專利名稱：一種含有10,11－亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物的復(fù)合劑產(chǎn)品的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為19940413，申請(qǐng)?zhí)枮?4191807.6，題為“用作化學(xué)增敏劑的10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物”申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及藥用活性物質(zhì)。這些物質(zhì)被用于治療癌癥，特別是增強(qiáng)現(xiàn)有的癌癥化療藥物的效能及治療多藥抗性。更具體地，本發(fā)明涉及一系列的10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物。本發(fā)明也涉及藥物配方和例如治療癌癥，包括使多藥抗性逆轉(zhuǎn)的化學(xué)增敏方法，以及在制備含有這些物質(zhì)的藥物組合物時(shí)新化合物的使用及制備方法。
癌癥化療所面臨的問(wèn)題之一是發(fā)生了對(duì)治療方案的耐藥性。一些腫瘤開(kāi)始時(shí)對(duì)某些藥物反應(yīng)很好，但常常發(fā)生對(duì)這些藥物的耐藥性。這種被稱為多藥抗性的疾病狀態(tài)在Kuzmich和Tew的文獻(xiàn)中被詳細(xì)討論過(guò)，“Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resi-stanceto Anticancer Drugs”，特別是第Ⅶ部分“The Multidr-ug-Resistante Phenotype(MDR),”Medical Research Reviews,Vol.11,No.2,185-217，特別是208-213(1991)；及Georges,Sharom和Ling的“Multidrug Resistance and Chemosensitizati-on:Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy,”Advances in Pharmacology,Vol.21,185-220(1990)。
某些被稱為化學(xué)增敏劑或增效劑的活性物質(zhì)已被用作耐藥性改良劑來(lái)克服多藥抗性，但是存在很多缺點(diǎn)。這些活性物質(zhì)包括，例如，verapamil(一種鈣通道阻斷劑，它能降低血壓并已發(fā)現(xiàn)在體外對(duì)治療耐藥性瘧疾很有效)，甾類化合物、三氟-10-(γ-甲基哌嗪丙基)-吩噻嗪(trifluoperazine)(一種CNS藥劑)，長(zhǎng)春花朵靈，和利血平(具有CNS性能的α-2阻斷劑)。因此，仍需要一些用于治療即，反轉(zhuǎn)、抑制和/或阻止多藥抗性，并且優(yōu)選僅有很小或根本無(wú)副作用的活性物質(zhì)。
化學(xué)增敏劑是與P-糖蛋白發(fā)生作用，這種糖蛋白是發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞膜上，特別是具有多藥抗性的腫瘤細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞和形成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上的一種藥物流出泵，通過(guò)封鎖該泵，化學(xué)增敏劑可以抑制癌癥化療藥物從腫瘤細(xì)胞流出，因而增強(qiáng)了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或有效物質(zhì)滲入到胃腸道及活性物質(zhì)透過(guò)血腦屏障。
Fukazawa等在U.S.Patent No.5,112,817中公開(kāi)了一些用作抗癌藥物增效劑來(lái)治療多藥抗性的喹啉衍生物。其中公開(kāi)的開(kāi)始比較有希望的活性物質(zhì)之一是MS-073，該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
但是在體外試驗(yàn)中活性很高的MS-703，其口服時(shí)的生物利用度卻很低，且存在著在溶液中不穩(wěn)定的問(wèn)題。該系列的其它化合物，比如二苯基甲基羰基衍生物MS-209，雖然具有較好的穩(wěn)定性和口服生物利用度，但需要服用更高的有效劑量。因此，存在的問(wèn)題是提供一種既具有MS-073的活性又具有較好的口服生物利用度和穩(wěn)定性的抗癌藥物增效劑。本發(fā)明的目的在于解決這一問(wèn)題。
本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物，和其藥用可接受的鹽類，通式如下
式Ⅰ其中A是-CH2-CH2-,-CH2-CHRa-CH2-,或-CH2-CHRa-CHRb-CH2-，其中Ra或Rb之一是H、DH或低級(jí)酰氧基，另一個(gè)是H；R1是H、F、Cl或Br；R2是H、F、Cl或Br；且R3是被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2或OCHF2任意取代的雜芳基或苯基。
本發(fā)明優(yōu)選涉及一些式Ⅰ的化合物，特別是其單一的異構(gòu)體，特別包括其中A是-CH2-CHRa-CH2-、Ra是OH、R1是F、R2是F且R3是喹啉基的化合物，最優(yōu)選的是(2R)-反式異構(gòu)體。
另一方面，本發(fā)明涉及含有治療有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥用可接受鹽的藥物組合物，該藥物組合物中也將包括一種藥用可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療方法，該方法通過(guò)給需要治療的哺乳動(dòng)物，按照能夠增強(qiáng)共服的癌癥化療藥物效能的治療有效劑量，施用一種式Ⅰ化合物或其藥用可接受的鹽，或者是將式Ⅰ的化合物或其藥用可接受的鹽用于制備藥物組合物。上述的癌癥化療藥物是一些抗代謝物質(zhì)，比如6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及這些物質(zhì)的代謝產(chǎn)物或衍生物。其它的癌癥化療藥物是antifolates，比如氨甲喋呤或某些天然產(chǎn)物的衍生物，例如，長(zhǎng)春花生物堿的衍生物、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿；亞德里亞霉素、道諾紅霉素、doxorubicin、表鬼臼毒噻吩吡糖甙或足葉乙甙。這類癌癥化療藥物也包括鉑抗癌藥，比如順鉑和碳鉑。另外，本發(fā)明的藥物可以和下列藥物共服，比如環(huán)膦酰胺、busulfone、procarbazine、氮烯咪胺、carmustine、lomustine、mechlorothamine、chloram-bucil、羥基脲、melphalan、mitotone、紫杉醇和螺鍺。多藥抗性最常見(jiàn)于長(zhǎng)春花生物堿、蒽環(huán)道諾霉素、doxorubicin和亞德里亞霉素；和足葉乙甙和表鬼臼毒噻吩吡糖甙；較少見(jiàn)于抗代謝物質(zhì)和其它化療藥物。
再一方面，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物耐藥性的方法，該方法給需要治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥用可接受的鹽。這方面的一個(gè)實(shí)施例可以詳細(xì)介紹治療抗藥性瘧疾的方法。在優(yōu)選的實(shí)施例中，治療對(duì)癌癥化療藥物有明顯臨床抗藥性的哺乳動(dòng)物多藥抗性的方法，是將耐藥性改良劑量的式Ⅰ化合物或其鹽與治療有效量的癌癥化療藥物共服，對(duì)所述癌癥化療藥物的耐藥性已是顯而易見(jiàn)的。
本發(fā)明還涉及一種增強(qiáng)藥用活性物質(zhì)生物利用度的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用一定量的式Ⅰ化合物或其鹽，使其能夠增加活性物質(zhì)透過(guò)血腦屏障或胃腸道。
本發(fā)明還涉及制備式Ⅰ化合物的方法。
下述定義是用來(lái)描述和定義本發(fā)明說(shuō)明書中各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
“烷基”指只含有碳和氫的飽和的單價(jià)自由基，其可以是環(huán)狀的、分支的或直鏈的自由基。這一詞語(yǔ)可以進(jìn)一步用下列自由基來(lái)表述，比如甲基、乙基、叔丁基、戊基、新戊基、庚基和金剛烷基。
“低級(jí)烷基”指有一至六個(gè)碳原子的環(huán)狀的、分支的或直鏈的單價(jià)烷基自由基。這一術(shù)語(yǔ)可以進(jìn)一步用下列自由基來(lái)表述，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基(或2-甲基丙基)、環(huán)丙基甲基、異戊基、正戊基和己基。
“亞烷基”指只含有碳和氫的飽和的二價(jià)自由基，可以是分支的或直鏈的。這一術(shù)語(yǔ)可以用下列自由基來(lái)進(jìn)一步表述，比如亞甲基、乙撐(ethylene)、正丙撐(n-propylene)、叔丁撐(t-butylene)、異戊二烯亞戊基(i-pentylene)和正庚撐(n-heptylene)。
“低級(jí)亞烷基”指1-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基自由基。這一術(shù)語(yǔ)可以用下列自由基來(lái)進(jìn)一步表述，比如，亞甲基、乙撐(ethylene)、正丙撐(n-propylene)、異丙撐(i-propylene)、正丁撐(n-butylene)、叔丁撐(t-butylene)、異丁撐(i-butylene)(或2-甲基丙撐)，異戊撐(isoamylene)、戊二烯亞戊基(pentylene)和正己撐(n-hexylene)。
