專利名稱：胍衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I胍衍生物的制備方法，
其中，R1為C1-C8-亞烷基或者帶5～10個(gè)碳原子的2價(jià)環(huán)脂基，R2為H、C1-C8-烷基，或者R1和R2和它們所結(jié)合的N原子一起代表一個(gè)5-或6-元的被Z-取代的環(huán)，Z為COOR3、SO2OR3或者PO(OR3)(OR4)，R3各情形下獨(dú)立地為H、一種堿金屬或者一種堿土金屬等價(jià)物，和R4各情形下獨(dú)立地為H、一種堿金屬或者一種堿土金屬等價(jià)物或者C1-C6-烷基，通過(guò)使式II的O-烷基異脲鹽
其中R5為C1-C8-烷基并且X為陰離子等價(jià)物，與式III的胺反應(yīng)
其中R1和R2和Z具有前述的含義。
本發(fā)明尤其涉及從O-烷基異脲鹽和肌氨酸鹽制備肌酸的方法。
式I的胍化合物廣布于自然界中。這類物質(zhì)的重要代表是，例如象精氨酸和肌酸的化合物。肌酸存在于脊椎動(dòng)物的肌肉組織中，特別是如磷酸肌酸，且作為細(xì)胞中能量載體扮演重要角色。
肌酸越來(lái)越多地被用作食品強(qiáng)化劑以提高體能表現(xiàn)。肌酸還被用于以尿中肌酸排泄物增加為特征的肌肉官能紊亂的治療。
EP-A 0754679描述了在水中或水和有機(jī)溶劑混合物由氨基氰和肌氨酸鈉或肌氨酸鉀制備肌酸或一水合肌酸的方法。此方法的缺點(diǎn)是使用純氨基氰水溶液。這些溶液非常昂貴且由于氨基氰不穩(wěn)定而一般不易得到。
DE-A 3812208公開(kāi)了4-胍基甲基環(huán)己烷羧酸的制備方法，其中4-氨甲基環(huán)己烷羧酸與O-烷基異脲鹽衍生物在極性質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。
JP-A 53/077364描述了肌酸的一種制備方法，其中向pH值恒定在10～12范圍的肌氨酸水溶液中漸漸加入O-烷基異脲。但是，此方法有看起來(lái)不適于肌酸工業(yè)制造的某些缺點(diǎn)。因此已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)轉(zhuǎn)化增加時(shí)，該反應(yīng)的混合物漸漸變粘且更難于攪動(dòng)。而且合成的一水合肌酸純度僅為97％。另外，該合成產(chǎn)物的粒度分布非常寬，且平均粒度很小。這導(dǎo)致該產(chǎn)物的可濾性不足。由于在容器間的包裝和轉(zhuǎn)移期間該產(chǎn)物產(chǎn)生粉塵，所以干燥后所得大量細(xì)料級(jí)分是不理想的。雖然可提純?cè)摦a(chǎn)物并調(diào)整粒度，例如通過(guò)重結(jié)晶，但附加的加工步驟由于肌酸的低溶解度而成本極高，并且由于肌酸溶解度的低溫依賴而引起大量的產(chǎn)物損失。
本發(fā)明的目的之一是進(jìn)一步開(kāi)發(fā)開(kāi)頭提到的方法以便以簡(jiǎn)單方式、高純度和高收率以及窄的粒度分布獲得式I的結(jié)晶胍衍生物；另外試圖能夠調(diào)節(jié)粒度以獲得易于過(guò)濾的晶體懸浮液。
我們已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使式II的O-烷基異脲鹽與式III的胺在式I胍衍生物的晶種存在下進(jìn)行反應(yīng)，達(dá)到了這一目的。晶種在整個(gè)反應(yīng)中存在。根據(jù)反應(yīng)混合物的不同，反應(yīng)優(yōu)選在1～40重量％，尤其是2～35重量％，特別優(yōu)選5～20重量％的晶種存在下進(jìn)行。當(dāng)已達(dá)靜態(tài)之后，所述的值適用于間歇操作和連續(xù)操作。后一情形中，更少量的晶種例如大約0.1重量％就足以開(kāi)始。
申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，在JP-A 53/077364方法中的廣泛測(cè)試中，因?yàn)樵擉w系傾向于形成亞穩(wěn)態(tài)的過(guò)飽和相，且結(jié)晶從動(dòng)力學(xué)上被抑制，有時(shí)反應(yīng)混合物中的肌酸濃度超過(guò)飽和濃度5倍。其后果是以非常高的過(guò)飽和開(kāi)始晶核的自發(fā)形成。此外，許多晶核同時(shí)形成導(dǎo)致獲得含高比例小粒子的產(chǎn)物。另外，在由過(guò)飽和溶液的自發(fā)結(jié)晶時(shí)，包括了來(lái)自反應(yīng)介質(zhì)的雜質(zhì)。
