專利名稱：有用的昔多芬中間體及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗陽痿藥物昔多芬的中間體及其制備方法。
昔多芬為美國輝瑞公司1990年發(fā)明的一種治療男性陽痿的藥物，1998年在世界范圍內(nèi)上市。
中國專利91104162公開了昔多芬的一種制備方法，該方法通過哌嗪基團與5-苯基-吡唑并嘧啶酮主體進行磺酰胺化反應(yīng)實現(xiàn)兩個基團連接，其中吡唑并嘧啶酮環(huán)主體是通過前體4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的環(huán)合反應(yīng)形成的。
中國專利94192386公開了昔多芬的治療陽痿的應(yīng)用。
中國專利97113261公開了制備昔多芬結(jié)構(gòu)中吡唑并嘧啶酮部分的環(huán)合反應(yīng)，該環(huán)合反應(yīng)是在哌嗪基團與苯磺?；鶊F連接后進行的，即通過4-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺環(huán)合而成。
本發(fā)明的研究人員發(fā)明了一種與上述專利公開的，制備昔多芬結(jié)構(gòu)中吡唑并嘧啶酮部分的環(huán)合反應(yīng)不同的環(huán)合方法。該方法所采用的環(huán)合前體是1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-取代或／和5-取代的苯甲酰亞胺，通過對其分子中的硝基進行還原，并同時一步環(huán)合為吡唑并嘧啶酮，該環(huán)合反應(yīng)條件溫和，縮短了制備吡唑并嘧啶酮的反應(yīng)步驟，相應(yīng)提高了制備昔多芬結(jié)構(gòu)中吡唑并嘧啶酮主體部分的合成產(chǎn)率，本發(fā)明還涉及到結(jié)構(gòu)如下式的上述合成方法中的有用的中間體。 其中R1代表鹵素，氫，烷氧基，R2代表氫，磺?；酋Ｂ?，4-甲基哌嗪基磺?；?。本發(fā)明是通過以下合成路線實現(xiàn)的 其中R1代表鹵素，氫，烷氧基，R2代表氫，磺?；?，磺酰氯，4-甲基哌嗪基磺?；?br> 以下實施例對本發(fā)明作進一步說明1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟2-苯甲酰亞胺的制備(方法一)冰浴冷卻下，將溶有16．0g(0．1mol)2-氟苯甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml，滴加到100ml含有8．4g(0．04m0l)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、0．08g DMAP、14．0ml(0．1ml)三乙胺的二氯甲烷／DMF混合溶液中。加料完畢，室溫下攪拌反應(yīng)12小時，TLC檢測原料轉(zhuǎn)化完全，將其傾入到500ml水中，產(chǎn)生大量固體，濾集固體，洗滌。濾液用二氯甲烷萃取兩次，合并濾液，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得淡黃色固體，重8．6g，產(chǎn)率65％，mp．89～90℃。元素分析(C15H15FN4O4)理論值(％)C53．89、H．4．49、N16．77、F5．69。實測值(％)C54．2、H4．51、N16．77、F5．84。MS(m／z)335．1(分子離子峰)。1HMNR(CDCl3)δ1．02(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基，-CH3)，δ1．71～1．81(m，2H，正丙基中的第一個CH2)，δ2．93(t，J=7．48 Hz，2H，正丙基中的第二個CH2)，δ3．91(s，3H，-NCH3)，δ7．21～7．24(m，1H，苯環(huán)H)，δ7．30～7．35(m，1H，苯環(huán)H)，δ7．62～7．65(m，1H，苯甲?；鶎ξ籋)，δ7．98～8．02(m，1H，苯甲?；徫籋)，δ9．73～9．76(brs，1H，-CONHCO-)。IR1730cm-1(s，-CONHCO-)，1694cm-1(s，-CCNHCO-。1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亞胺的制備(方法二)冰浴冷卻下，將含有23．2g(0．1mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰氯的二氯甲烷溶液100ml，滴加到100ml溶有5．6g(0．04mol)2-氟苯甲酰胺、0．08g DMAP、14．0ml(0．1ml)三乙胺的二氯甲烷溶液中。加料完畢，室溫下攪拌反應(yīng)12小時，TLC檢測原料轉(zhuǎn)化完全，將其傾入到500ml蒸餾水中，產(chǎn)生大量固體，濾集固體，洗滌。濾液用二氯甲烷萃取兩次，合并濾液，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得淡黃色固體，重9．1g，產(chǎn)率69％，mp．89～90℃。
1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰亞胺的制備室溫下，將6．7g(0．02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亞胺分批加入到15．0ml氯磺酸中，加料完畢，將體系升溫到60～70℃，反應(yīng)2小時，然后冷卻到室溫，加入5．4ml氯化亞砜，在室溫下攪拌4小時，中止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物慢慢傾入215g碎冰中，分別用200ml和100ml二氯甲烷萃取，合并萃取液，用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥后，過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，得油狀物。加入25ml二氯甲烷使之溶解，向其中滴加0．76g(7．5×10-3mol)三乙胺和1．2g(0．012mol)N-甲基哌嗪。加料完畢，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測原料轉(zhuǎn)化完全，用35ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得蠟狀固體，重7．2g，產(chǎn)率75％，MS(m／z)477．1(分子離子峰)。1HNMR(CDCl3)δ1．