專利名稱：制備n－[(脂族或芳族)羰基]－2－氨基乙酰胺化合物和環(huán)化化合物的方法,的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物及其環(huán)化化合物的方法，還涉及這些化合物。
背景技術(shù)：
1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮是一類重要的生物活性化合物。這類化合物已經(jīng)鑒定出具有血小板聚集抑制活性、抗驚厥活性、抗焦慮活性，還可用作抗腫瘤劑(Mc Dowell，R．S．等《美國化學會志》1994，116，5077；Cho，N．S．等《雜環(huán)化學雜志》1989，26，1807；Wright，W．B．等《醫(yī)藥化學雜志》1978，21，1087；Jones，G．B．等《抗癌藥物評論》1990，5，249)。
已知二酮基哌嗪是神經(jīng)激肽-2和神經(jīng)激肽-3受體的配體(Gordon，D．W．；Steele，《生物有機與醫(yī)藥化學快報雜志》1995，5，47．(b)Terrett，N．K．；Gardner，M．；Gordon，D．W．；Kobylecki，R．J．；Steele，《四面體雜志》1995，51，8135)，可用于治療哮喘、炎癥、帕金森氏病、焦慮、精神病、癲癇和疼痛。
有關(guān)酮基哌嗪生物學應用的報道已經(jīng)涉及若干方面，包括用作血小板糖蛋白IIb-IIIa拮抗劑(Takada，S．；Kurokawa，T．；Miyazaki，K．；Iwasa，S．；Ogawa，Y．《藥學研究》1997，14，1146)和P物質(zhì)拮抗劑(Wright，H．B．；Martin，D．L．《醫(yī)藥化學雜志》1968，11，390)，還用作血膽固醇減少劑(Piercey，M．F．；Moon，M．W．；Blinn，J．R．《腦研究》1986，385，74)。
有關(guān)二氫喹喔啉酮(已知也叫苯并哌嗪酮)生物學應用的報道已經(jīng)涉及若干方面，包括用作醛糖還原酶抑制劑(Sarges，R．；Lyga，J．W．《雜環(huán)化學雜志》1988，25，1474)、γ-氨基丁酸(GABA)／苯并二氮雜_受體復合體的部分激動劑(Tenbrink，R．E．；Im，W．B．；Sethy，V．H．；Tang，A．H．；Carter，D．B．《醫(yī)藥化學雜志》1994，37，758)、血管緊張素II受體拮抗劑(Kim，K．S．；Qian，L．；Bird，J．E．；Dickinson，K．E．；Moreland，S．；Schaeffer，T．R．；Waldron，T．L．；Delaney，C．L．；Weller，H．N．；Miller，A．V．《醫(yī)藥化學雜志》1993，36，2335)，還已知具有抗HIV相關(guān)病毒活性(Meichsner，C．；Riess，G．；Kleim，J．P．；Roesner，M．；Paessens，A．；Blunck，M．歐洲專利申請EP 657166A1 950614)。
Freidinger進行的早期工作(Freidinger，R．M．；Perlow，D．S．；Veber，D．F．《有機化學雜志》1982，47，104)顯示，γ-內(nèi)酰胺是一種有用的新型肽的構(gòu)象約束，可用于合成LHRH(Samenen，J．；Hempel，J．C．；Narindray，D．；Regoli，D．《肽化學和生物學》Proc．10th Am．Peptide Symp．1988，137)、血管緊張素II(Douglas，A．J．；Mulholland，G．；Walker，B．；Guthrie，D．J．S．；Elmore，D．T．；Murphy，R．F．《Biochem．Soc．Trans．》1988，16，175)、五肽胃泌素(Piercey，M．F．；Moon，M．W．；Blinn，J．R．；Dobry-Schreur，P．J．K．《腦研究》1986，385，74)和P物質(zhì)類似物。本文所述的內(nèi)酰胺、特別是通過伯胺的環(huán)化而生成的內(nèi)酰胺，可得到有效的ATP競爭性激酶抑制劑，它具有可摹擬與相關(guān)激酶結(jié)合的ATP的N1-N6相互作用的功能(Myers，M．R．；He，W．；Hulme，C．《Curr．Pharm．Design》1997，3，473)。
苯并二氮雜_已經(jīng)顯示具有GPIIb／IIIa受體拮抗劑的應用(Ku，T．W．；Miller，W．H．；Bondinell，W．E．；Erhard，K．F．；Keenan，R．M．；Nichols，A．J．；Peishoff，C．E．；Samenen，J．M．；Wong，A．S．；Huffman，W．F．《醫(yī)藥化學雜志》1995，38，9-12)，可用于治療急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性絞痛或血栓性中風。最近的研究已經(jīng)將這類分子的治療應用拓展到包括整聯(lián)蛋白拮抗劑(例如玻連蛋白受體拮抗劑)，可用于刺激骨形成和治療骨折、骨質(zhì)疏松及其他與骨有關(guān)的病癥(Drake，F(xiàn)．H．WO 98115278 A1，1997)。
二氫咪唑(或咪唑啉)已經(jīng)顯示具有抗抑郁劑的生物學應用，另外，咪唑啉受體廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在若干生理作用的調(diào)節(jié)上起到有力作用(Pigini，M．；Bousquet，P．；Carotti，A．；Dontenwill，M．；Gianella，M．；Moriconi，R．；Piergentili，A．；Quaglia，W．；Tayebati，S．K．；Brasili，L．《生物有機與醫(yī)藥化學雜志》1997，5，833；Harfenist，M．；Heuser，D．J．；Joyner，C．T．；Batchelor，J．F．；White，H．L．《醫(yī)藥化學雜志》1996，39，1857；Jackson，H．C．；Griffin，I．J．；Nutt，D．J．《英國藥理學雜志》1991，104，258；Tibirica，E．；Feldman，J．；Mermet，C．；Gonon，F(xiàn)．；Bousquet，P．《藥理學雜志》1987，134，1)。對咪唑啉部分取代生物活性肽中的酰胺鍵也進行了廣泛研究(Gilbert，I．；Rees，D．C．；Richardson，R．S．《四面體快報》1991，32，2277；Jones，R．C．F．；Ward，G．J．《四面體快報》1988，29，3853)。
為了迎接二十世紀九十年代的經(jīng)濟挑戰(zhàn)，藥學工業(yè)所面臨的壓力顯著增加了。因此，工業(yè)和學術(shù)部門現(xiàn)在都把努力的目標集中在以高效率、低成本方式發(fā)現(xiàn)藥物的新工藝上。照此，隨著領(lǐng)先發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)合成化學和高速平行合成的最新發(fā)展，多組分反應(MCR)重新引起人們的興趣。出于實際考慮，一罐反應、例如Ugi和Passerini反應，易于自動化，因此不同或直接的有機小分子庫的產(chǎn)生既容易又產(chǎn)量高。盡管具有如此巨大的合成能力，Ugi反應受到生產(chǎn)產(chǎn)物的限制，產(chǎn)物是柔軟的，類似于肽，通常歸入“非藥物”類，面臨生物利用度的問題。令人感興趣的是，最近報道了該通用反應的若干新穎的分子內(nèi)衍生物，其中通過截取Ugi反應的中間體腈鹽(nitrilium)離子得到受約束的產(chǎn)物。本申請描述了一種可供替換的方法，在最初生成經(jīng)典的Ugi產(chǎn)物之后通過所謂的次級反應來約束Ugi產(chǎn)物。本文所述衍生物的生產(chǎn)是容易的，符合自動化大量生產(chǎn)的要求，可生產(chǎn)各種生物相關(guān)分子(在至少10000個分子／模板的范圍內(nèi)，純度良好)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備下式N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物的方法 其中Ra是 Raa是氫、可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；Rb是氫、可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；Rca和Rcb獨立地是氫、可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；Rd是 Rda是可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；并且Raa被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Rb、Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rb、Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代；或者Rb被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Raa、Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Raa、Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代；或者Rca和Rcb獨立地被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Raa、Rb、Rca、Rcb或Rda中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Raa、Rb、Rca、Rcb或Rda各自至少被一個活化的羧酸取代；或者Rda被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代，其前提條件是，如果Raa被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與Rb反應，其中所述Rb至少被一個活化的羧酸取代，那么Raa不是被取代的脂族基，該方法包括使下列四種化合物反應下式的羰基化合物 下式的胺化合物NH2Rb，下式的異腈化合物NCRda，和下式的酸化合物RaCO2H，生成N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物，還涉及該N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物。本發(fā)明也涉及將N-[(脂族或芳族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物環(huán)化為環(huán)狀化合物的方法，該環(huán)狀化合物選自1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮衍生物、二酮基哌嗪衍生物、酮基哌嗪衍生物、內(nèi)酰胺衍生物、1，4-苯并二氮雜_衍生物和二氫喹喔啉酮衍生物，還涉及該環(huán)化的化合物。
詳細說明上文和整個本發(fā)明說明書中所用的下列術(shù)語除非另有指示，應被理解具有下列含義“酸生物等排物”指具有化學和物理學相似性的基團，這種相似性廣泛產(chǎn)生與羧基相似的生物性質(zhì)(參見Lipinski《醫(yī)藥化學年度報告》1986，21，p．283“藥物設(shè)計中的生物等排性”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，p．576-579“生物等排性在新藥物設(shè)計中的應用”；Zhao，HuaxueTongbao，1995，p．34-38“藥物設(shè)計中領(lǐng)先化合物的生物等排取代和發(fā)展”；Graham，Theochem，1995，343，p．105-109“應用于藥物設(shè)計的理論研究從頭開始的生物等排物中的電子分布”)。適當?shù)乃嵘锏扰盼锏膶嵗?C(=O)-NHOH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-CH2SH、-C(=O)-NH-CN、磺基、膦?；⑼榛酋０被柞；?、四唑基、芳基磺酰氨基甲酰基、雜芳基磺酰氨基甲?；-甲氧基氨基甲?；?、3-羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或雜環(huán)酚類，例如3-羥基異噁唑基和3-羥基-1-甲基吡唑基。
“酸性官能團”指其中具有酸性氫的基團?！跋鄳槐Ｗo的衍生物”是其中酸性氫原子被適當保護基團取代的那些，在所進行的反應涉及化合物的其他官能部位時，封閉或保護酸官能度。這種保護基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，它們廣泛應用于青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域內(nèi)的羧基保護，如美國專利3，840，556號和3，719，667號所述，其公開內(nèi)容引用在此作為參考文獻。適當?shù)谋Ｗo基團參見T．W．Green和P．G．M．Wuts《有機化學中的保護基團》John Wiley and Sons，1991。供例證的酸性官能團包括羧基(和酸生物等排物)、羥基、巰基和咪唑。羧酸保護基團的實例包括酯類，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、二烷氨基烷基(例如二甲氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基等，酰胺類和酰肼類，包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼、N-苯基酰肼、C1至C8低級烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；其取代的衍生物，例如烷氧基芐基或硝基芐基等；烷酰氧基烷基，例如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等；芳酰氧基烷基，例如苯甲酰氧基乙基等；烷氧羰基烷基，例如甲氧羰基甲基、環(huán)己氧羰基甲基等；烷氧羰基氧烷基，例如叔丁氧羰基氧甲基等；烷氧羰基氨基烷基，例如叔丁氧羰基氨基甲基等；烷氨基羰基氨基烷基，例如甲氨基羰基氨基甲基等；烷酰氨基烷基，例如乙酰氨基甲基等；雜環(huán)羰基氧烷基，例如4-甲基哌嗪基羰基氧甲基等；二烷氨基羰基烷基，例如二甲氨基羰基甲基等；(5-(低級烷基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等。
“?；敝窰-CO-或烷基-CO-基團，其中的烷基如上所述。優(yōu)選的?；幸粋€低級烷基。供例證的?；柞；⒁阴；⒈；?-甲基丙?；?、叔丁基乙?；?、丁?；妥貦磅；?br> “脂族基”指從非芳族C-H鍵中除去氫原子而得到的原子團。脂族原子團可以進一步被另外的如本文所定義的脂族或芳族原子團取代。代表性脂族基團包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳烯基、芳烷氧基烷基、芳烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳炔基、芳烷氧基烯基、雜芳烯基、雜芳烷基、雜芳烷氧基烯基、雜芳烷氧基烷基、雜芳炔基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基，等等如本文所述，它們可選地被固體載體(樹脂)直接取代，或者通過連接劑連接在固體載體上。本文所用的“脂族基”也涵蓋如本文所定義的天然及非天然氨基酸的非羧基殘留部分。
“芳族基”指從芳族C-H鍵中除去氫原子而得到的原子團。芳族基包括如本文所定義的芳基和雜芳基環(huán)。芳基或雜芳基環(huán)可以進一步被另外的如本文所定義的脂族或芳族原子團取代。代表性芳族基團包括芳基、稠合環(huán)烯基芳基、稠合環(huán)烷基芳基、稠合雜環(huán)基芳基、稠合雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、稠合環(huán)烷基雜芳基、稠合環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)烯基雜芳基、稠合雜環(huán)基雜芳基，等等如本文所述，它們可選地被固體載體(樹脂)直接取代，或者通過連接劑連接在固體載體上。
“酰氨基”是?；?NH-基團，其中的?；侨绫疚乃x的。
“烯?；敝赶┗?CO-基團，其中的烯基是如本文所定義的。
“烯基”指含有碳-碳雙鍵的脂族烴基，可以是直鏈或支鏈的，鏈中具有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的烯基鏈中具有2至約12個碳原子；更優(yōu)選地鏈中具有約2至約5個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基、如甲基、乙基或丙基連接在線性烯基鏈上?！暗图壪┗敝告溨芯哂屑s2至約4個碳原子，可以是直鏈或支鏈的。烯基可以被一個或多個“烯基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括鹵、烯氧基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、雜芳烷氧羰基、或Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，則Y1和Y2之一可以是如本文所定義的酰基或芳?；鳼1和Y2的另一個是如上所定義的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，則Y1和Y2也可以與連接Y1和Y2的N原子一起形成一個4至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。供例證的烷基包括甲基、三氟甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)戊甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、芐氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。供例證的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“烯氧基”指烯基-O-基團，其中的烯基是如本文所述的。供例證的烯氧基包括烯丙氧基和3-丁烯氧基。
“烯氧基烷基”指烯基-O-烷基，其中的烷基和烯基是如本文所述的。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中的烷基是如本文所述的。供例證的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基烷基”指烷基-O-烷基-，其中的烷基是獨立的，如本文所述。供例證的烷氧基包括甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基和環(huán)戊基甲氧基乙基。
“氨基亞氨甲基”指NH2C(=NH)-基團。已知該部分可以是單保護的或二保護的，例如得到(烷氧羰基氨基)亞氨甲基和(烷氧羰基氨基)烷氧羰基亞氨甲基。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基團，其中的烷基是如本文所定義的。供例證的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
“烷氧羰基烷基”指烷基-O-OC-烷基-，其中的烷基是如本文所定義的。優(yōu)選的基團包括甲氧基-和乙氧基-羰基甲基和羰基乙基。
“烷基”指脂族烴基，可以是直鏈或支鏈的，鏈中具有約1至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基鏈中具有1至約12個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基、如甲基、乙基或丙基連接在線性烷基鏈上?！暗图壨榛敝告溨芯哂屑s1至約4個碳原子，可以是直鏈或支鏈的。烷基可以被一個或多個“烷基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括鹵、烯氧基、環(huán)烷基、芳酰基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳基磺?；?、烷基磺?；⑼榛⑺狨?、雜芳烷氧基、雜環(huán)基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、(烷氧羰基氨基)亞氨甲基、(烷氧羰基氨基)烷氧羰基亞氨甲基、雜芳烷氧羰基、或Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳?；⒎纪榛螂s芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，則Y1和Y2之一可以是如本文所定義的?；?、烷氧羰基或芳?；鳼1和Y2的另一個是如上所定義的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，則Y1和Y2也可以與連接Y1和Y2的N原子一起形成一個4至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。供例證的烷基包括甲基、三氟甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)戊甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正壬基、癸基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、芐氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。優(yōu)選的烷基取代基是稠合芳基環(huán)烯基、氰基、稠合芳基環(huán)烷基、芳烷硫基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、羥基、雜環(huán)基、芳烷氧基、烷氧羰基、烷硫基、芳氧基、芳?；㈦s芳?；?、芳基磺酰基、雜芳基硫基烷基膦酸酯、烷基磺?；?烷氧羰基氨基)亞氨甲基、(烷氧羰基氨基)烷氧羰基亞氨甲基和環(huán)烷基。
“烷基氨基甲?；笔峭榛?NH-CO-基團，其中的烷基是如本文所定義的。
“烷基膦酸酯”指(烷基O)2P=O-基團，其中的烷基是彼此獨立的，如本文所定義。
“烷基亞磺酰基”指烷基-SO-基團，其中的烷基是如上所定義的。優(yōu)選的基團是其中的烷基是低級烷基的那些。
“烷基磺?；敝竿榛?SO2-基團，其中的烷基是如上所定義的。優(yōu)選的基團是其中的烷基是低級烷基的那些。
“烷基磺酰氨基甲?；敝竿榛?SO2-NH-C(=O)-基團，其中的烷基是如本文所述的。優(yōu)選的烷基磺酰氨基甲酰基是其中的烷基是C1-4烷基的那些。
“烷硫基”指烷基-S-基團，其中的烷基是如本文所述的。供例證的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
“炔基”指含有碳-碳叁鍵的脂族烴基，可以是直鏈或支鏈的，鏈中具有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基鏈中具有2至約12個碳原子；更優(yōu)選地鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基、如甲基、乙基或丙基連接在線性炔基鏈上?！暗图壢不敝告溨芯哂屑s2至約4個碳原子，可以是直鏈或支鏈的。炔基可以被一個或多個“炔基取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，包括鹵、烯氧基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、炔氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳氧羰基、烷硫基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷氧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、雜芳烷氧羰基、或Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，則Y1和Y2之一可以是如本文所定義的?；蚍减；鳼1和Y2的另一個是如上所定義的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，則Y1和Y2也可以與連接Y1和Y2的N原子一起形成一個4至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。供例證的烷基包括甲基、三氟甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)戊甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、芐氧羰基甲基和吡啶基甲氧羰基甲基。供例證的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“炔氧基”指炔基-O-基團，其中的炔基是如本文所述的。供例證的炔氧基包括丙炔氧基和3-丁炔氧基。
“氨基酸”指選自由如本文所定義的天然和非天然氨基酸組成的組的氨基酸。優(yōu)選的氨基酸是具有α-氨基的那些。氨基酸可以是中性的、陽性的或陰性的，這取決于側(cè)鏈上的取代基?！爸行园被帷敝负胁粠щ妭?cè)鏈取代基的氨基酸。供例證的中性氨基酸包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和半胱氨酸?！瓣栃园被帷敝钙渲袀?cè)鏈取代基在生理pH下帶正電的氨基酸。供例證的陽性氨基酸包括賴氨酸、精氨酸和組氨酸?！瓣幮园被帷敝钙渲袀?cè)鏈取代基在生理pH下帶凈負電荷的氨基酸。供例證的陰性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。優(yōu)選的氨基酸是α-氨基酸。供例證的天然氨基酸包括異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
