專利名稱：制備抗壞血酸－2－磷酸酯鹽類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備抗壞血酸-2-磷酸酯鹽類的方法，尤其是制備抗壞血酸2-單磷酸酯鹽類的方法。
L-抗壞血酸(維生素C)是食物和例如化妝品以及藥物制劑中所含最不穩(wěn)定的維生素之一。
相比之下，L-抗壞血酸-2-磷酸酯是維生素C的一種氧化穩(wěn)定和可被生物利用的形式。尤其是L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣和L-抗壞血酸-2-三磷酸酯鈣常作為穩(wěn)定的維生素C衍生物用于動(dòng)物飼料中，特別是水產(chǎn)養(yǎng)殖的飼料。
在化妝品中，維生素C磷酸鹽作為抗氧化劑被用來(lái)保護(hù)皮膚不受自由基侵害，作為增白劑以及活性成份來(lái)提高皮膚彈性。
在與水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)優(yōu)選微溶鈣鹽的同時(shí)，由于需要的不同，化妝品配方優(yōu)選抗壞血酸-2-磷酸酯的水溶性鹽類，此種水溶性鹽包括，特別是L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉或鎂。
L-抗壞血酸-2-單磷酸鈣或L-抗壞血酸-2-三磷酸酯鈣的工業(yè)合成在例如EP-A-0229154，US 5,149,829，EP-A-0 471 805和EP-A-0 582 924中有所描述。在EP-A-0 582 924中記載的方法特別代表了一種簡(jiǎn)單的生產(chǎn)高純度L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣的工業(yè)方法。
對(duì)比之下，合成水溶性抗壞血酸2-磷酸酯的鈉鹽或鎂鹽的方法明顯復(fù)雜了許多。目前，尚沒有一種已知的工業(yè)方法能便利地實(shí)施，尤其是上述產(chǎn)品必須滿足用于化妝品或藥物制劑所需的高純度要求。
JP-A-09-077784和JP-A-02-131494記載了制備非晶形或晶形L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉的工藝，其方法是將一種抗壞血酸2-單磷酸酯水溶液用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和到PH值為7-11或8-10，并通過在升高溫度下加入具有C1-C5碳鏈的低分子量醇或酮將形成的L-抗壞血酸-2-單磷酯鈉沉淀出來(lái)。
由此方法產(chǎn)生的一個(gè)問題是，提供作為上述起始物質(zhì)的，適當(dāng)純度和工業(yè)適用的質(zhì)子化形式的抗壞血酸-2-單磷酸酯，以便將其轉(zhuǎn)化為鈉鹽或鎂鹽。在兩份日本文獻(xiàn)中記載的使用弱堿性離子交換劑的分級(jí)離子交換色譜法在工業(yè)利用上是十分復(fù)雜的。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供制備一種選自鈉、鉀、鎂、鋁鹽的抗壞血酸-2-磷酸酯鹽的方法，該方法有利于工業(yè)規(guī)模實(shí)施，并且生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量滿足尤其是例如化妝品等對(duì)活性化合物純度的要求。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的通過制備具有式I結(jié)構(gòu)的抗壞血酸2-磷酸酯鹽的方法實(shí)現(xiàn)。
式中的各符號(hào)具有以下含義M為鈉，鉀，鎂，鋁；P為
k為化合價(jià)數(shù)，m是當(dāng)量值，其中的k·m的乘積可為3至5，該方法包括a)于PH0.5-4，在式II的抗壞血酸2-磷酸酯水溶液中，其中P1為H2PO3，H3P2O6或H4P3O9，溶解式Ia的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣，其中P定義如上，
b)從所得溶液中清除鈣離子，c)通過鈉、鉀、鎂或鋁鹽調(diào)節(jié)溶液使其PH值保持在7至11之間，并且d)分離所得的式I抗壞血酸2-磷酸酯鹽。
為達(dá)到本發(fā)明的目的，抗壞血酸-2-磷酸酯鹽和抗壞血酸-2-磷酸酯一般都是抗壞血酸的磷酸酯，其中在5元環(huán)C2上的羥基被單磷酸，二磷酸或三磷酸基團(tuán)酯化。
本發(fā)明的方法優(yōu)選用于制備上述L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鹽，或L-抗壞血酸-2-三磷酸酯鹽，尤其優(yōu)選制備鈉、鉀、鎂或鋁的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鹽。
根據(jù)本發(fā)明的方法，制備上述抗壞血酸-2-磷酸酯鹽的起始物質(zhì)是L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣，優(yōu)選微溶的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣，及相應(yīng)的L-抗壞血酸2-三磷酸酯鈣，其制備方法在例如EP-A-0 229 154，EP-A-0 471 805和EP-A-0 582 924中有所描述。
