專(zhuān)利名稱(chēng)：鹵化β－內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括醫(yī)藥品合成中間體的鹵化青霉烷衍生物或鹵化頭孢烯衍生物的鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制造方法。本發(fā)明得到的鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的例子可列舉1種抗菌劑的舒巴坦的中間體6，6-二溴青霉烷酸(特開(kāi)昭55-72115號(hào))。
背景技術(shù)：
以前，以后述通式(1)所表示的β-內(nèi)酰胺類(lèi)氨基化合物為原料，制造后述通式(4)所表示的鹵化β-內(nèi)酰胺衍生物類(lèi)化合物的方法例如公開(kāi)于[Volkmann《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.47，3344(1982)]。
另外，不使用有機(jī)溶劑的鹵化β-內(nèi)酰胺化合物的制造法公開(kāi)于[Clayton《化學(xué)會(huì)志》J.Chem.Soc.C2123(1969)]。
但是，前者的方法使用二氯甲烷或四氯化碳等的鹵類(lèi)有機(jī)溶劑是不可缺少的。而鹵類(lèi)有機(jī)溶劑由于存在安全性或環(huán)境污染問(wèn)題，大規(guī)模使用時(shí)被嚴(yán)格限制，至于四氯化碳，不要說(shuō)使用，連進(jìn)貨也是不可能的溶劑。為此，希望有不使用有機(jī)溶劑類(lèi)的鹵化β-內(nèi)酰胺化合物的制造方法。但是，后者不使用有機(jī)溶劑的方法由于收率顯著降低為34％，所以不可以說(shuō)是一種實(shí)用的方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種高收率而且高效率制造鹵化β-內(nèi)酰胺化合物的制造方法，其中，不使用安全及環(huán)境污染方面問(wèn)題多的有機(jī)溶劑，以水作為反應(yīng)溶劑使用，可以具有工業(yè)化價(jià)值、廉價(jià)且安全地制造。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明涉及一種鹵化β-內(nèi)酰胺化合物的制造方法，其特征為使通式(1)表示的β-內(nèi)酰胺類(lèi)氨基化合物，在鹵分子存在、酸性條件下和亞硝酸或亞硝酸鹽在水中通過(guò)淤漿分散狀態(tài)反應(yīng)，得到通式(4)表示的鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物。
[A與上述相同。X1表示氫原子或鹵原子。X2表示鹵原子。]

本發(fā)明避免使用從安全性及環(huán)境污染的方面考慮問(wèn)題多的有機(jī)溶劑，確立以水為主溶劑使用的簡(jiǎn)便、廉價(jià)的制造方法的思路，通過(guò)探討各種反應(yīng)條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使通式(1)表示的β-內(nèi)酰胺類(lèi)氨基化合物，在水中通過(guò)淤漿分散狀態(tài)反應(yīng)，可大規(guī)模而且高效率地制造通式(4)表示的鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的取代基R1、R2、R3中的鹵原子為氯、溴和碘。另外C1-C3烷基可列舉甲基、乙基、丙基等，C2-C4鏈烯基可列舉乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等，C2-C4炔基可列舉乙炔基、炔丙基、丁炔基等。
本發(fā)明的取代基R1、R2、R3中的親核性基為乙酰氧基、丙酰氧基、3-羰基丁酰氧基、3-羧基丙酰氧基、4-羧基丁酰氧基等2-4個(gè)碳的脂肪族酰氧基、扁桃酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基等芳香族酰氧基、氨基甲酰氧基、羥基、巰基、或這些親核性基可再被1-3個(gè)碳的烷基、1-3個(gè)碳的脂肪族?；热〈?，取代基數(shù)通常優(yōu)選1-2個(gè)。
而且本發(fā)明的取代基R1、R2、R3中的親核性基也可含有介由S鍵的雜環(huán)或雜環(huán)硫基。這里雜環(huán)為O、S或N中選出的1-4個(gè)異核原子的5-6元環(huán)。這些雜環(huán)可列舉吡啶基、噠嗪基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。另外，這些雜環(huán)也可具有例如1-3個(gè)碳的低級(jí)烷基等的取代基。
本發(fā)明中的通式(4)表示的鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的X1、X2表示的鹵原子為氯、溴、碘。
本發(fā)明中酸性條件通過(guò)添加酸得到。使用的酸可列舉硫酸、氫鹵酸、硝酸等。相對(duì)通式(1)表示的化合物的酸的使用量通常為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1.5-6當(dāng)量。本發(fā)明使用的鹵分子為溴、碘及氯。相對(duì)通式(1)表示的化合物的鹵分子的使用量通常為1-16當(dāng)量，優(yōu)選2-6當(dāng)量。本發(fā)明使用的亞硝酸鹽優(yōu)選亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等。相對(duì)通式(1)表示的化合物的亞硝酸或亞硝酸鹽的使用量通常為1-12當(dāng)量，優(yōu)選2-6當(dāng)量。
