專利名稱：β－內酰胺的制作方法
本申請是1993年11月13日提交的、題為“具有丁烯基取代的側鏈的紫杉烷及含有它們的藥物組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請，原申請的申請?zhí)枮?3112764.5。
本發(fā)明涉及用于制備紫杉烷的β-內酰胺。
萜烯的紫杉烷族，紫杉醇是其中的一員，引起了生物和化學領域的極大興趣。紫杉醇是一種有前途的癌化療劑，具有廣譜的抗白血病和腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構型及如下結構式
其中AC為乙?；?。由于這一有前途的活性，紫杉醇正在法國和美國進行臨床試驗。
Colin等人在美國專利4814470中報道了具有下面結構式(2)的紫杉醇衍生物，具有明顯高于紫杉醇(1)的活性。
R’表示氫或乙?；鳵”和R中的一個表示羥基而另一個表示叔丁氧羰基氨基和它們的立體異構形式，和其混合物。具有2’R，3’S構型，其中R”為氫，R為叔丁氧羰基氨基的式(2)化合物通常被稱為taxotere。
雖然紫杉醇和taxotere是有希望的化療劑，但它們并不是普遍有效的。因而需要別的化療劑。
因而，本發(fā)明的目標是提供新的紫杉烷衍生物，它們是有價值的抗白血病和抗腫瘤劑。
簡單地說，因而，本發(fā)明有關具有C13側鏈包括丁烯基取代的紫杉烷衍生物。優(yōu)選的方案中，紫杉烷衍生物具有三環(huán)或四環(huán)芯并對應于下式
其中X1為-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基；X3為氫；X4為丁烯基；X5為-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11；
X6為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能團；X7為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或巰基保護基；X8為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或雜取代的(heterosubstituted)烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基；X9為氫基保護基；X10為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜取代的烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基；x11為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-OX10，或-NX8x14；X14為氫，烷基、烯基，炔基，芳基，或雜芳基；R1為氫，羥基，保護的羥基或與R14一起形成碳酸酯；R2為氫，羥基，-OCOR31或與R2a一起形成氧代基；R2a為氫或與R2一起形成氧代基；R4為氫，與R4a一起形成氧代基，環(huán)氧乙烷基或亞甲基，或與R5a及其所連的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷(Oxetane)環(huán)；R4a為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氰基，羥基，-OCOR30，或與R4一起形成氧代基，環(huán)氧乙烷或亞甲基；R5為氫或與R5a一起形成氧代基，R5a為氫，羥基，保護的羥基，酰氧基，與R5一起形成氧代基，或與R4及與其所連的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)；R6為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基，羥基，保護的羥基或與R6a一起形成氧代基；R6a為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基，羥基，保護的羥基或與R6一形成氧代基；
R7為氫或與R7a一起形成氧代基，R7a為氫，鹵原子，保護的羥基，-OR28，或與R7一起形成氧代基；R9為氫或與R9a一起形成氧代基；R9a為氫，羥基，保護的羥基，酰氧基，或與R9一起形成氧代基；R10為氫或與R10a一起形成氧代基，R10a為氫，-OCOR29，羥基，或保護的羥基，或與R10一起形成氧代基；R14為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基，保護的羥基或與R1一起形成碳酸酯；R14a為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基；R28為氫、?；⒘u基保護基或增加紫杉烷衍生物溶解性的官能基；及R29、R30，和R31獨立地為氫，烷基，烯基，炔基，單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基。
本發(fā)明的其它目的和特征將在以后部分明朗化和部分指出。
此處所用的“Ar”意指芳基；“ph”意指苯基；“Ac”意指乙?；?；“Et”意指乙基；“R”除非另外定義意指烷基；“Bu”意指丁基；“Pr”意指丙基；＂TES＂意指三乙基甲硅烷基；＂TMS＂意指三甲基甲硅烷基；＂TPAP＂意指過釕酸四丙基銨；＂DMAP＂意指對二甲基氨基吡啶；＂DMF″意指二甲基甲酰胺；＂LDA＂意指二異丙基氨化鋰；＂LHMDS＂意指六甲基二硅氮化鋰；＂LAH＂意指氫化鋁鋰；＂Red-Al＂意指二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉；＂AIBN＂意指偶氮-雙(異丁腈)；＂10-DAB＂意指10-去乙?；鶟{果赤霉素III；FAR意指2-氯-1，1，2-三氟三乙胺；保護的羥基意指其中R為羥基保護基的-OR；“巰基保護基”包括，但并不限于，半硫代縮醛如1-乙氧基乙基和甲氧甲基，硫代酯，或硫代碳酸酯；“胺保護基”包括，但不限于，氨基甲酸酯，例如，2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯或叔丁基氨基甲酸酯；而“羥基保護基”包括，但不限于，醚類如甲基，叔丁基，芐基，對甲氧芐基，對硝基芐基，烯丙基，三苯甲基，甲氧甲基，2-甲氧丙基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，和三烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三異丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；酯類如苯甲?；?，乙?；?，苯基乙?；?，甲?；?，一，二，和三鹵代乙酰基如氯乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙?；阴；?；和碳酸酯包括但不限于其有1至6個碳原的烷基碳酸酯如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基；異丁基，和正戊基；具有1至6個碳原子的烷基碳酸酯并被一個或多個鹵原子取代如2，2，2-三氯乙氧甲基和2，2，2-三氯乙基；具有2至6個碳原子的烯基碳酸酯如乙烯基和烯丙基；具有3至6個碳原子的環(huán)烷基碳酸酯如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；以及在環(huán)上可被一個或多個C1-5烷氧基，或硝基任意取代的苯基或芐基碳酸酯。其它羥基，巰基和胺保護基可在＂Protective Groups in OrganicSynthesis＂by T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981中找到。
這里所述的烷基，無論是單獨的或與這里定義的幾種取代基一起，優(yōu)選地為在主鏈中含有1至6個碳原子的低級烷基，并且最高為15個碳原子。它們可以是取代的，直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
這里所述的烯基，無論是單獨的或是與這里定義的幾種取代基一起、優(yōu)選地為在主鏈中含2至6個碳原子的低級烯基，最高為15個碳原子。它們可以是取代的，直鏈或支鏈的并包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基，等等。
這里所述的炔基，無論是單獨的或是與這里定義的幾種取代基一起，優(yōu)選地為在主鏈中含2至6個碳原子的低級炔基，最高為15個碳原子。它們可以是取代的，直鏈或支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基，等等。
這里所述的芳基部分，無論是單獨的還是與幾種取代基一起，含有6至15個碳原子并包括苯基。取代基包括烷氧基，保護的羥基，鹵原子，烷基，芳基，烯基，?；?，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，等，苯基是更優(yōu)選的芳基。
這里所述的雜芳基部分，無論是單獨的還是與幾種取代基一起，含有5至15個原子，并包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等。取代基包括烷氧基，保護的羥基，鹵原子，烷基，芳基，烯基，?；?，酰氧基，硝基，氨基，和酰胺基。
這里所述的酰氧基含有烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基。
這里所述的取代的烷基，烯基，炔基，芳基，和雜芳基團和部分的取代基可以是烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基和/或可含有氮，氧，硫，鹵素并包括，例如，低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，丁氧基，鹵原子如氯或氟，硝基，氨基，和酮基。
根據(jù)本發(fā)明，己發(fā)現(xiàn)對應于結構式3的化合物顯示出非凡的體外活性。并為有價值的抗白血病和抗腫瘤劑。它們的生物活性已經(jīng)在體外根據(jù)Parness等人，J.Cell Biology，91479-487(1981)的方法，用微管蛋白分析和人體癌細胞測定，并與紫杉醇和taxotere的性質對比。
在本發(fā)明的一個實施方案中，紫杉烷環(huán)核的取代基(不是C13取代基)對應于漿果赤霉素III或10-DAB上的取代基。即、R14和R14a為氫，R10為氫，R10a為羥基或乙酰氧基，R9和R9a一起形成氧代基，R7為氫，R7a為羥基，R5為氫，R5a和R4和其所連的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)，R4a為乙酰氧基，R2為氫，R2a為苯甲酰氧基，而R1為羥基。在另一實施方案中，紫杉烷具有在C13側鏈和至少一個其它取代基方面與紫杉醇或taxotere不同的結構。例如，R14為羥基，R2為羥基或-OCOR31其中R31為氫，烷基或選自如下基團
