專(zhuān)利名稱(chēng):新的螺環(huán)咪唑啉化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的螺環(huán)咪唑啉化合物和含有它們的藥物組合物以及它們作為α2-腎上腺素能拮抗劑和單胺再攝取阻斷劑的用途。
腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)在多種水平例如動(dòng)脈、靜脈、心臟和腎水平以及中樞和外周植物神經(jīng)系統(tǒng)水平下起著重要作用??梢耘c腎上腺素能受體相互作用的化合物因此而能誘導(dǎo)許多生理應(yīng)答,如血管收縮、血管舒張、心節(jié)律的增加或減少、心肌收縮強(qiáng)度的變化和代謝活動(dòng)的變化。各種腎上腺素能化合物在過(guò)去已經(jīng)用于改變上述或其他生理應(yīng)答。
在現(xiàn)有技術(shù)(EP635495,EP635496,EP635497)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了螺環(huán)咪唑啉化合物作為α1或α2-腎上腺素能激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的用途。
本發(fā)明所述化合物是新的,除此之外,它們還具有α2-腎上腺素能拮抗劑和單胺再攝取阻斷的用途,使它們可用于治療抑郁癥(Drug News&Perspectives,4(4),1991)。由抗抑郁劑引出的主要問(wèn)題是它們顯效時(shí)間長(zhǎng),這與它們的具體作用方式有關(guān)。研究顯示α2-腎上腺素能拮抗劑與單胺(血清素和/或去甲腎上腺素)再攝取抑制劑的結(jié)合使得它能夠減少該時(shí)間的長(zhǎng)度(Commun.Psychopharmacol,4,pp.95-100,1980)。單獨(dú)化合物的這兩個(gè)效果的結(jié)合將產(chǎn)生新一代更有效的抗抑郁劑。這些化合物中,napamezole(US5017584)被描述為具有α2-腎上腺素能拮抗劑活性和單胺再攝取阻斷活性。
具有新結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物具有選擇性α2-腎上腺素能拮抗劑作用,同時(shí)具有抑制單胺再攝取的能力。
本發(fā)明特別涉及式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體,以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中A代表未取代或被1-4個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代的苯環(huán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基,羥基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的多鹵代-(C1-C6)烷基,氰基,硝基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,硫代烷基,磺?;榛?,亞磺?;榛然?,烷氧基羰基,烷基羰基氧基,甲?;被柞;弱0被?,苯基,芐基和鹵原子,B代表式(Ia)和(Ib)表示的咪唑啉環(huán)
其中R代表氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,或芐基,應(yīng)當(dāng)理解“烷基”是指直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
以非限定方式提及的可藥用酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
以非限定方式提及的可藥用堿的實(shí)例有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙基胺、叔丁基胺等等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R代表氫原子的化合物。
本發(fā)明有利地涉及其中B代表式(Ia)環(huán)的式(I)化合物。
優(yōu)選本發(fā)明涉及其中A是未取代的式(I)化合物。
當(dāng)A環(huán)被1-4個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代時(shí),優(yōu)選的取代基是直鏈支鏈(C1-C6)烷基,直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基,羥基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的多鹵代-(C1-C6)烷基,和鹵原子。
本發(fā)明非常有利地涉及具有反式環(huán)連接的式(I)化合物。
本發(fā)明更進(jìn)一步具體涉及螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a,9’,9’a,10’-八氫化蒽)]和優(yōu)選涉及由螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(R),9’,9’a(S),10’-八氫化蒽)]和其對(duì)映體組成的混合物,以及涉及由螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(S),9’,9’a(R),10’-八氫化蒽)]和其對(duì)映體組成的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體,以及與可藥用酸或堿的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明整體的一部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法,其特征在于用式(II)化合物為起始原料
