專利名稱：高立體選擇性的合成24r,25－和24s,25－二羥基甾體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)，具體地說(shuō)是一種從Δ24-甾體化合物高立體選擇性合成24R，25-和24S，25-二羥基甾體化合物的方法。
眾所周知，Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)對(duì)一般的烯烴化合物的不對(duì)稱雙羥化取得了滿意的結(jié)果，通常在叔丁醇-水溶劑中，加入三當(dāng)量的K3Fe(CN)6、三當(dāng)量的K2CO3、一當(dāng)量的CH3SO2NH2和催化量的鋨酸鉀(K2OsO2(OH)4)和1，4-雙(9-O二氫奎尼定)-2，3-二氮雜萘((DHQD)2PHAL)或1，4-雙(9-O二氫奎尼)-2，3-二氮雜萘((DHQ)2PHAL)，室溫下，攪拌均勻，加入烯烴反應(yīng)至反應(yīng)完全。但是對(duì)于甾體化合物而言，反應(yīng)結(jié)果卻不理想，其非對(duì)映選擇性一般不高(10∶1～96∶4)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，一般需3～6天。(K.B.Sharpless，Chem.Rev.1994，94，2483～2547；E.J.Corey.Tetrahedron Lett.1998，39，9351～9354；CA12734408(1998)Eur.Pat.Appl.EP 776905)。所以，人們期望能提高立體選擇性，縮短反應(yīng)時(shí)間的合成方法，尤其是高立體選擇性的合成24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)，用于高立體選擇性的合成24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物。
本發(fā)明的方法是在叔丁醇-水混合溶劑中，Δ24-甾體化合物與K3Fe(CN)6、K2CO3、CH3SO2NH2和催化量的K2OsO2(OH)4和(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL，在0℃至室溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)，加入第二種溶劑，以提高立體選擇性和縮短反應(yīng)時(shí)間。所加的第二種溶劑是四氫呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲氧基乙烷(DME)，乙腈，叔丁基甲醚(MBE)，乙醚，異丙醚，丙酮，丁酮，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨等。加入上述的溶劑后，反應(yīng)10～20小時(shí)，可以高立體選擇性的獲得具有各種A，B-環(huán)結(jié)構(gòu)的24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物。
本發(fā)明中所采用的Δ24-甾體化合物具有如下分子式
其中R1或R2＝甲氧基甲醚基(簡(jiǎn)稱MOMO)，四氫吡喃基(簡(jiǎn)稱THP)，乙酰氧基(簡(jiǎn)稱AcO)，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基(簡(jiǎn)稱PhCOO)，甲磺酸酯(簡(jiǎn)稱MeSO2O)，對(duì)甲苯磺酸酯(簡(jiǎn)稱TsO)，O，叔丁基二甲基硅醚(簡(jiǎn)稱TBSO)，芐基(簡(jiǎn)稱Bn)；R3＝α-或β-H，或R3R4＝雙鍵，R4或R5＝MOMO，THP，AcO，OCH2CH2O，OH，H，PhCOO，MeSO2O或TsO，O；或R4R5＝O。R6或R7＝MOMO，THP，AcO，OCH2CH2O，OH，H，PhCOO，MeSO2O，TsO，O。R6R7＝O。
采用本發(fā)明的方法時(shí)，可以用上述的第二種溶劑溶解Δ24-甾體化合物，再將此溶液加入到上述的叔丁醇-水和其它試劑的溶液中進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明的方法中，Δ24-甾體化合物、K3Fe(CN)6、K2CO3、CH3SO2NH2、K2OsO2(OH)4、(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL的摩爾比是1∶1～5∶1∶1～5∶0.5～3∶0.005～0.01∶0.005～0.01。
本發(fā)明方法中，所采用叔丁醇-水的混合溶液中，叔丁醇和水的體積比為1∶0.5～2。反應(yīng)中Δ24-甾體化合物與叔丁醇-水的用量比是每摩爾Δ24-甾體化合物加入1～10升的叔丁醇-水的混合溶液。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物。
其中R1或R2＝甲氧基甲醚基(簡(jiǎn)稱MOMO)，四氫吡喃基(簡(jiǎn)稱THP)，乙酰氧基(簡(jiǎn)稱AcO)，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基(簡(jiǎn)稱PhCOO)，甲磺酸酯(簡(jiǎn)稱MeSO2O)，對(duì)甲苯磺酸酯(簡(jiǎn)稱TsO)，O，叔丁基二甲基硅醚(簡(jiǎn)稱TBSO)，芐基(簡(jiǎn)稱Bn)；R3＝α-或β-H，或R3R4＝雙鍵，R4，R5，R6＝MOMO，THP，AcO，OCH2CH2O，OH，H，PhCOO，MeSO2O或TsO，O；或R4R5＝O，R6或R7＝MOMO，THP，AcO，OCH2CH2O，OH，H，PhCOO，MeSO2O，TsO，O。R6R7＝O。R8、R9＝H或OH。換言之，可以分別是如下結(jié)構(gòu)的化合物
