下，將80ml含有41mmol實施例14步驟J獲得的化合物、78mmol疊氮化鈉的溶液攪拌48小時。然后減壓下濃縮反應混合物。以乙酸乙酯稀釋殘留物，以水和飽和的NaCl溶液依次洗滌。使用硫酸鈣干燥有機相，過濾并蒸發(fā)，獲得15.4g所需的油狀產(chǎn)物。
步驟K[2-氨基甲基-5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)]-苯并[b]噻吩室溫下，將含有41mmol步驟J獲得的化合物、6.5ml 1g Pd/C的氯仿溶液和300ml無水甲醇的溶液放置在氫氣氛圍下。12小時后，減壓下過濾并濃縮反應混合物，獲得14.5g所需的產(chǎn)物。
熔點245℃步驟L2-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯室溫下攪拌50ml含有6.5mmol步驟K獲得的化合物、6.5mmol2-(氯磺基)苯甲酸甲酯、15.7mmolN-甲基嗎啉的二氯甲烷溶液。12小時后，用水和飽和的NaCl溶液依次洗滌反應混合物，硫酸鈣干燥，減壓下濃縮。硅膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)后，分離到1.1g所需的產(chǎn)物。實施例252-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基])甲基}氨基)磺酰基)苯甲酸以實施例24步驟L獲得的化合物為底物，按照實施例2描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例262-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并-[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺酰基)苯甲酸銨將實施例25獲得的化合物經(jīng)HPLC柱，之后冷凍干燥，獲得鹽26。
元素微量分析<
>實施例272-{[{[5,6二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}(甲基)氨基]磺?；?苯甲酸甲酯室溫下，于惰性氛圍中將24mg氫化鈉加入到5ml 0.38g實施例24N步驟獲得的化合物的二甲基甲酰胺溶液中。攪拌5分鐘后，加入2ml 0.15g甲基碘化物的二甲基甲酰胺溶液中。室溫下反應18小時后，濃縮反應混合物。用乙酸乙酯稀釋殘留物，以飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用水和飽和的NaCl溶液依次洗滌，硫酸鈣干燥，減壓下過濾并蒸發(fā)。硅膠層析后，分離到所需的產(chǎn)物。實施例282-[({[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-甲基}氨基)磺?；鵠乙酸乙酯以2-(氯磺?；?乙酸乙酯為試劑，按照實施例24描述的方法進行合成。實施例292-[({[5,6-二甲氧-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基}氨基)磺酰基]乙酸鈉以實施例28獲得的化合物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成，只是以乙醇取代水。
元素微量分析<
實施例303-[5,6二甲氧基3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙酸乙酯按照實施例12描述的方法將實施例1步驟F獲得的化合物氫化。實施例313-(5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙酸鈉以實施例30的產(chǎn)物為底物，先按照實施例2描述的方法，然后按照實施例3描述的方法進行合成。實施例32(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(3-戊苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉在步驟E中以3-戊基苯酚為試劑，按照實施例1描述的方法，然后按照實施例2和實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析<
實施例33(E)-3-[5,6-雙(芐氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸在步驟A中以3,4-二芐氧基肉桂酸為起始材料，先按照實施例1描述的方法，然后按照實施例2描述的方法進行合成。實施例34(E)-3-[5,6-二羥基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例33描述的方法進行合成，只是在步驟E和步驟F之間加入中間步驟E′在10％Pd/C甲醇存在的情況下，將5,6雙(芐氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-卡巴醛(步驟E中獲得的)氫解。室溫下反應20小時后，減壓下過濾反應混合物并濃縮。使用硅膠層析分離所需的產(chǎn)物，然后將所得的產(chǎn)物按照步驟F描述的過程進行處理。然后按照實施例2的方案進行處理。實施例35(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(4-芐氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸在步驟E中以4-芐氧基苯酚為試劑，先按照實施例33描述的方法，然后按照實施例2描述的方法進行合成。實施例36(E)-3-[5-氯-4,7-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸在步驟A中以3-氯-2,5-二甲氧基肉桂酸為起始材料，先按照實施例1描述的方法，之后按照實施例2描述的方案進行合成。
