專利名稱：制備鹵代苯基丙二酸酯的方法
鹵代苯基丙二酸酯可以用作制備各種用作農(nóng)業(yè)化學(xué)品、藥品或液晶的化合物的中間體。它們尤其是制備殺菌的6-(鹵代苯基)-三唑并嘧啶中的主要中間體。
已有文獻(xiàn)披露了一種在銅(I)鹽存在下用丙二酸二乙酯鈉偶合苯基鹵的方法。然而，按照該文獻(xiàn)，當(dāng)1當(dāng)量的溴苯與1.2當(dāng)量的丙二酸二乙酯鈉反應(yīng)時(shí)，只有被吸電子基團(tuán)(electron withdrawing groups)取代的溴苯才能獲得高的產(chǎn)率。而且，使用2當(dāng)量的丙二酸二乙酯鈉甚至?xí)@得更低的產(chǎn)率。
在該已有文獻(xiàn)中提出使用5當(dāng)量的丙二酸二乙酯鈉。被兩個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的芳基溴會(huì)產(chǎn)生不希望的副反應(yīng)并降低產(chǎn)率。
因此，已有技術(shù)已知的方法不能完全滿足大規(guī)模生產(chǎn)的要求，因?yàn)閺柠u代溴苯開(kāi)始的反應(yīng)的產(chǎn)率通常是低的。
本發(fā)明提供一種制備式I苯基丙二酸二烷基酯的有效方法，
其中L1和L2各自獨(dú)立地代表氟或氯原子；R1代表氫或鹵原子或烷基或烷氧基；和R代表烷基，所述方法包括在堿和銅鹽存在下在惰性溶劑中用式III的丙二酸二烷基酯處理式II的溴苯，所述式II的溴苯為
其中R1、L1和L2的含義如式I中所述，所述式III的丙二酸二烷基酯為
其中R的含義如上所述，其中用得自2.0-4.0mol式III丙二酸二烷基酯和2.0-3.8mol堿的烯醇化物(enolate)處理1.0mol式II的溴苯。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備苯基丙二酸酯的有效的新方法。
對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)熟練者來(lái)說(shuō)本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)從下述描述和所附的權(quán)利要求書中將是顯而易見(jiàn)的。
除非本文另有說(shuō)明外，從廣義上講本文中涉及基團(tuán)所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈或支鏈基團(tuán)。通常，這些基團(tuán)包含達(dá)10個(gè)，特別是達(dá)6個(gè)碳原子。合適的烷基包含1-6個(gè)碳原子，較好為1-3個(gè)碳原子。較好的烷基是甲基，或尤其是乙基。
合適的堿是強(qiáng)堿，較好是堿金屬如鈉，堿金屬氫化物(alkali hydrides)如氫化鈉或氫化鉀，氨基堿金屬如氨基化鈉，烷基氨基堿金屬(alkali alkylamides)如二異丙基氨基化鋰(lithium diisopropylamide)，堿金屬醇鹽(alkali alkoxides)如叔丁醇鉀或堿金屬烷烴(alkali alkanes)如丁基鋰。
合適的銅(I)鹽包括鹵化銅(I)如碘化銅(I)、溴化銅(I)或氯化銅(I)，銅(I)的醇鹽如叔丁醇銅(I)，氧化銅(I)或四氟硼酸銅(I)，尤其是溴化銅(I)。
術(shù)語(yǔ)“烯醇化物”是指式IIIA的去質(zhì)子化的丙二酸二烷基酯，
其中Met代表所用堿的金屬原子或銅。
在式II中，L2較好地連接在溴原子的鄰位上。在一個(gè)特別好的實(shí)例中，用2-氯-6-氟溴苯、2，6-二氟溴苯、2，4，6-三氯溴苯或2，4，6-三氟溴苯，尤其是2，4，6-三氟溴苯進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明方法的更好的實(shí)例是這樣一種方法，其中·堿是氫化鈉；·用得自2.5-3.5mol丙二酸二烷基酯和2.0-2.5mol堿的烯醇化物處理1mol式II的溴苯；較好的是式III丙二酸二烷基酯的用量相對(duì)于堿來(lái)說(shuō)是過(guò)量的，式III丙二酸二烷基酯與堿的摩爾比較好為1∶1-1.5∶1，尤其是1.1∶1-1.3∶1；·在室溫至150℃的溫度下攪拌由式II溴苯、得自式III丙二酸二烷基酯的烯醇化物、強(qiáng)堿、銅鹽、任選的配位劑和惰性溶劑組成的混合物；·惰性溶劑選自乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃和二噁烷或這些溶劑的混合物，尤其是1，4-二噁烷；·相對(duì)于1mol式II溴苯，銅(I)鹽的用量為0.05-1.50mol，較好為0.1-0.9mol；·用二烷基硫醚，較好是二C1-4烷基硫醚，尤其是二甲基硫醚與銅(I)鹽配位；·R代表C1-4烷基，尤其是乙基；·式II中R1連接在溴原子的對(duì)位上。
式II化合物較好是2-氯-6-氟溴苯或2，4，6-三氟溴苯，它可由商購(gòu)的1，3，5-三氟苯經(jīng)已知的溴化法制得。
通常，溴苯與得自丙二酸二烷基酯和強(qiáng)堿的烯醇化物之間的反應(yīng)在升高的溫度下進(jìn)行，較好是在35℃-110℃，尤其是在50℃-100℃，最好是在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行。
較好的是用稀酸中和反應(yīng)混合物，分離各相，干燥并濃縮有機(jī)層。
所得的粗產(chǎn)物可按諸如在真空中蒸餾、色譜法或結(jié)晶等標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行提純。
然而，按本發(fā)明方法制得的粗產(chǎn)物純得足以用作中間體，它不需要進(jìn)一步提純。
該反應(yīng)通常在5-50小時(shí)能完成，尤其是在10-25小時(shí)內(nèi)完成。
