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用羧酸制備取代的酰肼的方法

文檔序號(hào):3526676閱讀:1220來源:國知局
專利名稱:用羧酸制備取代的酰肼的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制備單?;碌母倪M(jìn)方法,其中的一些化合物在二?;職⑾x劑的合成中是有用的中間體。通過與制備單?;碌姆椒ㄏ嘟Y(jié)合,使得制備二酰基肼殺蟲劑的全過程得到改進(jìn)。
?;乱话憧赏ㄟ^將肼與一種從母體羧酸產(chǎn)生的酰氯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而制備。該制備方法是人們所熟知的,并且在多個(gè)專利如1991年1月15日的美國專利US4,985,461中被描述過。在酰氯具有高反應(yīng)活性的同時(shí),也存在諸多的缺點(diǎn)。其中主要的缺點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)因素;雖然在技術(shù)上比較簡單,但將羧酸轉(zhuǎn)變成酰氯通常將使產(chǎn)品成本增加2美元/lb以上。由于酰氯具有腐蝕性和與水的反應(yīng)性,因此在處理此類物質(zhì)時(shí)常會(huì)出現(xiàn)一些問題。該化學(xué)過程的環(huán)境壓力也是一個(gè)問題。酰氯形成過程中和?;轮苽溥^程中所形成的氯化氫副產(chǎn)物必須經(jīng)過洗滌吸收,并且將所得到的鹽除去。在含水的廢蒸氣中殘留氯的存在增加了環(huán)境的調(diào)整的步驟,因此在工廠中,降低這些副產(chǎn)物成為人們關(guān)注的問題。另一個(gè)關(guān)注的問題是當(dāng)酰氯與單取代的肼反應(yīng)時(shí),因?yàn)槿狈^(qū)域選擇性,由于酰氯的高反應(yīng)活性而經(jīng)常得到產(chǎn)物的混合物。這些不想要的副產(chǎn)物也增加了制備所希望的單?;轮虚g體的費(fèi)用,因此也就增加了所希望的二?;職⑾x劑產(chǎn)品的制備成本。
公開于1995年2月15日的歐洲專利EP 0638545 A1中描述了在制備酰肼的過程中可以用羧酸酐代替酰氯。然而,該方法也經(jīng)常存在問題。如果將羧酸轉(zhuǎn)化成對稱的酸酐,那么就會(huì)有一當(dāng)量的羧酸為反應(yīng)副產(chǎn)物而被損失掉。當(dāng)將昂貴的酸分離并重新轉(zhuǎn)化成酸酐時(shí),所需要的附加過程可能是昂貴的。如果所述的羧酸很昂貴,可以從便宜的材料如乙酸制備混合型的酸酐。然而,不可能只有一種羧酸成分與肼進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng),因此所得到的是混合的酰肼產(chǎn)物。
N,N′-二環(huán)己烷基碳化二亞胺(DCC)和其它類似的試劑也可用作肽的偶聯(lián)試劑,該偶聯(lián)試劑可促進(jìn)羧酸和親核試劑間的各種酰化反應(yīng)。然而,這些試劑很昂貴并且會(huì)形成難以與所要產(chǎn)物分離的副產(chǎn)物。
本發(fā)明包括通過羧酸與肼的三嗪中間體的偶聯(lián)而制備酰肼的方法。本發(fā)明通過使用更穩(wěn)定而且不貴的羧酸試劑克服了使用酰氯和酸酐的缺點(diǎn)。此外,該方法可以高選擇地形成所要的酰肼產(chǎn)物。沒有檢測到異構(gòu)體或二酰化的產(chǎn)物。
盡管2-氯-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪,6-烷氧基-2,4-二氯-1,3,5-三嗪和2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(氰尿酰氯)與羧酸的反應(yīng)已被用于酯、酰胺、酸酐和肽的制備,如Kaminski的Tetrahedron lett.26,2901(1985),Kaminski的Synthesis917(1987),和Venkataraman等的Tetrahedron Lett.,20,3037(1979)等文獻(xiàn)所描述的那樣,但是將這些偶聯(lián)試劑用于酰肼的形成既沒有被公開過也沒有被建議過。
總之,本發(fā)明提供了一種方法,該方法包括將一種羧酸或其鹽與肼或其鹽或其水合物,或一種取代的肼或其鹽或其水合物在一種由至少一個(gè)氯或氟取代的三嗪存在下進(jìn)行反應(yīng),生成一種羥基三嗪和一種單?;禄蛉〈膯熙;?,該反應(yīng)按照下列方式進(jìn)行
其中R1是氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,雜芳基或芳烷基,R2是烷基,芳香基或芳烷基,
R3,R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳香基或芳烷基,M是氫原子或金屬陽離子,n是1或2,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯,R2和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基,R2和OR2。