和
而Z為烷基，羥基，烷氧基，鹵原子，或三氟甲基。R9a為氫而R9為氫或羥基，R7a為氫而R7為乙酰氧基或其它酰氧基或鹵原子，或R10和R10a各自為氫或一起形成氧代基。
關于C13側鏈，優(yōu)選的方案中X1為-OH，X2為氫，X3為氫，X4為丁烯基，X5為-COX10或-COOX10，而X10為烷基，烯基，炔基，芳基，呋喃基，噻吩基或其它雜芳基而紫杉烷具有2’R，3’S構型。在特別優(yōu)選的方案中，X4為異丁烯基，X5為-COX10或-COOX10而X10為呋喃基，噻吩基，烷基取代的呋喃基或噻吩基，吡啶基，異或正丁基，乙基，異或正丙基，環(huán)丙基環(huán)己基，烯丙基，巴豆基，1，3-二乙氧基-2-丙基，2-甲氧基乙基，正戊基，新戊基，phCH2O-，-Nph2，-NHnPr，-NHph，或-NHEt。
具有通式3的紫杉烷可由β-內酰胺與具有紫杉烷三環(huán)或四環(huán)核及C-13金屬氧化物取代基的醇鹽反應形成在C-13具有β-酰胺基酯取代基的化合物而得到。β-內酰胺具有如下結構式
其中X1-X5如前定義。
β-內酰胺可由易得的原料，按下面流程A或B舉例說明制備流程 A
流程B
試劑(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18小時；(b)4當量硝酸高鈰銨，CH3CN，-10℃，10min(c)KOH，THF，H2O，0℃，30min，或吡咯烷，吡啶，25℃，3小時，(d)TESCl，吡啶，25℃，30min或2-甲氧基丙烯甲苯磺酸(催化劑)，THF，0℃，2小時；(e)正丁基鋰，THF，-78℃，30min；和酰氯或氯代甲酸酯(X5＝-COX10)，磺酰氯(X5＝-COSX10)或異氰酸酯(X5＝-CONX8X10)；(f)二異丙基氨化鋰，THF，-78℃至-50℃；(g)六甲基二硅氮化鋰，THF，-78℃至0℃；(h)THF，-78℃至25℃，小時。
原料是易得的。在流程A中，α-乙酰氧乙酰氯由乙醇酸制備，并在叔胺存在下與由醛和對甲氧基苯胺制備的亞胺環(huán)化縮合給出1-對甲氧苯基-3-酰氧基-4-芳基氮雜環(huán)丁-2-酮。對甲氧苯基可通過用硝酸高鈰銨氧化更方便地除去，酰氧基可在本專業(yè)技術人員熟悉的標準條件下水解產(chǎn)生3-羥基-4-芳基氮雜環(huán)丁-2-酮。在流程B中，α-三乙基甲硅烷氧基乙酸乙酯易從乙醇酸制備。
在流程A和B中，X1優(yōu)選地為-OX6而X6為羥基保護基。保護基如2-甲氧丙基(＂MOP＂)，1-乙氧乙基(＂EE＂)是優(yōu)選的，但幾種其它標準保護基如三乙基甲硅烷基或其它三烷基(或芳基)甲硅烷基也可應用。如前指出的，另外的羥基保護基及其合成可在“Protecting groups in Orgnic Synthesis”by T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981中找到。
外消旋的β-內酰胺可在保護之前通過重結晶相應的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯拆分成純的對映體。然而、此后所述的反應中β-酰胺基酯側鏈所連的具有高立體選擇性的優(yōu)點，因而容許使用側鏈外消旋混合物前體。
具有三環(huán)或四環(huán)紫杉烷核和C-13金屬氧化物或銨氧化物取代基的烷氧化物具有如下結構式
其中R1-R14a如前定義而M包括銨或任選自包括IA族，IIA族和過渡金屬的金屬，并優(yōu)選地為Li，Mg，Na，K或Ti。最優(yōu)選地，醇鹽具有四環(huán)紫杉烷核并對應于結構式；
其中M，R2，R4a，R7，R7a，R9，R9a，R10，和R10a如前定義。
醇鹽可由具有紫杉烷核和C-13羥基的醇與有機金屬化合物在合適溶劑中反應而制備。最優(yōu)選地，醇為保護的漿果赤霉素III，尤其是，7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(可如Greene，等在JACS1105917(1988)中所述或其它途徑得到)或7，10-雙-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III。
如Greene等人報道的，10-去乙酰基赤霉素III根據(jù)下面反應式轉化為7-0-三乙基甲硅烷基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III
20(4)a，R＝Hb，R＝COCH3在報道的精心的最佳條件下，10-去乙?；鶟{果赤霉素III與20當量(C2H5)3SiCl于23℃在氬氣氛中在每mmol 10-去乙?；鶟{果赤霉素III 50ml吡啶存在下反應20小時產(chǎn)生7-三乙基甲硅烷基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(4a)反應產(chǎn)物，純化后產(chǎn)率為84-86％。反應產(chǎn)物然后可以用5當量CH3COCl和25ml吡啶/mmol 4a，在0℃氬氣氛中乙?；?8小時，得到86％產(chǎn)率的7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(4b)。Greene等在JACS 110，5917和5918(1988)中報道。
7-保護的漿果赤霉素III(4b)與有機金屬化合物如LHMDS在溶劑如四氫呋喃(THF)中反應，形成金屬醇鹽13-0-鋰-7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III，如下流程所示
如下反應式所示，13-0-鋰-7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III與其中X1優(yōu)選地為-OX6(X6為羥基保護基)而X2-X5如前定義的β-內酰胺反應產(chǎn)生其中C-7和C-2’羥基被保護的中間體。保護基然后在溫和的條件下水解以不影響酯鍵或紫杉烷取代基。
醇轉化為醇鹽和紫杉烷衍生物的最終合成可在同一反應器中進行。優(yōu)選地，在其中形成醇鹽之后將β-內酰胺加入反應器中。
本發(fā)明的式3化合物可用于抑制動物包括人的腫瘤生長，并優(yōu)選地以含有效抗腫瘤量的本發(fā)明化合物與藥理上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。
這里的抗腫瘤組合物可以制成任何適于所需用途的形式；例如，口服，非腸胃或局部給藥。非腸胃給藥的例子有肌內，靜脈內，腰膜內，直腸和皮下給藥。
稀釋劑或載體成分為不減弱抗腫瘤化合物的治療效果的。
用于口服使用的合適劑量形式包括片劑，可分散的粉劑，粒劑，膠囊劑，懸浮劑，糖漿劑，和酏劑。用于片劑的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖和滑石。片劑也可含有?；捅澜鈩┤绲矸酆驮逅?，粘合劑如淀粉，明膠和阿拉伯膠，潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石。片劑可以未包衣的或用已知技術包衣；例如延緩崩解和吸收。可用于膠囊的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣，磷酸鈣和高嶺土。懸浮劑。糖漿和酏劑可含有普通賦形劑，例如、甲基纖維素，黃蓍膠，藻酸鈉；濕潤劑例如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯；和防腐劑、例如，對羥基苯甲酸乙酯。
適于非腸臚給藥的劑量形式包括液劑，懸浮劑，分散劑，乳劑等。它們也可制成無菌固體組合物形成、它們可在使用前溶解或懸浮于無菌的可注射介質中。它們可含有本領域已知的懸浮劑或分散劑。
式(3)化合物的水溶性可通過修飾C2’和/或C7取代基而改善。例如，水溶性將會增加，假如X1為-OX6和R7a為-OR28，而X6和R28獨立地為氫或-COGCOR1其中G為亞乙基，亞丙基，-CH＝CH-，1，2-環(huán)己烷基，或1，2-亞苯基，R1＝OH堿，NR2R3，OR3，SR3，OCH2CONR4R5，OHR2＝氫，甲基R3＝(CH2)nNR6R7；(CH2)nNR6R7R8Xn＝1至3R4＝氫，含1至4個碳原子的低級烷基R5＝氫，含1至4個碳原子的低級烷基，芐基，羥乙基，CH2CO2H，二甲氨基乙基R6R7＝含1或2個碳原子的低級烷基，芐基或R6和R7與NR6R7的氮原子一起形成如下環(huán)
R8＝含1或2個碳的低級烷基，芐基X-＝鹵離子堿＝NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4OH)2，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH，KOH。其中X1或X2為-COGOCR1的化合物在Haugwitz的USP 4942184中提出，將其在此引作參考。
另外，當X1為-OX6而X6為具有式-COCX＝CHX或-COX-CHX-CHX-SO2O-M其中X為氫，烷基或芳基而M為氫，堿金屬或氨基Kingston等在USP 5059699中所述(在此列為參考)的基團時，溶解性將增加。
具有另外的C9酮基取代基的紫杉烷可通過選擇性制備產(chǎn)生相應的C9 β-羥基衍生物。還原劑優(yōu)選地為硼氫化物而且，最優(yōu)選地為硼氫化四丁基銨(Bu4NBH4)或三乙酰氧基硼氫化物。
如反應流程1說明的，漿果赤霉素III與Bu4NBH4在二氯甲烷中反應產(chǎn)生9-去氧代-9β-羥基漿果赤霉素III 5。在C7羥基用三乙基甲硅烷基保護基保護之后，例如，合適的側鏈可與在此另一處所述的那樣連到7-保護的-9β-羥基衍生物6上。除去保留的保護基因而產(chǎn)生9β-羥基-去氧代紫杉醇或具有C13側鏈的其它9β-羥基四環(huán)紫杉烷。
反應流程1
另外，7-保護的-9β-羥基衍生物6的C13羥基可用三甲基甲硅烷基或其它相對于如流程2舉例說明的C7羥基保護基可選擇性脫去的保護基保護，使能夠進一步選擇性地處理紫杉烷的各個取代基。例如，7，13-保護的-9β-羥基衍生物7與KH反應使乙酸基從C10遷移到C9而羥基從C9遷移到C10，因而產(chǎn)生10-去乙?；苌?。10-去乙?；苌?的C10羥基用三乙基甲硅烷基保護產(chǎn)生衍生物9。從衍生物9選擇性除去C13羥基保護基產(chǎn)生衍生物10，可如前述向上面連接合適的側鏈。
反應流程2
如流程3所示，10-氧代衍生物11可通過氧化10-去乙?；苌?而產(chǎn)生。然后，C13羥基保護基可選擇性地脫去，接著如前述連接側鏈產(chǎn)生9-乙酰氧基-10-氧代-紫杉醇或具有C13側鏈的9-乙酰氧基-10-氧代四環(huán)紫杉烷。另外，C9-乙酸基可通過用還原劑如二碘化釤還原10-氧代衍生物11選擇性地脫去產(chǎn)生9-去氧代-10-氧代衍生物12，它的C13羥基保護基可選擇性地脫去，接著如前所述連接側鏈產(chǎn)生9-去氧代-10-氧代-紫杉醇或具有C13側鏈的9-去氧代-10-氧代四環(huán)紫杉烷。
