專利名稱：用于合成新的il－1抑制劑的呋喃磺酰胺化合物的有效合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于合成IL-1抑制劑的呋喃磺酰胺化合物的制備方法。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用3-呋喃甲酸(C1-C6)烷基酯的親電磺化再接著進(jìn)行官能團(tuán)的處理，此方法制備呋喃磺酰胺化合物非常簡(jiǎn)單。
芳基和雜環(huán)取代的脲衍生物可有效地用于治療關(guān)節(jié)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸道，心內(nèi)膜，心包，肺，眼，耳，皮膚和泌尿生殖系統(tǒng)的炎癥。IL-1的狀態(tài)作為重要的炎癥介質(zhì)是基于很多研究的，它們表明該細(xì)胞因子的促炎活性。這些影響在刺激軟骨再吸收，誘導(dǎo)白血球募集和急性期反應(yīng)，以及產(chǎn)生發(fā)燒和休克等狀態(tài)中是顯著的。通過IL-1結(jié)合到它的受體所介導(dǎo)的改變包括調(diào)節(jié)粘著分子和趨化因子，刺激金屬蛋白酶合成，增加環(huán)加氧酶-2和磷脂酶A2的合成并因此增加前列腺素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化氮合成酶并因此增加氧化氮的產(chǎn)生和刺激IL-6合成并導(dǎo)致急性期蛋白合成的改變。在應(yīng)答炎癥刺激時(shí)由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生兩種類型的IL-1(IL-1α和IL-1β)。這些都描述于U.S.專利申請(qǐng)序列號(hào)No.60/036,979中。
本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法
其中包括在惰性溶劑中通式II化合物與甲基格氏試劑反應(yīng)，
其中R’是(C1-C6)烷基。根據(jù)本發(fā)明，化合物II可通過下列通式化合物
與氨基化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)制備。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，通式III化合物可通過使通式IV化合物
與氯化試劑和酸清除劑在惰性溶劑中反應(yīng)制備。在本發(fā)明的另一個(gè)方案中，通式III的化合物
可通過使通式V的化合物
與親電磺化試劑反應(yīng)接著加入氯化試劑和酸清除劑來制備。
在制備化合物I的過程中，使用了過量的格氏試劑。合適的格氏試劑的例子有甲基氯化鎂，甲基溴化鎂和甲基碘化鎂。格氏試劑優(yōu)選甲基氯化鎂。溶劑在反應(yīng)條件下是惰性的，且優(yōu)選四氫呋喃。氨基化試劑是銨鹽，優(yōu)選碳酸氫銨。氯化試劑選自如五氯化磷，三氯氧化磷，和亞硫酰氯的試劑，優(yōu)選五氯化磷。酸清除劑是有機(jī)堿，優(yōu)選吡啶。
本發(fā)明還包括新的下式化合物
其中R’是(C1-C6)烷基且Q是鹵素，羥基或氨基。優(yōu)選的化合物是那些其中當(dāng)Q是氯時(shí)R’是乙基，當(dāng)Q是羥基時(shí)R’是乙基和當(dāng)Q是氨基時(shí)R’是乙基的化合物。在具體的方案中，當(dāng)Q是氯，羥基或氨基時(shí)R’是丁基；當(dāng)Q是氯，羥基或氨基時(shí)R’是丙基；和當(dāng)Q是氯，羥基或氨基時(shí)R’是己基。這些新的化合物被用于IL-1抑制劑合成中使用的呋喃磺酰胺化合物的制備。
新的合成方法如下述反應(yīng)流程1所示。在流程圖中R’的定義如上述通式II。
反應(yīng)流程I
酯V用親電磺化試劑處理形成磺酸化合物IV。使用氯代磺酸和二氯甲烷，將部分磺酸從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來?；撬峄衔颕V可以鹽的形式以高純度分離出來。分離出的磺酸IV可與氯化試劑和酸清除劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為磺酰氯化合物III。在一罐反應(yīng)中，在冰浴溫度下酯V在二氯甲烷中用氯代磺酸處理然后攪拌，例如48小時(shí)，以完成磺酸化合物IV的形成。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃以下，加入吡啶并接著加入五氯化磷。攪拌，例如過夜后，在室溫，可分離得到磺酰氯化合物III，為油狀物。本發(fā)明的一方面是不分離化合物IV的情況下形成化合物III。
伯磺酰胺化合物II可在蕭頓-包曼反應(yīng)條件(Schotten-Baumanncondition)下用氨基化試劑在含水丙酮中形成。然后，化合物II可用過量的格氏試劑在惰性溶劑中處理形成化合物I。