本發(fā)明的反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行，根據(jù)需要也可以在加壓下進(jìn)行。另外，反應(yīng)溫度優(yōu)選-10～15℃程度，特別優(yōu)選-5～6℃。
本發(fā)明優(yōu)選將通式(1)表示的化合物和水形成的淤漿或?qū)⑼ㄊ?1)表示的化合物的粉末按時(shí)間分多次添加。反應(yīng)時(shí)間因反應(yīng)溫度、底物濃度、試劑當(dāng)量數(shù)而變，一般優(yōu)選6～36小時(shí)左右，特優(yōu)選12～24小時(shí)。
本發(fā)明在密閉容器或非密閉容器中進(jìn)行反應(yīng)，通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)結(jié)束后析出的結(jié)晶可有效的得到目的產(chǎn)物高純度的β-內(nèi)酰胺化合物，也可以利用通常的重結(jié)晶等精制法精制。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面列舉實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明不限定于以下實(shí)施例。實(shí)施例16，6-二溴青霉烷酸(4a)。[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，n＝0]的合成將182ml水、100g氫溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。一邊使分別添加時(shí)的溫度維持在5℃以下，一邊將30ml溴、72ml配制成36％的亞硝酸鈉水溶液添加得到混合物。另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和214ml水在另一容器中混合，得到6-氨基青霉烷酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿保持在6℃以下、每次少量，用12小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用240ml水洗凈，得到約61g的6，6-二溴青霉烷酸(4a)。(收率92％)NMR，CDCL3(ppm)；1.56(3H，s)、1.65(3H，s)、4.58(1H，s)、5.78(1H，s)IR(cm-1)；3300(br)、1790、1763、1338實(shí)施例27，7-二溴頭孢烷酸(4b)。[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝OCOCH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝0]的合成將170ml水、100g氫溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。一邊使分別添加時(shí)的溫度維持在5℃以下，一邊添加30ml溴、88ml配制成36％的亞硝酸鉀水溶液得到混合物。
另外使50g 7-氨基頭孢烷酸(1b)[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝OCOCH3，n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到7-氨基頭孢烷酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿邊保持在6℃溫度以下、邊每次少量地用12小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用240ml水洗凈，得到約66g 7，7-二溴頭孢烷酸(4b)。(收率86％)NMR，CDCL3(ppm)；2.05(3H，s)、3.62(2H，dd)、4.93(2H，dd)、5.04(1H，s)IR(cm-1)；3350(br)、1795、1769、1740實(shí)施例37，7-二溴去乙酰頭孢烷酸(4c)。[A＝(3)，R1＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝0]的合成將182ml水、100g氫溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。一邊使分別添加時(shí)的溫度維持在5℃以下，一邊添加30ml溴、72ml配制成36％的亞硝酸鈉水溶液得到混合物。另外使40g 7-氨基去乙酰頭孢烷酸(1c)[A＝(3)，R1＝CH3，n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到7-氨基去乙酰頭孢烷酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿邊保持在6℃溫度以下、邊每次少量地用12小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用240ml水洗凈，得到約58g 7，7-二溴去乙酰頭孢烷酸。(收率87％)NMR，CDCL3(ppm)；2.10(3H，s)、3.75(2H，dd)、5.09(1H，s)IR(cm-1)；3340(br)、1780、1762實(shí)施例47，7-二溴-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(4d)。[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝式(5)基團(tuán)、X1＝Br，X2＝Br，n＝0]的合成