反應流程3
反應流程4舉例說明了其中10-DAB被還原產(chǎn)生五元醇13的反應。五元醇13的C7和C10羥基可用三乙基甲硅烷基或另一保護基選擇性地保護產(chǎn)生三元醇14，可如前所述在上面連接C13側鏈，或是，另一方面，在進一步修飾四環(huán)取代基之后。
反應流程4
具有C9和/或C10酰氧基取代基而不是乙酸基的紫杉烷可如反應流程5舉例說明的用10-DAB作原料制備。10-DAB與三乙基甲硅烷基氯在吡啶中反應產(chǎn)生7-保護的10-DAB 15。7-保護的10-DAB 15的C10羥基取代基然后用任何標準的?；瘎┤菀椎仵；a(chǎn)生具有新的C10酰氧基取代基的衍生物16。選擇性還原衍生物16的C9酮基取代基產(chǎn)生9β-羥基衍生物17，往其上連接C13側鏈。另外，如上面反應流程2提出的，C10和C9基團可進行遷移。
反應流程5
具有C2和/或C4酯的紫杉烷可用漿果赤霉素III和10-DAB作原料制備。漿果赤霉素III和10-DAB的C2和/或C4酯可用還原劑如LAH或Red-Al選擇性地還原成相應的醇，然后新的酯基可用標準?；瘎┤玺王Ｂ扰c胺如吡啶，三乙胺，DMAP，或二異丙基乙胺聯(lián)合起來取代。另外，C2和/C4醇可通過用合適的堿如LAD處理醇形成相應的醇鹽接著用酰化劑如酰氯處理轉化為新的C2和/或C4酯。
在C2和/或C4具有不同取代基的漿果赤霉素III和10-DAB同系物可如反應流程6-10制備。為簡化敘述，用10-DAB作原料。然而，應該理解，漿果赤霉素III衍生物或同系物可用相同的系列反應(除了C10羥基的保護)通過用漿果赤霉素III簡單地替代10-DAB作原料而產(chǎn)生。在C2和/或C4具有不同取代基的漿果赤霉素III和10-DAB同系物的9-去氧代衍生物可然后通過還原這些同系物的C9酮基取代基并進行前述其它反應而制備。
在反應流程6中，保護的10-DAB 3用氫化鋁鋰轉化為三元醇18。三元醇18然后用吡啶中的Cl2CO然后親核試劑(例如，Grignard試劑或烷基鋰試劑)轉化為相應的C4酯。
反應流程6
三元醇18用LDA去質子化接著引入酰氯選擇性地給出C4酯。例如，當用乙酰氯時，三元醇18如反應流程7中所示被轉化為1，2二元醇4。
三元醇18也可方便地轉化為1，2碳酸酯19。如反應流程8所述，碳酸酯19在強力的標準條件下乙?；a(chǎn)生碳酸酯21；如反應流6所述所示，往碳酸酯19中加入烷基鋰或Grignard試劑產(chǎn)生在C4具有游離羥基的C2酯。
流程 7
如反應流程9所示，其它C4取代基可通過碳酸酯19與酰氯和叔胺反應產(chǎn)生碳酸酯22，再與烷基鋰或Grignard試劑反應產(chǎn)生在C2具有新取代基的10-DAB衍生物。
流程 9
另外，漿果赤霉素III可用作原料并如反應流程10所示反應。在C7和C13被保護之后，漿果赤霉素III用LAH還原產(chǎn)生1，2，4，10-四元醇24。四元醇24用Cl2CO和吡啶轉化為碳酸酯25，碳酸酯25用酰氯和吡啶在C10?；a(chǎn)生碳酸酯26(如所示)或與乙酐和吡啶(未示出)?；Ｌ妓狨?6在強力的標準條件下乙?；a(chǎn)生碳酸酯27，然后將其與烷基鋰反應產(chǎn)生在C2和C10具有新取代基的漿果赤霉素III。
流程 10
漿果赤霉素III的10-去乙酰氧基衍生物和10-DAB的10-脫氧衍生物可通過漿果赤霉素III或10-DAB(或其衍生物)與二碘化釤反應而制備。具有C10離去基的四環(huán)紫杉烷與二碘化釤之間的反應在0℃于溶劑如四氫呋喃中進行。有利的是，二碘化釤選擇性地提取C10離去基；四環(huán)核上的C13側鏈和其它取代基保持不受干擾。然后，如本文另外所述的，C9酮基取代基可被還原產(chǎn)生相應的9-脫氧代-9β-羥基-10-脫乙酰氧基或10-脫氧衍生物。
C7二氫和其它C7取代的紫杉烷可如反應流程11，12和12a所述制備。
反應流程11
反應流程12
反應流程12a
如反應流程12所示，漿果赤霉素III可通過用FAR在室溫于THF溶液中處理轉化為7-氟代漿果赤霉素III。其它帶有游離C7羥基的漿果赤霉素衍生物也是類似的。另外，7-氯代漿果赤霉素III可通過用甲磺酰氯和二乙胺在含有過量鹽酸三乙胺的二氯甲烷溶液中處理漿果赤霉素III而制備。
具有C7酰氧基取代基的紫杉烷可如反應式12a所述制備，7，13-保護的10-氧代-衍生物11通過選擇性地脫去C13保護基并用金屬如鋰取代轉化為相應的C13醇鹽。醇鹽然后與β-內酰胺或其它側鏈前體反應。隨后水解C7保護基使C7羥基取代基遷移到C10，C10氧代基遷移到C9，C9酰氧基遷移到C7。
多種三環(huán)紫杉烷是自然存在的，通過處理本文所述的那些同系物、合適的側鏈可被連接到這些物質的C13氧上。另外，如反應流程13所示，7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III可通過四氟硼酸三甲基氧鎓的二氯甲烷溶液的作用轉化為三環(huán)紫杉烷。產(chǎn)物二元醇然后與四乙酸鉛反應產(chǎn)生相應的C4酮。
反應流程13
最近在漿果紫杉針葉提取物中發(fā)現(xiàn)了一種羥基化的紫杉烷(14-羥基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III)(C&EN，P36-37，1993.4.12)。具有各種上述C2，C4等官能團的這一羥基化的紫杉烷的衍生物也可用這一羥基化的紫杉烷制備。另外，C14羥基與10-DAB的C1羥基一起可如C&EN中所述轉化為1，2-碳酸酯，或被轉化為各種酯或本文別處關于C2，C4，C9和C10取代基所述的其它官能團。
下面實施例用于更充分地舉例說明本發(fā)明。
實施例1
(29-4)制備3’-脫苯基-3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(120mg，0.171mmol)的THF(1.2ml)溶液于-45℃滴加入0.104ml 1.63M正丁基鋰己烷溶液。于-45℃ 0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-苯甲酰基-3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-甲基-1-丙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(295mg，0.885mmol)的THF(1.2ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃，并于加入1ml 10％AcOH的THF溶液前于此溫度保持1小時。將此混合物于飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間進行分配。蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到179mg含(2’R，3’S)-2’，7-(雙)三乙基甲硅烷基-3’-脫苯基-3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向179mg(0.171mmol)由先前反應所得混合物的乙腈(11ml)和吡啶(0.55ml)溶液中加入1.7ml 48％HF水溶液。將此混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到140mg物質，使用快速色譜法將其純化，得到109.0mg(78％)3’-脫苯基-3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇，將其從甲醇/水中重結晶。m.p.143-144℃；[α]25Na-61.0°(c 0.0065，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H，鄰苯甲酰胺)，7.64-7.36(m，6H，芳香)，6.45(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，6.29(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，5.46(m，1H，乙烯基)，5.27(ddd，J＝8.8，8.8，3.3Hz，1H，H3′)，4.96(d，J＝7.7Hz，1H，H5)，4.40(m，1H，H7)，4.36(m，1H，H2′)，4.32(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.22(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.82(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.63(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.42(m，2H，H14)，2.39(s，3H，4Ac)，2.23(s，3H，10Ac)，2.16(br s，3H，Me18)，1.89(m，1H，H6β)，1.88(s，3H，Me19)，1.80(s，4H，Me噻吩基+1OH)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).實施例2
(51-3)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)紫杉醇于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(30.0mg，0.043mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.047ml 1.0M(TMS)2NLi的THF溶液。于-45℃0.5小時后，向此混合物中滴加入順-1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(44.2mg，0.13mmol)的THF(0.4ml)溶液。將此溶液溫熱至0℃，并在加入1ml 10％AcOH的THF溶液前再于此溫度保持1小時。將此混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷中間進行分配。蒸發(fā)有機層得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到40.3mg含(2’R，3’S)-2-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向由前述反應所得的40.3mg(0.038mmol)混合物的乙腈(2ml)和吡啶(0.1ml)溶液中加入0.3ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到34.2mg物質，將其用快速色譜法進行純化，得到22.4mg(72％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)紫杉醇，將其從甲醇/水中重結晶。m.p.147-149℃；[α]Na-65.2°(c 0.0023，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯)，6.45(s，1H，NH)，6.30(d，J＝8.3Hz，1H，H10)，6.18(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，乙烯基)，5.01(ddd，J＝8.8，8.8，3.3Hz，1H，H3′)，4.95(d，J＝7.7Hz，1H，H5)，4.76(m，1H，H7)，4.43(m，1H，H2′)，4.32(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.74(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.48(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.44(m，2H，H14)，2.39s，3H，4Ac)，2.26(s，3H，Me乙烯基)，2.25(s，3H，Me乙烯基)，2.23(s，3H，10Ac)，1.98(br s，3H，Me18)，1.86(m，1H，H6β)，1.76(s，3H，Me19)，1.43(s，9H，3Me叔丁氧基)1.25(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16).實施例3
