專利名稱：氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨氯地平苯磺酸鹽，即式I所示的2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-5-甲氧基羰基-6-甲基-1，4-二氫吡啶單苯磺酸鹽的制備方法。
氨氯地平是屬于鈣通道阻斷劑族的現(xiàn)代藥物。它對微動脈阻力和冠狀動脈阻力呈現(xiàn)顯著的選擇性并具有特定的藥物動力學(xué)性能良好的生物可利用性、半衰期長、發(fā)生作用的起始和衰減緩慢以及長時間持續(xù)的藥理反應(yīng)、不存在與其它藥物的任何明顯相互作用。
由于氨氯地平的這些優(yōu)點，它作為首選的藥劑被成功的用于治療動脈高壓；它還成功的用于治療冠狀動脈病變，包括Prinzmetal心絞痛和其它循環(huán)系統(tǒng)疾病。
雖然氨氯地平以其游離堿的形態(tài)表現(xiàn)出生物活性，但它以與藥理上可接受的酸的鹽的形式被用在藥物制劑中。
歐洲專利申請EP 089167公開了一系列藥物可接受的氨氯地平的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和其它鹽。其中馬來酸鹽是最優(yōu)選的鹽。
歐洲專利申請EP 0244944公開了制備氨氯地平苯磺酸鹽的方法，其中包括用苯磺酸或用苯磺酸銨鹽在惰性有機(jī)溶劑中處理呈游離堿形式的氨氯地平。在其實施例(實施例I和V)中使用工業(yè)甲醇作為溶劑。
作為氨氯地平給藥的已被接受的氨氯地平苯磺酸鹽呈片劑和無菌水溶液形式。
氨氯地平苯磺酸鹽表現(xiàn)出的一些物理性能使得它特別適用作藥理上可接受的氨氯地平鹽。無論是呈固體還是溶液形態(tài)，它都比其它鹽穩(wěn)定的多；它易溶于水(4.6mg/ml)但不吸濕。其飽和水溶液的pH為約6.6，較接近于血的pH7.4。最后，由于其極好的機(jī)械性能，易于被壓制，形成性能良好的片劑，不會粘附到制片機(jī)的沖模上，等等。
然而，雖然氨氯地平苯磺酸鹽極好地滿足良好藥物的要求，但其公知的制備方法卻存在一些缺點。
EP 0244944的氨氯地平苯磺酸鹽制備方法包括使氨氯地平游離堿與苯磺酸反應(yīng)。該方法在醇中進(jìn)行，因而，由于醇的易燃性可造成發(fā)生火災(zāi)的危險。其它的缺點是由于該反應(yīng)利用了作為苛性、腐蝕性和毒性物質(zhì)的游離苯磺酸。另外，由于其高吸水性，對該種酸在運(yùn)輸和操作過程中需要特殊的防護(hù)，其實際使用形態(tài)是含約90％酸和約10％水的稠密油狀物質(zhì)。
其可供選擇替代的另一種方法也存在一些危險。雖然危險的苯磺酸已被其銨鹽所替代，因而消除了與使用游離酸有關(guān)的危險和缺陷，但伴隨氨氯地平苯磺酸鹽的生成，形成氨氣，它是有毒并危險的，因而必須另外將其吸收并脫活性。當(dāng)然，與易燃的醇有關(guān)的火災(zāi)危險仍存在。
通過本發(fā)明的氨氯地平苯磺酸鹽制備方法消除了以上討論的危險和難題。
按照本發(fā)明的方法，氨氯地平的無機(jī)或有機(jī)酸鹽(除苯磺酸鹽外)與堿金屬苯磺酸鹽在含水介質(zhì)中或在水-C1-C2醇混合物中進(jìn)行反應(yīng)。
氨氯地平鹽優(yōu)選選自乙酸鹽、甲酸鹽、氯代乙酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽、乙酸鹽或甲酸鹽。
堿金屬苯磺酸鹽包括苯磺酸鋰、鈉和鉀。作為廉價、安全、穩(wěn)定和市場上可得到的化學(xué)品，特別優(yōu)選苯磺酸鈉。
優(yōu)選的水-醇混合物是水-乙醇混合物，其中含20至50％(V/V)乙醇，特別是1∶1的混合物。
本發(fā)明的方法可按以下方式實現(xiàn)，制備氨氯地平鹽在水或水-醇混合物中的溶液或懸浮液，并優(yōu)選在5-40℃強(qiáng)烈攪拌條件下以化學(xué)計量或者優(yōu)選以苯磺酸鈉/氨氯地平鹽摩爾比為1∶1.15的量添加苯磺酸鈉水溶液，該混合物被攪拌約10-60分鐘，視具體情況而定被加熱至40℃然后冷卻至10℃。過濾所產(chǎn)生的氨氯地平苯磺酸鹽沉淀物，用水洗滌兩次，并干燥。如分離出的鹽呈油狀，還需添加一些氨氯地平苯磺酸鹽晶體來加速結(jié)晶過程。如此獲得的產(chǎn)物不含雜質(zhì)。另外，也可通過向氨氯地平鹽中添加固體苯磺酸鈉來實現(xiàn)所述的方法。使反應(yīng)物的添加次序相反，即向苯磺酸鈉水溶液中添加氨氯地平鹽也產(chǎn)生高純度的產(chǎn)物。
