專利名稱：用作－氧化氮合酶抑制劑的鹵代脒基氨基酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鹵代脒基氨基酸衍生物、及其在治療中的應用、尤其是作為一氧化氮合酶抑制劑的應用。
現(xiàn)有技術從二十世紀八十年代早期以來就已知的是，乙酰膽堿引起的血管松弛依賴于血管內皮的存在，該活性歸因于稱為內皮衍生松弛因子(EDRF)的不穩(wěn)定體液因子。一氧化氮(NO)作為血管舒張劑的活性已經廣為所知了100多年。此外，NO是亞硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、和其它硝基血管舒張劑的活性成分。最近做的EDRF作為NO的鑒定與下述發(fā)現(xiàn)相符合，即通過酶-NO合酶從氨基酸-L-精氨酸合成NO所通過的生化途徑。
一氧化氮是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的內源性刺激因子。除了依賴于內皮的松弛作用以外，NO還參與多種生物作用，包括中樞神經系統(tǒng)內吞噬細胞的細胞毒性和細胞與細胞間的信息傳遞(參見Moncada等人，Biochemical Pharmacology，38，1709-1715，1989；Moncada等人，Pharmacological Review，43，109-142，1991)。NO過量生成看來涉及多種病癥，尤其是包括系統(tǒng)低血壓的病癥例如中毒性休克、膿毒性休克以及用一些細胞因子進行的治療(Kerwin等人，J．Medicinal Chemistry，38，4343-4362，1995)。
L-精氨酸類似物-L-N-一甲基精氨酸(L-NMMA)可抑制從L-精氨酸合成NO，并且已經有人提出用L-NMMA治療中毒性休克和其它類型系統(tǒng)低血壓(WO 91／04024和GB-A-2240041)。除了L-NMMA之外，WO 91／04024和EP-A-0446699還提出了一些其它NO合酶抑制劑在相同目的方面的治療應用。
最近已變得明顯的是，至少有三種如下所述的NO合酶(i)位于內皮中的組成型、Ca++／鈣調蛋白依賴性酶，其對受體或身體刺激起反應而釋放NO。
(ii)位于腦中的組成型、Ca++／鈣調蛋白依賴性酶，其對受體或身體刺激起反應而釋放NO。
(iii)不依賴于Ca++的酶，其是通過內毒素和細胞因子將血管平滑肌、巨噬細胞、內皮細胞、以及大量其它細胞活化而被誘導的。一旦表達，這種誘導型NO合酶就長時間內連續(xù)產生NO。
通過兩種組成酶釋放的NO是作為幾種生理反應的傳導機制。通過該誘導酶產生的NO是腫瘤細胞和侵襲性微生物的細胞毒性分子。同樣明顯的是，NO過量生成的不利作用、尤其是病理性舒血管和組織損傷，可能在很大程度上是由于該誘導型NO合酶合成的NO的作用所致(Knowles和Moncada，Biochem J298，249-258，1994；Billiar等人，Annals of Surgery，221，339-349，1995；Davies等人，1995)。
同樣日趨明顯的是，NO可能參與在一些病癥例如關節(jié)炎中發(fā)生的軟骨變性，并且已知在類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎中NO合成增加了(McInnes等人，J．Exp．Med，184，1519-1524，1996；Sakurai等人，J．Clin．Investig96，2357-2363，1995)。因此，能受益于抑制從L-精氨酸合成NO的病癥包括自身免疫性疾病和／或影響關節(jié)的炎癥，例如關節(jié)炎，以及炎性腸病、心血管缺血、糖尿病、糖尿病性視網膜病、腎病、心肌病、充血性心力衰竭、心肌炎、動脈粥樣硬化、偏頭痛、逆流性食管炎、腹瀉、過敏性腸綜合征、囊性纖維變性、肺氣腫、哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管擴張、椎間盤突出、肥胖、牛皮癬、紅斑痤瘡、接觸性皮炎、痛覺過敏(異常性疼痛)、腦缺血[病灶性缺血、血栓形成性中風、和整體性缺血(心搏停止的繼發(fā)性反應)]、焦慮、多發(fā)性硬化，和由NO介導的其它中樞神經系統(tǒng)障礙例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病，鼻炎，癌癥治療，和由NO介導的其它病癥，包括在需要給予拖延性鴉片類鎮(zhèn)痛劑的患者中產生的鴉片類制劑耐受、和在給予苯并二氮卓類藥物的患者中產生的苯并二氮卓類藥物耐受，以及其它成癮性行為例如尼古丁和食物成癮性障礙(Kerwin等人，J．MedicinalChemistry，38，4343-4362，1995；Knowles和Moncada，Biochem J298，249-258，1994；Davies等人，1995；Pfeilschifter等人，Cell BiologyInternational，20，51-58，1996)。
能受益于抑制從L-精氨酸合成NO的其它病癥包括與由多種制劑引起的膿毒性和／或中毒性休克有關的系統(tǒng)低血壓；用細胞因子例如TNF、IL-1和IL-2進行的治療；以及在移植治療中作為短期免疫抑制的佐劑(E．Kelly等人，J．Partent．Ent．Nutri19，234-238，1995；S．Moncada和E．Higgs，F(xiàn)ASEB J9，1319-1330，1995；R．G．Kilboum等人，Crit．Care Med23，1018-1024，1995)。