(54-1)制備N-脫苯甲?；?N-(正丁氧基羰基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基紫杉醇于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(70.0mg，0.086mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.10ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向此混合物中滴加入順-1-(正丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(94.2mg，0.214mmol)的THF(0.5ml)溶液。將此溶液溫熱至0℃，并在加入1.0ml 10％AcOH的THF溶液前于此溫度再保持1小時。將此混合物在飽和NaHCO3，水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配。蒸發(fā)有機層得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到82.8mg含(2’R，3’S)-2-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(正丁氧基羰基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向82.8mg(0.083mmol)由上述反應所得混合物的乙腈(6.0ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.7ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到67.7mg物質，用快速色譜法將其純化，得到53.2(77％)N-脫苯甲?；?N-(正丁氧基羰基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.132-134℃；[α]23Na-64.0°(c 0.0023，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯)6.30(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.33(m，1H，異丁烯基鏈烯)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.78(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.43(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.96(q，J＝6.6Hz，2H，正丁氧基)，3.81(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me異丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me異丁烯基)，1.56(m，2H，正丁氧基)，1.32(m，2H，正丁氧基)，1.26(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H，正丁氧基的Me).實施例4
(54-2)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧基羰基)紫杉醇于-45℃向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(40.0mg，0.042mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.05ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(異丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(43.0mg，0.13mmol)的THF(0.5ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃，并于此溫度再保持1小時，然后加入0.5ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間分配，蒸發(fā)有機層得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到31.2mg含(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-7-三乙基甲硅烷基-3’-脫苯基3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向31.2mg(0.030mmol)從前述反應得到的混合物的乙腈(2.0ml)和吡啶(0.12ml)溶液中加入0.25ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到27.7mg物質，用快速色譜法將其純化，得到20.7(83％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(異丁氧基羰基)紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.147-148℃；[α]23Na-58.2°(c 0.0016，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.65(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，異丁烯基鏈烯)，4.95(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.41(m，1H，H2′)，4.33(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.71(dd，J＝10.2，6.6Hz，1H，異丁基)，3.60(dd，J＝10.2，6.6Hz，1H，異丁基)，3.31(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.23(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me異丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.66(s，3H，Me.異丁烯基)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，0.76(d，J＝7.2Hz，3H，異丁基的甲基)，0.70(d，J＝6.6Hz，3H，異丁基的甲基).實施例5
(54-3)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲酰基-N-(乙氧基羰基)紫杉醇于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(100.0mg，0.142mmol)的THF(1.0ml)溶液中滴加入0.16ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃下0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(乙氧基羰基)-3-2’-2″-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基-氮雜環(huán)丁-2-酮(155mg，0.43mmol)的THF(1.0ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到112.2mg含(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(乙氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由前述反應得到的112.2mg(0.109mmol)混合物的乙腈(7.0ml)和吡啶(0.4ml)溶液中加入0.9ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到98.7mg物質，用快速色譜法將其純化，得到81.4mg(93％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(乙氧基羰基)紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.137-140℃；[α]23Na-56.2.0°(c 0.0023，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.19(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.65(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，異丁烯基鏈烯)，4.98(d，J＝7.8，1H，H5)，4.90(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.75(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.45(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H，乙基)，3.81(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.78(s，3H，Me異丁烯基)，1.73(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me異丁烯基)，1.26(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H，乙基的甲基).實施例6