在本發(fā)明中,術(shù)語烷基指的是直鏈(C1-C8)烷基例如,但不限于,甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基和正辛基,或支鏈(C3-C8)烷基例如,但不限于,異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基、α-甲基新戊基和異辛基。環(huán)烷基是一種環(huán)(C4-C8)烷基,例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基,所有的這些基團(tuán)都可以任意地由烷基和鹵素取代。鹵素是氟、氯、溴或碘。烷氧基是一個(gè)與一個(gè)氧原子相連的(C1-C4)烷基,包括,例如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基烷基是,例如,一種(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。烷硫基是一個(gè)與一個(gè)硫原子相連的(C1-C4)烷基,包括,例如,甲硫基、乙硫基和異丙硫基。芳香基是苯基,由1-3個(gè)優(yōu)選烷基、鹵素、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基,或萘基。雜芳基是含有1-3個(gè)氮原子的5員或6員芳香環(huán),例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基或三唑基,或含有一個(gè)硫原子或氧原子的5員芳香環(huán),例如噻吩基或呋喃基,所有這些基團(tuán)都可以被烷基或鹵素取代。芳烷基是芳香(C1-C4)烷基,包括,例如,芐基和苯乙基,其中的芳香環(huán)部分可以進(jìn)一步地被選自烷基、鹵素和氰基的1-2個(gè)取代基取代。5-甲基-6-苯并二氫吡喃基被定義為具有下列分子式的一部分,其中的6位與其它基團(tuán)相連。
更特別的是,本發(fā)明提供了一種方法,該方法包括將一種羧酸或其鹽與肼或其鹽或其水合物,或一種取代的肼或其鹽或其水合物在一種至少由一個(gè)氯或氟取代的三嗪存在下進(jìn)行反應(yīng),生成一種羥基三嗪和一種單?;禄蛉〈膯熙;?,該反應(yīng)按照下列方式進(jìn)行
其中R1是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,R2是(C1-C4)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R3,R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,M是氫原子或選自鈉、鉀、鋰、鈣、銫和鋇的金屬陽離子,n是1或2,X是氟或氯,
每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯,R2和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基、R2和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種優(yōu)選模式中,R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C4)烷基或苯基,R3和R5各自獨(dú)立地選自氫原子或甲基,R4是氫原子,苯基,直鏈(C1-C4)烷基或支鏈(C3-C8)烷基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種更優(yōu)選的模式中,R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C2)烷基或苯基,R3和R5各自為氫原子,R4是支鏈(C4-C6)烷基,甲基或苯基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種更進(jìn)一步優(yōu)選的模式中,R1是苯基,4-乙基苯基,4-氯苯基,3-甲氧基-2-甲基苯基,3-乙氧基-2-甲基苯基,2-乙基-3-甲氧基苯基,3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是甲基,R3和R5各自為氫原子,R4是叔丁基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的上述這些變化中,如果需要,可通過除去羥基三嗪副產(chǎn)物將所要的單酰基肼進(jìn)行純化。這些純化方式是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的,這些方式包括通過如后面的實(shí)施例所描述的提取、洗滌和/或過濾的各種組合而將羥基三嗪從單酰基肼產(chǎn)品中除去。
為達(dá)到本發(fā)明的目的,任何羧酸鹽即任何羧酸鹽陰離子,或任何羧酸都可以使用。如果用一種羧酸作為試劑,就可用一種堿制備羧酸鹽陰離子。這種堿既可以是無機(jī)的,例如,一種氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀,一種碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀,或一種碳酸氫鹽如碳酸氫鈉;也可以是有機(jī)的,例如,一種胺類如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙基胺(TEA)或吡啶,一種烷氧化物如叔丁醇鉀或乙醇鈉,一種烷基鋰如正丁基鋰,或烷基鎂鹵化物(格氏試劑)如溴化乙基鎂。