新方法通過(guò)使式II的O-烷基異脲鹽與式III的胺在作為產(chǎn)物沉積的晶種的式I胍衍生物晶體存在下接觸并反應(yīng)，避免了這些缺點(diǎn)。以此方式，能夠使式I胍衍生物中的反應(yīng)混合物的過(guò)飽和保持低于開(kāi)始自發(fā)形成晶核的值。另外由于存在于溶液中的式I胍衍生物的比例因晶種的存在而更小，它的水解被通常為強(qiáng)堿性的反應(yīng)介質(zhì)所抑制。
新方法使用式II的O-烷基異脲鹽。制備O-烷基異脲鹽的優(yōu)選方法是由脲與烷基化劑如二烷基硫酸酯反應(yīng)組成。
通過(guò)使脲與烷基基團(tuán)轉(zhuǎn)移試劑在40-200℃溫度的連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的反應(yīng)器中反應(yīng)的方法，便利地獲得該O-烷基異脲鹽。而且，可能并有利于回收導(dǎo)致以油狀形式溶解所用脲的O-烷基異脲鹽的部分流。此外，回收的O-烷基異脲鹽作為烷基化反應(yīng)催化劑以及作為限制放熱反應(yīng)中溫度升高并防止所形成的不耐熱的O-烷基異脲鹽熱分解的稀釋劑。
特別適合于脲和烷基基團(tuán)轉(zhuǎn)移試劑如二甲基硫酸脂反應(yīng)的連續(xù)操作反應(yīng)器是管狀反應(yīng)器。
可供選擇地，可通過(guò)無(wú)水氨基氰與醇類在酸存在下反應(yīng)獲得O-烷基異脲。
式II中的R5是支鏈或非支鏈的C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基。C1-C4-烷基優(yōu)選為，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，其中尤其優(yōu)選甲基。
式II中的X為陰離子等價(jià)物，例如鹵化物如Cl-、Br-、I-或者C1-C8-烷基硫酸脂如硫酸甲酯或者硫酸乙酯、硫酸酯、酸式硫酸。最優(yōu)選O-烷基異脲甲基硫酸脂。
所用的另一起始材料為式III的胺。R1是支鏈或非支鏈的C1-C8-亞烷基，優(yōu)選地為亞甲基、1，2-亞乙基、正亞丙基、1-甲基亞乙基、正亞丁基基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、正亞戊基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、正亞己基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1-甲基亞戊基、甲基亞戊基、3-甲基亞戊基、4-甲基亞戊基、1，1-二甲基亞丁基、1，2-二甲基亞丁基、1，3-二甲基亞丁基、2，2-二甲基亞丁基、2，3-二甲基亞丁基、3，3-二甲基亞丁基、1-乙基亞丁基、2-乙基亞丁基、1，1，2-三甲基亞丙基、1，2，2-三甲基亞丙基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、正亞庚基、正亞辛烯；或者有5～10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)脂基，例如1，2-，1，3-，1，4-亞環(huán)己基、1，2-或1，3-亞環(huán)戊基或者結(jié)構(gòu)如下的基團(tuán)
其中，n和m可以取數(shù)值0、1、2，附加條件是n和/或m不為0。在該環(huán)酯基中，順和反構(gòu)型均可。
優(yōu)選C1-C4-亞烷基，例如亞甲基、1，2-亞乙基。
基團(tuán)R1可被一或多取代，例如1～3，取代基選自非必要保護(hù)的氨基、羥基或氰基。
R2為H、C1-C8-烷基，優(yōu)選地為H、甲基或乙基。
另一選擇是，R1和R2可以和它們所結(jié)合N原子一起代表一個(gè)5-或6-元的被Z-取代的環(huán)，例如哌啶環(huán)或四氫化吡咯環(huán)。
Z為COOR3、SO2OR3或者PO(OR3)(OR4)，其中R3各情形下獨(dú)立地為H、一種堿金屬如鈉或鉀或者一種堿土金屬等價(jià)物如鈣，并且R4各情形下獨(dú)立地為H、一種堿金屬、一種堿土金屬等價(jià)物或者C1-C6-烷基。