“低級(jí)酰氧基”指R＇是低級(jí)烷基的-O-(CO)-R＇基團(tuán)。
“芳基”指單價(jià)的不飽和芳香碳環(huán)自由基，特別是具有一個(gè)單環(huán)(例如苯基)或兩個(gè)縮合環(huán)(例如萘基)的6-16個(gè)碳原子的自由基，它可以獨(dú)立地被氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基和/或三氟甲氧基任選地單、雙或三取代。
“雜芳基”指單價(jià)的不飽和芳香雜環(huán)自由基，特別是環(huán)內(nèi)含有至少一個(gè)雜原子、優(yōu)選是1-3個(gè)雜原子比如N、O或S的2至12碳原子的自由基，雜芳基一般是單環(huán)的，比如吡啶基或兩個(gè)縮合環(huán)比如喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋咱基。
“鹵素”指氟、溴、氯和碘。
“任選的”或“任選地”指其后所述情況可能發(fā)生也可能不發(fā)生，即本說(shuō)明書包括那些所述事情發(fā)生了的情況也指所述事情沒(méi)發(fā)生的情況。
“藥用可接受的鹽”可以是任意的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽?！八幱每山邮艿年庪x子”指該加成鹽中的陰離子。所述的鹽或陰離子只選擇那些沒(méi)有生理活性的。
陰離子是由下述無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸衍生而來(lái)，比如鹽酸、氫溴酸、硫酸(給出硫酸鹽和亞硫酸鹽)、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸、己酸、庚酸、環(huán)戊丙酸、乳酸、鄰(4-羥基苯氧基)苯甲酸、1,2-乙基二磺酸、2-羥基乙基磺酸、苯磺酸、對(duì)氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2.]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4＇-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲)酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸、3-羥基-2-萘酸、硬脂酸、粘康酸等。
“治療”指對(duì)哺乳動(dòng)物疾病的治療，包括(ⅰ)阻止疾病，指使疾病的臨床癥狀不再發(fā)展；(ⅱ)抑制疾病，指阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(ⅲ)緩解疾病，指使臨床癥狀減輕。
“有效量”指足以給所治療的疾病狀態(tài)提供治療的劑量，取決于病人、病情及治療的情況。
“共服”指作為同一治療方案的一部分，施用一種以上活性物質(zhì)，不論是否是在同時(shí)或在不同時(shí)間服用。
“式Ⅰ的結(jié)構(gòu)”指本發(fā)明化合物的通式。在式Ⅱ中用曲線表示的化學(xué)鍵指非特異性立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如二苯并環(huán)庚烷的5位，也就是哌嗪基連接于該位的碳原子上。
“異構(gòu)現(xiàn)象”指具有相同原子質(zhì)量和原子數(shù)目但在一種或多種物理或化學(xué)性質(zhì)上不同的化合物。
“立體異構(gòu)體”指具有相同分子量，相同化學(xué)組成和成分，但是其原子的空間排列不同的兩個(gè)化合物中的一個(gè)。也就是，某些化學(xué)上相同的部分，其在空間有不同的取向。因而，當(dāng)該物質(zhì)純化后具有能使偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的能力。但是一些純的立體異構(gòu)體因其旋光性很微弱，因而用現(xiàn)有的儀器難以察覺(jué)。
“光學(xué)異構(gòu)體”描述一種類型的立體異構(gòu)現(xiàn)象，其特征是通過(guò)純的或溶液中的異構(gòu)體對(duì)偏振光平面的旋轉(zhuǎn)來(lái)表達(dá)的。在許多例子中，它是由于分子中四個(gè)不同的原子或基團(tuán)與至少一個(gè)碳原子的連接而引起的。這些異構(gòu)體可描述為d-,l-或d,l-；或D-,L-或D,L-；也可描述為(R)-,(S)-或(R,S)-，上述不同的描述方法取決于所采用的命名系統(tǒng)。
式Ⅰ化合物以兩種異構(gòu)構(gòu)型存在，是由二苯并庚烷中的10,11-亞甲基和5-哌嗪基取代基的相互關(guān)系決定的(參看，例如，下面命名中式Ⅱ代表的結(jié)構(gòu))。當(dāng)10,11-亞甲基和5-哌嗪基取代基相對(duì)于二苯并庚烷處于相同方向時(shí)(例如，都朝上或都朝下)，該異構(gòu)形式稱為“順式”。當(dāng)10,11-亞甲基和5-哌嗪基取代基相對(duì)于二苯并庚烷處于相反方向時(shí)(例如，一個(gè)上，另一個(gè)下)，異構(gòu)體稱為“反式”。
某些式Ⅰ化合物在稱為“A”的基團(tuán)中具有一個(gè)不對(duì)稱中心，其中Ra或Rb不是氫。這些化合物可存在兩種立體異構(gòu)形式，稱作(+)和(-)，或叫做(R)-和(S)-，或作為兩個(gè)異構(gòu)體的混合物。本說(shuō)明書中采用(R)-和(S)-的命名方法。
雖然公開(kāi)和命名的是特定的立體異構(gòu)體，但本發(fā)明包括個(gè)別特定的立體異構(gòu)體以及其混合物和消旋體。命名式Ⅰ化合物參照下述式Ⅱ化合物來(lái)命名和編號(hào)。
式Ⅱ例如，其中R1和R2是氯、Ra是羥基且苯基(式Ⅰ中的R3)的3-位被硝基取代了的化合物可以命名為(3R,S)-反式，順式-1-{4-[4-(10,11-二氯甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基-3-羥基丁氧基}-3-硝基苯。
其中R1和R2是氫、Rb是乙酰氧基(從紙面看是向下的異構(gòu)體的形式)且苯基(式Ⅰ中的R3)的5-位被三氟甲基取代，連接哌嗪的4-位與苯并環(huán)庚烷5-位的鍵從紙面看是向上的異構(gòu)體形式，該化合物被稱為(2S)-順式-1-[4-[4-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-乙酰氧基丁氧基}-5-三氟甲苯。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物以式Ⅲ表示如下
式Ⅲ該化合物是其中R1和R2是F、A是(2R)-羥基丙基且R3是5位連接氧的喹啉基的式Ⅰ化合物，被命名為(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉。另外，化學(xué)文摘命名系統(tǒng)對(duì)式Ⅲ化合物的命名是1-(4-反式(1,1-二氟-1a,10b-二氫二苯并[a.e]環(huán)丙[c]環(huán)庚烯-6-基)哌嗪-1-基)-(2R)-3-(5-喹啉基氧)-2-丙醇(式Ⅲ中的編號(hào)與化學(xué)文摘的命名系統(tǒng)不符合)。雖然任何一個(gè)命名系統(tǒng)都能充分描述本發(fā)明的化合物，前一系統(tǒng)用于本發(fā)明說(shuō)明書中。
“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指在其中所描述的反應(yīng)條件下溶劑是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明反應(yīng)中所用的溶劑是惰性有機(jī)溶劑。
“適量”一詞指加入的量足以取得所述的作用，例如，使溶液或所需的體積(即100％)。
除非另有所指，在此描述的反應(yīng)一般在常壓下在5℃至100℃條件下進(jìn)行(優(yōu)選10℃-50℃；特別優(yōu)選在室溫或環(huán)境溫度下，例如，20℃)。但是仍存在一些反應(yīng)其中化學(xué)反應(yīng)中所用的溫度范圍高于或低于這些溫度范圍。另外，除非另有所指，反應(yīng)的時(shí)間和條件一般大約是在常壓下于5-100℃(優(yōu)選約10-50℃，特別優(yōu)選20℃)反應(yīng)1至約10小時(shí)(優(yōu)選約5小時(shí))。在實(shí)施例中給出的參數(shù)都是精確的，不是大約數(shù)。
其中所述的化合物和中間體的分離和純化可以根據(jù)需要采用下述適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分離或提純，比如，過(guò)濾、抽提、重結(jié)晶、柱層析、薄層層析或厚層層析或各種方法結(jié)合使用。對(duì)合適的分離方法的專門介紹可以參照下述實(shí)施例，但是其它相當(dāng)?shù)姆蛛x或純化方法也可以使用。式Ⅰ化合物的合成式Ⅰ化合物可用U.S.5,112,817及其中文獻(xiàn)描述的方法制備，通過(guò)用任意取代的二苯并環(huán)庚酮代替二苯并環(huán)庚酮來(lái)進(jìn)行。前者可用Ciganek,et al.,“Imine Analogues of Tricyclic Antidepre-ssant,”J.Med.Chem.,1981,24,336-4；或Coyne and Cusic,“Aminoalkyldibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohextene Deriv-atives,A Series of Potent Antidepressants,”J.Med.Chem.1974,Vol.17,No.1,72-75等文獻(xiàn)(及其中的文獻(xiàn))描述的方法制備。式Ⅰ化合物的各種合成方法如下，參考反應(yīng)路線1、2和3。