實施例37(E)-3-[6,7-二氯-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸在步驟A中以4,5-二氯肉桂酸為起始材料，先按照實施例1描述的方法，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例38(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(2,4-二氟苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-丙烯酸在步驟E中以2,4-二氟苯酚為試劑，先按照實施例1描述的方法，然后按照實施例2描述的方安進行合成。實施例39(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸在步驟E中以3-羥基吡啶為試劑，先按照實施例1描述的方法，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例40(E)-3-{3-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧]-6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸步驟13-[4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧]-6-甲氧基-2-苯并呋喃-2-卡巴醛以3-羥基-6-甲氧基-1-苯并呋喃-卡巴醛為底物，2-氯-4,6-二甲基-嘧啶為試劑，按照實施例1步驟E的方法進行合成。
步驟2(E)-3-{3-[4,6-二甲基-2-嘧啶)氧]-6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸以實施例1獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例1步驟F描述的方法，然后再按照實施例2步驟G的方案進行合成。實施例41(E)-3-[5,6-二甲氧基-3(4-甲氧苯氧基)-1H-2-吲哚基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1步驟E-步驟F描述的方法，在步驟E中以3-溴-5,6-二甲氧基-1H-2-吲哚卡巴醛為底物，之后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例42(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-[(4-甲醚苯基)磺?；鵠苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以4-甲氧噻吩醇為底物，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例43(E)-3-[5,6-雙(芐氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例3描述的方法，以實施例33的產(chǎn)物為底物進行合成。
熔點＞260℃元素微量分析
實施例44(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(4-芐氧基苯氧基)苯并-[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉以實施例35的產(chǎn)物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
熔點＞260℃元素微量分析
實施例45(E)-3-[6,7-二氯-3-(4-甲氧苯氧基)苯并-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉以實施例37的產(chǎn)物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例46(E)-3-[3-(4-氯苯氧基)-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉使用實施例1描述的方法，在步驟E中以4-氯苯酚為試劑，然后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例474-({(2-[(E)-2-鈉羧基-2-(4-吡啶基)乙烯基]-5,6-二甲氧基-1-苯并[b]噻吩-3-基)氧)苯甲酸鈉在步驟E中，按照實施例1的方法，使用4-羥基苯甲酸甲酯為試劑，然后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例48(E)-3-[5-氯-4,7-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉鹽按照實施例3的方法，使用實施例36的產(chǎn)物作為底物進行合成。
元素微量分析
實施例49(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(2,4-二氟代苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉以實施例38的產(chǎn)物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例503-(E)-{3-[4-(2-二甲氨基)乙氧基)-苯氧基]-5,6二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-苯基-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以2-(二甲氨基)乙氧基苯酚為試劑，在步驟F中以苯基乙酸為試劑，然后按照實施例2描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例51(E)-3-(5,6-二甲氧基-3-(3-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟E中以3-甲氧基苯酚為試劑，之后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例52(E)-3-[3-(4-三氟甲苯氧基)-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟E中以4-三氟代甲基苯酚為試劑，之后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例53(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(2-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟E中以2-甲氧苯酚為試劑，之后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