01(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基-CH3)，δ1．81～1．91(m，2H，正丙基中的第二個CH2)，δ2．30(t，J=7．48Hz，3H，哌嗪-NCH3)，δ2．51(t，J=4．80 Hz，4H，哌嗪環(huán)上氮甲基端CH2)，δ2．93(t，J=7．48 Hz，正丙基中的第二個CH2)，δ3．15(brs 4H，哌嗪環(huán)上磺?；薈H2)，δ4．27(s，3H，吡唑環(huán)上-NCH3)，δ7．40(dd，J1=8．64 Hz，J2=11．56 Hz，1H苯環(huán)H)，δ7．86～7．89(m，1H苯環(huán)H)，δ8．65(dd，J1=2．42 Hz，J2=6．08 Hz，苯環(huán)H)，9．73～9．76(brs，1H，-CONHCO-)。IR1730cm-1(s，-CONHCO-)，1690cm-1(s，-CONHCO-)5-(2-氟苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡比唑并[4，3-d]-嘧啶-7-酮的制備將6．6g(0．02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟苯甲酰亞胺溶于10ml無水乙醇，升溫到65℃，然后攪拌下分批加27．0g(0．12mol)SnCl2·2H2O固體，加料速度控制系溫度不超70℃，然后維持此溫度下攪拌反應(yīng)2～3小時，TLC檢測原料轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，冰水冷卻下滴加2mol．L-1NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH7～8，用4×100ml二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥12小時，過濾，減壓蒸除溶劑，得白色粉未，重4．6g產(chǎn)率為81％。mp161-163℃。元素分析(C15H15FN4O)理論值(％)C62．94、H5．24、N19．58、F6．64。實測值(％)C62．82、H5．26、N19．52、F6．70。MS(m／z)287．1(分子離子峰)。1HMNR(CDCl3)δ1．03(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基，-CH3)，δ1，81～1．91(m，2H，正丙基中的第一個CH2)，δ2．93(t，J=7．48 Hz，2H，正丙基中的第二個CH2)，δ4．27(s，3H，-NCH3)，δ7．18～7．24(m，1H，苯環(huán)H)，δ7．32～7．36(m，1H，苯環(huán)H)，δ7．50～7．52(m，1H，苯甲?；鶎ξ籋)，δ8．28～8．33(m，1H，苯甲?；徫籋)，δ9．76～9．79(s，1H，-CONH-)。IR1693cm-1(s，-CONH-)。
5-[2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-7-酮的制備將9．5g(0．02mol)1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰-2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰亞胺溶于15ml無水乙醇，升溫到65℃，然后攪拌下分批加27．0g(0．12mol)SnCl2．2H2O固體，加料速度控制系溫度不超70℃，然后維持此溫度下攪拌反應(yīng)2～3小時，TLC檢測原料轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，冰水冷卻下滴加2mol．L-1NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH7～8，用4×100ml二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥12小時，過濾，減壓蒸除溶劑，得白色粉未，重7．6g產(chǎn)率為85％。mp172～173℃。元素分析(C20H25FN6O3S)理論值(％)C53．57、H5．58、N18．75、F4．24、S7．14。實測值(％)C53．29、H5．61、N18．60、F4．39、S7．20。MS(m／z)449．1(分子離子峰)。1HMNR(CDCl3)δ1．02(t，J=7．36 Hz，3H，正丙基，-CH3)，δ1．81～1．91(m，2H，正丙基中的第一個CH2)，δ2．30(t，J=7．48 Hz，3H，哌嗪氮甲基氫)，δ2．53(t，J=4．80 Hz，4H，哌嗪環(huán)上氮甲基端CH2)，δ2．93(t，J=7．44 Hz，2H，正丙基中的第二個CH2)，δ3．15(brs，4H，哌嗪環(huán)上磺酰基端CH2)，4．28(s，3H，吡唑環(huán)上氮甲基氫)，δ7．39(dd，J1=8．64 Hz，J2=11．56 Hz，1H，苯環(huán)H)，δ7．88～7．92(m，1H，苯環(huán)H)，δ8．68(dd，J1=2．44 Hz，J2=6．14 Hz苯環(huán)H)。IR1702cm-1(s，-CONH-)。
權(quán)利要求
1．結(jié)構(gòu)如下式的化合物 其中R1代表鹵素，氫，烷氧基，R2代表氫，磺?；?，磺酰氯，4-甲基哌嗪基磺?；?。
2．制備權(quán)利要求1化合物的方法用如下反應(yīng)式表示 其中R1代表鹵素，氫，烷氧基，R2代表氫，磺?；?，磺酰氯，4-甲基哌嗪基磺?；?。
3.權(quán)利要求1化合物用于制備下式化合物 其中R1代表鹵素，氫，烷氧基，R2代表氫，磺?；酋Ｂ?，4-甲基哌嗪基磺酰基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種有用的昔多芬中間體及其制備方法,該中間體通過取代的苯甲酰氯與1－甲基－4－硝基－3－正丙基吡唑－5－甲酰胺反應(yīng),或由取代的苯甲酰胺與1－甲基－4－硝基－3－正丙基吡唑－5－甲酰氯反應(yīng)制成,該中間體經(jīng)對其分子中的硝基進行還原,環(huán)合為吡唑并嘧啶酮衍生物。
文檔編號C07D231/16GK1281851SQ9911115
公開日2001年1月31日 申請日期1999年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月27日
發(fā)明者楊丹洲, 王鶴堯, 石紅武 申請人:北京三雄高新技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司