“非天然氨基酸”指不存在核酸密碼子的氨基酸。非天然氨基酸的實例包括例如上述天然α-氨基酸的D-異構(gòu)體；Aib(氨基丁酸)、βAib(3-氨基異丁酸)、Nva(正纈氨酸)、β-Ala、Aad(2-氨基己二酸)、βAad(3-氨基己二酸)、Abu(2-氨基丁酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、Acp(6-氨基己酸)、Dbu(2，4-二氨基丁酸)、α-氨基庚二酸、TMSA(三甲基甲硅烷基-Ala)、aIle(別異亮氨酸)、Nle(正亮氨酸)、叔Leu、Cit(瓜氨酸)、Orn、Dpm(2，2’-二氨基庚二酸)、Dpr(2，3-二氨基丙酸)、α-或β-Nal、Cha(環(huán)己基-Ala)、羥基脯氨酸、Sar(肌氨酸)等；環(huán)狀氨基酸；N-α-烷基化的氨基酸，例如MeGly(N-α-甲基甘氨酸)、EtGly(N-α-乙基甘氨酸)和EtAsn(N-α-乙基天冬酰胺)；和其中α-碳攜帶兩個側(cè)鏈取代基的氨基酸。本文所用的天然和非天然氨基酸及其殘基的名稱遵循下列命名約定IUPAC有機化學命名委員會和IUPAC-IUB生物化學命名委員會提出的“α-氨基酸命名法(建議書，1974)”，《生物化學》14(2)，(1975)。不同的名稱和縮寫可以使本說明書及所附權(quán)利要求書中所用的氨基酸及其殘基的名稱及縮寫與所注解的區(qū)分開。
“氨基酸側(cè)鏈”指α-氨基酸中氨基與羧基之間的碳上的取代基。氨基酸側(cè)鏈的“相應被保護的衍生物”例如參見T．W．Green和P．G．M．Wuts《有機化學中的保護基團》John Wiley and Sons，1991。
“胺保護基團”指易于除去的基團，本領(lǐng)域已知它可保護氨基在合成操作中不發(fā)生不需要的反應，可以選擇性地被除去。胺保護基團的用途是本領(lǐng)域熟知的，用于保護基團在合成操作中不發(fā)生不需要的反應，很多這類保護基團是已知的，例如參見T．H．Greene和P．G．M．Wuts《有機合成中的保護基團》第2版，John Wiley and Sons，New York(1991)，引用在此作為參考文獻。優(yōu)選的胺保護基團是酰基，包括甲?；?、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙?；⑧徬趸揭阴；⑧徬趸窖趸阴；?、三氟乙?；?、乙酰乙酰基、4-氯丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂?；?、皮考啉酰基、?；惲蚯杷狨?、氨基己?；?、苯甲?；?；和酰氧基，包括甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧羰基、芐氧羰基(CBZ)、對硝基芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基等。
“酸不穩(wěn)定的胺保護基團”指如上所定義的胺保護基團，它通過酸處理易被除去，但對其他試劑保持相對穩(wěn)定。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定的胺保護基團包括叔丁氧羰基(BOC)、2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧羰基。
“堿不穩(wěn)定的胺保護基團”指如上所定義的胺保護基團，它通過堿處理易被除去，但對其他試劑保持相對穩(wěn)定。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定的胺保護基團包括9-芴基甲氧羰基(FMOC)。
“氫化不穩(wěn)定的胺保護基團”指如上所定義的胺保護基團，它通過氫化作用易被除去，但對其他試劑保持相對穩(wěn)定。優(yōu)選的氫化不穩(wěn)定的胺保護基團是芐氧羰基(CBZ)。
“氫化不穩(wěn)定的酸保護基團”指如上所定義的酸保護基團，它通過氫化作用易被除去，但對其他試劑保持相對穩(wěn)定。優(yōu)選的氫化不穩(wěn)定的酸保護基團是芐基。
“類似物”指包含具體化合物或一類化合物的化學修飾形式的化合物，它保持了所述化合物或該類化合物的藥學和／或藥理學活性特征。
“芳烯基”指芳基-烯基-，其中的芳基和烯基是如本文所述的。優(yōu)選的芳烯基含有一個低級烯基部分。供例證的芳烯基是2-苯乙烯基。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基團，其中的芳烷基是如本文所述的。供例證的芳烷氧基包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳烷氧基烷基”指芳烷基-O-烷基，其中的芳烷基和烷基是如本文所述的。供例證的芳烷氧基烷基是芐氧基乙基。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-CO-基團，其中的芳烷基是如本文所述的。供例證的芳烷氧羰基是芐氧羰基。
“芳烷氧羰基烷基”指芳烷基-OOC-烷基，其中的烷基和芳烷基是如本文所述的。優(yōu)選的基團包括芐氧基-甲基和乙基。
“芳烷基”指被一個或多個芳基取代的烷基，其中的芳基和烷基是如本文所述的。優(yōu)選的芳烷基含有一個低級烷基部分。供例證的芳烷基包括芐基、2，2-二苯乙基、2，2-二苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷氨基”指芳基-烷基-NH-基團，其中的芳基和烷基是如本文所定義的。
“芳烷氧基烯基”指芳烷基-O-烯基，其中的芳烷基和烯基是如本文所述的。供例證的芳烷氧基烯基是3-芐氧基烯丙基。
“芳烷基磺酰基”指芳烷基-SO2-基團，其中的芳烷基是如本文所述的。
“芳烷基亞磺?；敝阜纪榛?SO-基團，其中的芳烷基是如本文所述的。
“芳烷硫基”指芳烷基-S-基團，其中的芳烷基是如本文所述的。供例證的芳烷硫基是芐硫基。
“芳?；敝阜蓟?CO-基團，其中的芳基是如本文所述的。供例證的基團包括苯甲?；?-與2-萘甲?；?br> “芳酰氨基”指芳?；?NH-基團，其中的芳?；侨绫疚乃x的。
“芳基”指約6至約14個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為約6至約10個碳原子。芳基可選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定義的。代表性芳基包括苯基或萘基，或苯基取代或萘基取代的基團。優(yōu)選的芳基是苯基或萘基。
“芳烯基”指芳基-烯基-，其中的芳基和烯基部分是如本文所述的。優(yōu)選的烯基含有一個C2-12烯基部分。供例證的芳烯基包括苯乙烯基、4-苯基-1，3-戊二烯基、2，5-二甲基-2-苯基-4-己烯基。
“芳炔基”指芳基-炔基-，其中的芳基和炔基部分是如本文所述的。供例證的芳炔基包括苯乙炔和3-苯基丁-2-炔基。
“芳基重氮基”指芳基-偶氮-基團，其中的芳基和偶氮基是如本文所定義的。
“芳基氨基甲?；笔欠蓟?NHCO-基團，其中的芳基是如本文所定義的。
“稠合芳基環(huán)烯基”指稠合的如本文所定義的芳基與環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烯基是其中芳基本身是苯基、環(huán)烯基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合芳基環(huán)烯基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。稠合芳基環(huán)烯基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。代表性稠合芳基環(huán)烯基包括1，2-二氫亞萘基、茚等。
“稠合芳基環(huán)烷基”指稠合的如本文所定義的芳基與環(huán)烷基。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烷基是其中芳基本身是苯基、環(huán)烷基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合芳基環(huán)烷基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。稠合芳基環(huán)烷基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。代表性稠合芳基環(huán)烷基包括1，2，3，4-四氫萘基、5，6，7，8-四氫萘-1-基等。優(yōu)選的稠合芳基環(huán)烷基包括2，3-二氫化茚基。
“稠合芳基雜環(huán)烯基”指稠合的如本文所定義的芳基與雜環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)烯基是其中芳基本身是苯基、雜環(huán)烯基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合芳基雜環(huán)烯基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。作為前綴位于稠合芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。稠合芳基雜環(huán)烯基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。稠合芳基雜環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)烯基的雜環(huán)烯基部分的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性稠合芳基雜環(huán)烯基包括3H-二氫吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代異喹啉基、1，2-二氫喹啉基、3，4-二氫喹啉基、吲唑基、1，2-二氫異喹啉基、苯并三唑基、3，4-二氫異喹啉基等。
“稠合芳基雜環(huán)基”指稠合的如本文所定義的芳基與雜環(huán)基。優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)基是其中芳基本身是苯基、雜環(huán)基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合芳基雜環(huán)基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。作為前綴位于稠合芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。稠合芳基雜環(huán)基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。稠合芳基雜芳基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合芳基雜環(huán)基的雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性和優(yōu)選的稠合芳基雜環(huán)系包括二氫吲哚基、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、1H-2，3-二氫異吲哚-2-基、2，3-二氫苯并[f]異吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[g]異喹啉-2-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯等。
“芳氧基”指芳基-O-基團，其中的芳基是如本文所定義的。供例證的基團包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧基烷基”指芳基-O-烷基，其中的芳基或烷基是如本文所述的。供例證的芳氧基烷基是苯氧基丙基。
“芳氧基烯基”指芳基-O-烯基，其中的芳基或烯基是如本文所述的。供例證的芳氧基烯基是苯氧基烯丙基。
“芳氧羰基”指芳基-O-CO-基團，其中的芳基是如本文所定義的。供例證的芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳氧羰基烷基”指芳基-O-OC-烷基。優(yōu)選的基團包括苯氧羰基-甲基和乙基。
“芳基磺?；敝阜蓟?SO2-基團，其中的芳基是如本文所定義的。
“芳基亞磺?；敝阜蓟?SO-基團，其中的芳基是如本文所定義的。
“芳硫基”指芳基-S-基團，其中的芳基是如本文所述的。供例證的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“堿性氮原子”指sp2或sp3雜化的氮原子，具有一對不成鍵電子，能夠被質(zhì)子化。堿性氮原子的實例包括可選被取代的亞氨基、可選被取代的氨基和可選被取代的脒基。
“氨基甲?；笔荖H2-CO-基團。
“羧基”指HO(O)C-(羧酸)基團。
“羧基烷基”指HOOC-烷基，其中的烷基是如本文所定義的。優(yōu)選的基團包括羧甲基和羧乙基。
“本發(fā)明化合物”和等價表述包含如上文所述的通式(I)化合物和式(II)化合物，這種表述包括前體藥物、藥學上可接受的鹽和溶劑化物，例如水合物，只要上下文允許。同樣，關(guān)于中間體，無論它們是否被要求保護，也包含鹽和溶劑化物，只要上下文允許。為了清楚起見，在上下文允許時有時指的是特例，但是這些特例僅供舉例說明之用，在上下文允許時不排除其他情況。
“環(huán)烷氧基”指環(huán)烷基-O-基團，其中的環(huán)烷基是如本文所述的。供例證的環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
“環(huán)烷基”指約3至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)系的環(huán)的環(huán)大小優(yōu)選包括約5至約6個環(huán)原子。環(huán)烷基可選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定義的。代表性單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。代表性多環(huán)環(huán)烷基包括1-十氫化萘、降冰片基、金剛烷-(1-或2-)基、6，6-二甲基二環(huán)[3．1．1]庚烷等。環(huán)烷基優(yōu)選的環(huán)系取代基是烷基、芳烷氧基、脒基、羥基或如本文所定義的Y1Y2N-。
“環(huán)烷基羰基”指環(huán)烷基-CO-基團，其中的環(huán)烷基是如上定義的。供例證的環(huán)烷基羰基包括環(huán)丙基羰基。
“環(huán)烯基”指約3至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為約5至約10個碳原子，含有至少一條碳-碳雙鍵。環(huán)系的環(huán)的環(huán)大小優(yōu)選包括約5至約6個環(huán)原子。環(huán)烯基可選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定義的。代表性單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。代表性多環(huán)環(huán)烯基是降冰片烯基。環(huán)烷基優(yōu)選的環(huán)系取代基是脒基或如本文所定義的Y1Y2N-。
“衍生物”指化學修飾化合物，其中的修飾被普通化學工作者認為是常規(guī)的，例如酸的酯或酰胺、保護基團，例如用于保護醇或硫醇的芐基和用于保護胺的叔丁氧羰基。
“重氮基”指二價-N=N-原子團。
“有效量”指根據(jù)本發(fā)明的化合物／組合物有效產(chǎn)生所需治療效果的量。
“供電子基團”應當指一旦占據(jù)分子內(nèi)的相同位置即釋放或供給電子而不是氫的基團。參見J．March《高等有機化學》第3版，John Wiley＆ Sons p．238(1985)。這些類型的基團是本領(lǐng)域所熟知的。實例包括烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
“適合于鼻或吸入給藥的制劑”指適合于對患者鼻或吸入給藥的形式的制劑。制劑可以含有粉末形式的載體，粒徑例如在1至500微米的范圍內(nèi)(包括粒徑在20與500微米之間的范圍內(nèi)以5微米遞增，例如30微米、35微米等)。其中載體是液體、適合于以鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。適合以氣霧劑給藥的制劑可以按照常規(guī)方法制備，可以與其他治療劑一起投藥。通過定劑量吸入劑給藥，易于實現(xiàn)吸入療法。
“適合于口服給藥的制劑”指適合于對患者口服給藥的形式的制劑。制劑可以是不連續(xù)的單位形式，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，各自含有預定量的活性成分；可以是粉末或顆粒；可以是在含水液體或不含水液體中的溶液或混懸液；或者是水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑?；钚猿煞忠部梢允谴笸鑴?、干藥糖劑或糊劑的形式。
“適合于胃腸外給藥的制劑”指適合于對患者胃腸外給藥的形式的制劑。制劑是無菌的，包括乳劑、混懸劑、含水和不含水的注射溶液，可以含有懸浮劑、增稠劑、抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和賦予制劑等滲性的溶質(zhì)，具有適當?shù)膒H，與接受給藥者的血液一致。
“適合于直腸給藥的制劑”指適合于對患者直腸給藥的形式的制劑。制劑優(yōu)選是栓劑的形式，通過混合本發(fā)明化合物與適當?shù)臒o刺激性賦形劑或載體進行制備，后者例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在常溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化，釋放活性組分。
“適合于全身給藥的制劑”指適合于對患者全身給藥的形式的制劑。制劑優(yōu)選通過注射給藥，包括透肌肉、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下。為了進行注射，將本發(fā)明化合物配制成液體溶液，優(yōu)選在生理學上可相容的緩沖液中，例如Hank溶液或Ringer溶液。另外，化合物可以配制成固體形式，使用前再溶解或懸浮。也包括凍干形式。全身給藥也能夠通過透黏膜或透皮方式，或者化合物可以口服給藥。為了進行透黏膜或透皮給藥，將適合于滲透屏障的滲透劑用在制劑中。該滲透劑一般是本領(lǐng)域已知的，例如包括用于透黏膜給藥的膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，清潔劑可以用于促進滲透。透黏膜給藥可以借助于例如鼻噴霧劑或栓劑。為了進行口服給藥，將化合物配制成常規(guī)的口服給藥劑型，例如膠囊劑、片劑和補藥。
“適合于局部給藥的制劑”指適合于對患者局部給藥的形式的制劑。制劑可以是外用軟膏、油膏、粉末、噴霧劑和吸入劑、凝膠(水或醇基質(zhì))、霜劑的形式，一般是本領(lǐng)域已知的，或者加入到貼劑用基質(zhì)內(nèi)，可實現(xiàn)化合物通過透皮屏障的控制釋放。當配制成軟膏時，活性成分可以與石蠟或水可混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。或者，活性成分可以與水包油型霜劑基質(zhì)配制成霜劑。適合于眼中局部給藥的制劑包括滴眼劑，其中的活性成分是溶解或懸浮在適當載體中的，尤其是適合于活性成分的含水溶劑。適合于口中局部給藥的制劑包括錠劑，在矯味過的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；漱口劑，在適當?shù)囊后w載體中包含活性成分。
“適合于陰道給藥的制劑”指適合于對患者陰道給藥的形式的制劑。制劑可以是陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，除了活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知的適當載體。
“鹵”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯或溴，更優(yōu)選為氟或氯。
“雜芳烯基”指雜芳基-烯基-，其中的雜芳基和烯基是如本文所述的。優(yōu)選的雜芳基烯基含有一個低級烯基部分。供例證的芳烯基是4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基和吡嗪基乙烯基。
“雜芳烷基”指雜芳基-烷基-，其中的雜芳基和烷基是如本文所述的。優(yōu)選的雜芳烷基含有一個低級烷基部分。供例證的雜芳烷基可以含有噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
“雜芳烷氧基”指雜芳烷基-O-基團，其中的雜芳烷基是如本文所述的。供例證的雜芳烷氧基是4-吡啶基甲氧基。
“雜芳烷氧基烯基”指雜芳烷基-O-烯基，其中的雜芳烷基和烯基是如本文所述的。供例證的雜芳烷氧基烯基是4-吡啶基甲氧基烯丙基。
“雜芳烷氧基烷基”指雜芳烷基-O-烷基，其中的雜芳烷基和烷基是如本文所述的。供例證的雜芳烷氧基烷基是4-吡啶基甲氧基乙基。
“雜芳炔基”指雜芳基-炔基-，其中的雜芳基和炔基是如本文所述的。優(yōu)選的雜芳炔基含有一個低級炔基部分。供例證的雜芳炔基是吡啶-3-基乙炔基、喹啉-3-基乙炔基和4-吡啶基乙炔基。
“雜芳?；敝鸽s芳基-CO-基團，其中的雜芳基是如本文所述的。供例證的基團包括噻吩甲酰基(thiophenoyl)、煙酰、吡咯-2-基羰基和1-和2-萘甲?；c吡啶?；?。
“雜芳基”指約5至約14個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為約5至約10個碳原子，其中環(huán)系中的一個或多個碳原子是碳以外的雜原子，例如氮、氧或硫。環(huán)系的環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5至約6個環(huán)原子?！半s芳基”也可以被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文所定義的。作為前綴位于雜芳基之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以是堿性氮原子，也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物。代表性雜芳基和取代的雜芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚、1，2，4-三嗪基。優(yōu)選的雜芳基包括吡嗪基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基、噻唑基、苯并噻吩基、異噁唑基和異噻唑基。
“雜芳基烯基”指芳基-烯基-，其中的雜芳基和烯基部分是如本文所述的。優(yōu)選的雜芳基烯基含有一個C2-12烯基部分。供例證的雜芳基烯基包括吡啶基戊烯基、吡啶基己烯基和吡啶基庚烯基。
“雜芳基炔基”指芳基-炔基-，其中的雜芳基和炔基部分是如本文所述的。優(yōu)選的雜芳基炔基含有一個C2-12炔基部分。供例證的雜芳基炔基包括3-吡啶基丁-2-炔基和吡啶基丙炔基。
“雜芳基重氮基”指雜芳基-重氮基-，其中的雜芳基和重氮基是如本文所定義的。
“稠合雜芳基環(huán)烯基”指稠合的如本文所定義的雜芳基與環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烯基是其中其雜芳基是苯基、環(huán)烯基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合雜芳基環(huán)烯基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。作為前綴位于稠合雜芳基環(huán)烯基的雜芳基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。稠合雜芳基環(huán)烯基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。稠合雜芳基環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳基環(huán)烯基的雜芳基部分的氮原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物。代表性稠合雜芳基環(huán)烯基包括5，6-二氫喹啉基、5，6-二氫異喹啉基、5，6-二氫喹喔啉基、5，6-二氫喹唑啉基、4，5-二氫-1H-苯并咪唑基、4，5-二氫苯并噁唑基等。
“稠合雜芳基環(huán)烷基”指稠合的如本文所定義的雜芳基與環(huán)烷基。優(yōu)選的稠合雜芳基環(huán)烷基是其中其雜芳基由約5至約6個環(huán)原子組成、環(huán)烷基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合雜芳基環(huán)烷基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。作為前綴位于稠合雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。稠合雜芳基環(huán)烷基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。稠合雜芳基環(huán)烷基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物。代表性稠合雜芳基環(huán)烷基包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并噁唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。
“稠合雜芳基雜環(huán)烯基”指稠合的如本文所定義的雜芳基與雜環(huán)烯基。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)烯基是其中其雜芳基由約5至約6個環(huán)原子組成、雜環(huán)烯基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合雜芳基雜環(huán)烯基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。作為前綴位于稠合雜芳基雜環(huán)烯基的雜芳基或雜環(huán)烯基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。稠合雜芳基雜環(huán)烯基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。稠合雜芳基氮雜雜環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基部分的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性稠合雜芳基雜環(huán)烯基包括7，8-二氫[1，7]二氮雜萘基、1，2-二氫[2，7]二氮雜萘基、6，7-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氫-1，5-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，6-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，7-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，8-二氮雜萘基、1，2-二氫-2，6-二氮雜萘基等。