優(yōu)選地，式III的胺為氨基羧酸、氨基磺酸或氨基膦酸或者它們的鹽。特別優(yōu)選肌氨酸，特別是肌氨酸鈉或肌氨酸鉀形式的，以及甘氨酸、?；撬峄?-氨基甲基環(huán)己烷羧酸。
根據(jù)本發(fā)明，使式II的O-烷基異脲鹽和式III的胺在式I胍衍生物的晶種存在下進(jìn)行接觸。這樣，例如對(duì)優(yōu)選水溶液形式的O-烷基異脲鹽而言，就有可能與晶種混合，并且對(duì)制成的懸浮液而言就有可能與優(yōu)選水溶液形式的式III的胺反應(yīng)。另一方面，式III的胺能夠與該晶種混合，并然后與該O-烷基異脲鹽混合。在進(jìn)一步的選擇中，可將式II的O-烷基異脲鹽和式III的胺以粉末或懸浮液形式加入該晶種。除非上下文有不同指示，可按任意方向的順序?qū)⒁环N溶液或一種懸浮液加入另一溶液或懸浮液中。
優(yōu)選以2∶1至1∶2，特別是以1.5∶1至0.9∶1的摩爾比使用式II的O-烷基異脲鹽和式III的胺。
正常情況下，在水性介質(zhì)如水本身或者可混溶于水的有機(jī)溶劑如醇類，例如甲醇或乙醇、丙酮或THF和水的混合物中進(jìn)行新反應(yīng)。反應(yīng)期間，反應(yīng)介質(zhì)通常含自由醇R5OH；適當(dāng)?shù)膱?chǎng)合，可添加額外量的醇R5OH。
在pH值為6～14，特別是8.5～12.5，特別優(yōu)選為9.5～12下優(yōu)選地進(jìn)行此新反應(yīng)。為了將pH值保持在所述范圍，通常需要向該反應(yīng)介質(zhì)中引入堿。合適的堿的例子為堿金屬氫氧化物如NaOH，特別是象大約50％強(qiáng)度溶液；KOH，特別是象大約50％強(qiáng)度溶液；和LiOH，尤其是象大約10％強(qiáng)度溶液；以及堿土金屬氫氧化物如Ca(OH)2。有利地選擇要采用的堿，以使和堿一起引入的鹽的陽(yáng)離子與產(chǎn)生自式IIO-烷基異脲鹽的X□在反應(yīng)介質(zhì)中呈現(xiàn)出最大的可溶性。這樣，在例如X□為烷基硫酸酯、硫酸或者一種硫酸酯的等價(jià)物的情形下，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物而不是使用堿土金屬氫氧化物。
有時(shí)，可能使用堿金屬氫氧化物的混合物，它的與X□陰離子混合的鹽比更純的鹽溶解得更好。
優(yōu)選當(dāng)需要時(shí)引入該堿。經(jīng)連續(xù)測(cè)量反應(yīng)介質(zhì)中的pH值進(jìn)行引入，將瞬間的pH值與預(yù)定的pH值進(jìn)行比較并加入必要量的堿校正該pH值。能夠以例如電子信號(hào)的形式，給出所測(cè)定的pH值，該電子信號(hào)被電子數(shù)據(jù)處理器與預(yù)定值比較，并自動(dòng)計(jì)算出所需的堿量且控制堿計(jì)量系統(tǒng)。
優(yōu)選溫度為-20～100℃，特別是0～80℃，特別優(yōu)選5～35℃進(jìn)行該新方法。式II的O-烷基異脲鹽與式III的胺之間的反應(yīng)是放熱的。為了保持所述的溫度，則通常需要冷卻反應(yīng)介質(zhì)。這可使用合適的熱交換裝置方便地進(jìn)行。另一選擇是，可用泵連續(xù)循環(huán)部分反應(yīng)介質(zhì)通過(guò)一溫度控制區(qū)。新方法之中在反應(yīng)器中停頓的時(shí)間一般為0.5～120，優(yōu)選5～72，非常特別優(yōu)選為12～48小時(shí)。
新方法能在提高的壓力、大氣壓或者真空，例如在絕對(duì)壓力低至10mbar下完成。在大氣壓下的操作一般是優(yōu)選的，在真空下操作可能有一些優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榉磻?yīng)中形成的醇R5OH以及可能是副反應(yīng)所形成的氨能夠從該反應(yīng)混合物中被不斷去除，通過(guò)該手段，能夠避免不希望的O-烷基異脲鹽過(guò)度消耗。另外，真空下的操作能夠獲得蒸發(fā)冷卻的效果。
新方法能夠間歇、同時(shí)或者連續(xù)完成，但優(yōu)選連續(xù)地完成。傳統(tǒng)的反應(yīng)器適于連續(xù)完成該新方法，特別是例如，連續(xù)攪拌的空筒式(vessel)反應(yīng)器或者階梯式的攪拌反應(yīng)器。保證徹底混合反應(yīng)室中的反應(yīng)物是有利的。