下面式4化合物1-[10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚環(huán)-5-基]哌嗪可在10和11位被任意取代，它們?cè)谑舰窕衔锏暮铣芍邪l(fā)揮了關(guān)鍵作用。該關(guān)鍵中間體與含有基團(tuán)A-O-R3的試劑偶連或縮合，得到或轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物；或者與含有A-環(huán)氧基團(tuán)或其衍生物及A＇-O-R3基團(tuán)的試劑縮合，得到或轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物。這個(gè)轉(zhuǎn)化包括，例如，基團(tuán)A＇中羥基?；甚Ｑ趸鶊F(tuán)，或者除去基團(tuán)A＇中的酰氧基團(tuán)，或者用R3-OH轉(zhuǎn)化基團(tuán)A-環(huán)氧化物成為式Ⅰ化合物。在這一轉(zhuǎn)化中，當(dāng)R3-OH加到基團(tuán)A-環(huán)氧時(shí)，環(huán)氧環(huán)開(kāi)環(huán)，在與-OR3連接碳相鄰的碳上形成羥基。反應(yīng)路線的簡(jiǎn)要描述反應(yīng)路線1說(shuō)明式Ⅰ化合物的合成，其中Ra是H或OH。
反應(yīng)路線2說(shuō)明式8和式9化合物的合成，它們用作合成式Ⅰ化合物的前體(見(jiàn)反應(yīng)路線1，步驟5)。
反應(yīng)路線3說(shuō)明式Ⅰ化合物的合成，其中Rb是OH。
反應(yīng)路線中使用的取代基A、R1、R2、R3、Ra和Rb和在前面概述中具有相同的意義。取代基X代表鹵素原子；n是1或2；m是1、2、3或4。起始原料化合物5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-酮(也叫二苯并[a,d]-5H-環(huán)庚烯-5-酮或二苯環(huán)庚酮)可購(gòu)買到，例如從Aldrich ChemicalCompany購(gòu)買。其它反應(yīng)物，象環(huán)氧溴丙烷和1-溴-3,4-環(huán)氧丁烷同樣可以買到，或由技術(shù)人員采用通常的合成方法很容易地制備。
反應(yīng)路線1
式1化合物的制備乙酸酯(比如氯二氟乙酸鈉，三氯乙酸甲酯，三氟乙酸乙酯，根據(jù)所需取代基R1和R2確定)在一個(gè)溶劑(如，二甘醇二甲醚，苯或石油醚)中，在4至8小時(shí)(最好6小時(shí))內(nèi)加入到二苯并環(huán)庚酮的溶液(例如在二甘醇二甲醚中)中，同時(shí)攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持反應(yīng)溫度在160-165℃。(根據(jù)所使用的反應(yīng)物，按照Ciganek,et al和Coyne與Cusic等所描述的，其它反應(yīng)溫度也可采用。)待反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，倒入水中并萃取(例如，用醚)。所要的10,11-取代的亞甲基二苯并環(huán)庚酮可用常規(guī)的方法分離和純化，例如，有機(jī)相(如苯)可用水洗，干燥(如用Na2SO4)，蒸發(fā)，殘留物進(jìn)行重結(jié)晶(如，用乙醇，或者再任選結(jié)晶一次，如用丙酮/己烷)。
可選擇地，R1和R2不同(如分別為H和Cl)的式2化合物可用J.Med.Chem.Vol 17,72(1974)的方法來(lái)制備，該文獻(xiàn)引入本文作參考。R1和R2都是氫的式2化合物可用Coyne和Cusic“Aminoalkyl di-benzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene Derivatives.A Seriesof Potent Antidepressants”,J.Med.Chem.,1974,Vol 17,No.1,72-75的方法制備，該文獻(xiàn)已引入本文作參考。式2化合物的制備將10,11-(任意取代的)-亞甲基二苯并環(huán)庚酮在一個(gè)溶劑(如，THF/甲醇)中的溶液冷卻(如在冰浴中)，把還原劑(如，硼氫化鈉)分批加入。讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫并攪拌1至5小時(shí)(最好2小時(shí))，然后倒入水中。采用常規(guī)的方法(如水洗和干燥)，分離(如，過(guò)濾)和純化產(chǎn)物，得到相應(yīng)的10,11-(任意取代的)-亞甲基二苯并環(huán)庚醇。R為甲?；氖?化合物的制備將10,11-(任意取代的)-亞甲基-二苯并環(huán)庚醇在一個(gè)溶劑(如二噁烷)中的溶液冷卻(如在冰浴中)，接著進(jìn)行鹵化[如，逐滴加氯化亞砜，保持溫度(40至70℃，最好50℃)下2至5小時(shí)(最好4小時(shí))]。把反應(yīng)混合物蒸發(fā)干，得到相應(yīng)5-鹵-10,11-(任意取代的)-亞甲基二苯并環(huán)庚烷的順式和反式異構(gòu)體的混合物。這一鹵代的環(huán)庚烷無(wú)需進(jìn)一步純化，將其溶解(如在乙腈中)，通過(guò)鹵化物的親核取代反應(yīng)引入哌嗪[如，在攪拌下，最好在干燥N2氣氛下，并升高溫度(如100℃)，加入1-哌嗪甲醛，用時(shí)10至30小時(shí)(最好20小時(shí))]。把反應(yīng)混合物揮發(fā)干燥，通過(guò)常規(guī)的方法[如，將殘留物在NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)相用水洗，干燥(如用K2CO3)并蒸發(fā)]分離并純化所要的1-[10,11-(任意取代的)-亞甲基-二苯并環(huán)庚烷-5-基]-4-甲?；哙?。各個(gè)順式和反式異構(gòu)體可用快速硅膠色譜來(lái)分離(30％丙酮/己烷)。式4化合物的制備1-[10,11-(任意取代的)亞甲基二苯并環(huán)庚烷-5-基]-4-甲?；?哌嗪和氫氧化鉀在一個(gè)溶劑(如，9∶1乙醇/水)中的溶液回流0.5至2小時(shí)(最好1小時(shí))，然后冷卻。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，萃取(如用乙酸乙酯)，干燥(如用K2CO3)，蒸掉有機(jī)相，得到相應(yīng)的1-[10,11-(任意取代的)亞甲基二苯并環(huán)庚烷-5-基]哌嗪。式Ⅰ化合物的制備式8化合物[如，1-(芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷或1-(芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基)-3,4-環(huán)氧丁烷]或式9芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基-烷基鹵化物和1-[10,11-(任意取代的)亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基]哌嗪在一個(gè)溶劑(如異丙醇)中回流10至30小時(shí)(最好20小時(shí))。通過(guò)常規(guī)方法[如蒸干，進(jìn)行硅膠柱層析(如用70∶30∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷/三乙胺)]將所要產(chǎn)物式Ⅰ的10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物分離和純化。
反應(yīng)路線2
式8化合物的制備將一個(gè)芳香或雜環(huán)芳香醇(如，苯并呋咱-4-醇，喹啉-5-醇或2-硝基苯酚)溶在一個(gè)溶劑(如乙腈、THF或二甲基甲酰胺)中，用略過(guò)量的強(qiáng)堿(如氫化鈉或叔丁醇鉀)處理。加熱(如在50℃)混合物10分鐘至2小時(shí)(最好30分鐘)。加入式6化合物(如，1-氯-2,3-環(huán)氧丁烷，1-溴-2,3-環(huán)氧丁烷，環(huán)氧溴丙烷，環(huán)氧氯丙烷或它們的對(duì)甲苯磺酰或甲磺酰衍生物)，加熱(如，在60℃1至5小時(shí)；最好2小時(shí))混合物。將反應(yīng)混合物倒入水中并萃取(如，用乙酸乙酯)。用水洗滌有機(jī)相，Na2SO4干燥，蒸干得到相應(yīng)的1-(芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷或1-(芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基)-3,4-環(huán)氧丁烷，它們可通過(guò)常規(guī)的方法[如，硅膠層析(50％乙酸乙酸/己烷)]分離純化。
式8化合物，如1-(5-喹啉氧基)-2,3-環(huán)丙烷也可用Drug.Desi-gn and Discovery,Vol 9,69(1992)的方法來(lái)制備，該文引入本文作參考。式9化合物的制備如在反應(yīng)路線2中表明的，在一個(gè)溶劑(如丙酮，THF或DMF)中，在室溫至溶劑沸點(diǎn)的溫度區(qū)間內(nèi)，式5芳香醇或雜環(huán)芳香醇負(fù)離子與式7二鹵烷基化合物，如1-溴-2-氯乙烷，1-溴-3-氯丙烷或1-溴-4-氯丁烷反應(yīng)，生成相應(yīng)的式9鹵烷氧基芳香基(或雜環(huán)芳香基)化合物。該合成在U.S.Patent No.5,112,817中有記述，該專利已引入本文作參考。
反應(yīng)路線3