將182ml水、100g氫溴酸(47％水溶液)混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。一邊使分別添加時(shí)的溫度維持在5℃以下，一邊添加30ml溴、72ml配制成36％的亞硝酸鈉水溶液得到混合物。另外使50g 7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(1d)。[A＝(3)，R1＝CH2R3，R3＝式(5)基團(tuán)、n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿邊保持在6℃溫度以下、邊每次少量地用14小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用240ml水洗凈，得到約60g 7，7-二溴-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。(收率85％)NMR，CDCL3(ppm)；2.60(3H，s)、3.98(2H，dd)、4.58(2H，dd)、5.29(1H，s)IR(cm-1)；3300(br)、1780、1766實(shí)施例56，6-二碘青霉烷酸(4e)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝I，X2＝I，n＝0]的合成將150ml水、160g氫碘酸(47％水溶液)混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。一邊使分別添加時(shí)的溫度維持在5℃以下，一邊添加150g碘、72ml配制成36％的亞硝酸鈉水溶液得到混合物。另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1e)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和214ml水混合于另一容器中，得到6-氨基青霉烷酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿保持在6℃以下的溫度、每次少量地用12小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用240ml水洗凈，得到約74g的6，6-二碘青霉烷酸。(收率88％)NMR，CDCL3(ppm)；1.50(3H，s)、1.61(3H，s)、4.25(1H，s)、5.48(1H，s)IR(cm-1)；3320(br)、1785、1760、1320參考例16，6-二溴青霉烷酸-1，1-二氧化物[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝2]的合成將500ml水、70g 6，6-二溴青霉烷酸(4a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝0]加入2L的四口燒瓶中，然后用30分鐘添加3N的氫氧化鈉105ml。6，6-二溴青霉烷酸溶解，pH穩(wěn)定在7.0。將該水溶液冷卻至-5℃以下。將高錳酸鉀的預(yù)混合物溶液(用高錳酸鉀59.3g、濃磷酸18ml及水600ml配制而成。)添加到殘留粉紅色。添加結(jié)束后，添加500ml的醋酸乙酯、添加6N鹽酸105ml使pH降低至1.23。然后，在約10℃利用6N鹽酸邊維持pH在1.25-1.35，邊將1M硫酸氫鈉250ml用10-15分鐘加入。用氯化鈉飽和該水相。分離有機(jī)層。再分別用150ml醋酸乙酯抽提2次水層?；旌显摯姿嵋阴ト芤?，利用硫酸鎂干燥。溶液中含有70g的6，6-二溴青霉烷酸-1，1-二氧化物。(收率92％)NMR，DMSO-d6(ppm)；1.38(3H，s)、1.48(3H，s)、4.69(1H，s)、6.01(1H，s)IR(cm-1)；3400(br)、1818、1754參考例2青霉烷酸-1，1-二氧化物(舒巴坦)的合成。
參考例1得到到的6，6-二溴青霉烷酸-1，1-二氧化物[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，X1＝Br，X2＝Br，n＝2]70g的醋酸乙酯溶液中加入705ml的飽和碳酸氫鈉溶液，再添加8.9g的5％的鈀/活性炭催化劑。在氫氣氛、約5kg/cm2的壓力下，攪拌該混合物1小時(shí)。過(guò)濾該催化劑，用6N的鹽酸將濾液的水相pH值調(diào)至1.2。用氯化鈉飽和該水相。分離有機(jī)相。再分別用200ml醋酸乙酯抽提3次水層。混合該醋酸乙酯溶液，利用硫酸鎂干燥。利用真空蒸發(fā)得到33.5g的青霉烷酸-1，1-二氧化物的結(jié)晶。(收率80％)NMR，DMSO-d6(ppm)；1.36(3H，s)、1.46(3H，s)、4.41(2H，dd)、4.24(1H，s)、5.17(1H，dd)IR(cm-1)；3380(br)、1780、1600比較例1(有機(jī)溶劑法)6，6-二溴青霉烷酸的合成。