連續(xù)完成反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是，反應(yīng)介質(zhì)中存在濃度基本上恒定的反應(yīng)物，并且在反應(yīng)介質(zhì)中存在基本上恒定量的溶解和未溶解的式I胍衍生物。以此方式，能夠保持基本上恒定、可控的過(guò)飽和度，并因此保持式I胍衍生物受控的結(jié)晶速率。控制式I胍衍生物的結(jié)晶速率能夠獲得高純度、粒度分布大體一致且平均粒度大于例如100微米的產(chǎn)物。這使得過(guò)濾器上懸浮液的殘余物有可能降低至小于10×1012mPas·m-2，并獲得可行的過(guò)濾時(shí)間。正常情況下，制得的晶體足夠純凈以致無(wú)需例如食品強(qiáng)化劑那樣的進(jìn)一步提純步驟，簡(jiǎn)單洗滌之后即可使用。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在式II的O-烷基異脲鹽和式III的胺被連續(xù)導(dǎo)入并且式I胍衍生物晶體從其中連續(xù)除去的反應(yīng)室中，優(yōu)選以晶體懸浮液形式進(jìn)行該反應(yīng)。式II的O-烷基異脲鹽和/或式III的胺以水溶液的形式便利地導(dǎo)入。式I胍衍生物的晶體必須一直存在于該反應(yīng)室中，以充當(dāng)更新所引入O-烷基異脲鹽與胺之間的反應(yīng)中生成產(chǎn)物的晶種。例如通過(guò)控制式I胍衍生物晶體的懸浮液的遷移以使該晶體的一部分保留在反應(yīng)室中并作為進(jìn)一步結(jié)晶的晶種，能夠做到這一點(diǎn)。
為了獲得預(yù)期的產(chǎn)物和一致的粒度分布，優(yōu)選地以懸浮液形式向該反應(yīng)室中連續(xù)導(dǎo)入式I胍衍生物的晶種是更可取的。在此情形下，所導(dǎo)入的晶種可具有與被除去的式I胍衍生物晶體不同的平均晶體大小和/或晶體大小分布。
在本發(fā)明這一方面尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，將從反應(yīng)室中除去的式I胍衍生物晶體進(jìn)行大小分類，以得到細(xì)料級(jí)分和粗料級(jí)分，并向該反應(yīng)室返回作為晶種的細(xì)料級(jí)分，且排放作為本方法產(chǎn)物的粗料級(jí)分，由此獲得加入該反應(yīng)室的晶種。適于作晶種的細(xì)料級(jí)分具有例如1至小于100微米的粒度。該粗料級(jí)分具有例如100微米至500微米的粒度。
在懸浮態(tài)和在干燥態(tài)均可進(jìn)行該晶體的大小分類。為了在干燥態(tài)分類，先從母液分離并干燥該晶體。所得的細(xì)料級(jí)分，例如經(jīng)篩分可在水性介質(zhì)中懸浮以便返回該反應(yīng)室。供大小分類的合適裝置的例子是水力旋流分離器和供懸浮晶體分類的濕篩(wet sieves)以及旋流分離器，供干燥晶體分類的篩網(wǎng)或篩粉機(jī)。
所用的O-烷基異脲鹽正常情況下為固體形式或很粘的油狀。已經(jīng)顯示，當(dāng)將未稀釋的O-烷基異脲鹽引入該堿性反應(yīng)液時(shí)，在O-烷基異脲鹽和反應(yīng)介質(zhì)間的相界處產(chǎn)生局部過(guò)熱。局部過(guò)熱使副反應(yīng)勝于所要胍衍生物的形成反應(yīng)。如果烷基硫酸酯用作O-烷基異脲鹽，局部過(guò)熱另外使烷基硫酸酯陰離子易于水解成該硫酸酯，這導(dǎo)致不希望的堿過(guò)度消耗。另外，堿金屬和堿土金屬硫酸酯比相應(yīng)的烷基硫酸酯溶解少。而且，即使用高效的混合器，將固體的或非常粘的O-烷基異脲鹽混入該反應(yīng)溶液只能帶來(lái)困難。然后供混合的能量輸入有時(shí)變得如此之大，以致式I胍衍生物的較大晶體受剪切力作用而破壞。因此優(yōu)選使用水溶液形式的O-烷基異脲鹽，且正常情況下含量為85至15，特別是70至30重量％。