式10化合物的制備如反應(yīng)路線3，步驟1所示，式4化合物1-[10,11-(任意取代的)-亞甲基二苯并環(huán)庚烷-5-基]哌嗪與式6化合物(如，反應(yīng)路線3中n=2的化合物；其它式6化合物給出相應(yīng)的產(chǎn)物)反應(yīng)，反應(yīng)條件與上述式8化合物的制備(反應(yīng)路線2)相關(guān)，得到式10化合物1-[10,11-(任意取代的)亞甲基二苯并環(huán)庚烷-5-基]-4-(3,4-環(huán)氧丁基)哌嗪。Rb為OH的式Ⅰ化合物的制備如反應(yīng)路線3，步驟2所示，式10化合物1-[10,11-(任意取代的)-亞甲基二苯并環(huán)庚烷-5-基]-4-(3,4-環(huán)氧丁基)哌嗪在上述與式Ⅰ化合物制備(路線1)相關(guān)的條件下，和芳香醇或雜環(huán)芳香醇(如苯并呋咱-4-醇，喹啉-5-醇或2-硝基苯酚)反應(yīng)，給出Rb為OH的相應(yīng)式Ⅰ化合物。Ra或Rb為低級(jí)酰氧基的式Ⅰ化合物的制備Ra或Rb為低酰氧基的式Ⅰ化合物可按U.S.5,112,817中描述的方法制備，該專利已引入本文作參考，從Ra或Rb為OH的相應(yīng)化合物(按上述方法制備)出發(fā)。例如，Ra或Rb為OH的式Ⅰ化合物與酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的酰氧化合物。式Ⅰ化合物的鹽的制備式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。用化學(xué)計(jì)量相當(dāng)?shù)暮线m酸，如氫氯酸(如，在含有3個(gè)堿性氮原子的式Ⅰ化合物的情況下，3摩爾當(dāng)量形成三氫氯酸鹽)處理即可完成轉(zhuǎn)化。如果R3為苯基，式Ⅰ化合物只有兩個(gè)堿性氮，將吸收兩當(dāng)量的酸，形成酸加成鹽。如果取代基R3包括兩個(gè)堿性氮原子，式Ⅰ堿將吸收四當(dāng)量的酸。本發(fā)明優(yōu)選的酸加成鹽包括2或3當(dāng)量的酸。最好的是帶有3當(dāng)量酸的酸加成鹽。在本發(fā)明典型的鹽形成步驟中，自由堿溶于極性有機(jī)溶劑，如甲醇或乙醇，而酸加到水、甲醇或乙醇中。溫度保持在0℃至50℃。相應(yīng)的鹽同時(shí)沉淀，或用弱極性溶劑使之析出，或通過(guò)蒸發(fā)溶劑，或冷卻溶液。
根據(jù)本發(fā)明，在釋放式Ⅰ自由堿階段，通過(guò)用一個(gè)過(guò)量的合適堿，如氨或碳酸氫鈉在水溶液中和0℃至50℃溫度區(qū)間內(nèi)處理，式Ⅰ酸加成鹽可分解成相應(yīng)的自由堿。自由堿可采用常規(guī)的方法來(lái)分離，如用有機(jī)溶劑萃取。顯然，化學(xué)計(jì)量過(guò)量必須考慮被式Ⅰ堿結(jié)合的酸的當(dāng)量數(shù)。
較好的式Ⅰ自由堿包括2或3個(gè)堿性氮原子。帶有3個(gè)氮原子的堿是最好的。
較好的方法和最后的步驟1-(芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷或1-(芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基)-3,4-環(huán)氧丁烷，或芳香氧基或雜環(huán)芳香氧基烷基鹵化物和1-[10,11-(任意取代的)亞甲基二苯并環(huán)庚烷-5-基]哌嗪結(jié)合，生成相應(yīng)的式Ⅰ10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物。
Ra或Rb為OH的式Ⅰ化合物與酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的酰氧化合物。
其中為OH的式10化合物與醇R3-OH反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅰ10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚烷衍生物。
式Ⅰ化合物與可藥用的酸結(jié)合，形成相應(yīng)的酸加成鹽。
式Ⅰ可藥用的酸加成鹽與一個(gè)堿作用，形成相應(yīng)的式Ⅰ自由堿。
較好的化合物較好的化合物為R1和R2是氟的式1化合物。A為2-羥基丙基的化合物也較好。R3為5-喹啉基或4-呋咱基的化合物也較好。更好的化合物為結(jié)合了上述特征的化合物。某一特定異構(gòu)體也是優(yōu)先選擇的。
最好的化合物為5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}-喹啉；特別是其(2R)-反式異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物是化學(xué)增敏劑或增效劑，也可用作耐藥性改良劑。它們可以用于治療多藥抗性(即在臨床抗藥性明顯后)，也可以在開(kāi)始進(jìn)行化療時(shí)即給患者施用(即在臨床抗藥性發(fā)現(xiàn)之前)用來(lái)增強(qiáng)抗癌藥物的活性。本發(fā)明的化合物也用于治療抗藥性瘧疾。
化學(xué)增敏劑或增效劑的體外活性，特別是治療多藥抗性的活性，是通過(guò)MTT細(xì)胞增殖試驗(yàn)法來(lái)測(cè)定，例如Mosmann,T描述的改良的方法“Rapid Colorimetric Assay For Cellular Growth AndSurvival:Application to poliferation and cytotoxicityassays,”J.Immunol.Meth.,Vol.65,55-63(1983)。另一個(gè)MTT細(xì)胞增殖試驗(yàn)法是Alley等描述的方法，“Feasibility of DrugScreening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using aMicroculture Tetrazolium Assay.”Cancer Research,Vol.48,589-601(1988)。
化學(xué)增敏劑或增效劑的體內(nèi)活性，特別是其治療多藥抗性的活性是按照Slate和Michelson所描述的方法測(cè)定的，“Drug Resist-ance Reversal Strategies:A Comparison of Expermental DataWith Model Predictions,”J.Natl.Cancer Inst.,Vol.83,1574-1580(1991)。其它體內(nèi)試驗(yàn)的方法有Sato等描述的“Circumven-tion of Multidrug Resistance by a Newly Synthesized Quino-line Derivative,MS-073,”Cancer Research,Vol.51,2420-2424(1991)；Tesuruo等“Circumvention of Vincristine andAdriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Inf-lux Blockers,”Cancer Research,Vol.43,2905-2910(1983)；及Tsuruo等“Overcoming of Vincristine Resistance in P388Leukmia in Vivo and in Vitro through Enhanced Cytotoxicityof Vineristine and Vinblastine by Verapamil,”Cancer Rese-arch,Vol.41,1967-1972(1981)。
該類化合物其水溶液的穩(wěn)定性通過(guò)常規(guī)方法測(cè)定的，例如，在各種pH值和溫度條件下，測(cè)定留在溶液中的化合物的量。
式Ⅰ的化合物按治療有效劑量，例如，足以對(duì)所述的疾病狀態(tài)提供治療的劑量施用于患者，特別是結(jié)合另一種活性物質(zhì)，優(yōu)選癌癥化療藥物，特別是選自前述所列的物質(zhì)，最優(yōu)選為在需要治療的哺乳動(dòng)物上產(chǎn)生了明顯臨床抗藥性的癌癥化療藥物共施用于患者。本發(fā)明的化合物及其藥用可接受的鹽類可以通過(guò)具有相似用途的任何可接受的施用方式進(jìn)行施用。
雖然本發(fā)明化合物用于人體的劑量標(biāo)準(zhǔn)尚未得到最優(yōu)化值，通常每日劑量是每公斤體重約0.01至4.0mg，優(yōu)選每公斤體重約0.1至2.0mg，特別優(yōu)選每公斤體重約0.3至1.0mg。因此，對(duì)一位體重為70kg的患者來(lái)說(shuō)，施用的劑量范圍為每天0.7至280mg，優(yōu)選每天約7.0至140mg，特別優(yōu)選每天約21至70mg施用的化合物的量取決于患者和疾病狀態(tài)、痛苦的程度、施用的方式和時(shí)間(例如，在癌化療前一天口服施用和化療期間靜脈施用)以及處方醫(yī)生的判斷。
在使用本發(fā)明的化合物治療上述狀態(tài)的疾病的過(guò)程中，任何藥用可接受的施用方式均可使用。式Ⅰ的化合物可以單獨(dú)施用也可以與藥用可接受的賦形劑結(jié)合施用，包括固體、半固體、液體或氣霧劑形式，比如，片劑、膠囊劑、粉劑、液體制劑、混懸劑、栓劑、氣霧劑等。式Ⅰ的化合物也可以緩釋或可控制型的方式施用，包括長(zhǎng)效注射劑、滲透泵、丸劑、透皮貼劑(包括電傳導(dǎo)的)等，以預(yù)先確定的速率使化合物的施用時(shí)間延長(zhǎng)，優(yōu)選適用于以單位劑量形式使用的精確劑量的單獨(dú)施用。該組合物一般包括常規(guī)的藥用載體和賦形劑和式Ⅰ的化合物及其藥用可接受的鹽。另外，這些組合物中可以另外包括其它藥物、載體、添加劑等，比如上述的癌化療藥物等。
通常，根據(jù)欲施用的方式，使藥用可接受的組合物中含有約0.1％至90％，優(yōu)選約0.5％至50％(重量)的式Ⅰ化合物或其鹽，剩余部分為適合的藥用賦形劑、載體等。
對(duì)于上述情況，一個(gè)優(yōu)選的施用方式是口服，使用常規(guī)的日劑劑治療方案，根據(jù)痛苦的程度進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。這種口服施用的藥用可接受的無(wú)毒的組合物是通過(guò)加入任何常用的賦形劑制成的，比如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、Sodiumcrosscar mellose、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。該組合物包括溶液劑、混懸劑、片劑、可分散的片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋制劑等。
組合物優(yōu)選采用丸劑或片劑的形式。因此該組合物中除活性成分外，還含有稀釋劑，比如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣等；潤(rùn)滑劑比如，硬脂酸鎂等；及結(jié)合劑，比如，淀粉、金合歡膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和其衍生物等。