任何氯代三嗪或氟代三嗪試劑都是可接受的。合適的三嗪試劑的例子包括,但不限于,2,4,6-三氯代-1,3,5-三嗪(氰尿酰氯),2,4-二氯代-6-甲氧基-1,3,5-三嗪,2-氯代-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,2-氯代-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪和2,4,6-三氟代-1,3,5-三嗪(氰尿酰氟)。當(dāng)使用單氯代或單氟代1,3,5-三嗪時(shí),每摩爾當(dāng)量的三嗪使用一摩爾當(dāng)量羧酸。如果1,3,5-三嗪與兩個(gè)氯和/或氟結(jié)合,則一般最方便的是每摩爾當(dāng)量的三嗪使用兩摩爾當(dāng)量羧酸。如果1,3,5-三嗪與三個(gè)氯和/或氟結(jié)合,則一般方便的是每摩爾當(dāng)量的三嗪使用三摩爾當(dāng)量羧酸。
各種不同的肼,它們的水合物或它們相應(yīng)的酸合鹽如氯化氫鹽、溴化氫鹽或硫酸鹽都可以用于本發(fā)明的方法中。這類肼的例子包括,但不限于,肼,甲基肼,N,N′-二甲基肼,苯基肼,異丙基肼,叔丁基肼,新戊基肼,2-甲基新戊基肼,異丁基肼,異戊基肼,異辛基肼以及它們相應(yīng)的水合物或它們的酸合鹽。
本發(fā)明的方法中使用了各種極性溶劑。腈類如乙腈,或酯類如乙酸正丁酯是優(yōu)選的溶劑。也可以使用非極性溶劑,但此時(shí)由于溶解性的因素使得單酰基肼與羥基三嗪副產(chǎn)物的分離較困難。
進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度依賴于所選用的溶劑和所用肼反應(yīng)劑的穩(wěn)定性。通常溫度范圍為-20℃至150℃是方便的。優(yōu)選的溫度范圍為0℃至50℃。
正常情況下,將羧酸,溶劑和1,3,5-三嗪加入到合適的反應(yīng)器中,接著加入非親核的堿如三級胺,將羧酸轉(zhuǎn)化成羧酸鹽陰離子。如果將氫氧化鈉或親核的有機(jī)堿如一級或二級胺用作堿,則加料順序?yàn)轸人?、溶劑和堿,接著再加入1,3,5-三嗪。一般在加入所用的肼之前,先將混合物放置15分鐘-2小時(shí),并且在加入所用的肼之后再放置30分鐘-3小時(shí)直到反應(yīng)完全。
在本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施方式
中,按照上面描述的本發(fā)明方法所形成的單?;驴膳c一種第二羧酸或其鹽在一種至少由一個(gè)氯或氟取代的三嗪存在下反應(yīng)生成一種羥基三嗪和一種二?;禄蛉〈亩;?,該反應(yīng)按照下列方式進(jìn)行

其中R1是氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基,雜芳基或芳烷基,R2是烷基,芳香基或芳烷基,R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基或芳烷基,R5是氫原子,R6是氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基,雜芳基或芳烷基,M是氫原子或一種金屬陽離子,n是1或2,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯,R2和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基,R2和OR2。
更特別的是,本發(fā)明的該第二具體實(shí)施方式
提供了一種方法,該方法包括將按照上面本發(fā)明描述的方法所形成的單?;屡c一種第二羧酸或其鹽在一種至少由一個(gè)氯或氟取代的三嗪存在下反應(yīng),生成一種羥基三嗪和一種二酰基肼或取代的二?;?,該反應(yīng)按照下列方式進(jìn)行

其中R1是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,R2是(C1-C4)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R5是氫原子,R6是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,M是氫原子或選自鈉、鉀、鋰、鈣、銫和鋇的金屬陽離子,n是1或2,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯,R2和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基,R2和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種優(yōu)選模式中,R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C4)烷基或苯基,R3是氫原子或甲基,R4是氫原子,苯基,直鏈(C1-C4)烷基或支鏈(C3-C8)烷基,R5是氫原子,R6是苯基或由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,
