專利名稱：N－烷氧羰基－n－氰基乙基氨基酸烷基酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率制備可用作藥物中間體的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯是極為重要的吡咯烷衍生物的前體化合物，而吡咯烷衍生物則是新的基于喹諾酮合成抗菌素的重要中間體(見EP 0688772A1)。
EP 0688772A1公開了將二碳酸二叔丁酯作用于N-氰基乙基氨基酸烷基酯(后者通過氨基酸烷基酯鹽酸鹽與丙烯腈在氫氧化鉀水溶液中反應(yīng)得到)，制備N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
在上述方法中，用有機溶劑萃取所形成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后經(jīng)過蒸餾分離。但是，很難說該方法是實用的，因為其產(chǎn)率只有很低的48％。由于N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯是通過由上述反應(yīng)得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二叔丁酯來制備的，所以，其產(chǎn)率取決于N-氰基乙基氨基酸烷基酯的產(chǎn)率，因此，絕不會超過48％。因此，迫切需要開發(fā)高產(chǎn)率獲得N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
因此，本發(fā)明一個目的是提供一種高產(chǎn)率制備N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
本發(fā)明另一個目的是提供一種高產(chǎn)率制備N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
從下面的描述中我們將發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點。
首先，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明上述目的和優(yōu)點是通過N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的制備方法來實現(xiàn)的，它包括以下步驟(1)在醇介質(zhì)中及在無機堿存在下，氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應(yīng)形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及(2)N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
其次，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明上述目的和優(yōu)點是通過僅進行上述步驟(1)反應(yīng)來制備N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法來實現(xiàn)的。
分子中至少有一個氨基和一個烷氧羰基的任何已知化合物都可以不加限制地用作本發(fā)明所用的氨基酸烷基酯。這里所用術(shù)語“氨基”指至少有一個氫原子與氮原子連接的基團，如所謂伯氨基(-NH2)，亞氨基(＝NH)，或仲氨基如單取代氨基，其中的取代基是烴基，如烷基或芳烷基，或吡咯烷基。其中，所述氨基優(yōu)選為伯胺基。至于氨基和烷氧羰基的數(shù)量，優(yōu)選分子中含有一個氨基，并且含有一或兩個烷氧羰基，優(yōu)選含有一個烷氧羰基的化合物。
用于本發(fā)明的氨基酸烷基酯的實例包括具有1-6個碳原子的低級烷基酯，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基的酯，所說氨基酸的實例包括甘氨酸，苯基甘氨酸，N-甲基甘氨酸，N-芐基甘氨酸，羥基苯基甘氨酸，丙氨酸，N-甲基丙氨酸，N-乙基丙氨酸，β-丙氨酸，N-甲基-β-丙氨酸，絲氨酸，高絲氨酸，異絲氨酸，S-乙?；腚装彼?，胱氨酸，蘇氨酸，甲硫氨酸，高甲硫氨酸，纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，異亮氨酸，苯基丙氨酸，羥基苯基丙氨酸，酪氨酸，甲狀腺原氨酸，脯氨酸，羥脯氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，高谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，組氨酸，2-哌啶酸，α-氨基丁酸，β-氨基丁酸，γ-氨基丁酸和α-氨基異丁酸。其中有些氨基酸烷基酯有S-構(gòu)型和R-構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體。這些光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物可以用于本發(fā)明。此外，可以使用不同氨基酸烷基酯的混合物。