液體藥物組合物可以通過(guò)下述方法制備，例如，將上述定義的活性化合物和任選的藥物添加劑溶解或分散在下述載體中，比如，水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、甘醇、乙醇等，形成溶液或混懸液。如果需要，該藥物組合物也可以含有少量的無(wú)毒性輔助物質(zhì)，比如，潤(rùn)滑劑、乳化劑或助溶劑，pH緩沖液例如，乙酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽等。這類劑型的實(shí)際制備方法對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是已知的或很簡(jiǎn)單的；例如，可參見(jiàn)Remington＇s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania,15th Edition,1975。行將施用的組合物或處方中，在任何情況下都應(yīng)含有一定量的活性化合物，足以減輕接受治療的患者的癥狀。
活性成分占0.005％至95％，其它部分由無(wú)毒性的載體組成的劑型或組合物也可以制備。
對(duì)于口服施用的、藥用可接受的無(wú)毒性的組合物可以通過(guò)加入下述常用的賦形劑來(lái)制備，比如，藥品級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍生物、Sodium crosscar mellose、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖精鈉等。這些組合物可以采用下述形式，溶液劑、混懸劑、片劑、膠囊劑、粉劑、長(zhǎng)效制劑等。該組合物中含有0.01％-95％的活性成分，優(yōu)選0.1-50％。
對(duì)于固體劑型、在亞丙基或亞乙基碳酸酯及其混合物中及植物油或三甘油酯中的溶液劑或混懸劑，優(yōu)選裝入明膠囊中。該溶液劑及其制備和裝膠囊已在U.S.4,328,245；4,409,239和4,410,545中公開(kāi)。對(duì)于液體劑型，例如，聚乙烯甘油的溶液可用足夠量的藥用可接受的液體載體，例如水來(lái)稀釋，以便于施用。
另外地，液體或半固體口服制劑也可用下述方法制備，將活性化合物或及鹽溶解或分散于植物油、甘醇、三甘油酯、丙烯甘油酯(例如亞丙基碳酸酯)、亞乙基碳酸酯及其混合物中，然后將該溶液或混懸液裝入硬膠囊或軟膠囊中。
其它有用的制劑還包括那些U.S.281819和4,358,603中所公開(kāi)的劑型。
適用于口服和胃腸外給藥施用是本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槭舰竦幕衔锉萂S-073化合物的穩(wěn)定性高很多。
胃腸外施用通常為注射劑或皮下、透皮或靜脈施用。注射劑可以按常規(guī)方法制備，比如液體溶液或混懸液、在注射前適用于制成溶液或混懸液的固體形式、或乳劑形式存在的注射劑。合適的賦形劑是水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要，該藥用組合物還可以含有少量無(wú)毒性的添加劑，比如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、助溶劑和其它比如乙酸鈉、山梨醇單月桂酸鈉、三乙醇胺油酸鹽、環(huán)糊精等。
胃腸外施用的更新的方法是植入緩釋或長(zhǎng)效系統(tǒng)中，能使劑量維持在一恒定的水平，參見(jiàn)U.S.3,710,795。
在胃腸外施用的組合物中，活性物質(zhì)的百分比取決于其特定的性質(zhì)及化合物的活性和患者的需要。在溶液劑中，活性成分的百分?jǐn)?shù)在0.01至10％是可行的，但如果組合物是以固體形式，則該百分?jǐn)?shù)會(huì)略高一些，因?yàn)樵谥苽渲行枰♂尩缴鲜龅陌俜直取?yōu)選的組合物中，其活性物質(zhì)在溶液中的含量為0.2-2％。
含有活性化合物的滴鼻溶液?jiǎn)为?dú)或與其它藥用可接受的賦形劑相結(jié)合的滴鼻劑也可施用。
所述的活性化合物或其鹽的配方，也可以下述形式單獨(dú)施用或與惰性載體比如乳糖結(jié)合施用于呼吸道，比如，氣霧劑或噴霧劑、或作為鼻吸入劑的微粉。在這種情況下，配方的顆粒其直徑應(yīng)小于50微米，優(yōu)選小于10微米。
下述制備方法和實(shí)施例能使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明，只作為本發(fā)明的說(shuō)明和代表，不應(yīng)該理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1 10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚酮1A．R1和R2是F的式1化合物在攪拌和氮?dú)夥障?，?50g氯代二氟乙酸鈉于1400ml二甘醇二甲醚的溶液，在6小時(shí)內(nèi)滴加到二苯并環(huán)庚酮(25g)于二甘醇二甲醚(500ml)的溶液中，反應(yīng)溫度保持在160-165℃，將冷卻了的反應(yīng)混合物傾入水(1.8 l)中，用1.8 l乙醚萃取，有機(jī)相用水洗滌，Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)，殘留物先用乙醇后用丙酮/己烷重結(jié)晶，得到14g的10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚酮，mp149.6℃。合并母液用硅膠柱快速層析，用20％丙酮/己烷洗脫，又得到6.5g的所要產(chǎn)物。1B．變化R1和R2的式1化合物按照A的制備方法，用下述物質(zhì)代替氯代二氟乙酸鈉a．三氯乙酸甲酯，b．三溴乙酸甲酯，和c．二氯氟代乙酸鈉；分別得到下述化合物a．10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚酮b．10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚酮和c．10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚酮；實(shí)施例2 10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚醇2A．R1和R2是氟的式3化合物將10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚酮(20.4g)于900ml THF/MeOH(1∶2)中的溶液在冰浴中冷卻。分批加入12g硼氫化鈉，除去冷浴，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，傾到水中。濾出產(chǎn)物，用水洗滌，然后干燥，得到20g的10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚醇，mp230.1-230.6℃。2B．變化R1和R2的式2化合物按照A部分的制備方法，用下述物質(zhì)代替10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚酮a．10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚酮，b．10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚酮，c．10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚酮，和d．10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚酮；
可以分別得到下述化合物a．10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚醇，b．10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚醇，c．10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚醇，和d．10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚醇。實(shí)施例3順式和反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪3A．R1和R2是氟且R是甲?；氖?化合物向預(yù)先在冰浴中冷卻過(guò)的10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚醇(5.2g)于70ml二噁烷的溶液中，滴加氯化亞砜(4.5ml)。將反應(yīng)溫度升至50℃。并保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，得到順式和反式-5-氯-10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚烷的混合物(5.7g)，將其溶于乙腈(200ml)中并加入10ml 1-哌嗪甲醛，該混合物在干燥N2氣下于100℃(水浴溫度)攪拌20小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，殘留物在NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中分配，將有機(jī)相用水洗滌，K2CO3干燥，蒸干，殘留物上硅膠快速層析(30％丙酮/己烷洗脫)，得到順式-1-10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪(2.4g)，mp213℃，和反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪(2.6g)，mp238℃。3B．變化R1和R2的式3化合物按照A的制備方法，用下述物質(zhì)代替10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚醇a．