制備特別優(yōu)選的起始物質(zhì)L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣，按EP-A-0 582 924中所述方法通過以下步驟有利地實(shí)施a1)將抗壞血酸與磷酰氯在吡啶存在條件下進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)通過氫氧化鉀水溶液將PH值保持在12至13，b1)通過在每摩爾磷酸根離子中加入數(shù)量為0.9-1.1mol氯化鎂，將此反應(yīng)中生成的磷酸根離子沉淀為磷酸鎂鉀，c1)分離出磷酸鎂鉀，d1)將吡啶從剩余水溶液中蒸餾出來(lái)，e1)將所得水溶液與氯化鈣進(jìn)行反應(yīng)，并且f1)分離結(jié)晶出來(lái)的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣。
關(guān)于該合成方法更細(xì)節(jié)的描述，可參考上述提及的專利文獻(xiàn)。
在工業(yè)上可容易地得到符合用于動(dòng)物飼料所需高純度的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣。
根據(jù)本發(fā)明，為了將微溶鈣鹽轉(zhuǎn)化為上述可溶性鹽，由工程角度來(lái)看，將L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣(特別是L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣)引入水溶液是有利的。
根據(jù)EP-A-0 471 805，該目的可以通過例如溶解到鹽酸水溶液而達(dá)到。然而該步驟的一個(gè)缺陷在于，存在于該溶液混合物中的氯離子對(duì)此后分離出的水溶性抗壞血酸-2-磷酸酯鹽類的純度有不利影響。
人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，PH為0.5至4，優(yōu)選1至3.5，尤為優(yōu)選2至3時(shí)，L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣溶解于上述提及的式II抗壞血酸2-磷酸酯水溶液中，(以下稱為“起始溶液”)。在此條件下，L-抗壞血酸2-單磷酸酯鈣能夠異常地溶解，形成L-抗壞血酸-2-單磷酯氫鈣。
該“起始溶液”可以例如通過將堿金屬或堿土金屬的抗壞血酸-2-磷酸酯鹽溶液去離子的方法制備，優(yōu)選式Ia的鈣鹽，尤為優(yōu)選用強(qiáng)酸離子交換劑將L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣去離子。為制備出必要純度的式I水溶性抗壞血酸2-磷酸酯鹽，在步驟a)中使用的“起始溶液”可從上述提及的純的磷酸鹽獲取。
“起始溶液”具有0.1至4的PH值，優(yōu)選0.5至2，“起始溶液”中的抗壞血酸2-磷酸酯組分含量在5-35％(重量)范圍內(nèi)，優(yōu)選10-30％(重量)，特別優(yōu)選15-25％(重量)。
本發(fā)明溶解過程的優(yōu)點(diǎn)[上述提及的制備方法中步驟a)]在于沒有其他外來(lái)雜質(zhì)離子引入到溶液中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣先配制成強(qiáng)度為5-30％(重量)的水懸浮液，優(yōu)選強(qiáng)度10-25％(重量)，特別優(yōu)選15-22％(重量)，并與上述濃度的含抗壞血酸2-單磷酸酯的“起始溶液”混合，直到達(dá)到上述PH，以形成水溶液L-抗壞血酸-2-單磷酸酯氫鈣。
然而，也可以按相反順序?qū)嵤┤芙獠襟E，即向“起始溶液”中加入5-30％強(qiáng)度(重量)，優(yōu)選10-25％(重量)，特別優(yōu)選15-22％(重量)的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣水懸浮液。
存在于根據(jù)本發(fā)明制備的溶液(內(nèi)含5-30％(重量)，優(yōu)選10-25％(重量)，尤為優(yōu)選15-22％(重量)的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯氫鈣，若需要可對(duì)該溶液進(jìn)行過濾以除去剩余不溶粒子)中的溶解的鈣離子可用公知方法除去。去除金屬陽(yáng)離子的適當(dāng)方法例如有電滲析或優(yōu)選用強(qiáng)酸離子交換樹脂進(jìn)行去離子。
至于使用的強(qiáng)酸離子交換劑，市場(chǎng)上可以得到的所有此類離子交換樹脂均可不受任何限制地使用。強(qiáng)酸離子交換劑的實(shí)例為L(zhǎng)ewatitS100，AmberliteIR120，DowexHCR和DuoliteC20。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點(diǎn)是使所獲得(步驟b后)的抗壞血酸2-磷酸酯(質(zhì)子化形式)水溶液能夠回收使用，尤其是對(duì)部分用強(qiáng)酸離子交換劑處理獲得的洗脫液的回收利用。例如，該液體可被用來(lái)溶解更多L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣?；厥绽玫目箟难?-單磷酸酯溶液的數(shù)量取決于再次使用的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣的數(shù)量。一般情況下，該抗壞血酸2-單磷酸酯的數(shù)量范圍為20-80％(重量)，優(yōu)選30-70％(重量)，尤為優(yōu)選40-60％(重量)，以根據(jù)步驟b)后所得的抗壞血酸2-單磷酸酯水溶液的總量為基準(zhǔn)。