M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種更優(yōu)選的模式中,R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C2)烷基或苯基,R3和R5各自為氫原子,R4是支鏈(C4-C6)烷基,甲基或苯基,R6是苯基或由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種更進(jìn)一步優(yōu)選的模式中,R1是苯基,4-乙基苯基,4-氯苯基,3-甲氧基-2-甲基苯基,3-乙氧基-2-甲基苯基,2-乙基-3-甲氧基-苯基,3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是甲基,R3和R5各自為氫原子,R4是叔丁基,R6是苯基,3-甲基苯基,3,5-二甲基苯基,3-氯苯基,3,5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,
n是1,X是氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
在該第二具體實(shí)施方式
的上述這些變化中,如果需要,可通過除去羥基三嗪副產(chǎn)物將所要的二?;逻M(jìn)行純化。這些純化方式是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的,這些方式包括通過提取、洗滌和/或過濾的各種組合而將羥基三嗪從二酰基肼產(chǎn)品中除去。
為達(dá)到本發(fā)明的第二具體實(shí)施方式
的目的,任何一種羧酸鹽即任何羧酸鹽陰離子,或任何羧酸都可以使用。如果用一種羧酸作為試劑,就可用一種堿制備羧酸鹽陰離子。這種堿既可以是無機(jī)的,例如,一種氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀,一種碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀,或一種碳酸氫鹽如碳酸氫鈉;也可以是有機(jī)的,例如,一種胺類如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙基胺(TEA)或吡啶,一種烷氧化物如叔丁醇鉀或乙醇鈉,一種烷基鋰如正丁基鋰,或烷基鎂鹵化物(格氏試劑)如溴化乙基鎂。
任何氯代三嗪或氟代三嗪試劑都是可接受的。合適的三嗪試劑的例子包括,但不限于,2,4,6-三氯代-1,3,5-三嗪(氰尿酰氯),2,4-二氯代-6-甲氧基-1,3,5-三嗪,2-氯代-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪,2-氯代-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪和2,4,6-三氟代-1,3,5-三嗪(氰尿酰氟)。當(dāng)使用單氯代或單氟代1,3,5-三嗪時(shí),每摩爾當(dāng)量的三嗪使用一摩爾當(dāng)量羧酸。如果1,3,5-三嗪與兩個(gè)氯和/或氟結(jié)合,則一般最方便的是每摩爾當(dāng)量的三嗪使用兩摩爾羧酸。如果1,3,5-三嗪與三個(gè)氯和/或氟結(jié)合,則一般方便的是每摩爾當(dāng)量的三嗪使用三摩爾當(dāng)量羧酸。
各種單酰基肼都可以用于本發(fā)明的第二具體實(shí)施方法中。這類單?;碌睦影ǎ幌抻?,N-苯甲酰基-N′-叔丁基肼、N-(4-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-苯基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-甲基肼、N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲?;?-N′-叔丁基肼和N-(5-甲基-6-苯并二氫吡喃基)-N′-叔丁基肼。
在本方法中使用了各種極性溶劑。腈類如乙腈,或酯類如乙酸正丁酯是優(yōu)選的溶劑。也可以使用非極性溶劑,但此時(shí)由于溶解性的因素使得二酰基肼與羥基三嗪副產(chǎn)物的分離較困難。
進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度依賴于所選用的溶劑和所用肼反應(yīng)劑的穩(wěn)定性。通常溫度范圍為0℃-150℃是方便的。便利的溫度是回流條件下所達(dá)到的溫度。
正常情況下,將羧酸,溶劑和1,3,5-三嗪加入到合適的反應(yīng)器中,接著加入非親核的堿如三級胺,將羧酸轉(zhuǎn)化成羧酸鹽陰離子。如果將氫氧化鈉或親核的有機(jī)堿如一級或二級胺用作堿,則加料順序?yàn)轸人?、溶劑和堿,接著再加入1,3,5-三嗪。一般在加入所用的單酰基肼之前,先將混合物放置15分鐘-2小時(shí),并且在加入所用的單?;轮笤俜胖?-48小時(shí)直到反應(yīng)完全。
在本發(fā)明的第三具體實(shí)施方式
中,按照本發(fā)明上述第一具體實(shí)施方式
所描述的方法形成的單?;驴砂凑障铝蟹绞脚c羧酸酰氯反應(yīng),生成一種二?;禄蛉〈亩;?