常用的無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸可以不受任何限制地用作構(gòu)成本發(fā)明氨基酸烷基酯的無機酸鹽的無機酸。其中特別優(yōu)選鹽酸和硫酸，因為它們便于制備氨基酸烷基酯的無機酸鹽。
常用烷基醇可以不受任何限制地被用作本發(fā)明的醇介質(zhì)。所述的醇的優(yōu)選實例包括具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈低級烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇和叔丁醇。
任何已知的常規(guī)方法都可以不受任何限制地用于本發(fā)明，用來制備氨基酸烷基酯的無機酸鹽的醇懸浮液。這些方法包括，例如，(1)將氨基酸烷基酯的無機酸鹽分散在醇中；(2)將氨基酸烷基酯溶解在醇中，然后用與該氨基酸烷基酯等摩爾量的酸中和；(3)將等摩爾或更多量的無機酸加到氨基酸的醇懸浮液中進行酯化反應(yīng)，然后將所得的醇懸浮液直接用于本發(fā)明；(4)將氨基酸的醇懸浮液與等摩爾或更多量的亞硫酰氯反應(yīng)來進行酯化反應(yīng)，所得醇懸浮液直接用于本發(fā)明等。
在本發(fā)明氨基酸烷基酯的無機酸鹽的醇懸浮液中，氨基酸烷基酯的無機酸鹽中的烷基可以與醇中的烷基相同或不同。但是，由于在氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應(yīng)過程中可能會發(fā)生酯交換反應(yīng)，所以本發(fā)明優(yōu)選無機酸鹽和醇具有相同類型的烷基，以避免這種交換反應(yīng)發(fā)生。
常用無機堿可以不受任何限制地被用作本發(fā)明的無機堿。無機堿的優(yōu)選實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈣和氫氧化鎂；堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣，碳酸鎂，碳酸氫鈣和碳酸氫鎂。其中，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰；及堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鋰是特別優(yōu)選的，因為它們使得中和反應(yīng)很容易進行。
如果無機堿的量太少，則氨基酸烷基酯的無機酸鹽不能完全被中和，氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈的反應(yīng)就受到阻礙。相反，如果無機堿的量太大，將會使?jié){液的粘度增高，使攪拌變得困難。因此，相對于1mol氨基酸烷基酯的無機酸鹽，無機堿的用量優(yōu)選為1-6mol，更優(yōu)選為1-4mol。
當(dāng)用于制備氨基酸烷基酯的無機酸鹽的方法是通過將等摩爾或更多量的無機酸加到氨基酸的醇懸浮液中進行酯化反應(yīng)，然后將所得醇懸浮液直接用于本發(fā)明，或是將氨基酸的醇懸浮液與等摩爾或更多量的亞硫酰氯反應(yīng)來實現(xiàn)酯化反應(yīng)，然后所得醇懸浮液直接用于本發(fā)明時，是將過量無機酸或二氧化硫溶解于醇懸浮液。因此，除了加入上述數(shù)量的無機堿外，還要加入能夠中和過量無機酸或二氧化硫的無機堿。
用于本發(fā)明的無機堿可以是多種形式，例如，粉狀或片狀。為了促進氨基酸烷基酯的無機酸鹽的中和有效地進行，優(yōu)選粉狀無機堿。其中，特別優(yōu)選采用由BET法測量其比表面積大于等于0.8m2/g的無機堿，更優(yōu)選1.0-3.0m2/g。當(dāng)使用具有較大比表面積的無機堿時，中和反應(yīng)進行的速度幾乎與用無機堿水溶液的速度相同。無機堿的晶格通常很小，在多數(shù)情況下其比表面積通常約為0.5m2/g或更小。因此，如果使用比表面積不小于0.8m2/g的無機堿，就需要磨碎。磨碎可以通過已知的各種磨機來進行，如棒磨機，球磨，振動磨，塔式粉碎機，膠體磨，噴射磨等。相反，即使使用比表面積大于3.0m2/g的無機堿，也不再期望有什么技術(shù)優(yōu)點，而且很難說用研磨等方法將無機堿研磨成粉末是經(jīng)濟的。
在本發(fā)明中，使氨基酸烷基酯的無機酸鹽與無機堿接觸的方法沒有任何限制。這些方法例如包括，(1)將無機堿直接加到氨基酸烷基酯的無機酸鹽的醇懸浮液中；(2)加入無機堿的醇懸浮液；及(3)將氨基酸烷基酯的無機酸鹽的醇懸浮液加到無機堿的醇懸浮液中等。
而且，如果使用對堿金屬氫氧化物有高溶解性的醇，如甲醇，則亦可以使用溶于醇中的堿金屬氫氧化物。