“稠合雜芳基雜環(huán)基”指稠合的如本文所定義的雜芳基與雜環(huán)基。優(yōu)選的稠合雜芳基雜環(huán)基是其中其雜芳基由約5至約6個環(huán)原子組成、雜環(huán)基由約5至約6個環(huán)原子組成的那些。稠合雜芳基雜環(huán)基作為變量，可以通過任何有能力的環(huán)系的原子鍵合。作為前綴位于稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。稠合雜芳基雜環(huán)基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。稠合雜芳基雜環(huán)基的氮原子可以是堿性氮原子。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基部分的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物。稠合雜芳基雜環(huán)基的雜芳基或雜環(huán)基部分的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性稠合雜芳基雜環(huán)基包括2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，7]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫苯并[b][1，6]二氮雜萘-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜_并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜_并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氫氮雜_并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，7]二氮雜萘基、2，3-二氫[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氫[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氫-2H-1-氧雜[4，6]二氮雜萘基、4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氫[5，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，5]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，6]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，7]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[1，8]二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫[2，6]二氮雜萘基等。
“雜芳基磺酰氨基甲?；敝鸽s芳基-SO2-NH-C(=O)-基團，其中的雜芳基是如本文所述的。
“雜環(huán)烯基”指約3至約13個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為約5至約13個碳原子，其中環(huán)系中的一個或多個碳原子是碳以外的雜原子，例如氮、氧或硫原子，含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系的環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5至約6個環(huán)原子。作為前綴位于雜環(huán)烯基之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)烯基可以可選地被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中的“環(huán)系取代基”是如本文所定義的。雜環(huán)烯基的氮原子可以是堿性氮原子。雜環(huán)烯基的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性單環(huán)氮雜環(huán)烯基包括1，2，3，4-四氫氫化吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、1，4，4a，5a，6，9，9a，9b-八氫-二苯并呋喃等。供例證的氧雜雜環(huán)烯基包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基和氟二氫呋喃基。優(yōu)選為二氫呋喃基。供例證的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基是7-氧雜二環(huán)[2．2．1]庚烯基。優(yōu)選的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基環(huán)包括二氫苯硫基和二氫噻喃基；更優(yōu)選為二氫苯硫基。優(yōu)選的環(huán)系取代基包括脒基、鹵、羥基、烷氧羰基烷基、羧基烷基或如本文所定義的Y1Y2N-。
“雜環(huán)基”指約3至約10個碳原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選為約5至約10個碳原子，其中環(huán)系中的一個或多個碳原子是碳以外的雜原子，例如氮、氧或硫。環(huán)系的環(huán)的優(yōu)選環(huán)大小包括約5至約6個環(huán)原子。作為前綴位于雜環(huán)基之前的氮雜、氧雜或硫雜，這種指定分別定義了存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基可以可選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，其中的“環(huán)系取代基”可以相同或不同，是如本文所定義的。雜環(huán)基的氮原子可以是堿性氮原子。雜環(huán)基的氮或硫原子也可以可選地被氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性單環(huán)雜環(huán)基環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、2-硫代-4-噻唑烷酮基、四氫噻喃基等。優(yōu)選的雜環(huán)基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基。優(yōu)選的雜環(huán)基取代基包括烷基、芳烷基、脒基、鹵、羥基、芳烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基烷基或如本文所定義的Y1Y2N-。
“雜環(huán)基烷基”指雜環(huán)基-烷基-，其中的雜環(huán)基和烷基是如本文所述的。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基含有一個低級烷基部分。供例證的雜芳烷基是四氫吡喃基甲基。
“雜環(huán)基烷氧基烷基”指雜環(huán)基-烷基-O-烷基-，其中的雜環(huán)基和烷基獨立地是如本文所述的。供例證的雜芳烷基是四氫吡喃基甲氧基甲基。
“雜環(huán)基氧基”指雜環(huán)基-O-基團，其中的雜環(huán)基是如上所述的。供例證的雜環(huán)基氧基包括奎寧環(huán)氧基、五亞甲基硫氧基(pentamethylenesulfideoxy)、四氫吡喃氧基、四氫苯硫基氧基、吡咯烷氧基、四氫呋喃氧基或7-氧雜二環(huán)[2．2．1]庚烷氧基、羥基四氫吡喃氧基和羥基-7-氧雜二環(huán)[2．2．1]庚烷氧基。
“水合物”指溶劑分子是H2O的溶劑化物。
“羥基烷基”指HO-烷基-，其中的烷基是如本文所定義的。優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基。供例證的羥基烷基包括羥甲基和2-羥基乙基。
“吸濕性”指吸附作用，意味著所獲得水的量或狀態(tài)足以影響物質(zhì)的物理或化學性質(zhì)(J．Swarbrick和J．C．Boylan編《藥學工藝百科全書》第10卷第33頁)。
“液體劑型”指對患者給藥的活性化合物的劑型是液體形式，例如藥學上可接受的乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物等。
“調(diào)制”指化合物直接(作為配體與受體結(jié)合)或間接(作為配體前體或促進從前體生成配體的誘導劑)誘導在激素控制下維持的基因表達、或者抑制在激素控制下維持的基因表達的能力。
“患者”包括人和其他哺乳動物。
“藥物組合物”指這樣一種組合物，它包含式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物和至少一種選自下組的組分藥學上可接受的載體、稀釋劑、助劑、賦形劑或媒介物，例如防腐劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，取決于給藥方式的性質(zhì)和劑型。懸浮劑的實例包括乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物。各種抗細菌劑和抗真菌劑可以確保防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括等滲劑也是可取的，例如糖、氯化鈉等。利用延遲吸附的試劑可以延長可注射藥物劑型的吸附，例如單硬脂酸鋁和明膠。適當?shù)妮d體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇、它們的適當?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射的有機酯，例如油酸乙酯。賦形劑的實例包括乳糖、奶糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣。崩解劑的實例包括淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石、以及大分子聚乙二醇。
“藥學上可接受的”指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適合用來與人和低等動物細胞接觸，同時不產(chǎn)生過度的毒性、刺激作用、變態(tài)反應等，與合理的利益／風險比相稱。
“藥學上可接受的劑型”指本發(fā)明化合物的劑型，例如包括片劑、糖錠劑、藥粉、酏劑、糖漿、液體制劑，包括混懸劑、噴霧劑、吸入片、錠劑、乳劑、溶液、顆粒劑、膠囊劑和栓劑，以及注射用液體制劑，包括脂質(zhì)體制劑。工藝和配制一般可參考《雷明頓藥物科學》，MackPublishing Co．，Easton，PA的最新版本。
“藥學上可接受的酯”指體內(nèi)水解的酯，包括在人體內(nèi)易于分解得到母體化合物或其鹽的那些。適當?shù)孽セ绨▉碓从谒帉W上可接受的脂族羧酸的那些，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷雙酸，其中的各烷基或烯基部分有利地不超過6個碳原子。具體酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的“藥學上可接受的前體藥物”指本發(fā)明化合物的那些前體藥物，在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，它們適合用來與人和低等動物的組織接觸，同時不產(chǎn)生過度的毒性、刺激作用、變態(tài)反應等，與合理的利益／風險比相稱，對其用途有效，如果可能的話也指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前體藥物”指體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化得到上式的母體化合物的化合物，例如通過在血液內(nèi)水解。可以通過代謝裂解而體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化的官能團構(gòu)成一類對本發(fā)明化合物的羧基具有反應性的基團。它們包括但不限于鏈烷酰基(例如乙?；?、丙酰基、丁?；?、未取代和取代的芳?；?例如苯甲?；腿〈谋郊柞；?、烷氧羰基(例如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基-與三乙基甲硅烷基)、與二元羧酸(例如琥珀酰)所形成的單酯這樣的基團。因為本發(fā)明化合物的可代謝裂解的基團體內(nèi)易于裂解，因此攜帶該基團的化合物充當前體藥物。攜帶可代謝裂解的基團的化合物所具有的優(yōu)點是，由于可代謝裂解的基團的存在，母體化合物被賦予提高了的溶解度和／或吸附速率，結(jié)果可以表現(xiàn)為生物利用度提高。充分的討論見于《前體藥物的設(shè)計》H．Bundgaard編，Elsevier，1985；《酶學方法》K．Widder等編，Academic Press，42，p．309-396，1985；《藥物設(shè)計與研究教科書》Krogsgaard-Larsen和H．Bundgaard編，第5章“前體藥物的設(shè)計和應用”p．113-191，1991；《藥物釋放進展評論》H．Bundgaard，8，p．1-38，1992；《藥物科學雜志》77，p．285，1988；《化學與藥學公報》N．Nakeya等，32，p．692，1984；《前體藥物新穎的釋放系統(tǒng)》，T．Higuchi和V．stella，Vol．14，見the A．C．S．Symposium Series，and Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B．Roche編，美國藥學會和Pergamon出版社，1987，它們引用在此作為參考文獻。
“藥學上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的、相對無毒的、無機與有機酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化過程中就地制備。特別是酸加成鹽的制備方法可以是分別使游離堿形式的純化化合物與適當?shù)挠袡C或無機酸反應，分離所形成的鹽。代表性酸加成鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、2，5-二羥苯甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽月桂基磺酸鹽等(例如參見S．M．Berge等“藥學的鹽”，《藥物科學雜志》66p．1-19(1977)，引用在此作為參考文獻)。堿加成鹽的制備方法也可以是分別使酸形式的純化化合物與適當?shù)挠袡C或無機堿反應，分離所形成的鹽。堿加成鹽包括藥學上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當?shù)慕饘冫}包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鎂鹽和鋁鹽。鈉鹽和鉀鹽是優(yōu)選的。適當?shù)臒o機堿加成鹽是從金屬堿制備的，后者包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅。適當?shù)陌穳A加成鹽是從胺制備的，后者具有足夠的堿性形成穩(wěn)定的鹽，優(yōu)選包括醫(yī)藥化學中常用的那些胺，因為它們的毒性低，為醫(yī)藥用途所接受，包括氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二芐胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、芐胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸，和二環(huán)己胺等。
“固體劑型”指本發(fā)明化合物的劑型是固體的，例如膠囊劑、片劑、丸劑、藥粉、糖錠劑或顆粒劑。在該固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種惰性的常規(guī)賦形劑(或載體)混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣，或者(a)填充劑或補充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)濕潤劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，例如陶土和膨潤土，(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，(j)不透明劑，(k)緩沖劑，和以延遲方式在某部分腸道釋放本發(fā)明化合物的試劑。
“溶劑化物”指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些場合中，例如當一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶性固體的晶格內(nèi)時，溶劑化物能夠分離?！叭軇┗铩焙w了溶液相和可分離的溶劑化物。代表性溶劑化物包括乙醇化物、甲醇化物等。
“環(huán)系取代基”指連接到芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中的Y1和Y2獨立地是氫、可選被取代的烷基、可選被取代的芳基、可選被取代的芳烷基或可選被取代的雜芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，則Y1和Y2之一可以是如本文所定義的?；蚍减；鳼1和Y2的另一個是如上所定義的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，則Y1和Y2也可以與連接Y1和Y2的N原子一起形成一個4至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。優(yōu)選的環(huán)系取代基是烷氧羰基、烷氧基、鹵、芳基、芳烷氧基、烷基、羥基、芳氧基、硝基、烷基磺?；?、雜芳基、Y1Y2N-。最優(yōu)選的環(huán)系取代基選自烷氧羰基、鹵、芳基、芳烷氧基、芳烷基、烷基、羥基、芳氧基、Y1Y2N-、氧代、氰基、硝基和芳基亞磺酰基。若環(huán)系是飽和或部分飽和的，“環(huán)系取代基”進一步包括亞甲基(H2C=)、氧代(O=)、硫代(S=)。
“固體載體”指一種底物，它對本文所述試劑和反應條件呈惰性，以及基本上不溶于所用介質(zhì)。代表性固體載體包括無機底物，例如硅藻土、硅膠和受控制的多孔玻璃；有機聚合物，包括聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、纖維素等；復合的無機／聚合組合物，例如在硅藻土顆?；|(zhì)內(nèi)承載的聚丙烯酰胺。參見J．M．Stewart和J．D．Young《固相肽合成》第2版Pierce Chemical Co．(Chicago，IL，1984)。另外，“固體載體”還包括如上所述的固體載體，它被固定在第二種惰性載體上，例如本文所述的大頭針，它包含可分離的聚乙烯或聚丙烯基頭部，其上移植有氨基官能化的甲基丙烯酸共聚物，還包含惰性的莖部。另外，“固體載體”包括聚合載體，例如下述聚乙二醇載體Janda等《美國國家科學院院報》92，6419-6423(1995)和S．Brenner，WO 95／16918，它們可溶于多種溶劑，但是加入沉淀溶劑后能夠沉淀出來。
“樹脂”指如上定義的固體載體，它通過本領(lǐng)域已知的化學修飾，結(jié)合了大量反應性基團，例如羥基、氨基或異氰酸酯部分。這些基團以共價鍵直接結(jié)合到固體載體上，或者以共價鍵通過連接基團連接到固體載體上。本發(fā)明所用樹脂用 表示，它代表可選地攜帶連接基團的固體載體，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，反應組分可以直接與之結(jié)合或者通過該連接基團與之結(jié)合。
“Y1Y2N-”指取代或未取代的氨基，其中的Y1和Y2是如本文所述的。供例證的基團包括氨基(H2N-)、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷、哌啶、芐氨基或苯乙氨基。
“Y1Y2NCO-”指取代或未取代的氨基甲?；渲械腨1和Y2是如本文所述的。供例證的基團是氨基甲?；?H2NCO-)和二甲氨基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”指取代或未取代的氨磺?；渲械腨1和Y2是如本文所述的。供例證的基團是氨基氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲基氨基氨磺?；?Me2NSO2-)。
“被保護的伯胺或仲胺”指下式基團YaYbN-，其中的Ya和Yb之一是Pa、即氮保護基團，Ya和Yb中的另一個是氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
“活化的羧酸”指下式基團LO-CO-，其中的L是脂族、芳族或樹脂部分。
在具體的實施方式中，術(shù)語“約”或“大約”指在給定數(shù)值或范圍的20％內(nèi)，優(yōu)選在10％內(nèi)，更優(yōu)選在5％內(nèi)。
優(yōu)選的實施方式本發(fā)明的一個特定方面涉及制備環(huán)化化合物的方法，該化合物選自通式(I)和(VII)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮衍生物、通式(II)的二酮基哌嗪衍生物、通式(III)和(VIII)的酮基哌嗪衍生物和二氫喹喔啉酮衍生物、通式(IV)的二氫咪唑衍生物、通式(V)的內(nèi)酰胺衍生物、式(VI)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮二酮基哌嗪衍生物和式(XLII)的酮基哌嗪衍生物 其中n=1或2；m=0或1；p=2；R1和R9獨立地代表氫、烯基、烷基、芳烯基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R2代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R3代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R4或R5獨立地代表氫、烯基、烷基、芳基、炔基、芳烯基、芳炔基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、雜芳烯基、雜芳炔基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基，或者R4和R5與連接R4和R5的碳原子一起形成一個3至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R6、R7、R8和R8’獨立地代表氫、烯基、烯氧基、烷氧基、烷基、芳基、烷基亞磺?；被柞；?、炔基、炔氧基、芳烯基、芳烷基磺酰基、芳炔基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、芳氧羰基、環(huán)烷氧基、雜芳烯基、雜芳烷氧基、雜芳炔基、雜芳?；⒊砗想s芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基磺酰基氨基甲?；?、雜環(huán)基氧基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，則Y1和Y2之一可以是?；蚍减；鳼1和Y2中的另一個是如上所定義的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，則Y1和Y2也可以與連接Y1和Y2的N原子一起形成一個4至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基，或者R3和R8’與連接R3和R8’的氮原子和碳原子一起形成一個5至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基，或者選自R6、R7、R8’和R8的兩個相鄰取代基與連接這兩個相鄰取代基的芳基碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基、或6元芳基或5至6元雜芳基；R14、R15、R10和R11獨立地代表氫、烯基、烷基、芳基、炔基、芳烯基、芳炔基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、雜芳烯基、雜芳炔基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基磺酰基氨基甲?；㈦s芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基，或者當n=1時，R11和R14不存在，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當n=1時，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；或者當n=2時，相鄰的R11和R14不存在，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當n=2時，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；或者當n或p=2時，相鄰的R14和R14不存在，相鄰的R15和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當n或p=2時，相鄰的R15和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；或者當m=1時，R11和R14不存在，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當m=1時，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；R12代表烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R16代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、雜芳烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(I)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保護的氨基酸與式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XVII)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(I)化合物。