質(zhì)譜FAB:[M+H]+:m/z=486；[M-Na+2H]+:m/z=464；[M-H+2Na]+:m/z=508實施例54(E)-3-{3-[4-鈉羧甲基)苯氧基]-5,6-二甲氧基-1-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟E中以4-羥基苯基乙酸乙酯為試劑，之后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例55(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-三氟代甲氧基)苯氧基苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟E中以4-(三氟代甲氧基)苯酚為試劑，之后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
元素微量分析
實施例56(E)-3-{3-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-5,6二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟E中以4-(乙酰氨基)苯為試劑，之后按照實施例2和實施例3描述的方案進行合成。
質(zhì)譜FAB:[M+H]+:m/z=513；[M+Na]+:m/z=535實施例57(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(4-吡啶甲基-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯酸鈉按照實施例1的方法，進行步驟B到步驟D，然后進行步驟F，在步驟B中，使用5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-1-(4-吡啶甲基)-2-二氫吲哚羰酸乙酯作為底物，在步驟F中，使用2-(三苯基正膦亞基)乙酸乙酯作為試劑。然后進行在實施例2和實施例3中所述的方案。
元素微量分析
實施例583-(E)-[5,6-雙(芐氧基)-3-(3-吡啶氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟A中，使用3,4雙(芐氧基)肉桂酸作為底物，在步驟E中，以3-羥基吡啶為試劑，之后按照實施例2描述的方案進行合成。
熔點256℃元素微量分析
實施例593-(E)-{5,6雙(芐氧基)-3-[4-(羥基)苯氧基)-苯并[b]-噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸步驟15,6-雙(芐氧基)-3-[4-(4-吡啶氧)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-卡巴醛按照實施例1的方法，進行步驟A到步驟E，然后進行步驟F，在步驟A中，3,4雙(芐氧基)肉桂酸作為底物，在步驟E中使用4-(4-吡啶氧)苯酚為試劑。
步驟2(E)-3-(3-{4-(乙酰氧基)苯氧基-5,6-雙(芐氧基)-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例2的方法，使用在前面步驟1中獲得的產(chǎn)物作為起始材料進行合成。
步驟33-(E)-{5,6雙(芐氧基-3-[4-(羥基)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-基}-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例2中使用的方法，使用在前面步驟2中得到的產(chǎn)物進行合成。
熔點256度元素微量分析
實施例603-(E)-{5,6雙(芐氧基)-3-[6-(甲基)吡啶-3-氧基]-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟A中，使用3,4雙(芐氧基)肉桂酸作為底物，在步驟E中，以2-甲基-5-羥基吡啶為試劑，之后按照實施例2描述的方案進行合成。
熔點228℃元素微量分析
實施例613-(E)-{6-芐氧基-3-[4-(芐氧基)苯氧基)-5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟A中以4-芐氧基-3-甲氧基肉桂酸作為底物，在步驟E中以4-(芐氧基)苯酚為試劑，之后按照實施例2描述的方案進行合成。
熔點216℃
元素微量分析
實施例623-(E)-{5-芐氧基-3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2丙烯酸以3-芐氧基-4-甲氧基肉桂酸為起始材料，按照實施例61描述的方法進行合成。
熔點210℃實施例63(E)-3-[5,6-雙(芐氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉步驟13-(E)-[5,6-雙(芐氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟A中以3,4雙(芐氧基)肉桂酸作為底物，在步驟E中以6-羥基喹啉為試劑，之后按照實施例2描述的方案進行合成步驟2(E)-3-[5,6-雙(芐氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉以步驟1獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例64(E)-3-{5,6雙(芐氧基)-3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉按照實施例1描述的方法，在步驟A中以3,4雙(芐氧基)肉桂酸作為底物，在步驟E中以4-(1H-咪唑-1-基)苯酚為試劑，然后按照實施例2和實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例65(E)-3-{5,6雙(芐氧基)-3-[(6-甲氧基-3-吡啶氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟A中以3,4雙(芐氧基)肉桂酸作為底物，在步驟E中以6-甲氧基-3-吡啶為試劑，然后按照實施例2描述的方案進行合成。
熔點188℃元素微量分析
實施例66(E)-3-{5,6雙(芐氧基)-3-[4-(4-吡啶基)苯氧基-苯并[b]-噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸在步驟E中以4-(4-吡啶基)苯酚為試劑，按照實施例65描述的方法進行合成。
質(zhì)譜FAB:[M+H]+:m/z=663實施例67(E)-3-[5-芐氧基-6甲氧基-3-(3-吡啶氧-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸鈉步驟1(E)-3-[5-芐氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟A中以3-芐氧基-4-甲氧基肉桂酸作為底物，在步驟E中以3-吡啶醇為試劑，之后按照實施例2描述的方案進行合成。