另外，強(qiáng)酸離子交換樹脂與鹽酸水溶液再生所得的氯化鈣水溶液可以再次用來(lái)制備L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣，這比其他所有方法更具生態(tài)及經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。
將步驟b)后所得抗壞血酸-2-磷酸酯水溶液的剩余物，在優(yōu)選實(shí)施方案中是含有抗壞血酸2-單磷酸酯的離子交換洗脫殘余物，通過鈉、鉀、鎂或鋁鹽，調(diào)節(jié)至PH為7-12，優(yōu)選8-11，尤為優(yōu)選9.5-10.5，以制備水溶性抗壞血酸2-磷酸酸鹽。適合的堿性鹽的實(shí)例為相應(yīng)的氫氧化物，氧化物或碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化物，如NaOH，KOH，Mg(OH)2，或Al(OH)3，尤為優(yōu)選其濃縮的水溶液。
對(duì)鈉、鉀、鎂或鋁的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鹽水溶液，尤其是鈉或鎂的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鹽水溶液的進(jìn)一步處理及分離能夠以已知方法實(shí)施，例如，日本專利申請(qǐng)JP-A-09-077784，及JP-A-02-131494所記載。
在一具體實(shí)施方案中，將能與水混溶的有機(jī)溶劑，例如具有鏈長(zhǎng)為C1-C5的醇、C3-C5的酮或環(huán)醚，添加到上述水溶液可以用來(lái)改變?nèi)軇┫到y(tǒng)的極性，以便沉淀出所需的產(chǎn)物。
用于沉淀的醇類例如為甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇，優(yōu)選甲醇或乙醇。適合的酮為丙酮，甲乙酮，二乙酮，優(yōu)選丙酮。環(huán)醚優(yōu)選使用四氫呋喃。
用上述醇類，酮類或環(huán)醚進(jìn)行沉淀的用量可進(jìn)行選擇，以便使這些有機(jī)溶液的比例在30-90％之間，優(yōu)選40-80％，尤為優(yōu)選50-75％(v/v)，依混合物總量計(jì)算。
上述提及的抗壞血酸2-磷酸酯鹽，尤其是抗壞血酸2-單磷酸酯鹽的沉淀，依據(jù)實(shí)施時(shí)溫度的不同，可獲得晶體或無(wú)定形產(chǎn)物。關(guān)于各自沉淀?xiàng)l件的細(xì)節(jié)可在上述日本專利申請(qǐng)中找到。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的鹽類，其后續(xù)的分離及干燥過程可通過公知的過濾及干燥方法完成。
使用純凈的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣，尤其是L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣，可能為本發(fā)明的方法提供優(yōu)點(diǎn)，即可把在步驟c)之后獲得的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈉、鉀、鎂或鋁溶液，直接送至干燥工序，例如冷凍干燥或噴霧干燥，優(yōu)選噴霧干燥，這是因?yàn)槠渲须s質(zhì)比例低。因而得到較高純度的可溶性維生素C磷酸鹽干燥粉末。
由本發(fā)明方法制備的抗壞血酸2-磷酸酯鹽，尤其是L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉或鎂，具有90-99.9％的純度，優(yōu)選＞95％。
由于本發(fā)明的制備方法步驟a)至d)技術(shù)簡(jiǎn)單，同樣可以使用連續(xù)或半連續(xù)設(shè)備。因此，例如L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣可以通過一個(gè)計(jì)算調(diào)節(jié)裝置以連續(xù)計(jì)量的方式溶解到“起始溶液”中。此后將該溶液進(jìn)行連續(xù)的去離子過程，優(yōu)選使用強(qiáng)酸離子交換劑，包括離子交換樹脂的再生，以已知方式進(jìn)行，例如按UllmannsEucyklopadie der Technischer chennie，Verlag，chemie(第4版，第13卷，1977，PP279-346)所述。所期產(chǎn)物(步驟d)的中和(步驟c)及分離同樣是已知的標(biāo)準(zhǔn)操作，能以簡(jiǎn)單方式連續(xù)實(shí)施。
下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例1將200gL-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣懸浮于500ml水中并與850g強(qiáng)度為17％(重量)的抗壞血酸-2-單磷酸酯(質(zhì)子化的)溶液相混合。溶液PH為2.9。將溶液過濾澄清，并將過濾液通過一填充有強(qiáng)酸離子交換劑的LewatitS100柱，以去除鈣離子。用水清洗后合并洗脫液，用強(qiáng)度為50％的氫氧化鈉水溶液將洗脫物PH調(diào)節(jié)至9.5。在回流加熱的同時(shí)，將總量為2升的甲醇滴加至上述水溶液中。然后將混合物冷卻至室溫，且將形成的L抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉結(jié)晶進(jìn)行吸濾，用甲醇清洗并干燥。由此獲得的180g純度＞95％的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉。