其中A如前所定義,該起始原料與1,4-環(huán)己二酮單縮乙二醇烯醇鹽(enolate)縮合以得到式(III)化合物
其中A如前所定義,式(III)化合物在甲基(三苯基)碘化鏻的作用下得到式(IV)化合物
其中A如前所定義,式(IV)化合物在三丁基氫化錫和AIBN存在下環(huán)合,得到式(V)化合物
其中A如前所定義,使式(V)化合物連續(xù)經(jīng)酸性介質(zhì)的作用,然后進(jìn)行Strecker反應(yīng),得到式(VI)化合物
其中A如前所定義,使式(VI)化合物在還原劑如LiALH4作用下得到式(VII)化合物
其中A如前所定義,使式(VII)化合物與乙酸甲脒反應(yīng)得到式(I/a)化合物,即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B’代表如式(Ia/a)和(Ib/a)表示的未取代的咪唑啉環(huán)
在堿存在下使式(I/a)化合物經(jīng)式(VIII)化合物的作用R’-J(VIII)其中R’代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芐基,和J代表離去基團(tuán),如鹵原子或甲苯磺酰基團(tuán),得到式(I/b)化合物,即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B”代表如式(Ia/b)和(Ib/b)表示的被取代的咪唑啉環(huán)
其中R’如前所定義,式(I/a)和(I/b)化合物構(gòu)成了式(I)化合物的總體并可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)進(jìn)行純化,如果需要,用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成它們的加成鹽,以及如果合適,根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它們的異構(gòu)體。
已經(jīng)證明本發(fā)明化合物和含有它們的藥物組合物可用于治療抑郁癥。
事實(shí)上,本發(fā)明化合物是特異性α2-腎上腺素能拮抗劑并也用作血清素和/或去甲腎上腺素再攝取的強(qiáng)力抑制劑。
因此,它們?cè)卺t(yī)療上能夠用于治療抑郁癥、肥胖癥、恐慌發(fā)作、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、認(rèn)知障礙、恐怖癥、與藥物濫用及其戒除有關(guān)的沖動(dòng)障礙,性功能失調(diào)和帕金森氏病。
本發(fā)明還涉及單獨(dú)含有至少一種式(I)化合物的藥物組合物或含有與一種或多種藥用賦形劑結(jié)合的至少一種式(I)化合物的藥物組合物。
在可以提及的本發(fā)明藥物組合物中,更具體的是適合于口服、腸胃外、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或透皮、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸給藥的組合物并為片劑或糖衣丸、舌下片劑、小藥囊、盒劑、明膠膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、皮用凝膠和可飲或可注射安瓿。
劑量隨患者的性別、年齡和體重,給藥途徑、治療指征的性質(zhì)以及任何相關(guān)治療而變,其范圍為每24小時(shí)1至1000mg,一次或多次給藥。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明而不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(R),9’,9’a(S),10’-八氫化蒽)]富馬酸鹽和螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(R)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(S),9’,9’a(R),10’-八氫化蒽)]富馬酸鹽步驟17-(2-溴芐基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮在氮?dú)夥諊?,?,4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(20g,28mmol)的THF(360ml)溶液滴加到冷卻至-78℃的1M二異丙基氨化鋰的THF溶液(150mmol,150ml)中,然后,使混合物升至室溫,攪拌1小時(shí)后,將混合物冷卻至-78℃并滴加35.2g(141mmol)的2-溴芐基溴。在-78℃下攪拌30分鐘后,使混合物的溫度升至0℃。在0℃下攪拌混合物3小時(shí),然后,水解并用乙醚萃取混合物。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌、用MgSO4干燥并在真空下濃縮。通過(guò)柱快速層析純化標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)123℃。
步驟27-(2-溴芐基)-8-甲叉-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷將為用于中間體制備的叔戊醇鈉溶液(70ml,1M溶液)加到甲基(三苯基)碘化鏻(25g,61.8mmol)的50ml甲苯懸浮液中,室溫下、氮?dú)夥罩校瑪嚢杌旌衔?0分鐘。向其中滴加溶解在50ml甲苯中的步驟1得到的化合物(6.70g,20.6mmol),使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。冷卻后,用飽和氯化銨溶液水解反應(yīng)混合物并用乙醚萃取,有機(jī)相用飽和NaCl溶液、水洗滌、用MgSO4干燥并在真空下濃縮,通過(guò)柱(SiO2,甲苯/環(huán)己烷60/40)快速層析純化標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)68℃。