如5β-3α，6α-二甲氧基甲基-3α，6α，24R，25-四羥基膽甾二醇、5β-3α，6α-二甲氧基甲基-3α，6α，24S，25-四羥基膽甾二醇、Δ5-3β-乙?；?3β，24R，25-三羥基-膽甾二醇、Δ5-3β-乙?；?3β，24S，25-三羥基-膽甾二醇、Δ5-3β-(叔丁基-二甲基)硅基-3β，24R，25-三羥基-膽甾二醇、Δ5-3β-(叔丁基-二甲基)硅基-3β，24S，25-三羥基-膽甾二醇等等。所得的高光學(xué)純度的24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物作為中間體可分別用于合成抗骨質(zhì)疏松癥的24R，25-二羥基VD3、LXR激動(dòng)劑抗高膽固醇酯癥的24S，25-環(huán)氧膽固醇、24S-羥基膽固醇和一些Δ25-24R-或24S-羥基膽固醇等抗腫瘤的天然化合物。
采用本發(fā)明的方法，不僅可以高立體選擇性的合成24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物，其非對(duì)映體過(guò)量值(de％)高達(dá)95～100％，而且反應(yīng)時(shí)間也由3～6天縮短至10～20小時(shí)，是適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
通過(guò)以下實(shí)施例有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容實(shí)施例15β-3α，6-甲氧基甲基-3α，6α，24R，25-四羥基膽甾二醇2
25ml蛋形瓶中，加入磁子，495mg(1.5mmol)K3Fe(CN)6、207mg(1.5mmol)K2CO3，48mg(0.5mmol)MeSO2NH2，24mg(5％mol)(DHQD)2PHAL，和8mgK2OsO2(OH)4，和3～5ml叔丁醇、3～5ml H2O(1∶1)，攪拌均勻后，冷至0℃，攪拌20分鐘，加入含245mg(0.5mmol)化合物1的異丙醚(或乙醚、叔丁基甲醚、丁酮等)溶液，于0℃至室溫下攪拌16h，原料消失。0℃，加入0.75gNa2SO3室溫下攪拌30分鐘。3×15ml乙酸乙酯，3×50ml 2NKOH，3×50ml5％HCl，3×50ml飽和NaHCO3，3×50ml飽和NaCl洗滌中性，無(wú)水Na2SO4干燥除去溶劑得泡沫狀固體粗品274mg，快速柱層析得化合物2 223mg，收率85％，d.e.99.74％化合物2[α]D18+25.64°(C，1.04，CHCl3)MS(EI)(m/z)506(M-H2O)，400(M-HOCH2OCH3)，383(M+1-2HOCH2CH3-H2O)，IR(film)cm-13454(OH)，2944，1466，1378，1211，1037，1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.64(3H，s，18-H3)，0.91(3H，d，J＝4.8Hz，21-H3)0.93(3H，s，19-H3)，，3.36(3H，s，OCH3)，3.37(3H，s，OCH3)，3.51(1H，m，3β-H)，3.90(1H，m，6β-H)，4.62和4.64(2H，dd，J1＝J2＝6.80Hz，OCH2O)，4.67和4.71(2H，dd，J1＝J2＝6.80Hz，OCH2O)實(shí)施例25β-3，6-二甲氧基甲基-3α，6α，24S，25-四羥基膽甾二醇3
25ml蛋形瓶中，加入磁子，245mg(0.5mmol)K3Fe(CN)6、207mg(1.5mmol)K2CO3，48mg(0.5mmol)MeSO2NH2，27mg(5％mol)(DHQ)2PHAL，和6mgK2OsO2(OH)4，和3～5ml叔丁醇、3～5mlH2O(1∶1)，攪拌均勻后，冷至0℃，攪拌20分鐘，加入含245mg(0.5mmol)化合物1的二甲氧基乙烷(或乙腈，叔丁基甲醚，乙醚，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液。于0℃至室溫下攪拌16h，原料消失。0℃，加入0.75gNa2SO3室溫下攪拌30分鐘。3×15ml乙酸乙酯，3×50ml 2NKOH，3×50ml5％HCl，3×50ml飽和NaHCO3，3×50ml飽和NaCl洗滌中性，無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑得泡沫狀固體粗品255mg，快速柱層析(petacetone/10∶1)得化合物3 229mg，收率87％ d.e.97.80％化合物3[α]D18-22.89°(C，1.11，CHCl3)MS(EI)(m/z)463(M-HOCH2OCH3)，399(M+1-HOCH2OCH3-2HOCH3)，382(M-2HOCH20CH3-H2O)，341((M-2HOCH2OCH3-H2O)IR(film)cm-13462(OH)，2943，2885，1467，1380，1146，1101，1037，1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.64(3H，s，18-H3)，0.90(3H，s，19-H3)，0.93(3H，d，J＝6.58Hz，21-H3)，3.36(3H，s，OCH3)，3.37(3H，s，OCH3)，3.51(1H，m，3β-H)，3.90(1H，m，6β-H)，4.63(2H，s，OCH2O)，4.67(2H，dd，J1＝6.75Hz，J2＝6.70Hz，OCH2O)元素分析(C31H56O61/2 H2O)計(jì)算值C，69.75％；H，10.76％實(shí)測(cè)值C，69.64％；H，10.92％實(shí)施例3Δ5-3-乙?；?3β，24R，25-三羥基膽甾二醇5