10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚醇，b．10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚醇，c．10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚醇，和d．10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚醇；分別得到下述化合物a1．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，mp205℃，a2．順式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，b1．反式-1-(10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，b2．順式-1-(10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，c1．反式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，mp195℃，c2．順式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，d1．反式-1-(10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，和d2．順式-1-(10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪。實(shí)施例4反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪4A．R1和R2是氟的式4化合物將2.55g反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪和100ml的氫氧化鉀(3.0g)于乙醇/水(9∶1)中的溶液回流1小時(shí)，然后冷卻。冷卻后的反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，乙酸乙酯抽提，K2CO3干燥，干燥后的有機(jī)相蒸發(fā)，得到反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪(2.35g)，mp131℃。4B．變化R1和R2的式4化合物按照A的制備方法，用下述物質(zhì)代替反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪a．順式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，b．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，c．順式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，d．反式-1-(10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，e．順式-1-(10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，f．反式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，g．順式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，h．反式-1-(10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪，和i．順式-1-(10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)-4-甲酰哌嗪；可以分別得到下述化合物a．順式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，mp225.5℃，b．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，mp199℃，c．順式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，d．反式-1-(10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，e．順式-1-(10,11-二溴亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，f．反式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，mp103℃，g．順式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，h．反式-1-(10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，和i．順式-1-(10,11-氯代氟代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪，實(shí)施例5 1-(4-苯并呋咱基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷5A．R3是苯并呋咱基且n是1的式8化合物將620mg氫化鈉(60％油分散)分批加到1.74g苯并呋咱-4-醇于二甲基甲酰胺的溶液(30ml)中，將該混合物在50℃加熱30分鐘，加入3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷(1.6ml)，并將該混合物在60℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗，Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。殘留物上硅膠層析(50％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到1-(4-苯并呋咱基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷(1.6g)，mp75℃。5B．變化R3和n的式8化合物按照A部分的制備方法，用下述物質(zhì)代替苯并呋咱-4-醇和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷a．喹啉-5-醇和1-氯-3,4-環(huán)氧丁烷，b．2-硝基苯酚和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷，c．2-氯苯酚和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷，d．2-二氟甲氧基苯酚和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷，e．吡啶-3-醇和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷，和f．喹啉-5-醇和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷；可以分別得到下述化合物a．1-(5-喹啉基氧)-3,4-環(huán)氧丁烷，b．1-(2-硝基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷，c．1-(2-氯苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷，d．1-(2-二氟甲氧基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷，e．1-(3-吡啶基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，和f．1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷。5C．變化R3和n的式9化合物按照A部分的制備方法，用下述物質(zhì)代替苯并呋咱-4-醇和3-溴-1,2-環(huán)氧丙烷a．喹啉-5-醇和1-溴-3-氯丙烷，b．喹啉-5-醇和1-溴-4-氯丁烷，c．2-硝基苯酚和1-溴-3-氯丙烷；可以分別得到下列化合物a．1-(5-喹啉基氧)-3-氯丙烷，b．1-(5-喹啉基氧)-4-氯丁烷，和c．1-(2-硝基苯氧基)-3-氯丙烷。實(shí)施例6(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉6A．R1和R2是氟，A是(2R,S)-羥基丙基，且R3是5-喹啉基的式Ⅰ化合物將586mg的1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷和反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪(950mg)于20ml異丙醇中的溶液回流20小時(shí)，將反應(yīng)混合物蒸干，殘留物上硅膠層析(70∶30∶1乙酸乙酯/己烷/三乙胺)，得到(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉(1.33g)，將其與3mol等當(dāng)量的HCl反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成三氫氯酸鹽，mp193.5℃。6B．變化R1、R2、R3和A的式Ⅰ異構(gòu)體按照A部分的制備方法，用下述物質(zhì)代替反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-的1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷a．順式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，b．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和(2R)-1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，c．