步驟32-二氧戊環(huán)-反式-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫化蒽在氮?dú)夥罩?,使在步驟2中得到的化合物(5g,15.5mmol)、510mg(0.02mmol)AIBN和6.75gBu3SnH(23.2mmol)在750ml的甲苯中的溶液回流5小時(shí)30分鐘,減壓蒸除溶劑,將得到的殘余物與乙醚(120ml)和飽和氟化鉀溶液(120ml)的混合物一起劇烈攪拌3小時(shí),過(guò)濾后,用乙醚萃取,用MgSO4干燥并在減壓下濃縮,通過(guò)柱(SiO2,環(huán)己烷/乙醚80/20)快速層析純化標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)71℃。
步驟4反式-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫-2-蒽酮使在步驟3中得到的縮醛(6g,24.6mmol)在100ml丙酮和25ml水中的溶液和1.85g(7.4mmol)甲苯磺酸吡啶鎓回流4小時(shí),真空蒸除過(guò)量溶劑,然后,加入500ml乙醚,用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)相用MgSO4干燥,減壓蒸除溶劑。通過(guò)柱(SiO2,環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)快速層析純化后,得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)99℃。
步驟52-氨基-反式-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫-2-蒽腈將410mgKCN(6.3mmol)和340mgNH4Cl(6.3mmol)連續(xù)加到劇烈攪拌和維持在氮?dú)夥障碌暮?.25g(6.2mmol)步驟4中得到的化合物的30ml甲醇和15ml水的溶液中,在20℃下攪拌12小時(shí)后,用二氯甲烷稀釋溶液并用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相,用MgSO4干燥并蒸發(fā),殘余物用25ml氨的甲醇溶液(7N)處理并在密封下于20℃攪拌12小時(shí),減壓蒸發(fā)得到純凈形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)128℃。
元素微量分析C%H%N%理論值79.618.0212.38實(shí)測(cè)值79.888.1812.60步驟62-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫-2-蒽胺在-20℃下、氮?dú)夥罩?,?.39g步驟5中得到的腈(6.1mmol)的35mlTHF溶液滴加到LiAlH4(350mg,9.2mmol)的35ml無(wú)水THF的懸浮液中。攪拌混合物1小時(shí)30分鐘后,用2.3ml水、4.6ml 35%氫氧化鈉溶液和4.9ml水使其水解。過(guò)濾得到的懸浮液并蒸發(fā)濾液,得到油狀物,使其經(jīng)過(guò)柱快速層析,分離出的標(biāo)題化合物是可通過(guò)HPLC(Kromasil 100,10 C18-210mm-CH3CN/H2O/CF3COOH=170/830/5)分離的兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
(2S)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-八氫-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-八氫-2-蒽胺熔點(diǎn)123℃。
(2S)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-八氫-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-八氫-2-蒽胺熔點(diǎn)183℃。
步驟7螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(R),9’,9’a(S),10’-八氫蒽)]富馬酸鹽和螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(R)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(S),9’,9’a(R),10’-八氫蒽)]富馬酸鹽將495mg(2.2mmol)步驟6中得到的(2S)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-八氫-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-八氫-2-蒽胺和258mg(2.5mmol)乙酸甲脒在10ml乙醇中的混合物在20℃下、氮?dú)夥罩袛嚢?2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑,將殘余物溶解在1N鹽酸中。酸相用乙醚洗滌,用35%氫氧化鈉使之呈堿性,然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將固體殘余物溶解在10ml乙醇中,用富馬酸(225mg,1.9mmol)的10ml乙醇溶液處理,蒸發(fā)并在乙醇中重結(jié)晶,得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)233-237℃。
實(shí)施例2螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(S),9’,9’a(R),10’-八氫蒽)]富馬酸鹽和螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(R)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(R),9’,9’a(S),10’-八氫蒽)]富馬酸鹽從(2S)-2-氨基甲基-反式-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-八氫-2-蒽胺和其對(duì)映體開(kāi)始按照實(shí)施例1步驟7的方法制備。