在此情形下，水溶液正常粘度為500至1mPas，特別是100至1mPas并且特別優(yōu)選10至1mPas。此O-烷基異脲鹽溶液可用水性介質(zhì)如水本身制成。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，用水性介質(zhì)洗滌式I胍衍生物生成晶體的洗滌物制成的洗滌物介質(zhì)制備O-烷基異脲鹽的水溶液。以此方式，一方面，最小化了整個(gè)方法中的水消耗，另一方面，當(dāng)生成產(chǎn)物被洗滌時(shí)，式I胍衍生物溶解在洗滌介質(zhì)中的部分以O(shè)-烷基異脲鹽溶液的形式被返回到反應(yīng)室中并被保留在整個(gè)體系中。
能有利地以水溶液的形式使用式III的胺，例如，濃度為85～15，特別是70～30重量％。合適溶液的一個(gè)例子是可購(gòu)得商品的含量為40％且純度為85～90％的肌氨酸鈉水溶液。
通過(guò)從反應(yīng)室中除去部分的反應(yīng)介質(zhì)，與O-烷基異脲鹽和/或該胺和/或該堿混合，并返回到反應(yīng)室中，能夠方便地把式II的O-烷基異脲鹽和/或式III的胺或其水溶液以及適當(dāng)?shù)膱?chǎng)合，必要的堿導(dǎo)入到該反應(yīng)介質(zhì)中。優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行該遷移、該混合和該返回，例如通過(guò)將該反應(yīng)介質(zhì)泵過(guò)一個(gè)計(jì)量和混合區(qū)域，在該處喂入O-烷基異脲鹽和/或該胺和/或該堿。以此方式能夠按要求調(diào)整濃度。能夠避免局部濃度峰值和pH值變化。
將產(chǎn)物從已經(jīng)作為產(chǎn)物流用傳統(tǒng)方法例如經(jīng)過(guò)濾或者離心除去的式I胍衍生物晶體懸浮液中除去。技術(shù)人員公知可適用的裝置，例如壓濾器、真空帶式過(guò)濾器、圓筒過(guò)濾器或者離心機(jī)。經(jīng)排放剩余的母液，能夠防止存在于該體系中所用式II的O-烷基異脲鹽和/或式III胺的雜質(zhì)的累積。從該體系中除去的母液因而特別作為新方法生成產(chǎn)物的排放流，其形式是醇R5OH以及與陰離子X(jué)-一起用到的堿的陽(yáng)離子鹽。
可用如冷水或熱水洗滌從母液中除去的晶體?？赏ㄟ^(guò)在洗滌介質(zhì)中懸浮該晶體并然后再次除去它們而做到這一點(diǎn)。如上所述，該洗滌介質(zhì)可用于制O-烷基并脲鹽溶液并因此被返回到該加工方法中。
然后可用傳統(tǒng)方法干燥從母液中除去并在適當(dāng)場(chǎng)合洗滌過(guò)的式I胍衍生物的晶體。適用于此的是，例如風(fēng)動(dòng)輸送機(jī)、氣動(dòng)干燥器或者流化床。該晶體被便利地干燥至含濕量5～0重量％，優(yōu)選2.5～0重量％，該含濕量不是對(duì)該晶體的約束。
在個(gè)別情形下可能有利的是，將從母液除去之后所得式I胍衍生物晶體的潮餅與先前干燥過(guò)的材料混合，并使混合物進(jìn)一步干燥，以此方式以避免干燥期間的結(jié)塊。當(dāng)連續(xù)進(jìn)行該方法時(shí)，回收部分干燥過(guò)的材料可達(dá)到這一點(diǎn)。
依賴溫度和周圍環(huán)境的濕度，式I胍衍生物的無(wú)水形式或水合物是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的的形態(tài)；組成不同的別的水合物在適當(dāng)場(chǎng)合作為亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)獲得。肌酸情形中，一水合物是通常的商品形式；用熟練技術(shù)人員所公知的方法適時(shí)干燥期間，必須小心不使所不欲的過(guò)度干燥發(fā)生。
通過(guò)以下實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1-在有肌酸晶體存在下肌酸的間歇合成將在150毫升被肌酸飽和的水中的150克一水合肌酸懸浮液于15℃導(dǎo)入雙層玻璃反應(yīng)器中。在4小時(shí)的過(guò)程中，計(jì)量加入1.02千克(3.3摩爾)60％強(qiáng)度的工業(yè)OMI(O-甲基異脲)甲基硫酸酯熔化物，該熔化物已用500毫升被肌酸飽和的水于15℃稀釋以獲得粘度3mPas的水溶液。攪拌的同時(shí)，通過(guò)按要求(大約0.24千克)于15℃泵入50％強(qiáng)度的NaOH水溶液使pH值連續(xù)保持在11.0。