25ml蛋形瓶中，加入磁子，1.158g(3.51mmol)K3Fe(CN)6、484mg(3.51mmol)K2CO3，105mg(1.13mmol)MeSO2NH2，46mg(5％mol)(DHQD)2PHAL，和4mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和15-20ml t-BuOH-H2O(1∶1)，攪拌均勻后，加入含500mg(1.17mmol)原料4的N，N-二甲基甲酰胺(或二甲氧基乙烷，乙腈，叔丁基甲醚，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，20h后原料基本消失，冷至0℃，加入1.755gNa2SO3攪拌2h。加入50ml乙酸乙酯，3×60ml 2NKOH，3×60ml0％HCl，3×60ml飽和NaHCO3，3×60ml飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥除去溶劑得粗品623mg，重結(jié)晶后得化合物5 441mg，收率82％，99.4％de。
化合物5mp162.4～163.8℃[α]-25.28°(C，0.352，CHCl3)MS(EI)(m/z)400(M-HOAc)，382(M-HOAc-H2O)IR(KBr)cm-13475(OH)，2965，2866，1733(CH3CO2)，1467，1376，1251，10351HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.69(3H，s，18-H3)，0.94(3H，d，J＝6.26Hz，21-H3)，1.02(3H，s，19-H3)，1.16(3H，s，26-H3)，1.22(3H，s，27-H3)，2.04(3H，s，CH3CO2)，2.31(2H，d，J＝7.68Hz，7-H2)，3.33(1H，m，24α-H)，4.60(1H，m，3α-H)，5.38(1H，d，J＝4.4Hz，6-H)元素分析(C29H48O4)計(jì)算值C，75.61％；H，10.50％
實(shí)測(cè)值C，75.49％；H，10.71％實(shí)施例4Δ5-3-乙酰基-3β，24S，25-三羥基膽甾二醇6
100ml蛋形瓶中，加入磁子，3.257g(9.87mmol)鐵氰化鉀，1.362g碳酸鉀(9.87mmol)313mgCH3SO2NH2，128mg(5％mol)(DHQ)2PHAL，12mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和33ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，攪拌溶解至均勻黃綠色溶液，加入含1.4g原料4的二甲氧基乙烷(或N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，攪拌20小時(shí)，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入4.93g亞硫酸鈉攪拌1小時(shí)，3×25ml乙酸乙酯萃取，分別用3×75ml 2N KOH，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶解得粗品1.553g，重結(jié)晶后得化合物61.258克，產(chǎn)率83.2％，98.2％de。
化合物6m.p.134.9～135.8℃[α]D23-27.16°(C，0.928，CHCl3)MS(EI)(m/z)400(M-HOAc)，382(M-HOAc-H2O)IR(film)cm-13445(OH)，1735(CH3CO2)，1469，1376，1248，10351HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.68(3H，s，18-H3)，0.94(3H，d，J＝6.54Hz，21-H3)，1.02(3H，s，19-H3)，1.18(3H，s，25-H3)，1.22(3H，s，26-H3)，2.04(3H，s，CH3CO2)，2.32(2H，d，J＝8.23Hz，7-H2)，3.28(1H，m，24β-H)，4.61(1H，m，3α-H)，5.38(1H，d，J＝4.73，6-H)元素分析(C29H48O41/4 H2O)計(jì)算值C，74.88％；H，10.51％實(shí)測(cè)值C，75.08％；H，10.70％實(shí)施例5Δ5-3-(二甲基-叔丁基-硅基)-3β，24R，25-三羥基膽甾二醇8