其中R1是氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基,雜芳基或芳烷基,R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基或芳烷基,R5是氫原子,和R6是氫原子,烷基,環(huán)烷基,芳香基,雜芳基或芳烷基。
更特別的是,本發(fā)明的該第三具體實(shí)施方式
提供了一種方法,該方法包括將按照本發(fā)明上述第一具體實(shí)施方式
中所描述的方法制備的單酰基肼與一種羧酸酰氯按照下列方式進(jìn)行反應(yīng),生成一種二酰基肼或取代的二?;?,

其中R1是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R5是氫原子,R6是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種優(yōu)選模式中,R1是苯基、由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R3是氫原子或甲基,R4是氫原子,苯基,直鏈(C1-C4)烷基或支鏈(C3-C8)烷基,R5是氫原子,和R6是苯基或由1-2個(gè)取代基取代的苯基,該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種更優(yōu)選的模式中,R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R3和R5各自為氫原子,R4是支鏈(C4-C6)烷基,甲基或苯基,和R6是苯基或由1-2個(gè)取代基取代的苯基,該取代基獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素。
在該
具體實(shí)施例方式
的一種更進(jìn)一步優(yōu)選的模式中,R1是苯基,4-乙基苯基,4-氯苯基,3-甲氧基-2-甲基苯基,3-乙氧基-2-甲基苯基,2-乙基-3-甲氧基苯基,3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R3和R5各自為氫原子,R4是叔丁基,R6是苯基,3-甲基苯基,3,5-二甲基苯基,3-氯苯基,3,5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基。
從本發(fā)明第一具體實(shí)施方式
中所得到的單?;屡c羧酸酰氯的反應(yīng)可以按照已知的方法方便地實(shí)施,例如按照美國專利4,985,461第13-17列中的方法A的步驟2所描述的方法進(jìn)行。各種不同的單酰基肼都可以用于本發(fā)明的第三具體實(shí)施方式
的方法中。這類單酰基肼的例子包括,但不限于,N-苯甲酰基-N′-叔丁基肼、N-(4-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲?;?-N′-苯基肼、N-(4-氯苯甲?;?-N′-甲基肼、N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲?;?-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲?;?-N′-叔丁基肼和N-(5-甲基-6-苯并二氫吡喃基)-N′-叔丁基肼。
下面的實(shí)施例和表是對使用本發(fā)明的實(shí)踐者的指導(dǎo)。
實(shí)施例1在2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的存在下叔丁基肼與對氯苯甲酸反應(yīng)生成N-(對氯苯甲?;?-N′-叔丁基肼

將4-氯苯甲酸(1.00克,6.39毫摩爾)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.10克,6.26毫摩爾)溶于20毫升乙腈中形成漿狀物,將該漿狀物攪拌并冷卻,以維持溫度為0℃的滴加速度向其中滴加入N-甲基嗎啉(0.65克,6.44毫摩爾)。生成一種白色沉淀。攪拌2小時(shí)后,將溶于4毫升乙腈中的叔丁基肼(0.58克,6.59毫摩爾)加入其中。反應(yīng)進(jìn)展用氣相色譜(GC)進(jìn)行跟蹤檢測。在反應(yīng)溫度為5℃一個(gè)小時(shí)后,判斷反應(yīng)完全。在減壓下蒸去溶劑,并將白色的殘余物溶于乙酸乙酯和水中。將有機(jī)相依次用10%的檸檬酸溶液,飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘余物進(jìn)行真空干燥得到所要的白色固體產(chǎn)物(1.22克,85%)。通過GC分析,沒有檢測到異構(gòu)體或二酰基產(chǎn)物。
實(shí)施例2在2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪的存在下叔丁基肼與3-甲氧基-2-甲基苯甲酸反應(yīng)生成N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲?;?-N′-叔丁基肼

將3-甲氧基-2-甲基苯甲苯甲酸(1.00克,6.02毫摩爾)和2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.37克,2.01毫摩爾)溶于20毫升乙腈中形成漿狀物,將該漿狀物攪拌并冷卻,以維持溫度為0℃的滴加速度向其中滴加入N-甲基嗎啉(0.64克,6.34毫摩爾)??捎^察到少量的放熱。攪拌2.5小時(shí)后,將溶于4毫升乙腈中的叔丁基肼(0.53克,6.02毫摩爾)加入其中。將反映混合物在室溫下攪拌2小時(shí),然后過濾。固體用最少量的乙腈洗滌。將濾液混合并用氫氧化鈉(1N)水溶液稀釋,然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。接著將殘余物用醚和己烷處理得到一白色固體沉淀。將溶劑進(jìn)行真空干燥除去,最后得到所要的產(chǎn)物0.92克(65%)。