在本發(fā)明中，由于氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈之間的反應(yīng)是化學(xué)計量的等摩爾反應(yīng)，所以相對于氨基酸烷基酯的無機酸鹽的1mol氨基，丙烯腈的用量至少為1mol。如果用量太大，就會發(fā)生如丙烯腈的聚合反應(yīng)的副反應(yīng)。因此，相對于氨基酸烷基酯的無機酸鹽的1mol氨基，丙烯腈的用量通常為1-2mol，優(yōu)選為1-1.6mol。
本發(fā)明對添加丙烯腈的方法沒有任何限制。這些方法包括，例如，(1)氨基酸烷基酯的無機酸鹽與無機堿接觸后加入丙烯腈；及(2)丙烯腈與無機堿同時加入。由于增大反應(yīng)規(guī)模會使無機堿和無機酸之間的中和熱增加，因此，優(yōu)選在注入無機堿之后，根據(jù)觀察中和反應(yīng)的進程情況來添加丙烯腈。
對反應(yīng)介質(zhì)中氨基酸烷基酯的無機酸鹽的濃度沒有特殊限制。但是，如果濃度太低，每批的產(chǎn)率就會降到不經(jīng)濟的程度；而濃度太高，攪拌等操作就會受到不利影響。所以，濃度通常為0.1-60wt％，優(yōu)選1-50wt％。
對上述步驟(1)的反應(yīng)溫度沒有特殊限制。但是，如果溫度太低，反應(yīng)速率會顯著降低；而溫度太高，則會有助于副反應(yīng)的進行。因此，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是系統(tǒng)的冰點至沸點，更優(yōu)選0-80℃。反應(yīng)時間不能絕對化，因為它將根據(jù)不同類型的氨基酸烷基酯的無機酸鹽而有很大差異，例如，1-30小時。
反應(yīng)可以在減壓、常壓或加壓條件下進行。
步驟(1)反應(yīng)生成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯不用分離就可在接下來的步驟(2)中與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，生成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
至于本發(fā)明所用二碳酸二烷基酯的種類，任何可用的二碳酸二烷基酯都可以不受限制地用于本發(fā)明。優(yōu)選其中兩個烷基均有1-5個碳原子的二碳酸二烷基酯。這兩個烷基可以相同或不同，可以是直鏈或支鏈烷基。其中，更優(yōu)選兩個烷基是相同的二碳酸二烷基酯。
二碳酸二烷基酯的實例包括，例如二碳酸二甲酯，二碳酸二乙酯，二碳酸二異丙酯，二碳酸二叔丁酯，二碳酸二叔戊酯等。其中，特別優(yōu)選對醇保持穩(wěn)定的二碳酸二叔丁酯和二碳酸二叔戊酯。
本發(fā)明對二碳酸二烷基酯的用量沒有特殊限制。但是，如果用量太小，N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的產(chǎn)率將會降低；而用量太大，就需要從反應(yīng)產(chǎn)物中分離未反應(yīng)二碳酸二烷基酯。因此，相對于1mol N-氰基乙基氨基酸烷基酯來說，二碳酸二烷基酯的用量優(yōu)選為0.9-1.2mol，更優(yōu)選為0.9-1.1mol。
至于本發(fā)明中N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯之間反應(yīng)的溫度，如果溫度太低，反應(yīng)速率會降低；而溫度太高，則會發(fā)生二碳酸二烷基酯的分解反應(yīng)。因此，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是體系的冰點至60℃，更優(yōu)選是0-50℃。對反應(yīng)時間無特殊限制，但優(yōu)選反應(yīng)時間為0.1-10小時。反應(yīng)可以在減壓、常壓或加壓條件下進行。
在本發(fā)明中所得到的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯可用以下方法分離。即，先盡可能多地蒸餾掉醇懸浮液中的醇，加入水使無機鹽完全溶解，然后用有機溶劑從所得水溶液中萃取出所需的酯，最后蒸餾掉有機溶劑以分離出酯。任何不溶于水的有機溶劑都可以不受限制地用于此目的。
所述有機溶劑的實例包括酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；醚，如乙醚和異丙醚；脂肪烴鹵化物，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯；芳香烴鹵化物，如氯苯；脂肪烴，如己烷和庚烷；酮，如甲基異丁基酮；以及碳酸酯，如碳酸二甲酯。
為了除去未反應(yīng)的N-氰基乙基氨基酸烷基酯和其它雜質(zhì)，有機溶劑萃取液可以用酸性水溶液和堿性水溶液洗滌。用于此目的的酸優(yōu)選無機酸，如鹽酸，硫酸，硝酸或磷酸，或有機酸，如乙酸或檸檬酸；堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。對酸性水溶液和堿性水溶液的濃度沒有特殊限制，但優(yōu)選0.1-10wt％。