25ml蛋形瓶中，加入磁子，495g K3Fe(CN)6、207mg K2CO3，48mg MeSO2NH2，24mg(5％mol)(DHQD)2PHAL和4mg K2OsO2(OH)4，和10ml t-BuOH-H2O(1∶1)，攪拌均勻后，加入249mg原料7的1，6-二氧六環(huán)(或N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，反應(yīng)20h，冷至0℃，加入Na2SO3攪拌2h。加入25ml乙酸乙酯，3×25ml2NKOH，3×25ml0％HCl，3×25ml飽和NaHCO3，3×25ml飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥除去溶劑，重結(jié)晶后得化合物8 209mg，收率78％。
化合物8mp186.0～187.2℃[α]D22-9.14°(C，0.504，CHCl3)MS-EI(m/z)532(M+)，517(M-Me)，475(M-tBu)，458(M+1-H2O-tBu)，440(M+1-tBu-2H2O)IR(KBr)cm-13420，2933，2860，1382，1254(Si-CH3)，1096(Si-O)1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.05(6H，s，Si(CH3)2)，0.68(3H，s，18-H3)，0.88(9H，s，SiC(CH3)3)，0.93(3H，d，J＝6.32Hz，21-H3)，0.99(3H，s，19-H3)，1.12(3H，s，26-H3)，1.16(3H，s，27-H3)，3.33(1H，t，J＝6.36Hz 24α-H)，3.47(1H，m，3α-H)，5.31(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，元素分析計(jì)算值C，74.38％；H，11.35％實(shí)測(cè)值C，74.03％；H，11.51％實(shí)施例6Δ5--3-(二甲基-叔丁基-硅基)-3β，24S，25-三羥基膽甾二醇9
50ml蛋形瓶中，加入磁子，1.812g(5.49mmol)K3Fe(CN)6、758mg(5.49mmol)K2CO3，174mg(1.83mmol)MeSO2NH2，71mg(5％mol)(DHQ)2PHAL和20mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和12mlt-BuOH--H2O(1∶1)，攪拌均勻后，加入913mg(1.83mmol)原料7的N，N-二甲基乙酰氨(或N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，叔丁基甲醚，1，6-二氧六環(huán))溶液，20小時(shí)后原料基本消失，冷至0℃，加入0.915gNa2SO3攪拌2H。加入50ml乙酸乙酯，3×100ml2NKOH，3×100ml0％HCl，3×100ml飽和NaHCO3，3×100ml飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥除去溶劑得粗品0.919mg，重結(jié)晶得化合物9 658mg，收率67％。
化合物9MS(EI)(m/z)532(M+)，IR(KBr)cm-13422，2935，2858，1382，1255(Si-CH3)，1097(Si-O)，8361HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.06(6H，s，Si(CH3)2)，0.68(3H，s，18-H3)，0.88(9H，s，SiC(CH3)3)，0.91(3H，d，J＝5.06Hz，21-H3)，1.00(3H，s，19-H3)，1.17(3H，s，26-H3)，1.22(3H，s，27-H3)，3.28(1H，d，J＝8.87Hz，24β-H)，3.48(1H，m，3α-H)，5.30(1H，d，J＝3.36Hz，6-H)，元素分析計(jì)算值C，74.38％；H，11.35％實(shí)測(cè)值C，74.21％；H，11.36％實(shí)施例75β-3β，7α，24S，25-四羥基膽甾四醇11
25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)鐵氰化鉀，208mg碳酸鉀(1.5mmol)，48mgCH3SO2NH2，24mg(5％mol)(DHQ)2PHAL，8mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，攪拌溶解至均勻黃綠色溶液，加入含201mg原料10的乙腈(或N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，攪拌20小時(shí)，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亞硫酸鈉攪拌0.5小時(shí)，3×15ml乙酸乙酯萃取，分別用3×50ml 2N KOH，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶解得粗品200mg，重結(jié)晶后得化合物11185mg，產(chǎn)率85％，99.3％de。
化合物11MS(EI)(m/z)400(M-2H2O)，385(M-2H2O-Me)IR(film)cm-13445(OH)，1469，1376，1248，10351HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.66(3H，s，18-H3)，0.82(3H，s，19-H3)，0.91(3H，d，J＝6.67Hz，21-H3)，1.19(3H，s，26-H3)，1.23(3H，s，27-H3)，3.29(1H，m，24β-H)，3.53(1H，m，3α-H)，3.85(1H，m，7β-H)，實(shí)施例85β-3β，7α，24R，25-四羥基膽甾四醇12