與計(jì)量加入胍化(guanidation)劑同步地，于15℃加入0.825千克(3摩爾)40％強(qiáng)度肌氨酸鈉鹽水溶液；用恒溫器手段保持內(nèi)部溫度低于20℃。能夠一直無(wú)困難地?cái)嚢柙搼腋∫?。?5℃持續(xù)攪拌過(guò)夜，共達(dá)20小時(shí)，并迫使該懸浮液在1.5bar的表壓下通過(guò)一燒結(jié)金屬絲布復(fù)合板；該壓濾器中的阻力為3×1012mPas m-2。用200毫升飲用水水洗該反應(yīng)器，并使濾餅充滿了它；粘附在晶體上的水在0.5bar的表壓下基本上被吹走。每次將殘余物在325毫升的飲用水中懸浮兩次，每次強(qiáng)力攪拌30分鐘并吸干到剩余含濕量為大約10％。最后，在室溫下通宵將被水飽和的空氣抽吸通過(guò)該濾餅，以使肌酸成為其一水合物的形式。
減去晶種之后，剩余299克(2摩爾)H2N-C(＝NH)-NMe-CH2-COOHxH2O，其相當(dāng)于基于肌氨酸鈉67％的收率以及基于OMI甲基硫酸酯62％的收率。通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)和滴定能夠確定所要產(chǎn)物的含量且大于99.5％，并且硫酸處理灰份少于0.1％；產(chǎn)物的平均粒度為大約150微米，且它干燥時(shí)未發(fā)生結(jié)塊。
通過(guò)篩析一樣品得到以下粒度分布＞400微米0.1克＞200微米11.4克＞160微米11.0克＞125微米8.8克＞90微米 7.9克＞50微米 9.2克＜50微米 1.0克實(shí)施例2-在有肌酸晶體情況下的肌酸連續(xù)合成將在150毫升被肌酸飽和的水中的1克一水合肌酸懸浮液于15℃導(dǎo)入雙層玻璃反應(yīng)器中。然后連續(xù)并同時(shí)計(jì)量加入以下兩種前體流(i)和(ii)(i)1.15毫升/分鐘粘度3mPas的水溶液，且該水溶液已通過(guò)將730毫升60％強(qiáng)度工業(yè)OMI甲基硫酸酯熔化物與650毫升被肌酸飽和的水于15℃混合而制備。這相當(dāng)于3.3摩爾前體平均停頓時(shí)間為20小時(shí)。(ii)0.56毫升/分鐘40％強(qiáng)度的肌氨酸鈉鹽15℃的水溶液，其相當(dāng)于3.0摩爾(ml)前體平均停頓時(shí)間為20小時(shí)。強(qiáng)力攪拌的同時(shí)，通過(guò)按要求(大約0.14毫升/分鐘)于15℃泵入50％強(qiáng)度的NaOH水溶液使pH值連續(xù)保持在11.0。用恒溫器將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度保持在15℃。燒瓶的含量一達(dá)到2100毫升體積，就通過(guò)一閥排出每次100毫升的產(chǎn)物懸浮液。100小時(shí)之后(等價(jià)于5倍平均停頓時(shí)間)，可假定反應(yīng)器中達(dá)到定態(tài)。因此，在表壓1.5bar下強(qiáng)制排出反應(yīng)器中剩余的2100毫升懸浮液通過(guò)一燒結(jié)金屬絲布復(fù)合板；該壓濾器中的阻力為3×1012mPas m-2。用200毫升飲用水水洗該反應(yīng)器，并使濾餅充滿了它；粘附在晶體上的水在0.5bar的表壓下基本上被吹走。每次將殘余物在325毫升的飲用水中懸浮兩次且每次強(qiáng)力攪拌30分鐘，并吸干到剩余含濕量為大約10％。最后，在室溫下通宵將被水飽和的空氣抽吸通過(guò)該濾餅，以使肌酸成為其一水合物的形式。
剩余246克(1.65摩爾)H2N-C(＝NH)-NMe-CH2-COOHxH2O，其相當(dāng)于基于肌氨酸鈉55％的收率以及基于OMI甲基硫酸酯50％的收率?？赏ㄟ^(guò)高效液相色譜法(HPLC)和滴定能夠確定的所要產(chǎn)物的含量為大于99.5％并且硫酸處理灰份少于0.1％；產(chǎn)物的平均粒度為大約115微米，且它干燥時(shí)未發(fā)生結(jié)塊。