步驟2(E)-3-[5-芐氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸以步驟1獲得的產(chǎn)物為底物，按照實施例3描述的方法進行合成。
元素微量分析
實施例68(E)-3-{3-[(1-羥基-2-氧代-1,2-二氫-4-吡啶氧基]-5,6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以1,4-二羥基-2-氧代-1,2-二氫吡啶為試劑，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例693-(E)-{5,6-二甲氧基-3-[(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧]-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以5-羥基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮為試劑進行合成。實施例703-(E)-[3-(1H-苯并咪唑-5-基氧)-5,6二甲氧基-苯并(b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以5-羥基-1H-苯并咪唑為試劑，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例713-(E)-[3-(1H-吲哚-5-基氧)-5,6二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以5-羥基-1H-吲哚為試劑，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例723-(E)-[5,6-二甲氧-3-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸按照實施例1描述的方法，在步驟E中以1,2,3,4-四氫-6-喹啉醇為試劑，然后按照實施例2描述的方案進行合成。實施例73(E)-3-[5,6二甲氧-3-(4-甲氧苯氨基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟E中以對茴香胺為試劑進行合成。實施例74(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(4-甲氧苯氨基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟A中以3,4雙(芐氧基)-肉桂酸作為底物，在步驟E中以對茴香胺為試劑進行合成。實施例75(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-甲苯基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟F中以4-甲苯基乙酸乙酯為試劑進行合成。實施例76(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(3-噻吩基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟F中以3-噻吩乙酸乙酯為試劑進行合成。實施例77(E)-3-[5,6-(1,3,4,6-四氫-2,5-苯并二噁因-3,4-二基)-3-(4-甲氧苯氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟A中以3,4-(1,3,4,6-四氫-2,5-苯并二噁因-3,4-二基)肉桂酸為底物(此化合物是通過將二溴代-鄰-二甲苯加入到3,4-二羥基肉桂酸中獲得的)進行合成。實施例78(E)-3-[3-苯基-9-(4-甲氧苯氧基)-3,4-二氫-2H-噻吩[2,3-h][1,5]苯并二噁庚因-8-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟A中以(E)-3-(3-苯基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并二噁庚因-7-基)-2-丙烯酸作為底物進行合成。實施例79(E)-3-[8-(4-甲氧苯氧基)-2,3-二苯基-2,3-二氫噻吩[2,3-g][1,4]苯并二噁因-7-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯按照實施例1描述的方法，在步驟A中以(E)-3-(2,3-二苯基-2,3-二氫-1,4-苯并二噁因-6-基)-2-丙烯酸為底物進行合成。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)代表的化合物和它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽
其中X代表氧原子、硫原子、或者NR3基團(其中R3代表氫原子、線性或者支鏈(C1-C6)烷基、線性或者支鏈(C1-C6)?；?、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、或者是雜芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)；Y代表氧原子、硫原子、NR3基團(R3基團如上所述)，或者在X代表NR′3基團(其中的R′3代表雜芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是線性或者支鏈的)時，Y代表單鍵；當連接其與鄰近碳原子的鍵是單鍵時，Z代表氮原子；或者依據(jù)連接其和鄰近碳原子的鍵是單鍵(-)或者雙鍵(=)的不同，Z代表碳原子或者CH基團，A代表單鍵；(C1-C6)亞烷基(其可以由一個或多個線性或者支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)，或環(huán)烷基，或者由雜環(huán)基團取代或不取代)；亞芳基；環(huán)亞烷基；雜環(huán)；或者-SO2-R4-基團(其中的SO2部分與Z連接，R4代表線性或者支鏈(C1-C6)的亞烷基、亞芳基、芳基-(C1-C6)亞烷基(其中的亞烷基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)亞烷基或者雜環(huán))；W代表羥基、線性或者支鏈(C1-C6)的烷氧基、芳香氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)烷氧基、與氧原子結(jié)合的雜環(huán)、氨基(其本身可以由一個或者兩個相同或者不同的基團取代，這些基團彼此獨立地選自線性或者支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、及環(huán)烷基)或者羥氨基；Ra、Rb、Rc、Rd，可以是相同或者不同的，彼此獨立地代表氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、線性或者支鏈(C1-C6)烷基、線性或者支鏈的(C1-C6)烷氧基、線性或者支鏈的(C1-C6)?