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和(2S)-1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，d．順式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和(2R)-1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，e．順式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和(2S)-1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，f．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，g．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和(2R)-1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，h．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和(2S)-1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，i．反式-1-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，j．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(4-苯并呋咱基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，k．順式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(4-苯并呋咱基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，l．反式-1-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(4-苯并呋咱基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，m．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(2-硝基苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷，n．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(2-氯苯氧基)-2,3-環(huán)氧丙烷，o．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(2-二氟甲氧基苯氧基)2,3-環(huán)氧丙烷，p．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(3-吡啶基氧)-2,3-環(huán)氧丙烷，q．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-3-氯丙烷，r．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-4-氯丁烷，s．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(2-硝基苯氧基)-3-氯丙烷，和t．反式-1-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪和1-(5-喹啉基氧)-3,4-環(huán)氧丁烷，可以分別得到下列化合物a．(2R,S)-順式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp208℃(三鹽酸鹽)，b．(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp190℃(三鹽酸鹽)，c．(2S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp195℃(三鹽酸鹽)，d．(2R)-順式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp193℃(三鹽酸鹽)，e．(2S)-順式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪
-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp188.5℃(三鹽酸鹽)，f．(2R,S)-反式-5-{ 3-[4-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp195℃(三鹽酸鹽)，g．(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp218℃(三鹽酸鹽)，h．(2S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，mp215℃(三鹽酸鹽)，i．(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，熔程874-99.3℃；MS分子離子峰=491，j．(2R,S)-反式-4-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}苯并呋咱，mp186℃(二鹽酸鹽)，k．(2R,S)-順式-4-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}苯并呋咱，mp188℃(二鹽酸鹽)，l．(2R,S)-反式-4-{3-[4-(10,11-二氯亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}苯并呋咱，m．(2R,S)-反式-1-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}-2-硝基苯，n．(2R,S)-反式-1-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}-2-氯苯，o．(2R,S)-反式-1-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}-2-二氟甲氧基苯，p．(2R,S)-反式-3-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}吡啶，q．(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}喹啉，r．(2R,S)-反式-5-{4-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]丁氧基}喹啉，s．(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-2-硝基苯，和t．(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-3-羥基丁氧基}喹啉。實(shí)施例7本實(shí)施例描述了一個(gè)有代表性的用于口服施用的藥物配方的制備方法，該配方中含有式Ⅰ化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉。
成分 每片中的量(mg)活性化合物 20噴霧干燥過(guò)的乳糖148硬脂酸鎂 2將上述成分混合并裝入硬殼明膠囊中。如果使用活性物質(zhì)的三鹽酸鹽，則需用243mg的鹽。
其它的式Ⅰ化合物，比如那些按時(shí)實(shí)施例1-6所描述的方法制備的化合物，也可以用作本實(shí)施例中制備口服施用配方中的活性物質(zhì)。實(shí)施例8本實(shí)施例描述了另一個(gè)有代表性的用于口服施用的藥物配方的制備方法，該配方中含有式Ⅰ化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉。
成分 每片中的量(mg)活性化合物 400玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸鎂 5將上述成分充分混合，然后壓成一面有痕的片劑，如果使用其三鹽酸鹽，則需用486mg。
其它的式Ⅰ化合物，比如那些按照實(shí)施例1-6所描述的方法制備的化合物，也可以用作本實(shí)施例中制備口服施用配方中的活性物質(zhì)。實(shí)施例9本實(shí)施例描述了一個(gè)有代表性的藥物配方的制備方法，該配方中含有式Ⅰ活性化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉。
含有下列組分的口服施用的混懸劑按下述方法制備成分 量活性物質(zhì)1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0gmethyl paraben 0.1g顆粒狀糖 25.5g山梨醇(70％的溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g
味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水適量至100ml如果使用其三鹽酸鹽來(lái)制備混懸液，則需要1.215g的鹽。其它的式Ⅰ化合物，比如按照實(shí)施例1-6的方法制備的化合物也可以用作本實(shí)施例的口服施用配方中的活性化合物。實(shí)施例10本實(shí)施例描述了一個(gè)有代表性的藥物配方的制備方法，該配方中含有式Ⅰ化合物，例如(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉。
含有下述組分的pH為4的注射劑制備方法成分用量活性化合物 0.2g乙酸鈉緩沖液(0.4M) 2.0mlHCl(1N)適量至pH4水(蒸餾水，無(wú)菌)適量至20ml如果使用活性化合物的三鹽酸鹽制備該注射劑，則需用243g的鹽。其它的式Ⅰ化合物，比如按實(shí)施例1-6的方法制備的化合物，也可用作本實(shí)施例的注射劑制備中的活性化合物。實(shí)施例11本實(shí)施例描述了一個(gè)有代表性的藥物配方的制備方法，該配方中含有式Ⅰ的活性化合物，比如(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉。