化合物I可用作中間體，與異氰酸酯化合物，如反應(yīng)流程2中所示反應(yīng)，形成磺酰脲衍生物，它們是有用的白介素-Iα和Iβ抑制劑。R描述于U.S.專利申請(qǐng)序列號(hào)No.60/036,979中，此文在此引作參考，且包括下列基團(tuán)4-氯-2，6-二異丙基苯基，1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基，1，2，3，5，6，7-六氫-4-氮雜-s-indacen-8-基，8-氯-1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基，8-氟-1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基，4-氟-2，6-二異丙基-苯基，和2，6-二異丙基-苯基。
反應(yīng)流程2
異氰酸酯VII與磺酰胺I的偶合需要堿存在以使磺酰胺去質(zhì)子化?？稍谟袡C(jī)溶劑如四氫呋喃或異丙醇，優(yōu)選四氫呋喃中使用甲醇鈉和三乙胺。
另一個(gè)可替代異氰酸酯過程的方法是基于使用二碳酸二叔丁基酯和催化量的二甲基-氨基吡啶的方法，以就地制備有位阻的異氰酸苯基酯。此方法描述于下面的實(shí)施例VII。
這些有用的白介素-Iα和Iβ抑制劑VIII可采用各種劑量形式給藥。一般地，本發(fā)明的治療有效的化合物在這些劑量形式中的濃度水平為約5.0％-約70％(重量比)。
為了口服給藥，片劑可含有不同的賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸以及各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米，馬鈴薯或木薯淀粉)，海藻酸和特定的硅酸鹽復(fù)合物，和成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝膠和阿拉伯樹膠。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石對(duì)于制片劑目的通常是有用的。類似類型的固體組合物也可過篩裝入凝膠膠囊中使用；在此種情況下優(yōu)選的材料還包括乳糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望使用含水懸浮液和/或酏劑口服給藥時(shí)，活性組分可與各種甜味劑或矯味劑，著色劑或顏料一起使用，且，如果需要還可與乳化劑和/或懸浮劑，以及與稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油和它們的各種組合物結(jié)合使用。
為了非腸道給藥(肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi)使用)，一般制備活性組分的無菌注射液。本發(fā)明治療性化合物的溶液可使用芝麻油或花生油，也可使用含水的丙二醇。水溶液應(yīng)適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和緩沖，優(yōu)選pH大于8，如果需要，液體稀釋劑要先進(jìn)行等滲處理。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射。油溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。所有這些溶液的制備都在無菌條件下進(jìn)行，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)可容易地完成。
下面用實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，但應(yīng)理解本發(fā)明不限于這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例12-(氯代磺酰基)-4-呋喃甲酸乙酯向一裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)夥諊碌乃念i1升燒瓶中加入3-呋喃甲酸乙酯(50g，0.357摩爾)和二氯甲烷(500ml)。將其冷卻至-10℃并經(jīng)5分鐘向其中滴加入氯代磺酸(24.92ml，0.375摩爾)。溫度升至-6℃。除去冷卻浴，使反應(yīng)混合物緩慢升至室溫。將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)，此時(shí)，它由帶白色固體漿液的綠色溶液組成。將其冷卻至-10℃并滴加吡啶(31.7ml，0.393摩爾)。吡啶的加入引起放熱，要通過控制加入速率控制溫度在0℃以下。加完后，反應(yīng)混合物成為粘稠的漿液。冷卻至-8℃，以每10分鐘加入15g的速率加入五氯化磷(PCl5)(81.74g，0.393摩爾)。在冷卻下攪拌30分鐘，除去冷卻浴并讓反應(yīng)混合物升溫至室溫。將混合物攪拌過夜。