；?、羧基、線性或者支鏈的(C1-C6)烷氧基-羰基、線性或者支鏈(C1-C6)三鹵烷基、氨基(其可由一個或者兩個相同或者不同的基團取代或不取代，這些基團彼此獨立地選自線性或者支鏈的(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的))、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、雜芳氧基、或者雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)；或者Ra+Rb,Rb+Rc或Rc+Rd代表式-U1-V-U2基團(在此情況下，每一個剩下的基團Ra、Rb、Rc、Rd為上文所限定的基團；其中×U1和U2(可以相同也可以不同)代表氧原子、硫原子、NH或者CH2基團；×V代表線性(C1-C4)亞烷基(其可由一個或者多個線性或者支鏈的(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基取代，或者由雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)取代或不取代；或者V代表以下通式
的基團，但Ra、Rb、Rc和Rd不能同時代表氫原子；R1代表-由1-5個相同或者不同的取代基取代的芳基，所說的取代基彼此獨立地選自下組的基團鹵素、羥基，氰基、硝基、羧基，線性或者支鏈(C1-C6)烷基、線性或者支鏈(C1-C6)烷氧基、線性或者支鏈(C1-C6)?；?、線性或者支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、三鹵-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的、并且可由羥基取代或不取代)、三鹵-(C1-C6)-烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、氨基(可以由一個或者兩個線性或者支鏈(C1-C6)烷基取代或不取代，烷基之一可以由氨基、線性或者支鏈(C1-C6)烷基氨基，或者由二-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分分別為線性或者支鏈的)取代或不取代)、氨基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的，氨基部分可以由一個或者兩個相同或者不同的，線性或者支鏈(C1-C6)烷基取代)、(C1-C6)烷氧基羰基-(C1-C6)烷基(其中的烷氧基和烷基部分分別為線性或者支鏈的)、線性或者支鏈(C1-C6)-烷基羰基氨基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、芳香氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、芳基氨基、芳基-(C1-C6)烷基氨基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、芳基硫烷基、芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜芳氧基、雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基氨基、雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷氨基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、雜環(huán)芳基硫烷基和雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷基硫烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、下列式的芳基
或
其中的r是整數(shù)1或者2、-1-羥基-2(1H)-吡啶酮(pyridinone)基或者-取代或不取代的雜環(huán)芳基，R2代表氫原子、線性或者支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)烷基、取代或不取代的雜環(huán)、或者是與線性或者支鏈(C1-C6)-烷基連接的雜環(huán)。
2．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于X代表硫原子或者NR3基團(其中的R3如式(Ⅰ)中所限定的)；
3．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于Y代表氧原子
4．按照權(quán)利要求1-3之任一的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于X代表硫原子，并且Y代表氧原子；
5．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于R1代表取代或不取代的苯基、取代或不取代的吡啶基或者取代或不取代的喹啉基；
6．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于R2代表取代或不取代的芳基或者取代或不取代的雜環(huán)；
7．按照權(quán)利要求1和6之任一的之式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于R2代表吡啶基；
8．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于-X代表硫原子；-Y代表氧原子；-R1代表取代或不取代的苯基或者取代或不取代的吡啶基；-A代表單鍵(當Z代表碳原子或者CH基團)；