熔點(diǎn)215℃。
藥理學(xué)研究實(shí)施例A大鼠的α2-腎上腺素能受體親和力的測(cè)定通過(guò)[3H]-RX821,002的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)測(cè)定親和力。從大鼠大腦皮層制備膜,并用0.4nM[3H]-RX 821,002和待試驗(yàn)化合物以1.0ml的最終體積在22℃下溫育60分鐘,一式三份。溫育緩沖液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5),1mM EDTA和100μMGppNHp。用10μM酚妥拉明測(cè)定非特異性結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析溫育結(jié)束時(shí),用0.1%聚乙烯亞胺浸潤(rùn)的WHATMAN GF/B過(guò)濾器過(guò)濾溫育培養(yǎng)基,并用5ml冷卻的緩沖液洗滌三次。通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定過(guò)濾器上滯留的放射活性,通過(guò)非線性回歸分析結(jié)合等溫線。
結(jié)果本發(fā)明化合物顯示了特異性α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性,例如實(shí)施例1化合物具有8.0的pKi值。
實(shí)施例B大鼠的去甲腎上腺素再攝取位點(diǎn)親和力的測(cè)定通過(guò)[3H]-愈苯丙胺的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)測(cè)定親和力。從大鼠額部皮層制備膜,并用2nM[3H]-愈苯丙胺和和待試驗(yàn)化合物以0.5ml的最終體積在4℃下溫育4小時(shí),一式三份。溫育緩沖液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4),120mM氯化鈉和5mM氯化鉀。用10μM去甲丙咪嗪測(cè)定非特異性結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析溫育結(jié)束時(shí),用0.1%聚乙烯亞胺浸潤(rùn)的WHATMAN GF/B過(guò)濾器過(guò)濾溫育培養(yǎng)基,并用5ml冷卻的緩沖液洗滌三次,通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定過(guò)濾器上滯留的放射活性,通過(guò)非線性回歸分析結(jié)合等溫線。
結(jié)果本發(fā)明化合物顯示了非常良好的去甲腎上腺素再攝取位點(diǎn)的親和力,作為實(shí)例,實(shí)施例1化合物的pKi值為6.7。
實(shí)施例C大鼠的血清素再攝取位點(diǎn)親和力的測(cè)定通過(guò)[3H]-氟苯哌苯醚的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)測(cè)定親和力。從大鼠額部皮層制備膜,并用0.25nM[3H]-氟苯哌苯醚和冷配體以0.4ml的最終體積在25℃下溫育2小時(shí),一式三份。溫育緩沖液含有50nM TRIS-HCl(pH7.4),120mM氯化鈉和5mM氯化鉀。用10μM氰酞氟苯胺測(cè)定非特異性結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析溫育結(jié)束時(shí),用0.1%聚乙烯亞胺浸潤(rùn)的WHATMAN GF/B過(guò)濾器過(guò)濾溫育培養(yǎng)基,并用5ml冷緩沖液洗滌三次,通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定過(guò)濾器上滯留的放射活性,通過(guò)非線性回歸分析結(jié)合等溫線。
結(jié)果本發(fā)明化合物顯示了非常良好的血清素再攝取位點(diǎn)的親和力,作為實(shí)例,實(shí)施例1化合物的pKi值為7.8。
實(shí)施例D藥物組合物片劑1000片各含5mg實(shí)施例1化合物………………………………………5g小麥淀粉…………………………………………………20g
玉米淀粉………………………………………………20g乳糖……………………………………………………30g硬脂酸鎂………………………………………………2g二氧化硅………………………………………………1g羥丙基纖維素…………………………………………2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體,以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中A代表未取代或被1-4個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代的苯環(huán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基,羥基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的多鹵代-(C1-C6)烷基,氰基,硝基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,硫代烷基,磺?;榛?,亞磺?;榛然?,烷氧基羰基,烷基羰基氧基,甲?;?,氨基甲?;弱0被?,苯基,芐基和鹵原子,B代表式(Ia)和(Ib)表示的咪唑啉環(huán)