將反應(yīng)混合物移至加液漏斗，并在室溫?cái)嚢柘碌渭拥剿?1升)中。在滴加過程中，因?yàn)樗?POCl3)溫度升至38℃。滴加花了1.5小時(shí)，并將混合物再攪拌45分鐘以保證水解完成。分層且含水層用二氯甲烷(75ml)提取。合并有機(jī)層用水洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶液過濾并真空蒸發(fā)得到油狀磺酰氯67.8g，80％產(chǎn)率。此產(chǎn)物適于用在下一步反應(yīng)中。2-(氯代磺?；?-4-呋喃甲酸乙酯的1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1)，7.59(s，1)，4.35(q，2)，1.36(t，3)，13CMR(CDCl3，400MHz)δ160.5，151.4，150.7，121.6，118.1，61.7，14.2。
實(shí)施例II4-呋喃甲酸乙酯-2-磺酸將3-呋喃甲酸乙酯(13.5ml，0.1摩爾)溶解于二氯甲烷(150ml)并冷卻至-10℃在氮?dú)夥諊聰嚢?。?5分鐘向其中滴加入氯代磺酸(8.3ml，0.125摩爾)的二氯甲烷(25ml)溶液。反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜。在氮?dú)夥諊率占恋淼陌咨腆w并用新鮮的二氯甲烷洗滌。將其快速轉(zhuǎn)移至一圓底燒瓶中(材料是吸濕的)并在高真空下干燥。吸濕性白色固體的產(chǎn)量為14.1g，64％。
當(dāng)將此材料溶于乙酸乙酯并用硫酸鈉干燥時(shí)，分離出白色固體狀的鈉鹽，mp220℃(燒結(jié)的)245-248℃(分解)。IR(DRIFTS)3507，3459，3155，3127，1731，1712，1262，1231，1205CM-1).1HMR(D2O，300MHz)δ8.19(s，1)，7.10(s，1)，4.27(q，2)，1.30(t，3).13CMR(D2O，300MHz)δ164.4，152.9，149.8，119.6，110.5，62.2，13.4.C7H7O6SNa0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，33.46；H，3.21；S，12.76；Na，9.15.實(shí)測(cè)值C，33.77；H，3.00；Na，8.97；s，12.49。
實(shí)施例III在氮?dú)夥諊聦?-呋喃甲酸乙酯-2-磺酸(0.5g，2.77毫摩爾)加入到(4ml)吡啶中?；撬崛芙馊缓笮纬沙恋?。將此漿液用乙醚(18ml)稀釋并攪拌。收集固體鹽，用乙醚洗滌并干燥。吡啶鎓鹽的產(chǎn)量為0.6g，91％，mp 145-145℃。IR(DRIFTS)1726，1289，1259，1198，1170，1134，1028CM-1，1HMR(D2O，300MHz)δ8.70(d，2)，8.54(t，1)，8.11(s，1)，7.99(t，2)，6.99(s，1)，4.20(q，2)，1.23(t，3).13CMR(D2O，400MHz)δ167.0，156.0，152.4，150.0，143.9，130.3，122.3，113.1，64.9，16.2.
C12H13NO6S的元素分析計(jì)算值C，48.15 H，4.38；N，4.68；S，10.71，實(shí)測(cè)值C.48.07；H，4.33；N，4.70；S，10.71.
實(shí)施例IV2-磺酰胺-4-呋喃甲酸乙酯將碳酸氫銨(89.93g，1.137摩爾)溶于水(1.5L)。這使得溫度降低到17.5℃。在攪拌下經(jīng)過16分鐘向其中滴加入磺酰氯(67.8g，0.284摩爾)的丙酮(500ml)溶液。在加入過程中，溫度升到25℃。65分鐘后，薄層色譜(tlc)顯示反應(yīng)已經(jīng)完成(硅膠，4∶1己烷∶乙酸乙酯)。加入乙酸乙酯(500ml)并滴加濃鹽酸(HCl)(約53ml)調(diào)節(jié)pH低于2.0。分層且水層用氯化鈉(NaCl)飽和并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，將萃取物濃縮至約175ml并通過硅膠濾餅過濾并用乙酸乙酯徹底洗滌(最終體積650ml)。真空除去乙酸乙酯并將剩余物溶于熱的乙酸乙酯(150ml)并過濾除去渾濁物。將其濃縮至約100ml并滴加入己烷(250ml)。將所得漿液攪拌30分鐘，然后收集并用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗滌。將磺酰胺風(fēng)干，得到39.9g，產(chǎn)率64％。mp 131-132.5℃。IR(DRIFTS)3340，3261，3150，1697，1579，1561，1364，1219，1195cm-1.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.62(s，1)，7.94(s，2，NH2)，4.25(q，2)，1.27(t，3).13CMR(DMSO-d6，300MHz)δ161.7，153.9，150.8，120.0，112.0，61.2，14.5.