如此得到的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯可以直接或純化后用于下步反應(yīng)。任何已知純化方法的使用不受限制。例如，如果化合物是液體，可以用蒸餾等方法純化；而化合物是固體時，則可用重結(jié)晶，再沉淀等方法純化。
在本發(fā)明中，為了能僅經(jīng)過步驟(1)就制備出N-氰基乙基氨基酸烷基酯，可以將由上述步驟(1)得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯以高產(chǎn)率和高純度從該化合物的醇懸浮液中分離得到。
雖然所有方法都可以不受限制地用于分離和純化N-氰基乙基氨基酸烷基酯，但下述方法是很有效的。即，在氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應(yīng)結(jié)束之后用固-液分離法將沉積的無機鹽分離出來，并通過蒸餾掉所得醇懸浮液中的醇分離出所需化合物，然后，如果化合物是液體，就用蒸餾等方法進行純化；如果化合物是固體，就用重結(jié)晶，再沉淀等方法純化。
根據(jù)本發(fā)明，通過氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈在醇介質(zhì)中和無機堿存在下反應(yīng)，生成N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后將所得N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，可以高產(chǎn)率制備N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。亦可高產(chǎn)率地制備N-氰基乙基氨基酸烷基酯。因此，本發(fā)明方法極利于工業(yè)化生產(chǎn)N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
下列實施例是為進一步說明本發(fā)明目的而提供的，而不是對本發(fā)明的限制。實施例1將100ml乙醇和27.92g(0.2mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽注入一個裝有攪拌器和溫度計的300ml四頸燒瓶中，攪拌混合物的同時在室溫下再加入11.66g(0.11mol)碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘。加入12.74g(0.24mol)丙烯腈，混合物在50-60℃下反應(yīng)6小時，形成N-氰基乙基甘氨酸乙酯。冷卻后，向反應(yīng)懸浮液中滴加41.47g(1.9mol)二碳酸二叔丁酯，并在室溫攪拌4小時。
反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)懸浮液減壓濃縮，然后向殘余物中加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取所需物質(zhì)。依次用50ml 0.1N鹽酸、50ml 0.1N碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和鹽水洗滌有機相，然后減壓濃縮，得到48g N-叔丁氧羰基-N-氰基乙基甘氨酸乙酯，產(chǎn)率為93.8％。實施例2-12使用表1中所列的氨基酸烷基酯的無機酸鹽、醇和無機堿，重復(fù)實施例1的操作。結(jié)果示于表1。表1
實施例13將100ml乙醇注入一個裝有攪拌器、溫度計和氣體導(dǎo)管的300ml四頸燒瓶中。在10℃或低于10℃及氮氣氛下，向該燒瓶中吹入14.6g(0.4mol)氯化氫，然后加入15.01g(0.2mol)甘氨酸。將所得混合物在40℃下攪拌6小時，形成甘氨酸乙酯鹽酸鹽。反應(yīng)結(jié)束后，在10℃或低于10℃下加入22.26g(0.21mol)碳酸鈉，并將所得混合物攪拌30分鐘。之后，加入12.74g(0.24mol)丙烯腈，所得混合物在50-60℃下反應(yīng)6小時，生成N-氰基乙基甘氨酸乙酯。冷卻后，向該反應(yīng)懸浮液中滴加41.47g(1.9mol)二碳酸二叔丁酯，然后在室溫下攪拌4小時。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)懸浮液減壓濃縮，向殘余物中加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取所需物質(zhì)。依次用50ml 0.1N鹽酸、50ml 0.1N碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和鹽水洗滌有機相，然后減壓濃縮，得到48.23g N-叔丁氧羰基-N-氰基乙基甘氨酸乙酯，產(chǎn)率為94.2％。實施例14-20采用表2中所列氨基酸、醇和無機堿，重復(fù)實施例13的操作。結(jié)果示于表2。表2