Hulme，C．；Tang，S-Y．；Burns，C．J．；Morize，I．；Labaudiniere，R．《有機化學雜志》1998，63，8021。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(I)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保護的氨基酸與式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和選自(IXa)或(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成各自與樹脂結(jié)合的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(II)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXII)的氮保護的氨基酸與式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XXIII)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(II)化合物。Hulme，C．；Morrissette，M．M．；Volz，F(xiàn)．A．；Burns，C．J．《四面體快報》1998，39，113。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(II)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXII)的氮保護的氨基酸與式(XV)的醛或酮、式(XVI)的胺和選自(IXa)或(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成各自與樹脂結(jié)合的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(II)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(III)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸與式(XV)的醛或酮、式(XXVII)的二胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XXVIII)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(III)化合物。Hulme，C．；Peng，J．；Louridas，B．；Menard，P．；Krolikowski，P．；Kumar，N．V．《四面體快報》39，7227。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(III)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸與式(XV)的醛或酮、式(XXVII)的二胺和選自(IXa)或(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成各自與樹脂結(jié)合的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(III)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(IV)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXXIII)的氮保護的氨基醛與式(XXVI)的酸、式(XVI)的胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XXXIV)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(IV)化合物。經(jīng)過溶液相清除步驟，同時加入PS-DIEA或PS-三(2-氨基乙基)胺(6當量)和PS-NCO(3當量)的二氯乙烷溶液，將沒有環(huán)化的胺除去。(Booth，R．J．；Hodges，J．C．《美國化學會志》1997，119，4882．Flynn，D．L．；Crich，J．Z．；Devraj，R．V．；Hockerman，S．L．；Parlow，J．J．；South，M．S．；Woodward，S．《美國化學會志》1997，119，4874．購自Argonaut_技術(shù)(PS-DIEA與聚苯乙烯結(jié)合的二異丙基乙胺))。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VI)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXXVII)化合物與式(XIV)的酸、式(XVI)的胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XXXVIII)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VI)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(V)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXXV)的氮保護的氨基醛或酮、式(XVI)的胺、式(XXVI)的酸和選自(IXa)或(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成各自與樹脂結(jié)合的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(V)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VI)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保護的氨基酸與式(XXXVII)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XXXVIII)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VI)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VI)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保護的氨基酸與式(XXXVII)的醛或酮、式(XVI)的胺和式(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VI)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VII)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保護的氨基酸、適當?shù)臒o樹脂結(jié)合的α-氨基酯、式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈和式(XV)的醛或酮反應，生成中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VII)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VII)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XIV)的氮保護的氨基酸、式(XXXIX)的與樹脂結(jié)合的α-氨基酯、式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈和式(XV)的醛或酮反應，生成與樹脂結(jié)合的中間體化合物(XL)，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VII)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VIII)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸與化合物(XXXVII)、式(XXVII)的二胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XLI)的中間體化合物，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VIII)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“2步一罐”操作的式(VIII)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸與化合物(XXXVII)、式(XXVIIa)的二胺和式(IXa)或(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成中間體，經(jīng)過環(huán)化，生成式(VIII)化合物，其中的R12代表與樹脂結(jié)合的異腈衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“2步一罐”操作的式(VIII)化合物的溶液相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸與化合物(XXXVII)、式(XXVIIa)的二胺和式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈反應，生成式(XLI)的中間體化合物，經(jīng)過環(huán)化，生成式(VIII)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(VIII)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XXVI)的酸與化合物(XXXVII)、式(XXVII)的二胺和式(IXa)或(XVIII)的與樹脂結(jié)合的異腈反應，生成中間體，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(VIII)化合物，其中的R12代表與樹脂結(jié)合的異腈衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)過“3步一罐”操作的式(XLII)化合物的固相合成，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，包括使式(XLIII)的氮保護的氨基酸、式(XXXIX)的與樹脂結(jié)合的α-氨基酯、式(IX)的無樹脂結(jié)合的異腈和式(XXVI)的酸反應，生成與樹脂結(jié)合的中間體化合物(XLIX)，經(jīng)過中間體化合物的氮去保護和環(huán)化，生成式(XLII)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)和(VI)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮衍生物、通式(II)的二酮基哌嗪衍生物、通式(III)和(VIII)的酮基哌嗪衍生物和二氫喹喔啉酮衍生物、通式(IV)的二氫咪唑衍生物、通式(V)的內(nèi)酰胺衍生物的制備，先通過固相合成法，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，使用如本文所述的異腈官能化的聚合物樹脂連接劑(IXa)，然后通過胺的去保護、從樹脂上裂解和環(huán)化。醇鹽和氫氧化物安全制動截取(clipping)策略和隨后的溶液相環(huán)化為不留痕跡的連接劑提供了相似優(yōu)點(Plunkett，M．J．；Ellman，J．A．《有機化學雜志》1995，60，6006；Hulme，C．；Peng，J．；Morton，G．；Salvino，J．M．；Herpin，T．；Labaudiniere，R．《四面體快報》1998，39)，該優(yōu)點在于在合成方案結(jié)束時沒有來源于該截取策略的恒定官能度殘留。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(XLII)的酮基哌嗪衍生物和式(VII)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮衍生物的制備，先通過固相合成法，利用Ugi多組分反應(MCR)(Ugi，I．，《應用化學國際英文版》1962，1，8)，使用如本文所述的與氨基酯結(jié)合的聚合物樹脂連接劑(XXXIX)，然后通過胺的去保護、從樹脂上裂解和環(huán)化。
另一方面，本發(fā)明涉及新穎的與樹脂結(jié)合的異腈(IXa)的制備和用途，將其配置為新穎的安全制動連接劑(Backes，B．J．，Virgilio，A．A．，Ellman，J．A．《美國化學會志》1996，118，3055；Kenner，G．W．，McDermott，J．R．，Sheppard，R．C．《化學會志與化學通訊》1971，636)，用于通式(I)、(VI)和(VII)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮衍生物、通式(II)的二酮基哌嗪衍生物、通式(III)和(VIII)的酮基哌嗪衍生物和二氫喹喔啉酮衍生物、通式(IV)的二氫咪唑或咪唑啉衍生物和通式(V)的內(nèi)酰胺衍生物的制備。 一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=1或2。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的m=0或1。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R1是芳烷基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、芳烯基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R1是氫或烷基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R2代表雜芳烷基、芳烷基、烷基、稠合芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、稠合芳基雜環(huán)烯基或稠合芳基雜環(huán)基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R3代表氫、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R4和R5獨立地代表氫、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R6、R7、R8和R8’獨立地代表氫、烯基、烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、芳氧基、烷氧基、芳烷氧基、鹵、硝基、氰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基磺?；被柞；㈦s芳基、Y1Y2N-、或Y1Y2NSO2-。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R15不存在，R3和R14與連接R3和R14的氮原子和碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R4和R5與連接R4和R5的碳原子一起形成一個3至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的選自取代基R6、R7、R8’和R8的兩個相鄰取代基與連接這兩個相鄰取代基的芳基碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基、或6元芳基或5至6元雜芳基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R10、R11、R14和R15獨立地代表氫、烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或芳烷基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=1，R11和R14不存在，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=1，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=2，相鄰的R11和R14不存在，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=2，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n或p=2，相鄰的R14和R14不存在，相鄰的R15和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n或p=2，相鄰的R15和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的m=1，R11和R14不存在，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的m=1，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R16代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、雜芳烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R16代表烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、雜芳烯基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=1。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的n=2。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的m=0。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的m=1。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R9是氫。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R9是烷基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R1是芳烷基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R2代表芳烷基、烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基或稠合芳基雜環(huán)基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R3代表氫、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R3代表氫。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R4和R5獨立地代表烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R6、R7、R8和R8’獨立地代表氫、鹵、烷氧基、烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基或雜芳基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R10、R11、R14和R15獨立地代表氫、烷基或芳烷基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R12代表烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的R16代表烷基、稠合芳基雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基、雜芳烷基、烯基、雜芳烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物選自由下式組成的組 不言而喻的是，本發(fā)明包括所有本文所述具體和優(yōu)選的各類的適當組合。
本發(fā)明的進一步目的是提供具有各種活性成分(含有或不含有載體)的試劑盒，它們可以一起有效地用于進行本發(fā)明的新穎的聯(lián)合療法。
本發(fā)明的另一個目的是提供新穎的藥物組合物，它本身可有效地用于有益的聯(lián)合療法，因為它包括各種根據(jù)本發(fā)明可以被使用的活性成分。
本發(fā)明化合物可選地以鹽的形式提供。藥學上可接受的鹽由于為醫(yī)學目的可用于上述化合物的給藥，因此值得特別關(guān)注。不是藥學上可接受的鹽為分離和純化目的可用于制備方法，在某些情況下用于分離本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體形式。在從旋光活性的胺分離胺鹽時，后者是特別準確的方法。
當本發(fā)明化合物含有羧基或足夠酸性的生物等排物時，可以形成堿加成鹽，使用起來更簡單方便；在實際使用中，鹽的形式本來就相當于游離酸的形式。
同樣，當本發(fā)明化合物含有堿性基團或足夠堿性的生物等排物時，可以形成酸加成鹽，使用起來更簡單方便；在實際使用中，鹽的形式本來就相當于游離堿的形式。
上述本發(fā)明化合物也可以與另一種治療化合物混合，組成藥物組合物(含有或不含有稀釋劑或載體)，在給藥后提供活性成分組合的同時給藥，實現(xiàn)本發(fā)明的聯(lián)合療法。
盡管將本發(fā)明化合物單獨給藥是可能的，不過優(yōu)選將它們以藥物組合物的方式給藥。本發(fā)明的藥物組合物既可用于動物，也可用于人，包含至少一種如上所定義的本發(fā)明化合物，以及一種或多種可以被化合物所接受的載體和可選的其他治療成分。
在某些優(yōu)選的實施方式中，聯(lián)合療法中必要的活性成分可以結(jié)合在單一的藥物組合物中，進行同時給藥。
賦形劑的選擇和賦形劑中活性物質(zhì)的含量的選擇一般是根據(jù)活性化合物的溶解度和化學性質(zhì)、特定的給藥方式和藥學實踐中所遵守的規(guī)定來確定的。例如，可以用于制備片劑的是乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣等賦形劑，淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽等崩解劑，以及硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石等潤滑劑。為了制備膠囊劑，有利的是使用乳糖和高分子量聚乙二醇。當所用為含水混懸劑時，其中可以含有乳化劑或促進懸浮的試劑。也可以使用蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它們的混合物等稀釋劑。
本發(fā)明乳劑的油相可以用已知方法從已知成分構(gòu)成。盡管油相可以僅包含乳化劑，不過更可取的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油的混合物。優(yōu)選地包括親水性乳化劑以及起到穩(wěn)定劑作用的親脂性乳化劑。包括油與脂肪也是優(yōu)選的。含或不含穩(wěn)定劑的乳化劑一起構(gòu)成乳化蠟，再與油和脂肪一起構(gòu)成乳化軟膏基質(zhì)，形成霜劑的油分散相。適合用在本發(fā)明制劑中的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括吐溫_60、司盤_80、鯨蠟基硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。
如果需要的話，霜劑基質(zhì)的水相可例如包括至少30％w／w多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)和它們的混合物。外用制劑可以酌情包括一種增加活性成分通過皮膚或其他作用部位的吸收或透入的化合物。這種透皮增強劑的實例包括二甲基亞砜和有關(guān)類似物。
適用于制劑的油或脂肪的選擇根據(jù)是達到所需的美容性質(zhì)。因此，霜劑應當優(yōu)選地是不油膩、不染色和可洗滌的產(chǎn)品，稠度適宜，以避免從管子或其他容器中泄漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф?、一元或二元烷基酯，例如肉豆蔻酸二異丙酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或支鏈酯的摻合物(稱為Crodamol CAP)，后三種是優(yōu)選的酯。它們可以單獨使用或組合使用，這取決于所需的性質(zhì)?；蛘?，可以使用高熔點的脂質(zhì)，例如白軟石蠟和／或液體石蠟或其他礦物油。
也可以使用固體組合物作為軟膠囊和硬膠囊中的填充劑，所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
藥物組合物可以以適當?shù)闹苿┩ㄟ^局部或全身途徑對人和動物給藥，包括口服、吸入、直腸、鼻部、頰部、舌下、陰道、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)、腦池內(nèi)和腹膜內(nèi)。顯然，優(yōu)選的途徑可以因患者的狀態(tài)等條件而異。
制劑可以被藥學領(lǐng)域中的任意已知方法配制成單位劑型。這類方法包括使活性成分與載體混合的步驟，該載體構(gòu)成一種或多種輔助成分。一般來說，使活性成分與液體載體或微細粉碎的固體載體或這兩種載體均勻和緊密地混合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成型，制得制劑。
可選地與一種或多種輔助成分通過壓制或模制，可以制成片劑。通過在適當?shù)臋C器上壓制活性成分，可以制備壓制的片劑，活性成分是自由流動的形式，例如粉末或顆粒，可選地混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。通過在適當?shù)臋C器上模制一種混合物，可以制備模制的片劑，該混合物是用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的化合物。片劑可以可選地進行包衣或作標記，可以配制成緩慢或控制釋放其中的活性成分。