實(shí)施例2如實(shí)施例1所述，將200g L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣懸浮于500ml水，并與850g強(qiáng)度17％(重量)的抗壞血酸2-單磷酸酯(質(zhì)子化的)相混合，溶液PH為2.9。將溶液過濾澄清，并將過濾液通過一填充有強(qiáng)酸離子交換劑LewatitS100的柱，以去除鈣離子。用水清洗后，將全部洗脫物平均分為二份。其中的一份如實(shí)施例1所述，用強(qiáng)度為50％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至9.5。在回流加熱的同時(shí)，將總量為1升的甲醇滴加至該水溶液。然后將混合物冷卻至室溫，并將形成的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鈉結(jié)晶吸濾，用甲醇清洗并干燥。由此獲得88g純度＞95％的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鈉。第二份來(lái)自離子交換柱的洗脫物被用于下一步合成循環(huán)，以再次溶解200gL-抗壞血酸-2-單磷酸酯于500ml水中的懸浮液，繼續(xù)進(jìn)行上述過程。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式I結(jié)構(gòu)的抗壞血酸2-磷酸酯鹽類的方法，
式中的各符號(hào)具有以下含義M為鈉，鉀，鎂，鋁；P為
k為化合價(jià)數(shù)，m是當(dāng)量值，其中的km的乘積可為3至5；該方法包括a)于PH0.5-4，將式Ia的L-抗壞血酸2-磷酸酯鈣，其中P定義如上，溶解在式II的抗壞血酸-2-磷酸酯水溶液中，其中P1為H2PO3，H3P2O6或H4P3O9；
b)清除所得溶液中的鈣離子，c)利用鈉、鉀、鎂或鋁鹽調(diào)節(jié)溶液PH值，使其保持在7至11，并且d)將所得的式I抗壞血酸2-磷酸酯鹽分離出來(lái)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中在步驟b)中，通過強(qiáng)酸離子交換樹脂的吸附作用去除鈣離子。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d)中，將一種水溶性有機(jī)溶劑加入步驟c)所得溶液中，并將式I抗壞血酸2-磷酸酯的鈉，鉀，鎂或鋁鹽沉淀分離出來(lái)。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中在步驟d)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、二乙酮及四氫呋喃。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中部分步驟b)所獲得的不含鈣的溶液被再次使用，用來(lái)溶解式Ia的L-抗壞血酸-2-磷酸酯鈣。
6按照權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)由步驟c)所得溶液直接進(jìn)行噴霧干燥。
7.按照權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)方法，其特征是進(jìn)行連續(xù)操作。
8.按照權(quán)利要求1-7中的任何一項(xiàng)方法，用于制備式Ib的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉或鎂鹽。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈉或鎂為晶體或無(wú)定形固體。
10.按照權(quán)利要求8的方法，其中使用的起始物質(zhì)是通過以下步驟制備的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣a1)將抗壞血酸與磷酰氯在吡啶存在條件下進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)利用氫氧化鉀水溶液將PH值保持在12至13之間；b1)利用數(shù)量約為每摩爾磷酸根離子0.9-1.1摩爾氯化鎂沉淀在此反應(yīng)中以磷酸鉀鎂的形式生成的磷酸根離子；c1)分離出磷酸鉀鎂；d1)蒸餾出水溶液中殘余的吡啶；e1)將所得水溶液與氯化鈣進(jìn)行反應(yīng)，并且f1)分離結(jié)晶出的L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣。
11.按照權(quán)利要求2的方法，其中強(qiáng)酸離子交換劑在附加步驟中再生，其中離子交換樹脂用鹽酸再生時(shí)產(chǎn)生的CaCl2水溶液可在如權(quán)利要求10所定義的制備L-抗壞血酸-2-單磷酸酯鈣的方法中再次使用。
全文摘要
一種制備具有式Ⅰ抗壞血酸2－磷酸酯鹽的方法,其中各符號(hào)具有以下含義:M為鈉,鉀,鎂,鋁;
文檔編號(hào)C07F9/00GK1247869SQ9911963
公開日2000年3月22日 申請(qǐng)日期1999年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月13日
發(fā)明者A·伯特歇爾, H·古爾斯基 申請(qǐng)人:Basf公司