這些實(shí)施例的結(jié)果以及使用基本上相同的方法制備的其它化合物列于表1-3中。
表1.各種不同苯甲酸與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪中間體反應(yīng)形成單?;?

*參見下面表3的NMR數(shù)據(jù)表2.對-氯苯甲酸與2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪中間體反應(yīng)形成N-(對-氯苯甲?;?-N′-叔丁基肼

表3.各種不同的苯甲酸與氰尿酰氯中間體反應(yīng)形成單酰基肼

*NMR Data1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.11(s,3H,CH3),4.45(br s,2H,NH),7.30(s,4H,ArH).
實(shí)施例3在2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的存在下N-(對-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼與苯甲酸反應(yīng)形成N-(對-氯苯甲?;?-N′-苯甲?;?N′-叔丁基肼

將苯甲酸(0.78克,6.39毫摩爾)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.10克,6.26毫摩爾)溶于20毫升乙腈中形成漿狀物,攪拌該漿狀物并向其中加入N-甲基嗎啉(0.64克,6.34毫摩爾)。生成一種白色沉淀。在攪拌35分鐘后,將N-(對-氯苯甲?;?-N′-叔丁基肼加入其中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19小時(shí)并且將其加熱回流6小時(shí)。然后將該漿狀物溶于二氯甲烷和10%的檸檬酸溶液中。將有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮得到1.85克橙色稠狀的油。該所分離到的物質(zhì)的GC分析顯示有26%轉(zhuǎn)化成所要的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種方法,該方法包括在一種至少由一個(gè)氯或氟取代的三嗪存在下將一種羧酸或其鹽與肼或其鹽或其水合物,或一種取代的肼或其鹽或其水合物進(jìn)行反應(yīng),生成一種羥基三嗪和一種單?;禄蛉〈膯熙;拢摲磻?yīng)按照下列方式進(jìn)行
其中R1是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,R2是(C1-C4)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R3,R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,M是氫原子或選自鈉、鉀、鋰、鈣、銫和鋇的金屬陽離子,n是1或2,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯,R2和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基,R2和OR2。
2.權(quán)利要求1的方法,其中R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C4)烷基或苯基,R3和R5各自獨(dú)立地選自氫原子或甲基,R4是氫原子,苯基,直鏈(C1-C4)烷基或支鏈(C3-C8)烷基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
3.權(quán)利要求2的方法,其中R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C2)烷基或苯基,R3和R5各自為氫原子,R4是支鏈(C4-C6)烷基,甲基或苯基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
4.權(quán)利要求3的方法,其中R1是苯基,4-乙基苯基,4-氯苯基,3-甲氧基-2-甲基苯基,3-乙氧基-2-甲基苯基,2-乙基-3-甲氧基苯基,3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是甲基,R3和R5各自為氫原子,R4是叔丁基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
5.上述任一權(quán)利要求的方法,該方法還進(jìn)一步包括通過除去羥基三嗪副產(chǎn)物將單?;逻M(jìn)行純化的步驟。
6.按照權(quán)利要求1的方法,該方法進(jìn)一步包括單?;屡c一種第二羧酸或其鹽在一種至少由一個(gè)氯或氟取代的三嗪存在下按照下列方式反應(yīng),生成一種羥基三嗪和一種二酰基肼或取代的二?;?br> 其中R1是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,R2是(C1-C4)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R5是氫原子,R6是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,M是氫原子或選自鈉、鉀、鋰、鈣、銫和鋇的金屬陽離子,n是1或2,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯,R2和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基,R2和OR2。