(58-3)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(新戊基氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(新戊基氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(68.9mg，0.21mmol)的THF(1.0ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃，并于此溫度保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到65.1mg含(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲酰基-N-(新戊基氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向由上述反應得到的65.1mg(0.057mmol)混合物的乙腈(6.0ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.7ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到58.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到31.2mg(65％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(新戊基氧基羰基)紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.147-149℃；[α]23Na-58.5°(c 0.0019，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.22(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.32(m，1H，異丁烯基鏈烯)，4.98(d，J＝7.8，1H，H5)，4.89(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.43(m，1H，H2′)，4.29(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.76(s，2H，新戊基氧基)，3.81(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.33(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，異丁烯基Me)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，異丁烯基Me)，1.26(s，3H，Me17)，1.20(s，9H，新戊基氧基的甲基)1.15(s，3H，Me16).實施例7
(58-4)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(異丙氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(56.3mg，0.22mmol)的THF(1.0ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃，并于此溫度保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到63.4mg含(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(異丙氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由上述反應所得的63.4mg(0.057mmol)混合物的乙腈(5.5ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.66ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到49.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到38.2mg(82％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲酰基-N-(異丙氧基羰基)紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.145-147℃；[α]23Na-58.3°(c 0.0019，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8,12(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)。
6.30(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.65(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.31(m，1H，異丁烯基鏈烯)，4.96(d，J＝7.8，1H，H5)，4.90(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.77(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.69(m，1H，異丙氧基)，4.43(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.24(m，1H，H7)，4.15(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.33(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.34(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，2.21(br s，3H，Me18).1.88(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，異丁烯基Met)，1.75(s，1H，1OH)，1.66(s，3H，異丁烯基Me)，1.25(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H，異丁氧基的甲基)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H，異丁氧基的甲基).實施例8
(59-1)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(烯丙基氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(65.4mg，0.22mmol)的THF(1.0ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃，并于此溫度保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到64.4mg合(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(烯丙基氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
向由上述反應得到的64.4mg(0.058mmol)混合物的乙腈(6.0ml)和吡啶(0.28ml)溶液中于0℃加入0.7ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到53.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到33.3mg(71％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲酰基-N-(烯丙基氧基羰基)紫杉醇，將其從甲醇/水中將其重結晶。m.p.137-139℃；[α]23Na-59.1°(c 0.0022，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對苯甲酸酯)，7.50(m，2H，間苯甲酸酯)，6.29(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.78(m，1H，烯丙基)，5.67(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.33(m，1H，異丁烯基鏈烯)，5.14(m，2H，烯丙基)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.78(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.43(m，1H，H2′)，4.31(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.18(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，4.08(d，J＝6.6Hz，2H，烯丙基)3.79(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.34 (d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，2H，H14)，2.26(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.88(s，3H，Me19)，1.85(m，1H，H6β)，1.72(s，3H，Me異丁烯基)，1.69(s，1H，1OH)，1.61(s，3H，Me異丁烯基)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16).實施例9
(59-2)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(苯甲酰基氧基羰基)紫杉醇。