25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)鐵氰化鉀，208g碳酸鉀(1.5m mol)，48mg CH3SO2NH2，24mg(5％mol)(DHQD)2PHAL，8mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，攪拌溶解至均勻黃綠色溶液，加入含201mg原料10的二甲氧基乙烷(或N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，攪拌20小時(shí)，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亞硫酸鈉攪拌0.5小時(shí)，3×15ml乙酸乙酯萃取，分別用3×50ml 2N KOH，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶解得粗品200mg，重結(jié)晶后得化合物12187mg，產(chǎn)率86％，100％de。
化合物12MS(EI)(m/z)400(M-2H2O)，385(M-2H2O-Me)IR(film)cm-13448(OH)，1463，1385，1245，10081HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.64(3H，s，18-H3)，0.80(3H，s，19-H3)，0.92(3H，d，J＝6.67Hz，21-H3)，1.17(3H，s，26-H3)，1.20(3H，s，27-H3)，3.32(1H，m，24α-H)，3.52(1H，m，3α-H)，3.82(1H，m，7β-H)，實(shí)施例93-二氧戊環(huán)-7α-甲氧基甲烷-7α，24S，25-三羥基膽甾二醇14
25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)鐵氰化鉀，208mg碳酸鉀(1.5m mol)，48mg CH3SO2NH2，24mg(5％mol)(DHQ)2PHAL，8mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，攪拌溶解至均勻黃綠色溶液，加入含244g原料13的四氫呋喃(或N，N-二甲基甲酰胺，乙氰，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，攪拌20小時(shí)，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亞硫酸鈉攪拌0.5小時(shí)，3×15ml乙酸乙酯萃取，分別用3×50ml 2N KOH，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，除去溶解得粗品245mg，重結(jié)晶后得化合物14219mg，產(chǎn)率84％，99％de。
化合物14MS(EI)(m/z)460(M-HOCH2OCH3)，442(M-HOCH2OCH3-H2O)，427(M-HOCH2OCH3-H2O-Me)IR(film)cm-13445(OH)，1470，1377，1249，10381HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.64(3H，s，18-H3)，0.81(3H，s，19-H3)，0.92(3H，d，J＝6.68Hz，21-H3)，1.17(3H，s，25-H3)，1.21(3H，s，26-H3)，3.28(1H，m，24β-H)，3.36(3H，s，OCH3)3.64(1H，m，7β-H)，3.91(4H，m，sharp，OCH2CH2O)，4.64(2H，m，OCH2O)實(shí)施例103-二氧戊環(huán)-7α-甲氧基甲烷-7α，24R，25-三羥基膽甾二醇15
25ml蛋形瓶中，加入磁子，496mg(1.5mmol)鐵氰化鉀，208mg碳酸鉀(1.5mmol)，48mg CH3SO2NH2，24mg(5％mol)(DHQD)2PHAL，8mg(1％mol)K2OsO2(OH)4，和3～5ml叔丁醇和水(1∶1)的混合溶液，攪拌溶解至均勻黃綠色溶液，加入含244g原料13的二甲氧基乙烷(或N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨)溶液，攪拌20小時(shí)，有大量沉淀析出，冷至0℃，加入0.75g亞硫酸鈉攪拌0.5小時(shí)，3×15ml乙酸乙酯萃取，分別用3×50ml 2N KOH，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶解得粗品250mg，重結(jié)晶后得化合物15227mg，產(chǎn)率87％，99.6％de。
化合物15MS(EI)(m/z)460(M-HOCH2OCH3)，442(M-HOCH2OCH3-H2O)IR(film)cm-13448(OH)，1468，1375，1245，10311HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.65(3H，s，18-H3)，0.81(3H，s，19-H3)，0.92(3H，d，J＝6.65Hz，21-H3)，1.18(3H，s，25-H3)，1.22(3H，s，26-H3)，3.29(1H，m，24α-H)，3.37(3H，s，OCH3)3.62(1H，m，7β-H)，3.92(4H，m，sharp，OCH2CH2O)，4.65(2H，m，OCH2O)