9．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽，其特征在于-X代表硫原子；-Y代表氧原子；-R1代表由式(Ⅰ)限定的一個基團取代或不取代的苯基；A代表(C1-C6)亞烷基(其可由線性或者支鏈(C1-C6)-烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)取代或不取代)或者代表亞芳基(當Z代表氮原子)；
10．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5,6-二甲氧基-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
11．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(4-甲氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
12．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(4-芐氧苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
13．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(3-吡啶氧)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
14．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(4-羥苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
15．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-{5,6雙(芐氧基)-3-[(6-甲基-3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
16．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-{5-(芐氧基)-3-[4-(芐氧基)苯氧基]-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基｝-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
17．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5,6雙(芐氧基)-3-(6-喹啉氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
18．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-{5,6雙(芐氧基)-3-[(6-甲氧基3-吡啶基)氧]苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
19．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-{5,6雙(芐氧基)-3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]-苯并[b]噻吩-2-基}-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
20．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物是(E)-3-[5-芐氧基-6-甲氧基-3-(3-吡啶基)氧-苯并[b]噻吩-2-基]-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽；
21．一種制備按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物作為起始物質(zhì)
其中的Ra、Rb、Rc、Rd和X如式(Ⅰ)中所限定的，Q代表鹵素原子或者羥基，優(yōu)選地，當X代表硫原子或者NR3基團(其中的R3如式(Ⅰ)中所限定的)時，Q代表鹵素原子；當X代表氧原子時，Q代表羥基，在堿性條件下，將式(Ⅱ)所代表的化合物進行下列反應當Q代表鹵素原子時◇與式(Ⅲ)的化合物反應H-Y1-R1(Ⅲ)其中R1如式(Ⅰ)中所限定的，Y1代表氧原子、硫原子或者NR3基團(其中的R3如式(Ⅰ)中所限定的)，產(chǎn)生式(Ⅳ/a)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y1如上文所限定的；◇或者與式(Ⅴ)的化合物反應(HO)2B-R1(Ⅴ)其中R1如式(Ⅰ)中所限定的，產(chǎn)生式(Ⅳ/b)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd和R1如上文所限定的，X1代表NR3基團(其中的R3代表雜環(huán)芳基-(C1-C6)烷基，其烷基部分是線性或者支鏈的)；-或者當Q代表鹵素原子時，與式(Ⅵ)的化合物反應Hal-R1(Ⅵ)其中的Hal代表鹵素原子，R1如上文所限定的，產(chǎn)生式(Ⅳ/c)的化合物
其中的Ra、Rb、Rc、Rd,X和R1如上文所限定的；式(Ⅳ/a)、(Ⅳ/b)和(Ⅳ/c)的化合物合在一起構(gòu)成式(Ⅳ)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的；將式(Ⅳ)的化合物進行下列反應□在乙酸酐存在的條件下，與式(Ⅶ)的化合物縮合
其中R′2與式(Ⅰ)中的R2具有相同的定義，但是R′2不能代表氫原子；W1代表線性或者支鏈的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中的烷氧基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)烷氧基、與氧原子連接的雜環(huán)、或者氨基(其本身可以由一個或者兩個相同或者不同的基團取代，所說的基團獨立地選自線性或者支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、和環(huán)烷基)；產(chǎn)生式(Ⅰ/a)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X、Y和W1如上文所限定的；如果需要，可以對式(Ⅰ/a)的化合物進行如下處理，★在鈀存在的條件下進行催化氫化，產(chǎn)生式(Ⅰ/b)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X、Y和W1如上文所限定的；★或者在堿性介質(zhì)中水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/c)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、X和Y如上文所限定的；如果需要，可以通過催化氫化方法將式(Ⅰ/c)化合物的雙鍵還原，產(chǎn)生式(Ⅰ/d)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R′2、X和Y如上文所限定的，□或者受到式(Ⅷ)的化合物的磷葉立德作用