于-4℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(50.0mg，0.071mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-4℃ 0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(苯甲?；趸驶?-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(63mg，0.21mmol)的THF(0.5ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到60.4mg含(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(苯甲?；趸驶?紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由上述反應得到的60.4mg(0.053mmol)混合物的乙腈(5.0ml)和吡啶(0.3ml)溶液中加入0.65ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到48.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到34.1mg(74％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲酰基-N-(苯甲?；趸驶?紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.148-149℃；[α]23Na-53.2.0°(c 0.0026，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯)，7.22-7.20(m，3H，芐基)，7.10-7.05(m，2H，芐基)，6.29(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.63(d，J＝7.2Hz，1H，H2b)，5.33(m，1H，異丁烯基鏈烯)，5.06(d，J＝12.3Hz，1H，芐基)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.91(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.85(d，J＝12.3Hz，1H，芐基)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.48(m，1H，H2′)，4.30(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.34(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.49(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14)，2.27(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.90(s，3H，Me19)，1.86(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me異丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me異丁烯基)，1.27(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16).實施例10
(60-3)制備3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉醇。
于-45℃，向7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III(50.0mg，0.71mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.08ml 1.0HLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(77.0mg，0.22mmol)的THF(0.7ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配。蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到58.4mg含(2’R，3’S)-2’-(2-甲氧基-2-丙氧基)-3’-脫苯基-3’-異丁烯基-7-三乙基甲硅烷基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構的混合物。
于0℃向由上述反應得到的58.4mg(0.51mmol)混合物的乙腈(5.0ml)和吡啶(0.30ml)溶液中加入0.60ml 48％ HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到51.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到31.1mg(71％)3’-脫苯基-3’-異丁烯基-N-脫苯甲?；?N-(三甲基甲硅烷基甲氧基羰基)紫杉醇，將其從甲醇/水中將其重結晶。m.p.149-151℃；[α]23Na-58.0°(c 0.0018，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯)，6.30(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2Hz，1H，H2β)，5.33(m，1H，異丁烯基鏈烯)，4.97(d，J＝7.8，1H，H5)，4.88(d，J＝8.2Hz，1H，NH)，4.76(ddd，J＝8.7，8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.41(m，1H，H2′)，4.28(d，J＝7.8Hz，1H，H20α)，4.25(m，1H，H7)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H，H20β)，3.76(d，J＝7.2Hz，1H，H3)，3.68(d，J＝14.1Hz，1H，CH2TMS)，3.51(d，J＝14.1Hz，1H，CH2TMS)，3.41(d，J＝6.6Hz，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝3.9Hz，1H，7OH)，2.29(s，3H，4Ac)，2.25(m，2H，H14)，2.21(s，3H，10Ac)，2.24(br s，3H，Me18)，1.89(s，3H，Me19)，1.87(m，1H，H6β)，1.77(s，3H，Me異丁烯基)，1.75(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me異丁烯基)，1.18(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，-0.04(s，9H，Me3Si-).
實施例11
(70-4)制備3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧代-9β-羥基-10-脫乙?；仙即肌?br> 于-45℃，向7，10-(雙)-0-三乙基甲硅烷基-9-脫氧代-9β-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素(III)(70.0mg，0.09mmol)的THF(1.0ml)溶液中滴加入0.10ml 0.98MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-(叔丁氧基羰基)-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)-氮雜環(huán)丁-2-酮(84.5mg，0.27mmol)的THF(1.0ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃，并于此溫度下保持1小時，然后加入1.0ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配。蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到88.3mg含(2’R，3’S)-2’，7，10-(三)-0-三乙基甲硅烷基-3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧代-9β-羥基-10-脫乙?；仙即己蜕倭?2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由上述反應所得的88.3mg(0.080mmol)混合物的乙腈(13.5ml)和吡啶(0.55ml)的溶液中加入1.90ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到67.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到52.7mg(82％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧代-9β-羥基-10-脫乙?；仙即?，將其從甲醇/水中將其重結晶。m.p.138-140℃；[α]23Na-55.2°(c 0.0026，CHCl3).1H NMR(MeOH，300MHz)δ8.11(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酮)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯6.13(m，1H，H13)，6.12(m，1H，H2)，5.21(br s.，1H，H3′)，5.02(d，J＝5.3Hz，1H，H10)，4.93(d，J＝8.1Hz，1H，H5)，4.85(d，J＝9.1hz，1H，NH)，4.84(d，J＝8.5Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.50(br s，1H，H2′)，4.50(d，J＝5.5Hz，1H，H9)，4.22(d，J＝8.1，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.89(dd，J＝9.4，7.5Hz，1H，H7)，3.12(d，J＝5.5Hz，H3)，2.45(m，1H，H6α)，2.31(m，1H，H14α)，2.29(s，3H，4Ac)，2.18(m，1H，H14β)，1.85(ddd，J＝15.1，9.4，1.2Hz，H6β)，1.81(s，3H，Me16)，1.76(s，3H，Me18)，1.72(s，6H，來自異丁烯基的2Me，1.61(s，3H，Me19)，1.39(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.26(s，3H，Me17).