將67ml四氯化碳、107ml水、稀硫酸(70％水溶液)44ml混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。，一邊使分別添加時(shí)的溫度保持在5℃以下邊添加20ml溴、44ml配制成36％的亞硝酸鈉水溶液得到混合物。
另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和170ml四氯化碳混合于另一容器中，得到6-氨基青霉烷酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿邊保持在6℃溫度以下、邊每次少量地用12小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用40ml四氯化碳，再用240ml水洗凈，得到約47g 6，6-二溴青霉烷酸。(收率71％)6，6-二溴青霉烷酸的NMR、IR數(shù)據(jù)和實(shí)施例1相同。比較例2(有機(jī)溶劑法)6，6-二溴青霉烷酸的合成。
將67ml二氯甲烷、107ml水、稀硫酸(70％水溶液)44ml混合于2L的四口燒瓶中，冷卻至1℃以下。一邊使分別添加時(shí)的溫度保持在5℃以下邊添加20ml溴、44ml配制成36％的亞硝酸鈉水溶液，得到混合物。
另外使40g 6-氨基青霉烷酸(1a)[A＝(2)，R1＝CH3，R2＝CH3，n＝0]和170ml二氯甲烷混合于另一容器中，得到6-氨基青霉烷酸淤漿、冷卻放置。將該淤漿邊保持在6℃溫度以下、邊每次少量地用12小時(shí)添加到所述的混合物中。
將所述混合液在6℃以下攪拌1小時(shí)后，用空氣取代氣相。添加亞硫酸氫鈉水溶液直到淤漿狀的反應(yīng)液由褐色變成微黃色。過(guò)濾得到生成物后，用40ml二氯甲烷、再用240ml水洗凈，得到約40g 6，6-二溴青霉烷酸。(收率60％)6，6-二溴青霉烷酸的NMR、IR數(shù)據(jù)和實(shí)施例1相同。產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用可能性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種制造鹵化內(nèi)酰胺化合物的方法，不使用安全性及環(huán)境污染方面問(wèn)題多的有機(jī)溶劑，以水為反應(yīng)溶劑使用的具有工業(yè)價(jià)值、價(jià)廉且安全地、高得率而且高效率地進(jìn)行制備。
權(quán)利要求
1.一種鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制造方法，其特征為使通式(1)表示的β-內(nèi)酰胺類(lèi)氨基化合物，在鹵分子存在、酸性條件下和亞硝酸或亞硝酸鹽在水中通過(guò)淤漿分散狀態(tài)反應(yīng)，得到通式(4)表示的鹵化β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，
n表示0-2的整數(shù)；A表示式(2)或(3)；R1、R2相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-C3的烷基、C2-C4的鏈烯基、C2-C4的炔基、親核性基、或CH2R3，R3表示鹵原子或親核性基；
A與上述相同；X1表示氫原子或鹵原子；X2表示鹵原子。
2.一種如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中鹵分子為溴、碘或氯。
3.一種如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中R1、R2、R3中的親核性基為碳數(shù)為2-4個(gè)的脂肪族酰氧基、芳香族酰氧基、氨基甲酰氧基、羥基、巰基、或這些親核性基再被1-3個(gè)碳的烷基、1-3個(gè)碳的脂肪族?；热〈奈镔|(zhì)。
4.一種如權(quán)利要求1所述的制造方法，其中R1、R2、R3中的親核性基為雜環(huán)硫基或再被1-3個(gè)碳的低級(jí)烷基等取代的基團(tuán)。
5.一種如權(quán)利要求4所述的制造方法，其中雜環(huán)硫基的雜環(huán)為含有O、S或N中選出的1-4個(gè)異核原子的5-6元環(huán)。
6.一種如權(quán)利要求5所述的制造方法，其中這些雜環(huán)為吡啶基、噠嗪基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基等。
全文摘要
一種鹵化β－內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的制造方法,其特征為:使通式(1)表示的β－內(nèi)酰胺類(lèi)氨基化合物,在鹵分子存在、酸性條件下和亞硝酸或亞硝酸鹽在水中通過(guò)淤漿分散狀態(tài)反應(yīng),得到通式(4)表示的鹵化β－內(nèi)酰胺類(lèi)化合物。n表示0—2的整數(shù)。A表示式(2)或(3)。R
文檔編號(hào)C07D499/897GK1263530SQ99800517
公開(kāi)日2000年8月16日 申請(qǐng)日期1999年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者島林昭裕, 河原一郎, 谷口重俊, 朝井洋明 申請(qǐng)人:大塚化學(xué)株式會(huì)社