在本發(fā)明方法的一個(gè)特別好的實(shí)例中，在55-60℃時(shí)在2-5小時(shí)內(nèi)將丙二酸二乙酯(2-3mol)加到氫化鈉(1.5-2.5mol)和1，4-二噁烷的混合物中。隨后加入任選地與二甲基硫醚配位的溴化銅(I)(0.1-0.3mol)。加入2，4，6-三氟溴苯(1mol)和1，4-二噁烷的混合物。將反應(yīng)混合物在80-120℃加熱10-20小時(shí)。用無(wú)機(jī)酸尤其是鹽酸中和反應(yīng)混合物，分離出有機(jī)相，萃取水相。合并的有機(jī)相在真空中濃縮。過(guò)濾殘?jiān)?，用有機(jī)溶劑洗滌，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)谡婵罩姓麴s。
為了便于進(jìn)一步理解本發(fā)明，提供下述例舉性的實(shí)施例。本發(fā)明并不局限于所描述或例舉的特定實(shí)例，它包括所附權(quán)利要求書的全部范圍。
實(shí)施例1制備2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯在55-60℃時(shí)在3小時(shí)內(nèi)將丙二酸二乙酯(6.21mol)加到氫化鈉(5.13mol)和1，4-二噁烷(1400ml)的混合物中。在55℃時(shí)攪拌混合物10分鐘，加入溴化銅(I)(0.5mol)。加入2，4，6-三氟溴苯(2.50mol)和1，4-二噁烷(600ml)的混合物。在100℃時(shí)加熱反應(yīng)混合物14小時(shí)，而后冷至15℃。在15-20℃時(shí)緩慢地加入鹽酸(12N，350ml)。分離出有機(jī)相，用乙酸乙酯(250ml)和甲苯(200ml)萃取水相。合并的有機(jī)相在真空中濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠過(guò)濾，用石油醚/乙酸乙酯(15∶1)洗滌，蒸餾除去溶劑。在真空中蒸餾殘?jiān)?，獲得540g白色固體狀產(chǎn)物。
Bp.在0.1毫巴時(shí)為88-105℃；mp.50℃類似地制備2，4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯，2，6-二氟苯基丙二酸二乙酯，2-氯-6-氟苯基丙二酸二乙酯，2，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯，bp.在0.006毫巴時(shí)為100℃；2，4，6-三氯苯基丙二酸二乙酯，bp.在0.4毫巴時(shí)為144-150℃；和2，3，4-三氟苯基丙二酸二乙酯，bp.在0.003毫巴時(shí)為94℃。
實(shí)施例2和3制備2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯與實(shí)施例1相類似，只是用不同量的丙二酸二乙酯鈉(sodium diethylmalonate)處理2，4，6-三氟溴苯。
反應(yīng)物和溶劑的相對(duì)量、反應(yīng)溫度和產(chǎn)率列于表I中，其中使用下述縮寫TFBB 2，4，6-三氟溴苯DMS 二甲基硫醚cat. 催化劑am_cat催化量Time 反應(yīng)時(shí)間DEM 丙二酸二乙酯表I 實(shí)施例2和3<
對(duì)比例A-D制備2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯與實(shí)施例1相類似，只是在不同的條件下用1.22當(dāng)量的丙二酸二乙酯鈉處理2，4，6-三氟溴苯。反應(yīng)物和溶劑的相對(duì)量、反應(yīng)溫度和產(chǎn)率列于表II中。
表II 對(duì)比例A-D
權(quán)利要求
1.一種制備式I苯基丙二酸二烷基酯的方法，
其中L1和L2各自獨(dú)立地代表氟或氯原子；R1代表氫或鹵原子或烷基或烷氧基；和R代表烷基，所述方法包括在堿和銅鹽存在下在惰性溶劑中用式III的丙二酸二烷基酯處理式II的溴苯，所述式II的溴苯為
其中R1、L1和L2的含義如式I中所述，所述式III的丙二酸二烷基酯為
其中R的含義如上所述，其中用得自2.0-4.0摩爾式III丙二酸二烷基酯和2.0-3.8mol堿的烯醇化物處理1.0摩爾式II的溴苯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中堿是氫化鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中用得自2.5-3.5摩爾丙二酸二烷基酯和2.0-2.5摩爾堿的烯醇化物處理1mol式II的溴苯。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在30℃至150℃的溫度下攪拌由式II溴苯、得自式III丙二酸二烷基酯的烯醇化物、強(qiáng)堿、銅鹽、任選的配位劑和惰性溶劑組成的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中惰性溶劑選自乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃和二噁烷或這些溶劑的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中相對(duì)于1摩爾式II溴苯，銅(I)鹽的用量為0.05-1.50摩爾。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中用二烷基硫醚與銅(I)鹽配位。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R代表C1-4的烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中式II中R1連接在溴原子的對(duì)位上。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中式II化合物是2，4，6-三氟溴苯或2-氯-6-氟溴苯。
全文摘要
一種制備式Ⅰ苯基丙二酸二烷基酯的方法,其中R、R
文檔編號(hào)C07C69/65GK1250044SQ99120730
公開(kāi)日2000年4月12日 申請(qǐng)日期1999年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月25日
發(fā)明者O·邁爾, R·艾森阿赫特 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司