實施例12
(68-4)制備3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉醇。
于-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素(III)(50.0mg，0.077mmol)的THF(0.8ml)溶液中滴加入0.09ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(58.0mg，0.193mmol)的THF(0.7ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配。蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到62.7mg含(2’R，3’S)-2’-0-(2-甲氧基-異丙氧基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由上述反應得到的62.7mg(0.059mmol)混合物的乙腈(3.5ml)和吡啶(0.16ml)的溶液中加入0.55ml 48％ HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到51.5mg物質，用快速色譜法將其純化，得到43.0mg(95％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-10-脫乙酰氧基紫杉醇，將其從甲醇/水中將其重結晶。m.p.153-155℃；[α]23Na-56.3°(c 0.003，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(d，J＝7.3Hz，2H，鄰苯甲酸酯)7.60(m，1H，對苯甲酸酯)，7.47(m，2H，間苯甲酸酯)，6.15(td，J＝8.5，1.8Hz，1H，H13)，5.69(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.32(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，4.93(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H，H5)，4.82(d，J＝8.7Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.76(td，J＝8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.37(d，J＝8.7Hz，1H，H20α)，4.22(d，J＝8.7Hz，1H，H20β)，4.18(d，J＝2.7Hz，1H，H2′)，4.03(d，J＝7.3Hz，1H，H7)，3.82(d，J＝15.2Hz，1H，H10α)，3.47(m，1H，2′OH)，3.41(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，2.60(m，1H，H6α)，2.39(m，1H，H10β)，2.37(s，3H，4Ac)，2.18(s，1H，7OH)，2.08(m，1H，H14α)，1.78(m，1H，H14β)，1.76(s，3H，Me18)，1.74(s，6H，來自異丁烯基的2Me)，1.63(m，1H，H6β)，1.36(s，9H，3Me叔丁氧基)1.26(s，3H，Me17)，1.18(s，3H，Me19)，1.15(s，3H，Me16).實施例13
(74-4)制備3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧代-10-脫乙酰氧基-10-酮基紫杉醇。
于-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基-9-脫氧代-10-脫乙酰氧基-10-酮基漿果赤霉素(III)(30.0mg，0.047mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.05ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(44.1mg，0.141mmol)的THF(0.5ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于同一溫度下保持1小時，然后加入1ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到40.8mg含(2’R，3’S)-2’-0-(2-甲氧基異丙氧基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧代-10-脫乙酰氧基-10-酮基紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向由上述反應得到的40.8mg(0.043mmol)混合物的乙腈(4ml)和吡啶(0.2ml)的溶液中加入0.5ml 48％ HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后再于25℃攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到34.4mg物質，用快速色譜法將其純化，得到23.0mg(70％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧代-10-脫乙酰氧基-10-酮基紫杉醇，將其從甲醇/水中將其重結晶。m.p.149-153℃；[α]23Na-56.3°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.12(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.64(m，1H，對苯甲酸酯)，7.51(m，2H，間苯甲酸酯)6.12(t，J＝7.5Hz，1H，H13)，5.95(d，J＝6.2Hz，1H，H2)，5.30(d，J＝8.9Hz，1H，NH)，4.94(d，J＝8.2Hz，1H，H5)，4.88(d，J＝8.9Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.79(td，J＝8.9，2.4Hz，1H，H3′)，4.34(d，J＝8.2Hz，1H，H20α)，4.27(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H，H2′)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H，H20β)，，3.73(m，1H，H7)，3.67(br s，1H，2′OH)，3.13(d，J＝5.1Hz，1H，H3)，3.12(d，J＝15.7Hz，1H，H9α)，2.90(d，J＝15.7Hz，1H，H9β)，2.55(m，1H，H6α)，2.47(m，1H，H14β)，2.32(s，3H，4Ac)，2.28(m，1H，H14α)，2.04(br s，1H，7OH)，1.88(s，1H，1OH)，1.82(m，1H，H6β)，1.79(s，3H，Me18)，1.76(s，6H，來自異丁烯基的2Me)，1.57(s，3H，Me16)，1.47(s，3H，Me19)，1.40(s，9H，3Me叔丁氧基)1.30(s，3H，Me17).
實施例14
(70-1)制備3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-7-0-乙?；?10-脫乙?；仙即肌?br> 于-45℃，向7-0-三乙基甲硅烷基-9-脫氧-9β-乙酰氧基-10-脫乙酰氧基-10-酮基漿果赤霉素(III)(33.0mg，0.047mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加入0.05ml 0.98MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-異丁烯基氮雜環(huán)丁-2-酮(44.1mg，0.141mmol)的THF(0.5ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1ml10％AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配，蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到41.9mg含(2’R，3’S)-2’-0-(2-甲氧基異丙基)-7-0-三乙基甲硅烷基-3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-9-脫氧基-9β-乙酰氧基-10-脫乙酰氧基-10-酮基紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃，向由上述反應所得的41.9mg(0.045mmol)混合物的乙腈(3.5ml)和吡啶(0.15ml)的溶液中加入0.5ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后再于25℃攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到32.4mg物質，于室溫下將該物質與1.0g硅膠在5ml二氯甲烷中攪拌48小時。通過硅膠進行過濾純化有機層，得到26.2mg(70％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-7-0-乙?；?10-脫乙酰基紫杉醇。m.p.1136-139℃；[α]23Na-60.2°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(d，J＝7.3Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.61(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯)，6.16(td，J＝8.7，1.8Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.48(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H，H7)，5.33(d，J＝1.8Hz，1H，H10)，5.32(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，4.94(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H，H5)，4.80(d，J＝8.7Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.75(td，J＝8.7，2.7Hz，1H，H3′)，4.33(d，J＝8.7Hz，1H，H20α)，4.23(d，J＝2.7Hz，1H，H2′)，4.22(d，J＝8.7Hz，1H，H20β)，4.01(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，3.98(d，J＝1.8Hz，1H，10OH)，3.68(m，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.37(s，3H，4Ac)，2.35(m，1H，H14α)，2.01(m，1H，H14β)，1.99(s，3H，7Ac)，1.98(br s，3H，Me18)，1.93(m，1H，H6β)，1.85(s，3H，Me19)，1.77(s，6H，來自異丁烯基的2Me)，1.61(s，1H，7OH)，1.37(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.23(s，3H，Me17)，1.10(s，3H，Me16).