用于直腸給藥的固體組合物包括栓劑，按照已知方法配制，含有至少一種本發(fā)明化合物。
如果需要的話，也為了更有效地分布，可以將化合物微包封或依附于緩慢釋放或靶釋放系統(tǒng)中，例如生物可相容的、生物可降解的聚合物基質(zhì)(例如聚(d，l-交酯共乙交酯))、脂質(zhì)體和微球體，通過所謂的皮下或肌內(nèi)藥庫工藝，進行皮下或肌內(nèi)注射，提供長達2周或以上的化合物的連續(xù)、緩慢釋放?；衔餃缇姆椒ɡ缈梢允窃谂R使用前，通過細菌留存濾器進行過濾，或者加入可溶于無菌水中或其他無菌的可注射介質(zhì)中的無菌固體組合物形式的滅菌劑。
本發(fā)明組合物中活性成分的實際劑量水平可以是不同的，使所得活性成分的量對用特定的組合物和給藥方法獲得所需的治療反應來說是有效的。因此，劑量水平根據(jù)所需的治療效果、給藥途徑、所需的治療持續(xù)時間和其他因素進行選擇。
本發(fā)明化合物分單次或多次對患者給藥，總的每日劑量例如可以是約0．001至約100mg／kg體重每天，優(yōu)選為0．01至10mg／kg／天。單位劑型組合物可以含有這樣的約數(shù)劑量，可用于使總和達到每日劑量。不過不言而喻的是，對任何特定患者所使用的具體劑量水平將取決于各種因素，包括體重、一般狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑、吸收和排泄速率、與其他藥物的組合和所治療特定疾病的嚴重性。
各組分的給藥量由隨訪醫(yī)師確定，要考慮疾病的病因?qū)W和嚴重性、患者的狀況和年齡、各組分的功效和其他因素。
制劑可以包裝在單位劑量容器或多劑量容器中，例如密封安瓿和帶有彈性塞的小瓶，可以貯藏在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在臨使用前加入無菌液體載體，例如注射用水?？梢詮那笆龇N類的無菌藥粉、顆粒和片劑制備臨時的注射溶液和混懸液。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明化合物的原料和中間體可以應用已知方法或其改進進行制備，例如參考例所述方法或其明顯的化學等價方式。
本發(fā)明化合物可以應用已知方法或其改進進行制備，即以前使用過的方法或文獻中描述的方法，例如R．C．Larock在《ComprehensiveOrganic Transformations》VCH publishers，1989中描述的那些。
在下述反應中，保護反應性官能團可能是必要的，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，而這些在最終產(chǎn)物中是必需的，從而避免它們參與反應?？梢园凑諛藴蕦嵺`使用常規(guī)的保護基團，例如參見T．W．Green和P．G．M．Wuts《有機化學中的保護基團》John Wiley and Sons，1991；J．F．W．McOmie《有機化學中的保護基團》Plenum Press，1973。
制備異腈樹脂連接劑(IXa)的一般工藝 試劑和條件-(I)Wang樹脂，4-硝基苯基氯甲酸酯(5當量．)，n-甲基嗎啉(10當量．)，THF．(ii)2-(4氨基苯基)乙胺(5當量．)，DMF．(iii)甲酸(過量)，乙酸酸酐(過量)，CH2Cl2(iv)Ph3P(5當量．)，CCl4(5當量．)，Et3N(5當量)，CH2Cl2。
實驗步驟硝基碳酸酯樹脂(XI)Wang樹脂(X)(100．0g，109．0mmol)在無水THF(1500ml)中溶脹。
隨后加入N-甲基嗎啉(119．8ml，1090．0mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(109．86g，545mmol)。在冰浴中冷卻反應數(shù)分鐘以終止微弱的放熱反應。然后移開冰浴以使反應溫熱至室溫。在一個定軌振蕩器中室溫下混合過夜。排出反應溶液并用THF(5X)，DMF中的20％H2O(5X)，DMF(5X)，THF(5X)，以及Et2O(5X)洗滌樹脂。然后將樹脂產(chǎn)物(XI)置于真空爐中室溫過夜干燥。IR分析表明在1520cm-1和1350cm-1處有兩個突出的NO2基團的峰。
苯胺樹脂(XII)硝基碳酸酯樹脂(XI)(115．0g，125．35mmol)在無水DMF(1250ml)中溶脹。2-(4-氨基苯)乙胺(82．6ml，626．75mmol)被加至樹脂漿液中。反應在一個定軌振蕩器中室溫混合過夜。反應溶液被排出并用DMF(8X)洗滌樹脂。將仍然溶脹的樹脂懸浮在無水的DMF(1000ml)中且用胺(82．6ml)二次偶合過夜。在排干和用DMF(8X)洗滌后進行三次偶合過夜。排出終反應溶液并用DMF(10X)，THF(10X)，和Et2O(10X)洗滌樹脂產(chǎn)物(XII)。樹脂然后在真空爐中室溫干燥過夜。IR分析顯示失去了NO2峰。
甲酰胺樹脂(XIII)苯胺樹脂(XII)(109．0g，86．1mmol)在無水CH2CI2(1000ml)中溶脹?；旌霞姿?500ml)和乙酸酐(500ml)并在冰浴中冷卻所得放熱反應。一旦回到室溫，所得溶液應在室溫下放置40分鐘。然后將此混合的酸酐溶液加到樹脂漿料中。反應在定軌振蕩器中室溫混合過夜。排出反應溶液并用CH2Cl2(10X)洗滌樹脂。為了除去殘留的乙酸，用含20％水的THF(6X)溶液洗滌樹脂直至洗滌液在石蕊試紙上呈中性。樹脂產(chǎn)物(XIII)最終用THF(10X)與Et2O(8X)洗滌然后在真空爐中室溫干燥過夜。IR分析顯示在1698cm-1處有強烈的甲酰胺羰基伸展。
異腈樹脂(IXa)
甲酰胺樹脂(XIII)(50．0g，44．5mmol)在無水CH2CI2(500ml)中溶脹。隨后室溫下加入三苯基膦(58．4g，222．5mmol)，四氯化碳(21．5ml，222．5mmol)，與三乙胺(31．0ml，222．5mmol)。反應在定軌振蕩器中室溫下混合4．5小時。排出反應溶液并用CH2CI2(20X)，THF(10X)及Et2O(10X))洗滌樹脂產(chǎn)物(IXa)。然后將樹脂置于真空爐室溫下過夜干燥。IR分析顯示在2121cm-1處有顯著的異腈峰。
制備1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮(I)的基本方法 一般地，其中R1，R2，R3，R8’．R6，R7，R8和R9如上所定義的通式(I)化合物可以通過其中R3，R8’．R6，R7與R8如上所定義的且Z1為適當?shù)陌繁Ｗo基團的通式(XIV)化合物，與其中R1和R9如上所定義的通式(XV)化合物，其中R2如上所定義的通式(XVI)化合物，以及通式(IX)化合物室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供中間體化合物(XVII)，其中通式(IX)化合物中的R12代表烷基，芳烷基，芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)基，環(huán)烷基，雜芳烷基，雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)基，其中中間化合物(XVII)中的R1，R2，R3，R8’．R6，R7，R8，R9，R12和Z1如上所定義?；镜姆磻e例說明如流程1所示 只要對反應或涉及的反應物沒有不利的影響，所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。(見Waki et al．I．Am．Chem．Soc．，1977，6075-6077)。適宜的溶劑的實例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，亞磷酸二乙酯，四甲基砜，二甲亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，優(yōu)選醇。
只要對于涉及的反應沒有不利的影響，對上面流程1中所用的異腈(IX)沒有特殊的限制。合適的異腈的例子包括1-異氰基環(huán)己烯，苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯，環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，甲基異氰基醋酸酯，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。優(yōu)選的異腈包括異腈功能化聚合物樹脂(IXa)或(XVIII)，1-異氰基環(huán)己烯(IXb)，苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯。更優(yōu)選的，反應中使用的異腈為異腈功能化的聚合物樹脂(IXa) 或異腈功能化的聚合物樹脂(XVIII)(A．Piscoplo，ORG Poster 232，美國化學協(xié)會會議，Las Vegas，NV，7-10 Sept．，1997) 或1-異氰基環(huán)己烯(IXb) 結(jié)合樹脂的異腈(IXa)或(XVIII)在通式(I)，(II)，(III)或(V)化合物合成中的用途比其它的非結(jié)合樹脂的異腈更具有優(yōu)點。結(jié)合樹脂的異腈的應用允許反應中所用的試劑過量以推進Ugi反應向前進行。并且，與溶液相步驟不同，這些試劑可通過隨后的樹脂的洗滌被容易的除去，留下純Ugi產(chǎn)物和樹脂結(jié)合物反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的為大約室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
由此制備的通式(XVII)中間化合物可從反應混合物中通過傳統(tǒng)方法來進行回收。例如通過在真空中從反應混合物蒸餾除去溶劑來回收化合物，或如果有必要在從反應混合物中蒸餾出溶劑后，將殘余物注入水中接著用水不溶性有機溶劑萃取并從萃取液中餾出溶劑。此外，如希望的話，產(chǎn)物可通過不同的合適的技術(shù)例如重結(jié)晶、再沉淀或不同的色譜法例如柱層析法或制備型薄層色譜法進行進一步的純化。中間化合物優(yōu)選通過在真空中蒸掉溶劑而從反應混合物中來回收。
通過用酸和選擇性堿，在合適的溶劑和適當?shù)臏囟认路磻?，除去胺保護基團(Z1)，然后環(huán)化，中間化合物(XVII)可被轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。此反應如流程2所示。 此反應在酸存在的條件下進行。對反應中所用酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1和環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中，以產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的情況下進行流程2中的反應以外，涉及堿性條件的反應步驟也可選擇性地進行以促進除去胺保護基團Z1，其中Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對用于本反應中的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于促進除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
在酸性條件被用于除去(XVII)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制。經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。
此反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的為大約室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及脫保護的中間物環(huán)化而不需中間物的純化或分離的氨基酸保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
結(jié)合樹脂的異腈(IXa)在其R12為新的樹脂結(jié)合異腈衍生物(IXa)的通式(I)化合物合成中的應用比其它的非樹脂結(jié)合異腈更有優(yōu)點。然而，(IXa)在(I)合成中的應用涉及樹脂連接劑的激活以促進裂解樹脂鍵合并環(huán)化提供(I)。新樹脂結(jié)合異腈(IXa)在中間物通式(XIX)的合成中的應用舉例說明在流程3中。 流程3將(XIX)的苯甲酰胺羰基活化而得到其中Z2為一個氨基甲酸酯保護基團的中間物(XX)，這使得容易從樹脂分裂。只要對反應沒有不利的影響，可激活苯甲酰胺基團的氨基甲酸酯保護基團的例子包括，例如，叔丁基-O-CO-(BOC)，苯甲基-O-CO-(CBZ)，Cl3CCH2-O-CO(Troc)，(CH3)3SiCH2CH2O-O-CO-(TEOC)，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基-O-CO-(BPOC)以及環(huán)烷基-O-CO-。其它的氨基甲酸酯保護基團包括描述在《有機合成中的保護基團》Greene，1981，p．223-49中的那些。一個激活苯甲酰胺基團的例子舉例說明在流程4中，其中的Z2Xa為合適的氨基甲酸酯保護基團試劑，例如(BOC)2O。
流程4 反應條件以及用在苯甲酰胺活化中的試劑，是轉(zhuǎn)化胺為氨基甲酸酯基團的技術(shù)中已知的。這種反應類型通常在催化量的DMAP和堿例如Et3N存在下在二氯甲烷中進行。(至于其他的反應條件，見《有機合成中的保護基團》Greene，1981，p．223-49)。
然后樹脂“安全制動”鍵被裂解，以促進除去樹脂，其是通過活化的苯甲酰胺化合物(XX)和適當?shù)拇见}或氫氧化物反應，分別提供對應的烷基酯或羧酸衍生物(XXI)進行的，其中的R13為例如氫，烷基，苯基或環(huán)烷基(Mjalli，A．M．M．，Sarshar，S．，Baiga，T．《四面體快報》1996，37，2943Flynn，D．L．，Zelle，R．E．，Grieco，P．A．《有機化學雜志》1983，48，2424．)。從樹脂裂解的實例舉例說明在反應流程5中 中間化合物(XXI)通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认路磻グ繁Ｗo基團(Z1)，然后環(huán)化，可被轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。反應舉例說明在流程6中。
此反應在酸存在的條件下進行。對反應中應用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1和環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中，以產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在下進行流程6中的反應以外，涉及堿性條件的反應步驟也可選擇性進行以促進除去胺保護基團Z1，其中Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對用于本反應中的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的為大約室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而優(yōu)選的是，允許保護基團的除去以及去保護的中間物環(huán)化而不需中間物的純化或分離的氨基酸保護基團。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性條件被用于除去(XII)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制。經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。
類似地，通式(I)化合物的固相合成可通過使用通式(XVIII)的樹脂結(jié)合異腈以及使用類似于流程1和流程2描述的反應條件來進行。
制備二酮哌嗪(II)的基本方法 通式II化合物可通過應用已知方法或其改進，即以前使用的或文獻上描述的方法，或本發(fā)明的方法來制備。
一般地說，其中R1，R2，R3，R4，R5和R9如上文所定義且Z1為適當?shù)陌繁Ｗo基團的通式(II)化合物，可通過將其中R3，R4，R5和Z1如上文所定義的通式(XXII)的氨基酸與其中R1和R9如上文所定義的通式(XV)化合物，其中R2如上文所定義的通式(XVI)化合物以及其中R12如上文所定義的通式(IX)化合物，在適當?shù)娜軇┲性诖蠹s室溫下反應來合成，以提供中間化合物(XXIII)。此反應舉例說明在下面流程7中 流程7流程7中，(XXIII)合成所用的反應條件，類似于流程1中(XVII)的合成所描述的。
中間化合物(XXIII)通過用酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认路磻グ繁Ｗo基團(Z1)，然后環(huán)化，可被轉(zhuǎn)化為通式(II)化合物。反應舉例說明在流程8中。 流程8此反應在酸存在的條件下進行。對反應中應用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1和環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中，以產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程8中的反應以外，涉及堿性條件的反應步驟也可選擇性的進行以促進除去胺保護基團Z1，其中Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對用于本反應中應用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的為大約室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，允許保護基團的除去以及去保護的中間物環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性條件被用于除去(XXVII)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制，經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。
新穎的樹脂結(jié)合異腈(IXa)在其中R12為新的樹脂結(jié)合異腈衍生物的通式(XXII)化合物合成中的應用比其它的非樹脂結(jié)合異腈更有優(yōu)點。然而，(IXa)在(II)合成中的應用涉及到樹脂連接劑的活化以促進樹脂鍵的裂解以及環(huán)化提供(II)。新樹脂結(jié)合異腈(IXa)在通式(XXIII)中間物的合成中的應用舉例說明在流程9中。
流程9 流程9舉例說明的反應的反應條件及其產(chǎn)物的分離與上述流程3舉例說明的化合物(XIX)的合成的描述是類似的。
在與中間物(XX)的合成類似的條件下，苯甲酰胺化合物(XXIII)然后被激活通過轉(zhuǎn)化為中間物(XXIV)進行親核裂解。(XXIII)到(XXIV)的轉(zhuǎn)化圖解于流程10中。 流程10然后樹脂“安全制動”鍵被裂解，以促進除去樹脂，其是通過活化的苯甲酰胺化合物(XXIV)和適當?shù)拇见}或氫氧化物反應，分別提供對應的烷基酯或羧酸衍生物(XXV)進行的，其中的R13為例如氫，烷基，苯基或環(huán)烷基(Mjalli，A．M．M．，Sarshar，S．，Baiga，T．J．《四面體快報》1996，37，2943Flynn，D．L．，Zelle，R．E．，Grieco，P．A．《有機化學雜志》1983，48，2424．)。從樹脂分離的實例舉例說明在反應流程11中 流程11中間化合物(XXV)可通過這樣轉(zhuǎn)化成式(II)化合物與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认路磻グ繁Ｗo基團(Z1)并且其中的R3是一個胺保護基團，此胺保護基團也被除去。然后去保護的中間物被環(huán)化。反應舉例說明在流程12中。 流程12流程12舉例說明的用于(II)的合成的反應條件及反應物與上述流程6舉例說明的化合物(I)的合成中描述的是類似的。
在酸性條件被用于除去(XXV)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制，經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。
制備通式(III)的酮基哌嗪與二氫喹喔啉酮衍生物的一般方法 通式(III)的化合物可通過已知方法的應用或其改進，即以前使用的或文獻上描述的方法，或本發(fā)明的方法來制備。
一般地說，其中n，R1，R3，R9，R10，R11，R14，R15和R16如上文所定義的通式(III)化合物，可經(jīng)“3步一罐”法通過其中R10如上文所定義的通式(XXVI)化合物，與其中n，R3，R10，R11，R14和R15如上文所定義并且Z1為一個合適的胺保護基團的通式(XVVII)化合物，其中R1和R9如上文所定義的通式(XV)化合物以及其中R12如上文所定義的通式(IX)化合物在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供其中n，R1，R3，R9，R10，R11，R12，R14，R15，R16和Z1如上文所定義的中間化合物(XXVIII)。此反應舉例說明在下面流程13中 流程13舉例說明的用于(XVIII)的合成的反應條件與上述流程1舉例說明的化合物(XVII)的合成中描述的是類似的。
中間化合物(XXVIII)可被轉(zhuǎn)化為通式(III)化合物，方法是通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认路磻グ繁Ｗo基團(Z1)，然后環(huán)化。反應舉例說明在下面的流程14中。
此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程14中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對用于本反應中的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于促使除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性條件被用于除去(XXVIII)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制，經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。
新穎的樹脂結(jié)合異腈(IXa)在其中R12為新的樹脂結(jié)合異腈衍生物的通式(XXVIII)化合物合成中的應用比其它的非樹脂結(jié)合異腈更有優(yōu)點。然而，(IXa)在(III)合成中的應用涉及樹脂連接劑的活化以促使樹脂鍵的裂解以及環(huán)化提供(III)。新的樹脂結(jié)合異腈(IXa)在通式(XXIX)中間物的合成中的應用舉例說明在下面流程15中。 流程15流程15舉例說明的反應的反應條件及其產(chǎn)物的分離與上述流程3舉例說明的化合物(XIX)的合成中描述的是類似的。
在與中間物(XX)的合成類似的條件下，苯甲酰胺化合物(XXIX)然后被激活通過轉(zhuǎn)化為中間物(XXX)進行親核裂解。(XXIX)到(XXX)的轉(zhuǎn)化圖解于流程16中。
然后樹脂“安全制動”鍵被裂解，以促進除去樹脂，其是用激活的苯甲酰胺化合物(XXX)和適當?shù)拇见}或氫氧化物反應，分別提供對應的烷基酯或羧酸衍生物(XXXI)，這是通過上述(XXV)合成的相同方法來進行的。從樹脂分離的實例舉例說明在反應流程17中 中間化合物(XXXI)可被轉(zhuǎn)化為通式(III)化合物，方法是，與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认路磻猿グ繁Ｗo基團(Z1)，并且其中的R3是一個胺保護基團，此胺保護基團也被除去。然后環(huán)化去保護的中間物以提供產(chǎn)物(III)。反應舉例說明在下面的流程18中。 流程18舉例說明的用于(III)的合成的反應條件和試劑與上述流程6舉例說明的化合物(I)的合成中描述的是類似的。
在酸性條件被用于除去(XXXI)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制，經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。
樹脂結(jié)合異腈(XVIII)在其中R12為樹脂結(jié)合異腈衍生物(XVIII)的通式(XXVIII)化合物合成中的應用比其它的非樹脂結(jié)合異腈更有優(yōu)點。然而，(IXa)在(III)合成中的應用涉及樹脂連接劑的活化以促使樹脂鍵的裂解以及環(huán)化以提供(III)。新的樹脂結(jié)合異腈(XVIII)在通式(XXXII)中間物的合成中的應用舉例說明在下面流程19中。 流程19流程19舉例說明的用于(XXXII)的合成的反應條件與上述流程1舉例說明的化合物(XVII)的合成中描述的是類似的。
中間化合物(XXXII)可通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(III)化合物。反應舉例說明在下面的流程20中。 流程20此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于促進除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟乙酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程20中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中的Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對于本反應所用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在酸性條件被用于除去(XXXII)中的胺保護基團的情況下，用堿處理作為一種酸式鹽存在的去保護的中間物以轉(zhuǎn)變酸加成鹽為相應的游離堿也可能是必要的。對于使用的堿的特性沒有特殊的限制，經(jīng)常用于轉(zhuǎn)化酸加成鹽為相應的游離堿的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的實例包括氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺，二乙胺，聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺或堿性的DOWEX。優(yōu)選二乙胺，堿性DOWEX或聚苯乙烯結(jié)合二-異丙基乙胺。制備通式(IV)的二氫咪唑衍生物的基本方法 一般地說，其中R2，R9，R10，R11，R12和R16如上文所定義的通式(IV)化合物，可經(jīng)“3步一罐”法通過其中R16如上文所定義的通式(XXVI)化合物與其中R9，R10和R11如上文所定義并且Z1為一個胺保護基團的通式(XXXIII)化合物，其中R12如上文所定義的通式(IX)化合物以及其中R2如上文所定義的通式(XVI)化合物在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供其中R2，R9，R10，R11，R12，Z1和R16如上文所定義的中間化合物(XXXIV)。此反應舉例說明在下面流程21中 只要對于反應或涉及的反應物沒有不利的影響，所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。(見Waki et al．《美國化學會志》1977，6075-6077)。適宜的溶劑的實施例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亞磷酸酯，四甲基砜，二甲基亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，醇是優(yōu)選的。