其中R′代表線性或者支鏈(C1-C6)烷基或者苯基；R2如式(Ⅰ)中所限定的；，W1如上文所限定的；A1代表單鍵、亞烷基(由一個或者兩個線性或者支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是線性或者支鏈的)、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代或不取代)、亞芳基、環(huán)亞烷基或者雜環(huán)；產(chǎn)生式(Ⅰ/e)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如上文所限定的；如果需要對式(Ⅰ/e)的化合物進行如下處理★在堿性條件下水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/f)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y和A1如上文所限定的；★或者通過催化氫化，產(chǎn)生式(Ⅰ/g)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2,X、Y、A1和W1如上文所限定的；可以在堿性條件下，對式(Ⅰ/g)的化合物進行水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/h)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2,X、Y和A1如上文所限定的；◆或者將式(Ⅳ)的醛基官能團還原成伯醇，產(chǎn)生式(Ⅸ)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅱ)中所限定的；在常規(guī)條件下，使用鹵素原子取代式(Ⅸ)化合物末端的羥基，產(chǎn)生式(Ⅹ)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如上文所限定的；Hal代表氯原子和溴原子；對于式(Ⅹ)化合物，進行如下處理★在堿性條件下，以式(Ⅺ)的胺化的化合物取代鹵素原子R2-NH-A1-CO-W1(Ⅺ)其中R2如式(Ⅰ)中所限定的，A1和W1如上文所限定的，產(chǎn)生式(Ⅰ/i)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、A1和W1如上文所限定的；可以在堿性條件下，將式(Ⅰ/i)化合物的末端羰基水解產(chǎn)生式(Ⅰ/j)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y和A1如上文所限定的；★或者先用疊氮化鈉處理式(Ⅹ)的化合物，然后在催化氫化的條件下將所得的疊氮化物還原成伯胺，以產(chǎn)生式(Ⅻ)的化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、X和Y如式(Ⅰ)中所限定的，然后，在堿性條件下，將式(Ⅻ)化合物與式(ⅩⅢ)的氯磺?；衔锟s合Cl-SO2-R4-CO-W1(ⅩⅢ)其中R4如式(Ⅰ)中所限定的，W1如上文所限定的；產(chǎn)生式(Ⅰ/k)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4,X、Y和W1如上文所限定的；對于式(Ⅰ/k)化合物，進行如下處理-如果需要，將其在堿性條件下水解，產(chǎn)生式(Ⅰ/l)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R4、X和Y如上文所限定的，-或者在堿性介質(zhì)中，將其與式(ⅩⅣ)的化合物縮合Hal-R′2(ⅩⅣ)其中Hal代表鹵素原子(如碘)，R′2如上文所限定的；產(chǎn)生式(Ⅰ/m)化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X、Y和W1如上文所限定的，可以在堿性條件下水解式(Ⅰ/m)的化合物，產(chǎn)生式(Ⅰ/n)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R′2、R4、X和Y如上文所限定的，所有式(Ⅰ/c)、(Ⅰ/d)、(Ⅰ/f)、(Ⅰ/h)、(Ⅰ/j)、(Ⅰ/l)、(Ⅰ/n)化合物構(gòu)成了式(Ⅰ′)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A如式(Ⅰ)中所限定的，將式(Ⅰ′)化合物與o-取代的羥胺反應，在羥胺官能團去保護后，產(chǎn)生式(Ⅰ/o)的化合物，此化合物為式(Ⅰ)的化合物的一種特殊形式
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、X、Y、Z和A如上文所限定的，化合物(Ⅰ/a)-(Ⅰ/o)構(gòu)成了本發(fā)明化合物的全體，如果需要，可以按照常規(guī)的純化技術(shù)將這些化合物純化；如果需要，可以按照常規(guī)的分離技術(shù)將這些化合物分離成不同的異構(gòu)體；可以在適當?shù)臅r候，使用藥學上可接受的酸或者堿將這些化合物轉(zhuǎn)化成它們的加成鹽。
22．藥物組合物，該組合物包含至少一種作為活性組分的按照權(quán)利要求1-20之任一的式(Ⅰ)的化合物，所說的化合物單獨存在，或者與一種或多種惰性的、無毒的藥學上可接受的賦形劑或者載體組合在一起。
23．按照權(quán)利要求22的藥物組合物，該組合物包含至少一種按照權(quán)利要求1-20之任一的活性成分，其用于治療血栓形成、以血栓形成為起源的病變和增加血栓形成危險的病變。
全文摘要
符合下列通式(Ⅰ)的化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或者堿的加成鹽和藥物,其中:X,Y,Z,A,W,Ra、Rb、Rc、Rd,R
文檔編號C07D409/06GK1235156SQ9910518
公開日1999年11月17日 申請日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月27日
發(fā)明者G·德南特尤爾, C·里拉, T·沃伯倫, A·魯平 申請人:阿迪爾公司