實施例15
(71-2)制備3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-7-脫羥基紫杉醇。
于-45℃，向7-脫羥基漿果赤霉素(III)(38.7mg，0.063mmol)的THF(0.8ml)溶液中滴加入0.08ml 0.98M LiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃ 0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(59.0mg，0.19mmol)的THF(0.8ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配。蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到43.4mg含(2’R，3’S)-2’-0-(2-甲氧基異丙基)-3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-7-脫羥基紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由上述反應所得的43.4mg(0.049mmol)混合物的乙腈(3.5ml)和吡啶(0.15ml)的溶液中加入0.5ml 48％HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到40.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到34.1mg(86％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脫羥基紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.142-144℃；[α]23Na-53.3°(c 0.0024，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(d，J＝7.3Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對苯甲酸酯)，7.47(m，2H，間苯甲酸酯)，6.41(s，1H，H10)，6.20(dd，J＝9.0，0.9Hz，1H，H13)，5.67(d，J＝7.2Hz，1H，H2)，5.39(d，J＝6.9Hz，1H，NH)，5.32(d，J＝9.0Hz，1H，H3′)，4.93(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，H5)，4.81(d，J＝8.7Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.61(d，J＝3.3Hz，1H，H2′)，4.30(d，J＝8.1Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.75(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，3.41(m，1H，2′OH)，2.36(s，3H，4Ac)，2.33(m，1H，H14α)，2.30(m，1H，H14β)，2.26(m，1H，H6α)，2.08(m，1H，H7α)，1.94(m，1H，H6β)，1.85(br s，3H，Me18)，1.73(s，6H，來自異丁烯基的2Me)，1.70(s，3H，Me19)，1.66(s，1H，1OH)，1.53(m，1H，H7β)，1.41(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.25(s，3H，Me16)，1.15(s，3H，Me17).
實施例16
(72-1)制備3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉醇。
于-45℃，向7-脫羥基-10-脫乙酰氧基漿果赤霉素(III)(28.7mg，0.051mmol)的THF(0.7ml)溶液中滴加入0.06ml 0.98MLiN(SiMe3)2己烷溶液。于-45℃0.5小時后，向該混合物中滴加入順-1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(47.3mg，0.15mmol)的THF(0.7ml)溶液。將該溶液溫熱至0℃并于此溫度下保持1小時，然后加入1ml 10％ AcOH的THF溶液。將該混合物在飽和NaHCO3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間進行分配。蒸發(fā)有機層，得到殘留物，通過硅膠進行過濾將其純化，得到40.3mg含(2’R，3’S)-2’-0-(2-甲氧基異丙基)-3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉醇和少量(2’S，3’R)異構體的混合物。
于0℃向由上述反應所得的40.3mg(0.046mmol)混合物的乙腈(3.2ml)和吡啶(0.15ml)的溶液中加入0.47ml 48％ HF水溶液。將該混合物于0℃攪拌3小時，然后于25℃再攪拌13小時，并在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯間進行分配。蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，得到35.2mg物質，用快速色譜法將其純化，得到24.0mg(70％)3’-脫苯基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲?；?N-(叔丁氧基羰基)-7-脫羥基-10-脫乙酰氧基紫杉醇，從甲醇/水中將其重結晶。m.p.122-125℃；[α]23Na-64.3°(c 0.0025，CHCl3).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.60(m，1H，對苯甲酸酯)，7.48(m，2H，間苯甲酸酯)，6.11(td，J＝8.1，1.8Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H2)，5.23(d，J＝9.9Hz，1H，NH)，5.12(d，J＝9.9Hz，1H，H3′)，4.96(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H，H5)，4.80(d，J＝8.7Hz，1H，Me2C＝CH-)，4.58(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H，H2′)，4.30(d，J＝8.1，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.1Hz，1H，H20β)，3.97(d，J＝6.9Hz，H3)，3.83(d，J＝16.5，1H，H10α)，3.33(m，1H，H10β)，3.30(m，1H，2′OH)，2.39(m，1H，H14α)，2.35(s，3H，4Ac)，2.26(m，1H，H14β)，2.19(m，1H，H6α)，2.10(m，1H，H7α)，1.95(m，1H，H6β)，1.73(s，3H，Me18)，1.69(s，6H，來自異丁烯基的2Me)，1.63(s，3H，Me19)，1.44(m，1H，H7β)，1.39(br.s，1H，1OH)，1.35(s，9H，3Me叔丁氧基)，1.25(s，3H，Me16)，1.15(s，3H，Me17).
實施例17體外試驗測定實施例1-16的紫杉烷29-4，51-3，54-1，54-2，54-3，58-3，58-4，59-1，59-2，60-3，70-4，68-4，74-4，70-1，71-2，和72-1的抗人體結腸癌細胞HCT-116的細胞毒性活性。在HCT116人體結腸癌細胞內的細胞毒性通過XTT(2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑鎓氫氧化物)的測定來評估(Scudiero等，“評估在使用人和其他腫瘤細胞系的培養(yǎng)物中用可溶的四唑鎓/甲潛測定細胞生長和藥物敏感性”，Cancer Res.484827-4833，1988)。將細胞以4000細胞/阱涂復于96阱微滴度板上，24小時后加入藥物并連續(xù)稀釋。將細胞于37℃孵育72小時，于此時加入四唑鎓染料，XTT。在活細胞中脫氫酶將XTT還原為吸收光于450nm處的形式，可用分光光度計將其測定。吸收率愈大活細胞數(shù)量愈多。結果以IC50表示，它是抑制細胞增殖(即于450nm處的吸收率)至未處理的參比細胞50％所需的藥物濃度。
全部化合物具有的IC50小于0.1，說明它們是具有細胞毒性活性的。
權利要求
1.下式的β-內酰胺
其中X1為-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基；X3為氫；X4為丁烯基；X5為-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11；X6為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能團；X7為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或巰基保護基；X8為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或雜取代的烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基；X9為氨基保護基；X10為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或雜取代的烷基，烯基炔基，芳基或雜芳基；X11為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OX10，或-NX8X14；X14為氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備紫杉烷的右式的β－丙酰胺,其中各代號的含義如說明書所述。
文檔編號C07D305/14GK1270958SQ99118060
公開日2000年10月25日 申請日期1999年8月18日 優(yōu)先權日1992年11月13日
發(fā)明者R·A·霍爾頓, 蔡基秉, H·納迪扎德 申請人:佛羅里達卅立大學