對上面流程21中所應用的異腈沒有限制。合適的異腈的實例包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯，環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，甲基異氰基乙酸酯，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。優(yōu)選的異氰化物包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
由此制備的通式(XXXIV)的中間化合物可從反應混合物中通過傳統(tǒng)方法回收。例如通過在真空中從反應混合物蒸餾除去溶劑來回收化合物，或如果有必要在從反應混合物中蒸餾出溶劑后，將殘余物澆注在水中接著用水不溶性有機溶劑萃取并從萃取液中餾出溶劑。此外，如希望的話，產(chǎn)物可通過不同的合適的技術(shù)例如重結(jié)晶、再沉淀或不同的色譜法例如柱層析法或制備型薄層色譜法進行進一步的純化。中間化合物優(yōu)選通過在真空中蒸掉溶劑從反應混合物中回收。
中間化合物(XXXIV)可通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(IV)化合物。反應舉例說明在下面的流程22中。 去保護的胺環(huán)化成二氫咪唑得到大約66％的二氫咪唑產(chǎn)物。殘余的非環(huán)化的胺經(jīng)由溶液相清除步驟，同時加入PS-DIEA或PS-三(2-氨基乙基)胺(6當量．)和PS-NCO(3當量．)的二氯乙烷溶液來除去。(Booth，R．i．；Hodges，J．C．《美國化學會志》1997，119，4882．Flynn，D．L．；Crich，J．Z．；Devraj，R．V．；Hockerman，S．L．；Parlow，JJ．；South，M．S．；Woodward，S．《美國化學會志》1997，119，4874．購自Argonaut_technologies(PS-DIEA-與聚苯乙烯結(jié)合的二異丙基乙胺)。
此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程22中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中的Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對于本反應所用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的酸不穩(wěn)定的胺保護基團是優(yōu)選的。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。
還設(shè)想可以采用本文所述的反應條件，用樹脂結(jié)合的Ugi組分(XII)、(IXa)、(XV)或(XXXIII)進行(IV)的固相合成。
制備通式(V)的內(nèi)酰胺衍生物的常規(guī)方法
一般地說，其中p，R1，R2，R3，R9，R14，R15和R16如上文所定義的通式(V)化合物，可經(jīng)“3步一罐”法通過其中R16如上文所定義的通式(XXVI)化合物與其中p，R3，R9，R14，R15和Z1如上文所定義的通式(XXXV)化合物，其中R2如上文所定義的(XVI)化合物以及通式(XVIII)化合物在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供其中p，R3，R9，R14，R15，R16和Z1如上文所定義的中間化合物(XXXVI)。此反應舉例說明在下面流程23中 只要對于反應或涉及的反應物沒有不利的影響，對所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。(見Waki et al．《美國化學會志》1977，6075-6077)。適宜的溶劑的實例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亞磷酸酯，四甲基砜，二甲基亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，醇是優(yōu)選的。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行反應，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
中間化合物(XXXVI)可通過與酸或堿在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(V)化合物。反應舉例說明在下面的流程24中 此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
類似地，(V)的合成可在固相中利用通式(IXa)的異腈結(jié)合樹脂以及與流程15-18描述相似的反應條件來進行。
類似地，(V)的合成可在溶液相中利用非樹脂結(jié)合異腈來進行。
制備通式(VI)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮以及二酮哌嗪衍生物的常規(guī)方法 一般地，其中R1，R2，R3，R10．R11，R12，R14和R15如上所定義的通式(VI)化合物可以通過其中R3，R10，R11，R14與R15如上所定義且Z1為適當?shù)陌繁Ｗo基團的通式(XIV)化合物，與其中R1和R9如上所定義的通式(XXXVII)化合物，其中R2如上所定義的通式(XVI)化合物，以及通式(IX)化合物在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，其中通式(IX)化合物中的R12代表氫，烷基，芳酰基，芳烷基，芳基，稠合芳基環(huán)烷基，稠合芳基雜環(huán)基，環(huán)烷基，雜芳烷基，雜芳基，稠合的雜芳基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)基，雜環(huán)基，以提供中間化合物(XXXVIII)，其中R1，R2，R3，R9，R10，R11，R12，R14，R15和Z1如上所定義。基本的反應舉例說明如流程25所示 只要對于反應或涉及的反應物沒有不利的影響，所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。(見Waki et al．《美國化學會志》1977，6075-6077)。適宜的溶劑的實例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亞磷酸酯，四甲基砜，二甲基亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，醇是優(yōu)選的。
對上面流程中所應用的異腈(R12-NC)沒有限制，只要對涉及的反應沒有不利影響即可。合適的異腈包括苯甲基異氰化物，n-丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯，環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，甲基異氰基乙酸酯，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。優(yōu)選的異氰化物包括環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
由此制備的通式(XXXVIII)的中間化合物可從反應混合物中通過傳統(tǒng)方法回收來制備。例如通過在真空中從反應混合物蒸餾除去溶劑來回收化合物，或如果有必要，在從反應混合物中蒸餾出溶劑后，將殘余物澆注在水中接著用水不溶性有機溶劑萃取并從萃取液中餾出溶劑。此外，如希望的話，產(chǎn)物可通過不同的合適的技術(shù)例如重結(jié)晶、再沉淀或不同的色譜法例如柱層析法或制備型薄層色譜法進行進一步的純化。中間化合物優(yōu)選通過在真空中蒸掉溶劑從反應混合物中回收。
中間化合物(XXXVIII)可通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(VI)化合物。反應舉例說明在下面的流程26中。 流程26此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程26中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中的Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對于本反應所用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
制備通式(VII)的1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮衍生物的常規(guī)方法 通式(VII)化合物可經(jīng)“3步一罐”法合成，通過應用已知方法或其改進，即以前使用的或文獻上描述的方法，或本發(fā)明的方法。
一般地，其中R1，R3，R8’，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12如上所定義且Z1為適當?shù)陌繁Ｗo基團的通式(VII)化合物可以通過其R12如上所定義的通式(IX)異腈化合物，與其中R1和R9如上所定義的通式(XV)化合物，其中R3，R8’，R6，R7和R8如上所定義的通式(XIV)化合物，以及其中R10，R11如上所定義的氨基酯結(jié)合的樹脂化合物(XXXIX)在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供中間化合物(XL)，其中通式(XXXIX)化合物中的R17和R18獨立地代表氫，烷基，芳烷基，芳基，稠合的芳基環(huán)烷基，稠合的芳基雜環(huán)基，芳氧基，環(huán)烷基，雜芳烷基，雜芳基，稠合的雜芳基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)基或雜環(huán)基，最優(yōu)選地，烷基或氫；并且q為1，2或3?；镜姆磻e例說明如流程27所示 對上面流程27中所應用的異腈沒有限制。合適的異腈的實例包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯，環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，甲基異氰基乙酸酯，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。優(yōu)選的異腈包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯。更優(yōu)選地為1-異氰基環(huán)己烯。
只要對于反應或涉及的反應物沒有不利的影響，對所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。適宜的溶劑的實例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亞磷酸酯，四甲基砜，二甲基亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，優(yōu)選醇。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
中間化合物(XL)可通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(VII)化合物。反應舉例說明在下面的流程28中。 流程28此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程28中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中的Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對于本反應所用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
類似地，(VII)的合成可在溶液相中利用非樹脂結(jié)合的氨基酯來進行。
制備通式(VIII)的酮基哌嗪和二氫喹喔啉酮衍生物的常規(guī)方法
一般地，其中n，R1，R3，R10，R11，R12，R14，R15和R16如上所定義的通式(VIII)化合物可經(jīng)“3步一罐”法通過其中R16如上所定義的通式(XXVI)化合物，與其中n，R3，R10，R11，R14和R15如上所定義且Z1為適當?shù)陌繁Ｗo基團的通式(XXVII)化合物，其中R1和R9如上所定義的的通式(XXXVII)化合物，以及其中R12如上所定義的通式(IX)化合物在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供其中n，R1，R3，R9，R10，R11，R14，R15，R16和Z1如上所定義的中間化合物(XLI)?；镜姆磻e例說明如流程29所示 流程29已知當與R10和R11相鄰的氮原子的親核性很弱時，帕瑟里尼反應(見J．March，高級有機化學，3rd Ed．，John Wiley ＆ Sons p．870-871(1985))占主導地位并且希望的環(huán)化產(chǎn)物(VIII)的產(chǎn)量比較低。因此，優(yōu)選至少R10或R11之一為一個電子供體基團，或者當n=1時，R11和R14不存在且R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成供電子的6元芳基或5至6元供電子雜芳基；或者當n=1時，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成5至7元供電子環(huán)烷基或供電子雜環(huán)基；或者當n=2時，相鄰的R11和R14不存在且R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成6元供電子芳基或5至6元供電子雜芳基；或者當n=2時，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成5至7元供電子環(huán)烷基或供電子雜環(huán)基；以增加相鄰氮原子的親核性并得到所需產(chǎn)物(VIII)的更高產(chǎn)率。
只要對于反應或涉及的反應物沒有不利的影響，所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。(見Waki et al．《美國化學會志》1977，6075-6077)。適宜的溶劑的實例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亞磷酸酯，四甲基砜，二甲基亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，醇是優(yōu)選的。
對上面流程中所應用的異腈(R12-NC)沒有限制，只要對所涉及的反應沒有不利影響即可。合適的異腈的實例包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯，環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，甲基異氰基乙酸酯，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基乙基異氰化物。優(yōu)選的異腈包括環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
由此制備的通式(XLI)的中間化合物可從反應混合物中通過傳統(tǒng)方法回收。例如通過在真空中從反應混合物蒸餾除去溶劑來回收化合物，或如果有必要，在從反應混合物中蒸餾出溶劑后，將殘余物澆注在水中接著用水不溶性有機溶劑萃取并從萃取液中餾出溶劑。此外，如希望的話，產(chǎn)物可通過不同的合適的技術(shù)例如重結(jié)晶、再沉淀或或不同的色譜法例如柱層析法或制備型薄層色譜法進行進一步的純化。中間化合物優(yōu)選通過在真空中蒸掉溶劑從反應混合物中回收。
中間化合物(XLI)可通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(VIII)化合物。反應舉例說明在下面的流程30中。 流程30此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程30中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中的Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對于本反應所用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
可選擇地，通式(VIII)化合物(其中n，R1，R10，R11，R12，R14，R15和R16如上文所定義且R3為氫)，可經(jīng)“2步一罐”法通過其中R16如上所定義的通式(XXVI)化合物，與其中n，R10，R11，R14和R15如上所定義且R3為氫的通式(XXVIIa)化合物，其中R1和R9如上所定義的通式(XXXVII)化合物，以及其中R12如上所定義的通式(IX)化合物在適宜溫度下在合適的溶劑中反應環(huán)化來合成，以提供通式(VIII)化合物?；镜姆磻e例說明如流程31所示 流程31反應中所用的溶劑和異腈類似于流程30中(XLI)的合成所用的溶劑和異腈。反應中所用的反應溫度類似于流程30中(XLI)的環(huán)化所用的反應溫度。使用其中R10，R11，R14和R15是完全相同的通式(XXVIIa)二氨基化合物能產(chǎn)生單一的通式(VIII)化合物，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是能夠理解的。
制備通式(XLII)的酮基哌嗪衍生物的常規(guī)方法 通式(XLII)化合物可經(jīng)“3步一罐”法制備，通過使用已知方法或其改進，即以前使用的或文獻上描述的方法，或本發(fā)明的方法。
一般地，其中R3，R4，R5，R9，R10，R11，R12和R16如上所定義的通式(XLII)化合物可通過其R12如上所定義的通式(IX)異腈化合物，與其中R3，R4，R5，R9和Z1如上所定義的通式(XLIII)化合物，其中R16如上所定義的通式(XXVI)化合物，以及其中R10，R11如上所定義的通式(XXXIX)氨基酯結(jié)合的樹脂化合物在大約室溫下在合適的溶劑中反應來合成，以提供中間化合物(XLIX)，其中通式(XXXIX)化合物的R17和R18獨立地代表氫，烷氧基羰基，烷基，芳烷氧基羰基，芳烷基，芳?；?，芳基，稠合的芳基環(huán)烷基，稠合的芳基雜環(huán)基，芳氧基，芳氧基羰基，環(huán)烷基，雜芳烷基，雜芳?；?，雜芳基，稠合的雜芳基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)基或雜環(huán)基；并且q為1，2或3?；镜姆磻e例說明如流程29所示
對上面流程29中所應用的異腈沒有限制。合適的異腈的實例包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯，環(huán)己基異氰化物，2，6-二甲基苯基異氰化物，甲基異氰基乙酸酯，異丙基異氰化物以及1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物。優(yōu)選的異腈包括苯甲基異氰化物，正丁基異氰化物，二乙基異氰基甲基膦酸酯。更優(yōu)選1-異氰基環(huán)己烯。
只要對于反應或涉及的反應物沒有不利的影響，對所應用的溶劑的特性沒有特殊的限制。適宜的溶劑的實例包括醇，例如甲醇，1-丁醇，苯酚，三氟乙醇，六氟-2-丙醇；烴例如苯和甲苯；酰胺例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；鹵化物例如二氯甲烷，二氯乙烷；以及醚，例如四氫呋喃和二噁烷；其它溶劑包括水，1-甲基-2-吡咯烷，二乙基亞磷酸酯，四甲基砜，二甲基亞砜，乙腈和吡啶。在這些溶劑中，醇是優(yōu)選的。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
中間化合物(XLIX)可通過與酸在合適的溶劑中及適當?shù)臏囟认逻M行反應除去胺保護基團，然后環(huán)化被轉(zhuǎn)化為通式(XLII)化合物。反應舉例說明在下面的流程33中。 流程33此反應在酸存在的條件下進行。對反應中使用的酸的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去酸不穩(wěn)定的胺保護基團Z1及環(huán)化的酸，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的酸的實例包括無機酸例如鹽酸或硫酸；有機酸例如三氟醋酸。用于反應的酸也可以原位產(chǎn)生，例如通過將乙酰氯加至甲醇中來產(chǎn)生鹽酸。優(yōu)選地，使用無水的酸。
除了在酸存在的條件下進行流程29中的反應以外，也可選擇性的進行涉及堿性條件的反應步驟以促進除去胺保護基團Z1，其中的Z1是一個堿不穩(wěn)定的胺保護基團。對于本反應所用的堿的特性沒有特殊的限制，任一經(jīng)常用于除去堿不穩(wěn)定的胺保護基團Z1的堿，只要對分子的其它部分沒有不利的影響，均同樣地可以被使用。合適的堿的例子包括有機堿例如氨，哌啶，嗎啉，乙醇胺和二乙胺。
反應可在較寬的溫度范圍內(nèi)進行，且精確的反應溫度并非本發(fā)明的關(guān)鍵。通常我們發(fā)現(xiàn)在大約0℃到大約150℃的溫度下進行反應是很合適的，優(yōu)選從室溫到大約100℃，更優(yōu)選的大約為室溫。反應要求的時間也可以非常寬，其依據(jù)許多因素，尤其是反應溫度和反應物的特性。然而，只要在上述的優(yōu)選條件下進行，從3到36個小時的一段時間通常就足夠了。
對于使用的胺保護基團(Z1)沒有特殊的限制。然而，其允許保護基團的除去以及去保護中間物的環(huán)化而不需中間物的純化或分離的胺保護基團是優(yōu)選的。胺保護基團的例子包括酸不穩(wěn)定胺保護基團及堿不穩(wěn)定保護基團。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定胺保護基團包括叔丁氧基羰基(BOC)與2-(4-聯(lián)苯基)-異丙氧基羰基(BPOC)。優(yōu)選的堿不穩(wěn)定胺保護基團包括9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
類似地，(XLII)的合成可在溶液相中使用非樹脂結(jié)合氨基酯來進行。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，本發(fā)明的化合物可通過本發(fā)明的其它化合物的互變來進行。
包括一個含有一個或多個氮環(huán)原子，優(yōu)選亞胺(=N-)的基團的通式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)或(XLII)化合物，可被轉(zhuǎn)化為相應的化合物，其中基團的一或多個氮環(huán)原子被氧化成N-氧化物，優(yōu)選通過與過酸例如過乙酸在乙酸中或間氯過苯甲酸在惰性溶劑例如二氯甲烷中在從大約室溫到回流加熱優(yōu)選在提高的溫度下進行反應。
作為互變作用的例子，含有亞砜鍵的(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)或(XLII)化合物可通過相應的含-S-鍵的化合物的氧化來制備。例如，氧化可通過與過氧酸例如3-氯過苯甲酸，優(yōu)選在惰性溶劑例如二氯甲烷中，優(yōu)選在室溫下或接近室溫下反應很方便地進行?；蚩蛇x擇地通過過氧單硫酸氫鉀在介質(zhì)例如含水的甲醇中，緩沖到大約pH5，在0℃與室溫間的溫度下進行。后一種方法優(yōu)選用于含酸-不穩(wěn)定基團的化合物。
作為另一個互變作用的例子，含有砜鍵的(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)或(XLII)化合物可通過相應的含-S-或亞砜鍵的化合物的氧化來制備。例如，氧化可通過與過氧酸例如3-氯過苯甲酸，優(yōu)選在惰性溶劑例如二氯甲烷中，優(yōu)選在室溫或接近室溫下反應很方便地進行。
這里關(guān)于碳環(huán)和雜環(huán)的芳香性的指定不言而喻，包括任何高度共振的不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)?；蛘?，所示雙鍵的放置代表一個所述化合物的潛在結(jié)構(gòu)，但可以被理解為包括化合物的其它共振狀態(tài)以及質(zhì)子化和帶電的類型，僅其中的一個可被顯示。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱中心。這些不對稱中心可獨立地是R或S構(gòu)型。很顯然對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說本發(fā)明的某些化合物也可顯示出幾何異構(gòu)性。不言而喻，本發(fā)明的上述通式(I)化合物，通式(II)化合物或通式(III)化合物包括各自的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物包括外消旋的混合物。這樣的異構(gòu)體可從其混合物中分離，通過應用已知方法或其改進，例如色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，或分別從它們的中間物的適當異構(gòu)體制備。
為此目的，不言而喻，互變異構(gòu)形式包括在給定基團的引用中，例如硫代／巰基或氧代／羥基。