實(shí)施例3-在階梯式反應(yīng)器中存在肌酸晶體情況下的肌酸連續(xù)合成將1克一水合肌酸與300毫升被肌酸飽和的水于15℃導(dǎo)入帶旋槳式攪拌器和擋板的2升雙層玻璃反應(yīng)器中。通過(guò)底部的閥經(jīng)容量大約50毫升并包含計(jì)量器和混合區(qū)域且裝備了冷卻夾套回路以大約15升/小時(shí)輸送速率連續(xù)泵入懸浮液。在超過(guò)20小時(shí)的進(jìn)程中，事先已被于5℃混合的1530克(4.5摩爾)OMI甲基硫酸酯(60％)和490毫升被肌酸飽和的水的溶液，以1.3毫升/分鐘沿流動(dòng)方向計(jì)量加入計(jì)量區(qū)。通過(guò)強(qiáng)力攪拌，混合區(qū)中的pH值下降大約2～3個(gè)pH階。與此同時(shí)，處于室溫的且已被混合的1240克(4.5摩爾)肌氨酸NA鹽(40％水溶液，pH＝14)、200毫升氫氧化鈉溶液(50％)以及490毫升被肌酸飽和的水的溶液，以1.4毫升/分鐘計(jì)量泵入OMI甲基硫酸酯被計(jì)量加入之處下游的計(jì)量區(qū)。通過(guò)強(qiáng)力攪拌，該混合區(qū)中的pH值上升大約1～2個(gè)pH階。
通過(guò)按要求經(jīng)一微計(jì)量泵計(jì)量加入50％強(qiáng)度NaOH，該玻璃反應(yīng)器中保持11.0的pH值。用恒溫器將該反應(yīng)器中的溫度限制到15℃；攪拌器以大約100轉(zhuǎn)/分鐘旋轉(zhuǎn)。調(diào)節(jié)對(duì)回路的冷卻以使泵回的懸浮液在計(jì)量區(qū)的末端以溫度15℃出現(xiàn)。
反應(yīng)器中液體的體積一達(dá)到1050毫升，就從該回路經(jīng)入口上游的氣動(dòng)控制閥排出產(chǎn)物懸浮液到該計(jì)量區(qū)進(jìn)入帶旋槳式攪拌器的、并已導(dǎo)入250毫升被肌酸飽和的15℃的水的雙層2升玻璃反應(yīng)器中。此反應(yīng)器中的pH值也通過(guò)按要求計(jì)量加入50％強(qiáng)度NaOH而保持為11。當(dāng)?shù)?個(gè)反應(yīng)器中液體的體積一達(dá)到1050毫升，就通過(guò)一位于底部的氣動(dòng)控制閥排出產(chǎn)物懸浮液到一位于下方的并帶旋槳式攪拌器的、并已導(dǎo)入100毫升被肌酸飽和的15℃的水的雙層2升玻璃反應(yīng)器中。當(dāng)體積達(dá)到1050毫升，經(jīng)溢流排出該懸浮液。
在此安排中三個(gè)反應(yīng)器從頭至尾的全部停頓時(shí)間為20小時(shí)。上述計(jì)量器接續(xù)起一更長(zhǎng)的9次停頓時(shí)間(180小時(shí))。在每一停頓時(shí)間中，制成含固量為大約15％的自由流動(dòng)的產(chǎn)物懸浮液3150毫升，并在25℃下經(jīng)一燒結(jié)玻璃漏斗連續(xù)地出料。
緊接計(jì)量完成之后，第三反應(yīng)器的內(nèi)容物被強(qiáng)制排出經(jīng)過(guò)一帶燒結(jié)金屬底的壓濾器。用100毫升20℃的飲用水水洗該反應(yīng)器，它被用來(lái)充滿該過(guò)濾器上的材料。然后用空氣吹干10分鐘直到殘余物含濕量為20％。然后，在壓濾器中用160毫升飲用水的一部分總是于20℃懸浮該殘余物兩次，強(qiáng)力攪拌30分鐘并吸干。在室溫下通宵將環(huán)境含濕量的空氣抽吸通過(guò)生成的潮濕粗制產(chǎn)物。剩余156.5克一水合肌酸的純白晶體，相當(dāng)于基于肌氨酸鈉鹽70％的收率。
通過(guò)改變本方法的參數(shù)，例如特別是，停頓時(shí)間，能夠進(jìn)一步優(yōu)化此收率。
對(duì)比例將0.3千克(1摩爾)37％強(qiáng)度的肌氨酸鈉工業(yè)水溶液導(dǎo)入一雙層玻璃反應(yīng)器中。將其強(qiáng)力攪拌并且通過(guò)按要求加入37％強(qiáng)度的NaOH水溶液將pH值連續(xù)保持在11.0。然后從15℃開(kāi)始，以使得宏觀可測(cè)的內(nèi)部溫度不超過(guò)20℃的某一速率(大約超過(guò)4小時(shí)的進(jìn)程)加入0.465克(1.5摩爾)60％強(qiáng)度的O-甲基異脲甲基硫酸酯(粘度3000mPas)。作為不良混溶性的結(jié)果，顯現(xiàn)可觀的條紋(schlieren)構(gòu)造(用水1∶1稀釋的O-甲基異脲甲基硫酸酯中的pH值低于1)，當(dāng)產(chǎn)物形成增多時(shí)，對(duì)混合物內(nèi)容物的攪拌變得越來(lái)越困難。大約1小時(shí)之后，開(kāi)始肌酸結(jié)晶。可通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)確定的溶液中肌酸的量有時(shí)超過(guò)飽和濃度5折。