C7H9NO5S元素分析計(jì)算值C，38.35；H，4.14；N，6.39；S，14.62，實(shí)測(cè)值C，38.42；H，4.08；N，6.31；S，14.70.
實(shí)施例V4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺在氮?dú)夥諊聦?shí)施例IV得到磺酰胺酯(25g，0.114摩爾)溶于干燥四氫呋喃(1L)中。將溶液冷卻至-10℃，在攪拌下用5分鐘滴加入甲基氯化鎂(171ml，3M的四氫呋喃溶液)得到澄清溶液。除去冷卻浴使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在升溫過程中反應(yīng)混合物變稠，然后變得更易流動(dòng)。6小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃并用氯化銨(137.4g，700ml水中)溶液處理。開始的淬火引起一定的放熱并在最開始的50ml放出氣體。剩余的溶液快速加入。當(dāng)淬火完成后，得到澄清的溶液。加入乙酸乙酯(500ml)并分層。含水層用乙酸乙酯(500ml)再萃取一次。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將溶液過濾并濃縮至小體積。加入異丙醚(IPE)并再次將溶液濃縮。在此過程中產(chǎn)物為油狀物，然后固化。再加入IPE并將漿液攪拌3小時(shí)。收集固體并蒸發(fā)濾液得到固體。將從濾液中得到的固體用二氯甲烷研制得到更多的所需產(chǎn)物，將此產(chǎn)物與IPE得到固體合并并用二氯甲烷研制得到磺酰胺醇4-(1-羥基-1-甲基-乙基-)呋喃-2-磺酰胺固體，19.98g，產(chǎn)率85％。mp 92(燒結(jié)的)99.5-101.5℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ151.7，140.3，136.6，112.1，66.6，31.0.
C7H11NO4S的元素分析計(jì)算值C，40.96；H，5.40；N，6.82；S，15.62，實(shí)測(cè)值C，40.73；H，5.14；N，6.82；S，15.53.
4-乙?；?呋喃-2-磺酰胺從此反應(yīng)濾液中分離出少量4-乙?；?呋喃-2-磺酰胺作為副產(chǎn)物。mp 135-6℃.IR(DRIFTS)333，3228，3144，1671，1572，1355，1177，1129cm-1.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.77(s，1)，7.93(s，2)，7.13(s，1)，2.44(s，3).13CMR(DMSO-d6，400MHz)δ192.3，151.5，128.2，110.8，28.3.
C6H7NO4S的元素分析計(jì)算值C，38.09；H，3.73；N，7.40S.16.95.實(shí)測(cè)值C，38.30；H，3.63；N，7.36；S，16.94.