含有下列組分的重2.5g的栓劑制備
活性化合物500mgwitepsol H-15*平衡(*飽和植物脂肪酸的三甘油酯，Riches-Nelson,Inc.,New York,N.Y.)如果使用活性物質(zhì)的三鹽酸鹽，則需用607mg的鹽。其它的按照實(shí)施例1-6的方法制備的式Ⅰ化合物，也可以用作本實(shí)施例的栓劑制備中的活性物質(zhì)。實(shí)施例12酸性pH條件下穩(wěn)定性的測(cè)定受試化合物(15μg)溶于3ml的0.01N HCl(pH2)中并在37℃孵化。在不同的時(shí)間，每次抽出10μl注入到3μm Pecosphere C-18柱(3.3×0.48cm)中，進(jìn)行HPLC分析(流動(dòng)相35％乙腈/18％四氫呋喃/47％磷酸二氫鉀，流動(dòng)相中含有4mM N,N-二甲基辛胺；流速1.0ml/min)。受試化合物和其降解產(chǎn)物在紫外吸收240nm處進(jìn)行檢測(cè)。將母體化合物的消失表示為相對(duì)于時(shí)間為零的百分比峰高，從圖中可以確定出t1/2的值。
MS-073(US5,112,817),t1/2=15分鐘，(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，t1/2=2.5小時(shí)，(2R,S)-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，t1/2=＞72小時(shí)，和(2R,S)-反式-5-{3-[4-(10,11-氯代亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，t1/2=＞72小時(shí)。
按照本方法測(cè)定，本發(fā)明的化合物在酸性pH條件下，表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)于MS-703的穩(wěn)定性。實(shí)施例13用MTT法進(jìn)行體外活性試驗(yàn)本方法是由Mosmann,T.在“Rapid Colorimetric Assay ForCellular Growth And Survival:Application to proliferationand cytotoxcity assays,”J.Immunol.Meth.,Vol.65,55-63(1983)中描述的試驗(yàn)方法的改進(jìn)后的內(nèi)容。
將含有多藥抗性CHRC5中國(guó)地鼠細(xì)胞(約2×105細(xì)胞數(shù)/毫升)的細(xì)胞原種0.3ml與含有供試化合物或賦形劑對(duì)照物的培養(yǎng)基合并，在亞德里亞霉素((1μg/ml)存在或不存在情況下形成混懸液。取細(xì)胞混懸液每份0.1ml，置于三個(gè)96-孔微滴板的每一個(gè)的8個(gè)孔中。在組織培養(yǎng)箱中于37℃培養(yǎng)，在下述不同時(shí)間下分別取出一塊板24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)。移出培養(yǎng)箱后，向板上的每一個(gè)孔中加入3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯溴四唑，MTT(10μl，取自5mg/ml的于磷酸緩沖鹽溶液中的預(yù)制溶液)，然后再放回培養(yǎng)箱培養(yǎng)3小時(shí)。
在活細(xì)胞中由線粒體酶活性產(chǎn)生的甲_晶體，通過(guò)除去介質(zhì)和加入DMSO(15μl/well)并在振搖器上充分混合而發(fā)生溶解。A570(參考波長(zhǎng)650nm)在Molecular Devices微盤讀錄器上讀出，結(jié)果表示為每天甾體對(duì)照或亞德里亞對(duì)照的百分?jǐn)?shù)，或用A570對(duì)照時(shí)間作圖。
當(dāng)通過(guò)本法試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明中的化合物表現(xiàn)出活性。特別是化合物(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}-喹啉比MS-73的活性強(qiáng)3倍多；相應(yīng)的(2S)-反式異構(gòu)體的活性是MS-73的1.7倍，而(2R,S)-反式混合物的活性是MS-73的1.6倍。實(shí)施例14用MDR試驗(yàn)測(cè)定體內(nèi)活性本方法是Slate和Michelson所描述試驗(yàn)的改進(jìn)，見(jiàn)“DrugResistance Reversal Strategies:A Comparison of Experiment-al Data With Model Predictions,”J.Natl.Cancer Inst.,Vol83,1574-1580(1991)。
將小鼠(B6D2F1，雌性，7-8周，約20克，Jackson Laborato-ry)稱重并隨機(jī)分成每組6-7只。在第0天每只小鼠腹膜注射o.2mlP388/ADR多藥抗性鼠白細(xì)胞，2.4×107cells/ml。兩小時(shí)后，給每只小鼠腹膜植入含有下列物質(zhì)的Alzet7天微泵(Model 2001,Alza Corporation,Palo Alto,CA)對(duì)照物(DMSO/PBS)加亞德里亞霉素(3mg/kg/day)，單獨(dú)的試驗(yàn)化合物(30mg/kg/day)或亞德里亞霉素(3mg/kg/day)加試驗(yàn)化合物(0.3、3、10和30mg/kg/day)。每天檢控小鼠，從第7天開(kāi)始記錄死亡情況。與對(duì)照和亞德里亞霉素組比較，生存時(shí)間的增加表明了活性。
當(dāng)用本法試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示出活性。特別是，化合物(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉比MS-73的活性強(qiáng)4倍；相應(yīng)的(2S)-反式異構(gòu)體的活性比MS-73強(qiáng)1.3倍。
還有，在人子宮肉瘤試驗(yàn)中，化合物(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉的活性比MS-73強(qiáng)3倍。實(shí)施例15式Ⅰ化合物的毒性小鼠由靜脈藥用注射接受(2R)-反式-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥基丙氧基}喹啉，每日一次，持續(xù)2周，劑量為0(對(duì)照物5％重量/體積甘露醇在純水中)，10、30和100mg/kg。所有小鼠在0-、10-和30-mg/kg組均存活。給100mg/kg的所有小鼠在第一劑后表現(xiàn)出陣攣性驚厥并死亡。死亡原因待定。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合劑產(chǎn)品，可以同時(shí)、單獨(dú)或隨后用于癌癥的治療中，其中該產(chǎn)品含有下列通式的化合物或其藥用可接受鹽和癌癥化療劑
其中A是-CH2-CH2-,-CH2-CHRa-CH2-，其中Ra為H、OH或式-O-C(=O)-R＇的低級(jí)酰氧基，其中R＇為環(huán)狀、支鏈或直鏈C1-6一價(jià)烷基，或-CH2-CHRa-CHRb-CH2-，其中Ra或Rb之一是H、OH，或式-O-C(=O)-R＇的低級(jí)酰氧基，其中R＇為環(huán)狀、支鏈或直鏈C1-6一價(jià)烷基，另一為氫；R1是H、F、Cl或Br；R2是H、F、Cl或Br；和R3是具有2個(gè)縮合環(huán)和1-3個(gè)雜原子的雜芳基，其中，所述的雜原子為N,O或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中R3是喹啉基或苯并呋咱基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中R3為5-喹啉基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3之一的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中Ra或Rb是OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中A是-CH2-CHRa-CH2-且Ra是OH。
6.權(quán)利要求1的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中所述的化合物或其藥用可接受的鹽，具有下列結(jié)構(gòu)式
7.權(quán)利要求1的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中所述的化合物或其藥用可接受的鹽，具有下列結(jié)構(gòu)式
8.權(quán)利要求1的復(fù)合劑產(chǎn)品，其中所述的化合物或其藥用可接受的鹽，具有下列結(jié)構(gòu)式
9.權(quán)利要求6的復(fù)合劑，其中所述的化合物或其鹽為(2S-反-5-{3-[4-(10,11-二氟亞甲基二苯并環(huán)庚-5-基)哌嗪-1-基]-2-羥丙基}喹啉或其藥用可接受的鹽。
全文摘要
一種復(fù)合劑產(chǎn)品,可以同時(shí)、單獨(dú)或隨后用于癌癥的治療中,其中該產(chǎn)品含有下述通式(Ⅰ)的化合物和癌癥化療劑,其中R
文檔編號(hào)C07D295/08GK1235826SQ99105238
公開(kāi)日1999年11月24日 申請(qǐng)日期1999年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月19日
發(fā)明者朱爾格·R·菲斯特, 多麗絲·L·斯萊特 申請(qǐng)人:辛太克斯(美國(guó))公司