在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜，并在表壓1.5bar下強(qiáng)制該懸浮液經(jīng)過(guò)一燒結(jié)金屬絲布復(fù)合板；該過(guò)濾器上的阻力為8×1015mPas m-2。通過(guò)用0.12升水和0.1升甲醇洗滌，僅可能不完全地除去NaOSO2OMe，其一部分也已沉淀，且水解形成Na2SO4x10H2O。室溫和正常濕度下的干燥得到重0.1千克(基于肌氨酸鈉65％收率，基于OMI43％)一水合肌酸的粗制品，且硫酸處理灰份為3％。干燥時(shí)該產(chǎn)物結(jié)成硬聚集塊，并且微晶的平均粒度為30微米，同時(shí)分布非常寬，這導(dǎo)致該產(chǎn)物進(jìn)一步操作時(shí)生出大量的粉塵。
權(quán)利要求
1.一種式I胍衍生物的制備方法
其中，R1為C1-C8-亞烷基或者帶5～10個(gè)碳原子的2價(jià)環(huán)脂基，R2為H、C1-C8-烷基，或者R1和R2和它們所結(jié)合的N原子一起代表一個(gè)5-或6-元的被Z-取代的環(huán)，Z為COOR3、SO2OR3或者PO(OR3)(OR4)，R3各情形下獨(dú)立地為H、一種堿金屬或者一種堿土金屬等價(jià)物，和R4各情形下獨(dú)立地為H、一種堿金屬或者一種堿土金屬等價(jià)物或者C1-C6-烷基，通過(guò)使式II的O-烷基異脲鹽
其中R5為C1-C8-烷基并且X-為陰離子等價(jià)物，與式III的胺反應(yīng)
其中R1和R2和Z具有前述的含義，此反應(yīng)在式I胍衍生物的晶種存在下進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中在連續(xù)導(dǎo)入式II的O-烷基異脲鹽和式III的胺并且連續(xù)從中除去式I的胍衍生物晶體的反應(yīng)室中進(jìn)行該反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求2中所述的方法，其中向該反應(yīng)室中連續(xù)導(dǎo)入式I胍衍生物的晶種。
4.如權(quán)利要求3中所述的方法，其中所除去的晶體被按尺寸分類成細(xì)料級(jí)分和粗料級(jí)分，且該細(xì)料級(jí)分作為晶種返回該反應(yīng)室，該粗料級(jí)分作為該方法的產(chǎn)物排放。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該O-烷基異脲鹽以粘度1至500mPa.s.的水溶液形式使用。
6.如權(quán)利要求5中所述的方法，其中用水性介質(zhì)洗滌該生成式I胍衍生物的晶體，并該洗滌介質(zhì)全部或部分地用于制備該O-烷基異脲鹽的水溶液。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中于pH6至14進(jìn)行該反應(yīng)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中以-20至100℃的溫度進(jìn)行該反應(yīng)。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在占反應(yīng)混合物重量1至40％的晶種存在下進(jìn)行反應(yīng)。
10.用于制備肌酸的如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式III的胺為肌氨酸鈉或肌氨酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了胍衍生物,尤其是肌酸的一種制備方法,該方法需要O－烷基異脲鹽和伯胺或仲胺在胍衍生物晶體存在下反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C303/00GK1263886SQ99120498
公開(kāi)日2000年8月23日 申請(qǐng)日期1999年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月23日
發(fā)明者K·克瑟爾, M·克魯格, T·格雷恩德?tīng)? T·波根斯泰特, G·舍爾, M·勞斯, R·范格爾德 申請(qǐng)人:Basf公司