7.權(quán)利要求6的方法,其中R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C4)烷基或苯基,R3是氫原子或甲基,R4是氫原子,苯基,直鏈(C1-C4)烷基或支鏈(C3-C8)烷基,R5是氫原子,R6是苯基或由1-2個(gè)取代基取代的苯基,該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
8.權(quán)利要求7的方法,其中R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是(C1-C2)烷基或苯基,R3和R5各自為氫原子,R4是支鏈(C4-C6)烷基,甲基或苯基,R6是苯基或由1-2個(gè)取代基取代的苯基,該取代基獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氟或氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氟,氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
9.權(quán)利要求8的方法,其中R1是苯基,4-乙基苯基,4-氯苯基,3-甲氧基-2-甲基苯基,3-乙氧基-2-甲基苯基,2-乙基-3-甲氧基-苯基,3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R2是甲基,R3和R5各自為氫原子,R4是叔丁基,R6是苯基,3-甲基苯基,3,5-二甲基苯基,3-氯苯基,3,5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基,M是氫原子或選自鈉、鉀和鋰的金屬陽離子,n是1,X是氯,每個(gè)Y獨(dú)立地選自氯和OR2,和每個(gè)Z獨(dú)立地選自羥基和OR2。
10.權(quán)利要求6,7,8或9的方法,這些方法進(jìn)一步包括通過除去羥基三嗪副產(chǎn)物將二?;逻M(jìn)行純化的步驟。
11.按照權(quán)利要求1的方法,該方法進(jìn)一步包括將所述單?;屡c一種羧酸酰氯按照下列方式進(jìn)行反應(yīng),生成一種二?;禄蛉〈亩;?br> 其中R1是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基,R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,芐基或苯乙基,R5是氫原子,和R6是氫原子,(C1-C8)烷基,環(huán)(C5-C6)烷基,萘基,苯基,由1-3個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基或芐基。
12.權(quán)利要求11的方法,其中R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R3是氫原子或甲基,R4是氫原子,苯基,直鏈(C1-C4)烷基或支鏈(C3-C8)烷基,R5是氫原子,和R6是苯基或由1-2個(gè)取代基取代的苯基,該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、鹵素和氰基。
13.權(quán)利要求12的方法,其中R1是苯基,由1-2個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素的取代基所取代的苯基,或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R3和R5各自為氫原子,R4是支鏈(C4-C6)烷基,甲基或苯基,和R6是苯基或由1-2個(gè)取代基取代的苯基,該取代基獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和鹵素。
14.權(quán)利要求13的方法,其中R1是苯基,4-乙基苯基,4-氯苯基,3-甲氧基-2-甲基苯基,3-乙氧基-2-甲基苯基,2-乙基-3-甲氧基苯基,3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氫吡喃基,R3和R5各自為氫原子,R4是叔丁基,和R6是苯基,3-甲基苯基,3,5-二甲基苯基,3-氯苯基,3,5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在至少由一個(gè)氯或氟取代的1,3,5-三嗪存在下從羧酸或其鹽和肼或被取代的肼制備單?;碌暮啽惴椒āK玫降膯熙;驴赏ㄟ^有效地重復(fù)該反應(yīng)或通過與羧酸酰氯的反應(yīng)而被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成二酰基肼。
文檔編號(hào)C07C241/04GK1248576SQ9911925
公開日2000年3月29日 申請日期1999年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月27日
發(fā)明者卡特琳·迪比松-布倫吉爾, 希瑟·林恩內(nèi)特·雷勒 申請人:羅姆和哈斯公司
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