在堿性基團例如氨基，烷氨基，或二烷氨基存在的情況下，酸加成鹽用本發(fā)明的化合物形成。藥學上可接受的即無毒的，酸加成鹽是優(yōu)選的。所選的鹽最好是與通常的藥學載體相容的且適于口服或非腸道給藥的。本發(fā)明化合物的酸加成鹽用已知方法或其改進可通過游離堿與適當酸來制備。例如本發(fā)明化合物的酸加成鹽可這樣制備，即通過溶解游離堿在水或含水的醇溶液或其他的含有適當酸的合適的溶劑中并且通過蒸發(fā)溶液分離鹽，或通過游離堿與酸在有機溶劑反應，這種情況下，直接分離鹽或通過濃縮溶液來獲得鹽。一些用于制備這種鹽的合適的酸是鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，各種有機羧酸和磺酸，例如醋酸，檸檬酸，丙酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，富馬酸，苯乙醇酸，抗壞血酸，蘋果酸，甲磺酸，甲苯磺酸，脂肪酸，己二酸，藻酸，抗壞血酸鹽，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，環(huán)戊烷丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸鹽，重硫酸鹽，丁酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，氫碘酸，2-羥基-乙磺酸鹽，甘油磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，棕櫚酸鹽(pamoate)，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，硫氰酸鹽，2-萘磺酸鹽，十一烷酸鹽，煙酸鹽，半硫酸鹽，庚糖酸鹽，己酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，以及其他。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可通過應用已知方法或其改進從鹽中再生。例如，本發(fā)明的母體化合物可通過用堿例如含水的碳酸氫鈉溶液或含水的氨液處理從其酸加成鹽再生。
本發(fā)明的化合物可通過應用已知方法或其改進從其堿加成鹽中再生。例如，本發(fā)明的母體化合物可通過用酸例如鹽酸處理從其堿加成鹽中再生。
堿加成鹽可以由本發(fā)明的含有羧基基團或充分酸性的生物等排物的化合物合成?？杀挥糜谥苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選包括那些當與自由酸結(jié)合時產(chǎn)生藥學上可接受的鹽(即其陽離子對于病人在鹽的藥學劑量上是無毒的鹽)的那些堿，所以游離堿固有的有益抑制作用并沒有因為陽離子的副作用而失效。藥學上可接受的鹽，包括這些來自堿金屬和堿土金屬鹽的那些鹽，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括這些來自下述堿的鹽氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋁，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鋅，氨，乙二胺，N-甲基-葡糖胺，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，膽堿，N，N’-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，二乙醇胺，普魯卡因，N-苯甲基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三(羥甲基)氨基甲烷，四甲基氫氧化銨等。
本發(fā)明的化合物作為溶劑化物(例如水合物)在本發(fā)明的過程中可很方便的被制備或形成。本發(fā)明化合物的水合物可通過從含水／有機溶劑混合物中重結(jié)晶很方便地制備，使用有機溶劑例如二噁烷，四氫呋喃或甲醇。
實施例1通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(I)化合物的溶液相合成使用式(XIV)、(XV)、(XVI)和(IXb)的四種適當成分的化合物等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮(I)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到環(huán)化產(chǎn)物式(I)化合物。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流動相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度進行15分鐘Lc／ms分析(液相色譜／質(zhì)譜)。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
下表5表示用上述實驗方法和下列1-22 Ugi組分、從兩個96孔板得到的lc／ms A％產(chǎn)率 表1包含使用含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流動相的C18Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度進行5分鐘、從氨茴酸1得到的所需產(chǎn)物的hplc保留時間。例如，表1列出了在上述條件下，氨茴酸1與胺3和醛15反應得到保留時間為3．78的所需產(chǎn)物。
表1 表2包含從氨茴酸1得到的所需產(chǎn)物的分子量。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。例如，表2列出了在上述條件下，氨茴酸1與胺3和醛15反應得到分子量(M+1)為308．4的所需產(chǎn)物。
表2 表3包含從氨茴酸2得到的所需產(chǎn)物的hplc保留時間。例如，表3列出了在上述條件下，氨茴酸2與胺3和醛15反應得到保留時間為4．01的所需產(chǎn)物。
表3 表4包含從氨茴酸2得到的所需產(chǎn)物的分子量。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。例如，表4列出了在上述條件下，氨茴酸2與胺3和醛15反應得到分子量(M+1)為322．4的所需產(chǎn)物。
表4 表5，注意A％收率x／y第一個收率“x”代表與N-BOC氨茴酸1反應的收率。第二個收率“y”代表與N-BOC氨茴酸2反應的收率。15行代表與醛15反應的收率。3列代表與胺3反應的收率。例如，表5列出了在上述條件下，氨茴酸1與胺3和醛15反應得到收率為40％的所需產(chǎn)物。
表5
實施例2采用Ugi反應和樹脂(IXa)的式(I)化合物的一般固相合成用THF對60mg樹脂(IXa)進行預溶脹。在樹脂(IXa)中按順序加入含醛(XV)(10當量)、胺(XVI)(10當量)和羧酸(XIV)(10當量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室溫下攪拌反應3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序沖洗樹脂，在高真空中干燥得到樹脂結(jié)合的Ugi產(chǎn)物(IXa)。用BOC2O(10當量)、Et3N(10當量)和DMAP的CH2Cl2溶液處理(15小時)得到用于裂解的活性樹脂(XX)。在樹脂中加入甲醇鈉(5mg)的THF∶MeOH 1∶1溶液、振動20小時。在真空中蒸發(fā)溶劑得到所需的甲基酯(XXI)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟。然后將樣本在SAVANT中在室溫下蒸發(fā)3小時，得到式(I)的粗制品。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例23-28)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％CH3N的H2O／CH3N的Hypersil BDS 3m C184．6×50mm、以1ml／分鐘的速度對實例23-28進行5分鐘Lc／ms分析。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。 實施例3通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(II)化合物的溶液相合成使用式(XXII)、(XV)、(XVI)和(IXb)四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物二酮哌嗪(II)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液、和二乙胺的5％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟[注意10-15mg N，N-(二異丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一種替代二乙胺的極好結(jié)合樹脂]。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到式(II)的環(huán)化產(chǎn)物。
實施例4采用Ugi反應和樹脂(IXa)的式(II)化合物的一般固相合成用THF對60mg樹脂(IXa)進行預溶脹。在樹脂(IXa)中按順序加入醛(XV)(10當量)、胺(XVI)(10當量)和羧酸(XXII)(10當量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室溫下攪拌反應3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序沖洗樹脂，在高真空中干燥得到樹脂結(jié)合的Ugi產(chǎn)物(XXIII)。用BOC2O(10當量)、Et3N(10當量)和DMAP的CH2Cl2溶液處理(15小時)得到用于裂解的活性樹脂結(jié)合產(chǎn)物(XXIV)。在樹脂中加入甲醇鈉(5mg)的THF∶MeOH 1∶1溶液、振動20小時。在真空中蒸發(fā)溶劑得到所需的甲基酯(XXV)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液、和二乙胺的5％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟[注意10-15mg N，N-(二異丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一種替代二乙胺的極好結(jié)合樹脂]。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到式(II)的環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例29-33)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA、10％-100％ CH3N 的H2O／CH3N的C18 Hypersil BDS 3m C18 4．6×50mm、以1ml／分鐘的速度對實例29-33進行5分鐘Lc／ms分析。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
實施例5通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(III)化合物的溶液相合成使用式(XXVI)、(XXVII)、(XV)和(IXb)四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液、和二乙胺的5％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟[注意10-15mg N，N-(二異丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一種替代二乙胺的極好結(jié)合樹脂]。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到式(III)環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例34-45)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA、梯度為10％CH3CN-100％的CH3N／H2O流動相的C18Hypersil BDS 3m 2．1×50mm柱(UV220nm)進行5分鐘Lc／ms分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。

化合物34的常規(guī)方法和1H將化學計量量(2ml)的四種Ugi成分的0．1M溶液混合并在室溫攪拌一整夜。在真空中蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在高真空下干燥。將AcCl的10％MeOH溶液(8ml)加入原料中，并在室溫攪拌一整夜。將溶劑在真空中蒸發(fā)。然后將二乙胺的5％二氯乙烷溶液加入原料中，并在室溫使溶液搖動一整夜。將溶劑在真空中蒸發(fā)，原料被預吸收在閃光硅石上，通過柱層析純化得到所需的白色固體酮哌嗪34(44mg，55％)mp 188-190℃。僅對于主要構(gòu)象異構(gòu)體1H(CDCl3)7．90(1H，s，NH)，7．10-7．40(15H，m，C6H5x3)，5．60(1H，s，CHC6H5)，4．74-4．83(1H，m，CHCH2)，4．05-4．12，3．31-3．40(2H，2xm，CH2N)，2．98-3．02，2．80-2．88(2H，2xm，CH2N)，2．50-2．60(2H，m，CH2C6H5)，1．90-2．00，2．03-2．10(2H，CH2)。僅對于主要構(gòu)象異構(gòu)體13C(CDCl3)170．2，168．7，141．4，139．8，128．7，128．4，128．3，126．7，125．8，54．5，53．0，39．2，32．9，31．7。IR(KBr 盤)3260m，1641s，1620s(僅選擇峰)。質(zhì)譜(APCI)399(MH+)，371。從1H、13C、DEPT、COSY、HMQC和HMBC實驗已得到了1H和13C排布。整個光譜中1H和13C光譜顯示兩套共振。在旋轉(zhuǎn)框歐氏效應光譜(ROESY)中觀察到主要形式和次要形式之間的互換交叉峰。這些共振在大于80℃的溫度時也會出現(xiàn)擴大。這些實驗表明，在本實驗條件下兩種形式呈緩慢互換狀態(tài)。HMBC光譜表明了亞甲基質(zhì)子(H2和H2’)與羰基碳C6之間的關(guān)系，證實了閉環(huán)。
實施例6采用Ugi反應和樹脂(IXa)的式(III)化合物的一般固相合成用THF對60mg樹脂(IXa)進行預溶脹。在樹脂(IXa)中按順序加入醛(XV)(10當量)、二胺(XXVII)(10當量)和羧酸(XXVI)(10當量)的0．5MTHF∶MeOH(1∶1)溶液，在室溫下攪拌反應3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序沖洗樹脂，在高真空中干燥得到樹脂結(jié)合的Ugi產(chǎn)物(XXX)。用BOC2O(10當量)、Et3N(10當量)和DMAP的CH2Cl2溶液處理(15小時)得到用于裂解的活性樹脂結(jié)合產(chǎn)物(XXVII)。在樹脂中加入甲醇鈉(5mg)的THFMeOH 1∶1溶液、振動20小時。在真空中蒸發(fā)溶劑得到所需的甲基酯(XXXI)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到式(III)的環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例46-51)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA、10％-100％CH3N的H2O／CH3N的Hypersil BDS 3m C184．6×50mm、以1ml／分鐘的速度對實例46-49和51進行5分鐘Lc／ms分析。用具有含0．1％TFA、5％-100％CH3N的H2O／CH3N的C18 Hypersil BDS 3mC18 4．6×50mm、以1ml／分鐘的速度對實例52進行5分鐘Lc／ms分析。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
實施例7通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(IV)化合物的一般溶液相合成使用式(IX)、(XV)、(XVI)和(XXXIII)四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物二氫咪唑(IV)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到式(IV)的環(huán)化產(chǎn)物。同時加入PS-DIEA或PS-三(2-氨基乙基)胺(6當量)和二氯乙烷中的PS-NCO(3當量)、通過溶液相清除步驟去除未環(huán)化的胺(Booth，R．J．；Hodges，J．C．《美國化學會志》1997，119，4882．Flynn，D．L．；Crich，J．Z．；Devraj，R．V．；Hockerman，S．L．；Parlow，J．J．；South，M．S．；Woodward，S．《美國化學會志》1997，119，4874．從Argonau_工藝購得(PS-DIEA-聚苯乙烯結(jié)合的二異丙基乙胺))。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例53-61)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA、10％-100％的H2O／CH3CN流動相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度對3、6、7、9、10和11進行15分鐘Lc／ms分析。用具有含0．1％TFA、10％-100％的H2O／CH3CN的BDS Hyp．3mC18 4．6×50mm、以1ml／分鐘的速度對4、5、8進行5分鐘Lc／ms分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。

實施例8采用Ugi反應和樹脂(XVIII)的式(V)化合物的一般固相合成用THF對60mg樹脂(XVIII)進行預溶脹。在樹脂(XVIII)中按順序加入醛(XV)(10當量)、N-BOC-氨基醛(XXXV)(10當量)和胺(XVI)(10當量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室溫下在甲醇中攪拌反應3天，將溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序沖洗樹脂，在高真空中干燥得到樹脂結(jié)合的Ugi產(chǎn)物(XXXVI)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟。然后通過用二乙胺的5％二氯乙烷溶液進行堿處理來實現(xiàn)環(huán)化作用[注意10-15mg N，N-(二異丙基)氨基-甲基聚苯乙烯(PS-DIEA)是一種替代二乙胺的極好結(jié)合樹脂]。然后在65℃蒸發(fā)溶劑，得到環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物如下所示。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流動相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度對實例62進行15分鐘Lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)分析。用含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN的Hypersil BDS 3mC18 4．6×50mm、以1ml／分鐘的速度對實例63-72進行5分鐘Lc／ms分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。

實施例9通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(VI)1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮化合物的一般溶液相合成使用乙醛酸乙酯(XXXVII)、式(XIV)、(XVI)和(IX)的化合物這四種適當成分的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物1，4-苯并二氮雜_-2，5-二酮(VI)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟、并加熱，得到環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例62-72)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流動相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度進行5分鐘Lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。

實施例10采用Ugi反應和樹脂結(jié)合的胺(XXXIX)的式(VII)化合物的一般固相合成用含20％哌啶的DMF(1ml)在室溫下對Wang結(jié)合Fmoc-氨基酸(XXXIX)(100mg負載為0．70mmol／g)進行1小時處理。用DMF(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。在含(XXXIX)的每個反應容器中加入0．8ml CH2Cl2，隨后加入含醛(XV)(5當量)、異腈(IX)(5當量)和氨茴酸(XIV)(5當量)的0．1M MeOH溶液。在室溫下將這些反應物搖動一整夜，并用甲醇(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。然后在室溫下用含10％TFA的CH2Cl2對每一樹脂進行3小時的處理(1．3ml)，再用CH2Cl2(x2)洗滌。然后將樣本在SAVANT中于室溫蒸發(fā)3小時、得到粗制品。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例82-93)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA的20％-100％H2O／CH3CN流動相的C18Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度進行20分鐘Lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
下面的特定方法適用于化合物82用含20％哌啶的DMF(1ml)在室溫下對Wang結(jié)合Fmoc-苯丙氨酸(100mg負載為0．70mmol／g)進行1小時處理，用DMF(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。在每個反應容器中加入0．8ml CH2Cl2，隨后加入含苯丙醛(46μl，5當量)、芐基胩(43μl，5當量)和N-BOC氨茴酸(83mg，5當量)的0．1M MeOH溶液。在室溫下將這些反應物搖動一整夜，并用甲醇(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。然后在室溫下用含10％TFA的CH2Cl2對每一樹脂進行3小時的處理(1．3ml)，再用CH2Cl2(x2)洗滌。然后將樣本在SAVANT中于室溫蒸發(fā)3小時、得到20mg粗制品。

實施例11通過樹脂結(jié)合的安全制動連接劑(IXa)的氫氧化物截斷進行酸的一般固相合成用THF對60mmg樹脂(IXa)進行預溶脹。在樹脂(IXa)中按順序加入醛(XV)(10當量)、胺(2-(5-咪唑)乙胺或3-(1吡咯烷)丙胺)(10當量)和羧酸(XXVI)(10當量)的0．5M THF∶MeOH(1∶1)溶液，在室溫下攪拌反應3天。用CH2Cl2、THF、DMF、THF和MeOH依序沖洗樹脂，在高真空中干燥得到樹脂結(jié)合的Ugi產(chǎn)物。用含BOC2O(10當量)、Et3N(10當量)和DMAP的CH2Cl2溶液處理(15小時)得到活性樹脂結(jié)合產(chǎn)物。在樹脂中加入氫氧化鈉(5mg)的THF∶H2O 1∶1溶液、振動20小時。在真空中蒸發(fā)溶劑得到所需的酸，其中l(wèi)c／ms(液相色譜／質(zhì)譜)A％純度由ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％來推斷。使用具有含0．1％TFA、5％-100％CH3N的H2O／CH3N的Hypersil BDS 3μC18 4．6×50mm、以1ml／分鐘的速度進行5分鐘Lc／ms分析。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。用這種常規(guī)方法合成的酸例如有 實施例12通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(VI)二酮哌嗪化合物的一般溶液相合成使用式(XIV)、(XXXVII)、(XVI)和(IX)的四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物二酮哌嗪(VI)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或者三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟、加熱得到環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例96-112)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流動相的C18 Hypersil BDS3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度進行5分鐘Lc／ms分析(實例96-99)，或者用5mM NH4OCA．10％-100％H2O／CH3CN的流動相、以1ml／分鐘的速度進行5分鐘Lc／ms分析(實例100-112)。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