其中R代表氫原子,直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,或芐基,應(yīng)當(dāng)理解,“烷基”是指直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,其中R代表氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,其中B代表式(Ia)環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,其中環(huán)A是未被取代的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,其中環(huán)A是被1-4個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,羥基,直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基,其中烷基部分是直鏈或支鏈的多鹵代-(C1-C6)烷基和鹵原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,它們具有反式環(huán)連接。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,它是螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a,9’,9’a,10’-八氫蒽)]。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,它是螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(R),9’,9’a(S),10’-八氫蒽)]和螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(R)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(S),9’,9’a(R),10’-八氫蒽)]的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其互變異構(gòu)體、對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加成鹽,它是螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(S)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(S),9’,9’a(R),10’-八氫蒽)]和螺[(1,3-二氮雜環(huán)戊-1-烯)-52’(R)-(反式-1’,2’,3’,4’,4’a(R),9’,9’a(S),10’-八氫蒽)]的混合物。
10.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法,其特征在于用式(II)化合物為起始原料
其中A如前所定義,該起始原料與1,4-環(huán)己二酮單縮乙二醇烯醇鹽縮合以得到式(III)化合物
其中A如前所定義,式(III)化合物在甲基(三苯基)碘化鏻的作用下得到式(IV)化合物
其中A如前所定義,式(IV)化合物在三丁基氫化錫和AIBN存在下環(huán)合,得到式(V)化合物
其中A如前所定義,使式(V)化合物連續(xù)經(jīng)酸性介質(zhì)的作用,然后進(jìn)行Strecker反應(yīng),得到式(VI)化合物
其中A如前所定義,使式(VI)化合物在還原劑如LiALH4作用下得到式(VII)化合物
其中A如前所定義,使式(VII)化合物與乙酸甲脒反應(yīng)得到式(I/a)化合物,即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B’代表如式(Ia/a)和(Ib/a)表示的未取代的咪唑啉環(huán)
在堿存在下使式(I/a)化合物經(jīng)式(VIII)化合物的作用R’-J (VIII)其中R’代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芐基,和J代表離去基團(tuán),如鹵原子或甲苯磺?;鶊F(tuán),得到式(I/b)化合物,即式(I)化合物的特例
其中A如前所定義和B”代表如式(Ia/b)和(Ib/b)表示的被取代的咪唑啉環(huán)
其中R’如前所定義,式(I/a)和(I/b)化合物構(gòu)成了式(I)化合物的總體并可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)進(jìn)行純化,如果需要,用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成它們的加成鹽,以及如果合適,根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它們的異構(gòu)體。
11.藥物組合物,該組合物含有與一種或多種可藥用賦形劑結(jié)合的至少一種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式(I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽作為活性成分。
12.權(quán)利更求11的藥物組合物,用于制備治療抑郁癥、肥胖癥、恐慌發(fā)作、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、認(rèn)知障礙、恐怖癥、與藥物濫用及其戒除有關(guān)的沖動(dòng)障礙,性功能失調(diào)和帕金森氏病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物:其中:A代表任意取代的苯環(huán),B代表式(Ⅰa)或(Ⅰb)的咪唑啉環(huán):藥物。
文檔編號(hào)C07D235/02GK1264704SQ99127830
公開(kāi)日2000年8月30日 申請(qǐng)日期1999年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者A·科迪, M·米倫, A·紐曼-坦克雷迪, M·布洛克 申請(qǐng)人:阿迪爾公司