權(quán)利要求
1.一種24R，25-或24S，25-二羥基甾體化合物的合成方法，包括在叔丁醇-水的混合溶劑中和催化劑存在下，Δ24-甾體化合物與K3Fe(CN)6、K2CO3、CH3SO2NH2在0℃至室溫下反應(yīng)，所選的催化劑是K2OsO2(OH)4和(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL，其特征是加入第二種溶劑，反應(yīng)10～20小時(shí)，所述的第二種溶劑是四氫呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲氧基乙烷(DME)，乙腈，叔丁基甲醚(MBE)，乙醚，異丙醚，丙酮，丁酮，1，6-二氧六環(huán)，N，N-二甲基乙酰氨，所述的Δ24-甾體化合物具有如下分子式
其中R1或R2＝甲氧基甲醚基(簡(jiǎn)稱MOMO)，四氫吡喃基(簡(jiǎn)稱THP)，乙酰氧基(簡(jiǎn)稱AcO)，OCH2CH2O，OH，H，苯甲?；?簡(jiǎn)稱PhCOO)，甲磺酸酯(簡(jiǎn)稱MeSO2O)，對(duì)甲苯磺酸酯(簡(jiǎn)稱TsO)，O，叔丁基二甲基硅醚(簡(jiǎn)稱TBSO)，芐基(簡(jiǎn)稱Bn)；R3＝α-或β-H，或R3R4＝雙鍵，R4或R5＝MOMO，THP，AcO，OCH2CH2O，OH，H，PhCOO，MeSO2O或TsO，O；或R4R5＝O，R6或R7＝MOMO，THP，AcO，OCH2CH2O，OH，H，PhCOO，MeSO2O，TsO，O，R6R7＝O。
2.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的Δ24-甾體化合物、K3Fe(CN)6、K2CO3、CH3SO2NH2、K2OsO2(OH)4、1，4-雙(9-O二氫奎尼定)-2，3-二氮雜萘或1，4-雙(9-O二氫奎尼)-2，3-二氮雜萘的摩爾比是1∶1～5∶1∶1～5∶0.5～3∶0.005～0.01∶0.005～0.01。
3.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的叔丁醇-水的混合溶劑中，叔丁醇與水的體積比是1∶0.5～2。
4.一種如權(quán)利要求1和3所述的合成方法，其特征是所述的叔丁醇-水混合溶劑的用量是每摩爾Δ24甾體化合物加入1～10升的叔丁醇-水的混合溶液。
5.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7同權(quán)利要求1所述。
6.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是5β-3α，6α-二甲氧基甲基-3α，6α，24R，25-四羥基膽甾二醇。
7.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是5β-3α，6α-二甲氧基甲基-3α，6α，24S，25-四羥基膽甾二醇。
8.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是Δ5-3β-乙?；?3β，24R，
9.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是Δ5-3β-乙酰基-3β，24S，25-三羥基-膽甾二醇。
10.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是Δ5-3β-(叔丁基-二甲基)硅基-3β，24R，25-三羥基-膽甾二醇。
11.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是Δ5-3β-(叔丁基-二甲基)硅基-3β，24S，25-三羥基-膽甾二醇。
12.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是5β-3β，7α，24S，25-四羥基膽甾四醇。
13.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是5β-3β，7α，24R，25-四羥基膽甾四醇。
14.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是3-二氧戊環(huán)-7α-甲氧基甲烷-7α，24S，25-三羥基膽甾二醇
15.一種如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是反應(yīng)產(chǎn)物是3-二氧戊環(huán)-7α-甲氧基甲烷-7α，24R，25-三羥基膽甾二醇
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)合成24R,25－或24S,25－二羥基化合物,其中R
文檔編號(hào)C07J9/00GK1254716SQ9912400
公開(kāi)日2000年5月31日 申請(qǐng)日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者周向東, 周維善 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所