實施例13通過‘2步、一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(VIII)酮哌嗪衍生物的一般溶液相合成使用式(XXVI)、(XXXVII)、(XXVIIa)和(IX)的四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物(VIII)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的、隨后加熱得到環(huán)化產(chǎn)物。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例113-122)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有含0．1％TFA的10％-100％H2O／CH3CN流動相的C18 Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)、以1ml／分鐘的速度進行5分鐘Lc／ms分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
實施例14通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(VIII)的酮哌嗪衍生物的一般溶液相合成使用式(XXVI)、(XXXVII)、(XXVII)和(IX)四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物酮哌嗪(VIII)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用中間體(XLI)和乙酰氯的10％甲醇溶液或三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟、加熱得到環(huán)化產(chǎn)物。在粗制品中加入含MP-碳酸酯(3當量)的二氯乙烷(0．4ml)、并攪拌一整夜。過濾樹脂并用二氯乙烷洗滌，然后在65℃將濾液蒸發(fā)2小時。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例123-129)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UVA％測定其純度。使用具有10％-100％的0．1％AQ／ACN流動相的C18Hypersil BDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)進行5分鐘Lc／ms分析(化合物123和124)，或者用具有0％-100％的0．1％AQ／ACN的流動相進行10分鐘Lc／ms分析(化合物125-128)。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
實施例15通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(VIII)的二氫喹喔啉酮衍生物的一般溶液相合成使用式(XXVI)、(XXXVII)、(XXVII)和(IX)的四種適當成分化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物二氫喹喔啉酮(VIII)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用乙酰氯的10％甲醇溶液或三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟、加熱得到環(huán)化產(chǎn)物。下面列出了合成的產(chǎn)物的例子和其它可用這種常規(guī)方法形成的產(chǎn)物的例子。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例129-131)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UVA％測定其純度。使用具有0％-100％的0．1％AQ／ACN流動相的C18 HypersilBDS 3m 4．6×50mm柱(UV220nm)進行5分鐘Lc／ms分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
實施例16通過‘3步一罐’法、采用Ugi多組分反應的式(XLII)的酮哌嗪衍生物的一般固相合成用含20％哌啶的DMF(1ml)在室溫下對Wang結(jié)合Fmoc-氨基酸(XXXIX)(100mg負載為0．70mmol／g)進行1小時處理，再用DMF(x3)和CH2Cl2(x3)洗滌。使用四種適當成分即式(XXVI)、(XXXIX)、(XLIII)和(IX)化合物的等量(0．1ml)0．1M溶液，由于100％的轉(zhuǎn)化，理論上生成10μmol的終產(chǎn)物酮哌嗪(XLII)。這種4成分縮合是在甲醇中在室溫下進行的，溶劑在65℃蒸發(fā)(用SAVANT_蒸發(fā)器蒸發(fā)2小時)。用中間體(XLIX)、和乙酰氯的10％甲醇溶液或三氟乙酸的10％二氯乙烷溶液進行去保護／環(huán)化步驟、加熱得到環(huán)化產(chǎn)物。下面列出了用這種常規(guī)方法合成的產(chǎn)物的例子。用這種常規(guī)工藝合成的實例產(chǎn)物(實例132-139)如下所示，通過lc／ms(液相色譜／質(zhì)譜)、ELSD(蒸發(fā)光散射檢測器)A％和UV A％測定其純度。使用具有10％-100％的0．1％AQ／ACN流動相的C18 Hypersil BDS 3m4．6×50mm柱(UV220nm)進行5分鐘Lc／ms分析。HPLC與APCI工藝(大氣壓化學電離法)相配合使用。觀察到所需產(chǎn)物為(M+1)。
在不脫離本發(fā)明的精神或其基本特征的情況下，本發(fā)明可以通過其它特殊形式來體現(xiàn)。
權(quán)利要求
1.制備下式N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物的方法 其中Ra是 Raa是氫、可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；Rb是氫、可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；Rca和Rcb獨立地是氫、可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；Rd是 Rda是可選被取代的脂族基或可選被取代的芳族基；并且Raa被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Rb、Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rb、Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代；或者Rb被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Raa、Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Raa、Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代；或者Rca和Rcb獨立地被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Raa、Rb、Rca、Rcb或Rda中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Raa、Rb、Rca、Rcb或Rda各自至少被一個活化的羧酸取代；或者Rda被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代，其前提條件是，如果Raa被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與Rb反應，而其中Rb至少被一個活化的羧酸取代，那么Raa不是被取代的脂族基，該方法包括使下列四種化合物反應下式的羰基化合物 下式的胺化合物NH2Rb，下式的異腈化合物NCRda，和下式的酸化合物RaCO2H，生成N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Raa被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*db碳、或者Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Raa被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與Rb反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rb被一個活化的羧酸取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Rb被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*db碳、或者Rca或Rcb中的至少一個反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rca或Rcb各自至少被一個活化的羧酸取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Rca和Rcb獨立地被被保護的伯胺或仲胺取代，一旦去保護所述胺能夠與*ab或*db碳、或者Rb反應，生成一個5-7元環(huán)，其中Rb被一個活化的羧酸取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進一步包括將N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物去保護和環(huán)化，得到一種環(huán)化的化合物，該環(huán)化化合物選自由下式組成的組 其中n=1或2；m=0或1；p=2；R1和R9獨立地代表氫、烯基、烷基、芳烯基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R2代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R3代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R4或R5獨立地代表氫、烯基、烷基、芳基、炔基、芳烯基、芳炔基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、雜芳烯基、雜芳炔基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基，或者R4和R5與連接R4和R5的碳原子一起形成一個3至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R6、R7、R8和R8’獨立地代表氫、烯基、烯氧基、烷氧基、烷基、芳基、烷基亞磺酰氨基甲酰基、炔基、炔氧基、芳烯基、芳烷基磺?；⒎既不?、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、芳氧羰基、環(huán)烷氧基、雜芳烯基、雜芳烷氧基、雜芳炔基、雜芳?；?、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基磺?；被柞；?、雜環(huán)基氧基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、脒基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者若取代基是Y1Y2N-，則Y1和Y2之一可以是?；蚍减；鳼1和Y2的另一個是如上所定義的，或者若取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，則Y1和Y2也可以與連接Y1和Y2的N原子一起形成一個4至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基，或者R3和R8’與連接R3和R8’的氮原子和碳原子一起形成一個5至7元雜環(huán)基或雜環(huán)烯基，或者選自取代基R6、R7、R8’和R8的兩個相鄰取代基與連接這兩個相鄰取代基的芳基碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基、或6元芳基或5至6元雜芳基；R14、R15、R10和R11獨立地代表氫、烯基、烷基、芳基、炔基、芳烯基、芳炔基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、雜芳烯基、雜芳炔基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜芳基磺?；被柞；?、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基，或者當n=1時，R11和R14不存在，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當n=1時，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；或者當n=2時，相鄰的R11和R14不存在，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當n=2時，R10和相鄰的R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；或者當n或p=2時，相鄰的R14和R14不存在，相鄰的R15和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當n或p=2時，相鄰的R15和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；或者當m=1時，R11和R14不存在，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個6元芳基或5至6元雜芳基；或者當m=1時，R10和R15與連接它們的相鄰碳原子一起形成一個5至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；R12代表烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基；R16代表氫、烯基、烷基、芳烷基、芳基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、雜芳烯基、稠合芳基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；并且該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
8.如權(quán)利要求7所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
9.如權(quán)利要求6所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組 其中●是一種固體載體樹脂；并且該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
11.如權(quán)利要求1所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
12.如權(quán)利要求11所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
14.如權(quán)利要求13所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
15.如權(quán)利要求14所要求保護的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組 該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
17.如權(quán)利要求16所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
18.如權(quán)利要求17所要求保護的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組R12-NC(IX)該胺化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團。
20.如權(quán)利要求19所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
21.如權(quán)利要求20所要求保護的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組 該胺化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團。
23.如權(quán)利要求22所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
24.如權(quán)利要求23所要求保護的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該異腈化合物選自由下式組成的組R12-NC(IX)該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
26.如權(quán)利要求25所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
27.如權(quán)利要求26所要求保護的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
28.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
29.如權(quán)利要求28所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
30.如權(quán)利要求29所要求保護的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
31.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
32.如權(quán)利要求31所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
34.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組 其中●是一種固體載體樹脂；該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
35.如權(quán)利要求34所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
37.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 其中Z1是適當?shù)陌繁Ｗo基團；該羰基化合物是下式化合物；該異腈化合物選自由下式組成的組 其中 是一種固體載體樹脂；該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
38.如權(quán)利要求1所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
39.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中環(huán)化化合物是下式化合物
40.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物選自由下式組成的組 該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
41.如權(quán)利要求39所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物選自由下式組成的組
42.如權(quán)利要求41所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
43.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
44.如權(quán)利要求43所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
45.如權(quán)利要求44所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
46.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物 該胺化合物是下式化合物R2-NH2(XVI)。
47.如權(quán)利要求46所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
48.如權(quán)利要求47所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
49.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物
50.如權(quán)利要求49所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
51.如權(quán)利要求50所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
52.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物
53.如權(quán)利要求52所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
54.如權(quán)利要求53所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
55.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該酸化合物是下式化合物 該羰基化合物是下式化合物 該異腈化合物是下式化合物R12-NC(IX)；該胺化合物是下式化合物
56.如權(quán)利要求55所要求保護的方法，其中該N-[(脂族或芳族)羰基)]-2-氨基乙酰胺化合物是下式化合物
57.如權(quán)利要求56所要求保護的方法，其中環(huán)化產(chǎn)物是
58.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中n=1的化合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中n=2的化合物。
60.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中m=0的化合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中m=1的化合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R9是氫的化合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R9是烷基的化合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R1是芳烷基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的化合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R2代表芳烷基、烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基或稠合芳基雜環(huán)基的化合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R3代表氫、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基或雜環(huán)烯基、雜環(huán)基的化合物。
67.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R3代表氫的化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R4和R5獨立地代表烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基或環(huán)烷基的化合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R6、R7、R8和R8’獨立地代表氫、鹵、烷氧基、烷基、稠合芳基環(huán)烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合芳基雜環(huán)基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烷基、稠合雜芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基或雜芳基的化合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R10、R11、R14和R15獨立地代表氫、烷基或芳烷基的化合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R12代表烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的化合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物包括其中R16代表烷基、稠合芳基雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基、雜芳烷基、烯基、雜芳烯基、稠合芳基環(huán)烷基、稠合芳基雜環(huán)烯基、稠合雜芳基環(huán)烯基、稠合雜芳基雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基的化合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該環(huán)化產(chǎn)物選自由下式組成的組
68.下式的與樹脂結(jié)合的異腈 其中 是一種固體載體樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的N－[(脂族或芳族)羰基]－2－氨基乙酰胺化合物的方法,其中R
文檔編號C07C269/06GK1289324SQ99802503
公開日2001年3月28日 申請日期1999年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月29日
發(fā)明者C·哈爾姆, G·C·莫頓, J·M·薩爾威諾, R·F·拉保迪尼勒, H·J·梅森, M·M·莫里斯特, 馬良, M－P·徹里爾 申請人:阿溫蒂斯藥物制品公司