實(shí)施例VI1-(1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺?；鵠-脲鈉鹽在氮?dú)夥諊聦⒒酋０?5g，0.0244摩爾)溶于四氫呋喃(THF)(50ml)中。一次加入固體甲醇鈉(1.32g，0.0244摩爾)。這引起懸浮液的形成且顏色變?yōu)榈厣?有時(shí)會(huì)看到少量油性固體)。將混合物攪拌數(shù)小時(shí)。加入純凈油狀的異氰酸酯(4.77g，0.0244摩爾)。當(dāng)加入異氰酸酯時(shí)鈉鹽懸浮液大部分轉(zhuǎn)化為溶液并形成新的沉淀。30分鐘后，反應(yīng)混合物中還含有少量從加入的甲醇鈉形成的樹膠狀固體。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫，收集U.S.專利申請(qǐng)60/036,979中的取代的磺酰脲衍生物的鈉鹽粗品并用新鮮的THF洗滌。先在氮?dú)庀氯缓笤诟哒婵障赂稍锕腆w。粗重為10.66g，＞100％。NMR顯示這是THF的溶劑化物。
將粗品鈉鹽(5g，0.0106摩爾)溶于熱的異丙醇(100ml)中。將溶液通過硅藻土過濾，且硅藻土濾餅用熱異丙醇洗滌(2×40ml)。將濾液濃縮至30-35ml，并將其中的沉淀在室溫成粒30分鐘，然后在冰水浴中冷卻。收集固體并用冷的異丙醇洗滌。真空干燥后，固體稱重為4.9g，NMR在D2O中得到澄清溶液并顯示存在異丙醇的溶劑化物。
實(shí)施例VII1-(1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺?；鵠-脲鈉鹽的另一制備方法將一500ml三頸燒瓶裝備上磁攪拌器、溫度計(jì)、和兩個(gè)加液漏斗。在氮?dú)夥諊孪驘恐屑尤敫稍锏囊译?100ml)、二碳酸二叔丁基酯(30.52g，0.14摩爾)。用3.5分鐘向其中加入二甲基氨基吡啶(1.83g，0.015摩爾)的乙腈(25ml)溶液?？煽吹?度的輕微放熱。攪拌2分鐘后，用6分鐘加入4-氨基-s-hydrindacene(17.1g，0.0988摩爾)的乙腈(100ml)溶液。加完后，將反應(yīng)混合物在室溫(RT)攪拌25分鐘。將此混合物加入到預(yù)先制備的4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺鈉鹽(23.3g，0.098摩爾通過向磺酰胺的甲醇溶液中加入1當(dāng)量的甲醇鈉然后蒸發(fā)制備)在乙腈(50ml)中的漿液中。將最開始的反應(yīng)燒瓶用乙腈2×40洗滌以幫助完全轉(zhuǎn)移。合并反應(yīng)混合物并在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物加熱至溫和回流1.5小時(shí)以幫助確保完成反應(yīng)。將反應(yīng)漿液冷卻至室溫(RT)并收集固體，用乙腈洗滌并真空干燥，得到30.4g鈉鹽粗品。將鈉鹽用乙酸乙酯研制并過濾回收。
將鈉鹽(10.25g，0.02213摩爾，對(duì)乙酸乙酯含量修正)溶于水(150ml)并用少量Darco處理。將溶液通過微孔過濾器過濾。含水的濾液用2N HCl酸化以沉淀游離的磺酰脲。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌并在干燥器中干燥。產(chǎn)量為8.33g，81％。
權(quán)利要求
1.制備下面通式化合物的方法
包括使下面通式化合物
其中R’是(C1-C6)烷基，與甲基格氏試劑在惰性溶劑中反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中使用大于約3當(dāng)量的格氏試劑。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中格氏試劑是甲基氯化鎂。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述通式II化合物是通過下式化合物
其中R’是(C1-C6)烷基，與氨基化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)制備的。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中氨基化試劑是碳酸氫銨。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述通式III化合物是通過下式化合物
其中R’是(C1-C6)烷基，與氯化試劑和酸清除劑在惰性溶劑中反應(yīng)制備的。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述氯化試劑是五氯化磷。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述酸清除劑是吡啶。
10.制備下式化合物的方法
包括使下式化合物
與親電磺化試劑反應(yīng)并接著與氯化試劑和酸清除劑反應(yīng)。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中親電磺化試劑是氯代磺酸的二氯甲烷溶液，氯化試劑是五氯化磷，酸清除劑是吡啶。
12.下式化合物
其中R’是(C1-C6)烷基，且Q是鹵素，羥基或氨基。
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其中R’是乙基且Q是氯。
14.按照權(quán)利要求12的化合物，其中R’是乙基且Q是OH。
15.按照權(quán)利要求12的化合物，其中R’是乙基且Q是NH2。
全文摘要
一種有效合成式Ⅰ呋喃磺酰胺化合物的方法,包括使通式Ⅱ化合物與格氏試劑在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng),其中R’是(C
文檔編號(hào)C07D307/64GK1244526SQ9911069
公開日2000年2月16日 申請(qǐng)日期1999年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月27日
發(fā)明者F·J·厄本, V·J·杰西斯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司