實施例21將100ml乙醇和27.92g(0.2mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽注入一個裝有攪拌器和溫度計的300ml四頸燒瓶中。攪拌混合物的同時在室溫下再加入11.66g(0.11mol)碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘。加入12.74g(0.24mol)丙烯腈，所得混合物在50-60℃下反應(yīng)6小時。
反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)懸浮液，將濾液減壓濃縮。然后減壓蒸餾所得殘余物，得到43.3g N-氰基乙基甘氨酸乙酯，產(chǎn)率為84.6％。實施例22-30采用表3中所列氨基酸烷基酯的無機酸鹽、醇和無機堿，重復(fù)實施例21的操作。結(jié)果示于表3。表3
對比實施例1用甲苯代替乙醇，重復(fù)實施例21操作，所得N-氰基乙基甘氨酸乙酯的產(chǎn)率為36.5％。對比實施例2用四氫呋喃代替乙醇，重復(fù)實施例21操作，所得N-氰基乙基甘氨酸乙酯的產(chǎn)率為6.2％。對比實施例3用乙腈代替乙醇，重復(fù)實施例21操作，所得N-氰基乙基甘氨酸乙酯的產(chǎn)率為29.5％。
權(quán)利要求
1.一種制備N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法，該方法包括以下步驟(1)在醇介質(zhì)中及在無機堿存在下，使氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應(yīng)，形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及(2)使N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述氨基酸烷基酯的氨基是伯氨基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇介質(zhì)是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述無機堿是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬氫氧化物或堿土金屬碳酸鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述無機堿是通過BET法測量其比表面積等于或大于0.8m2/g的固體。
6.權(quán)利要求1的方法，其中相對于氨基酸烷基酯的無機酸鹽的1mol氨基，所述丙烯腈的用量為1-2mol。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)的反應(yīng)溫度為0-80℃。
8.權(quán)利要求1的方法，其中先進行步驟(1)，然后無需從步驟(1)所形成的混合物中分離N-氰基乙基氨基酸烷基酯，就進行步驟(2)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述二碳酸二烷基酯中的兩個烷基均具有1-5個碳原子。
10.權(quán)利要求1的方法，其中相對于1mol N-氰基乙基氨基酸烷基酯，所述二碳酸二烷基酯的用量為0.9-1.2mol。
11.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)的反應(yīng)溫度為0-50℃。
12.在醇介質(zhì)中及在無機堿存在下，通過氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應(yīng)制備N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
全文摘要
在醇介質(zhì)中及在無機堿存在下,通過氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應(yīng)形成N－氰基乙基氨基酸烷基酯,然后使該N－氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng),高產(chǎn)率制備N－烷氧羰基－N－氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
文檔編號C07C269/04GK1255492SQ9912348
公開日2000年6月7日 申請日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月13日
發(fā)明者平野直樹, 巖崎史哲 申請人:德山株式會社