以下提供非限定的實施例來說明本發(fā)明實施例1向水(150ml)中添加氨氯地平鹽酸鹽(71.5g)，并在20℃攪拌該混合物15分鐘。在10分鐘內(nèi)分批添加苯磺酸鈉(33.3g)在200ml水中的溶液。添加作為晶種的少量氨氯地平苯磺酸鹽晶體，并攪拌該混合物40分鐘。然后冷卻至10℃，并過濾生成的沉淀物。用蒸餾水(3×100ml)洗滌所述沉淀物并干燥。獲得80.0g氨氯地平苯磺酸鹽，mp＝201℃。產(chǎn)率88％。
實施例2在20℃攪拌條件下，向苯磺酸鈉(4g)在水(20ml)中的溶液中，分批添加氨氯地平甲酸鹽(9.1g)。在完成添加后，攪拌該混合物20分鐘，然后冷卻至5℃，并過濾產(chǎn)物沉淀物。用水(2×20ml)洗滌所述沉淀物并在真空中干燥。獲得18.8g氨氯地平苯磺酸鹽，mp＝201℃。產(chǎn)率90％。
實施例3在強(qiáng)烈攪拌條件下向氨氯地平氫溴酸鹽(9.6g)在水(25ml)中的溶液中分批添加苯磺酸鈉(4g)。在完成添加后，攪拌該混合物20分鐘，然后冷卻至5℃，按照實施例2的步驟，獲得11.6g氨氯地平苯磺酸鹽，mp＝201℃。
實施例4在20℃攪拌條件下，向苯磺酸鈉(4g)在水(10ml)中的溶液中，分批添加氨氯地平乙酸鹽(9.3g)在20ml水-乙醇(1∶1)混合物中的溶液。在完成添加后，攪拌該混合物30分鐘，然后冷卻至5℃，添加一些氨氯地平苯磺酸鹽晶體和另外10ml水。按照實施例2的步驟獲得氨氯地平苯磺酸鹽，產(chǎn)率為83％，mp＝201℃。
實施例5以氨氯地平氯代乙酸鹽(10.6g)和苯磺酸鈉(4g)作為起始物，按照實施例1的步驟獲得氨氯地平苯磺酸鹽，產(chǎn)率為89％，mp＝201℃。
實施例6以氨氯地平甲磺酸鹽(10.6g)和苯磺酸鈉(4g)作為起始物，按照實施例1的步驟獲得氨氯地平苯磺酸鹽，產(chǎn)率為81％，mp＝201℃。
實施例7以氨氯地平硝酸鹽(9.4g)和苯磺酸鈉(4g)作為起始物，按照實施例1的步驟，獲得氨氯地平苯磺酸鹽，產(chǎn)率為83％，mp＝201℃。
權(quán)利要求
1.式I所示氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于氨氯地平與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽與堿金屬苯磺酸鹽在含水介質(zhì)或在水-C1-2醇混合物中進(jìn)行反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于氨氯地平鹽選自乙酸鹽、甲酸鹽、氯代乙酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽或甲磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1-2中任一項的方法，其特征在于堿金屬苯磺酸鹽是苯磺酸鈉。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于所述反應(yīng)在含20至50％乙醇的水-醇混合物，特別是1∶1混合物中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其特征在于所述反應(yīng)在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其特征在于所述反應(yīng)在5-40℃的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法,其中氨氯地平與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽與堿金屬苯磺酸鹽在含水介質(zhì)或在水－C
文檔編號C07D211/90GK1263525SQ99800509
公開日2000年8月16日 申請日期1999年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者M·洛斯托夫斯基, M·維克佐萊克 申請人:阿達(dá)梅德公司