最近，NO已經被確定為脊髓疼痛路徑中的神經遞質。據(jù)表明，將NO合酶抑制劑對慢性疼痛綜合征患者、更具體來說慢性緊張型頭痛患者給藥減輕了疼痛水平(The Lancet，353256-257，287-289，1999)。
迄今為止，在提出用于治療的NO合酶抑制劑當中，有一些是非選擇性的，特別是L-NMMA；它們既抑制組成型NO合酶，又抑制誘導型NO合酶。為了防止出現(xiàn)將組成型NO合酶過度抑制所可能出現(xiàn)的嚴重后果包括高血壓和可能的血栓形成和組織損害，使用這種非選擇性NO合酶抑制劑需要特別小心。尤其是，當使用L-NMMA治療中毒性休克時，有人建議在整個治療期間必須對患者進行連續(xù)的血壓監(jiān)視。因此，雖然只要采取適當?shù)念A防措施，非選擇性NO合酶抑制劑還是具有治療用途，但是能將誘導型NO合酶抑制到比組成同種型NO合酶要大很多程度的選擇性NO合酶抑制劑將具有更大治療價值，并易于使用(S．Moncada和E．Higgs，F(xiàn)ASEB J9，1319-1330，1995)。
WO 96／35677、WO 96／33175、WO 96／15120、WO 95／11014、WO95／11231、WO 95／25717、WO 95／24382、WO 94／12165、WO 94／14780、WO 93／13055、EP 0446699A1和US 5132453描述了能抑制一氧化氮合成、并優(yōu)先抑制誘導同種型NO合酶的化合物。本說明書所提及的文獻都全文引入本發(fā)明以作參考。
發(fā)明簡述從廣義上說，本發(fā)明涉及在需要抑制或調節(jié)一氧化氮合成的個體中，通過給予能優(yōu)先抑制或調節(jié)誘導同種型一氧化氮合酶而不是組成同種型一氧化氮合酶的化合物來抑制或調節(jié)一氧化氮合成。本發(fā)明的另一目的是在需要降低一氧化氮水平的個體中降低一氧化氮水平。
本發(fā)明還涉及將脒基氨基酸衍生物鹵代以使其表現(xiàn)出iNOS抑制活性和生物活性。鹵代改變了脒基部分的堿性，增強了作為iNOS抑制劑的效力，并提供了更長的體內半壽期。
本發(fā)明化合物由式(I)鹵代脒基化合物或其可藥用鹽代表 R1選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基；R2選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和R或Sα-氨基酸；R3和R4獨立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和NO2；其中R1、R2、R3和R4可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、和胍基；R11選自羥基、和R或Sα-氨基酸；G選自C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基、和C2-C10亞炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基，這些取代基又可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素；G選自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH3)k-(CX7X8)j-(CH2)h，其中w、y、z、k、j、h獨立地為0-3的整數(shù)，A是可任選被-個或多個下述基團取代的3元-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、和氨基，這些取代基又可分別任選被鹵素或C1-C10烷基取代，條件是，當G選自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h時，Y必須包含鹵素；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8獨立地不存在或者為氫、鹵素、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、或C2-C10鏈炔基，其中所述C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基可任選被一個或多個下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；Y選自雜環(huán)基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10二鹵代烷基、C1-C10三鹵代烷基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基；Y可以是NR9R10，其中R9和R10獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、硝基、氨基、芳基、和C1-C10烷芳基；條件是，G或Y至少有一個包含鹵素。
本發(fā)明化合物可以以幾何異構體或立體異構體形式存在。本發(fā)明涉及所有這些化合物，包括順式和反式幾何異構體、E-和Z-幾何異構體、R和S-對映異構體、非對映異構體、d-異構體、l-異構體、它們的外消旋混合物以及其它混合物，所有這些形式的本發(fā)明化合物都在本本發(fā)明的目的是提供具有作為一氧化氮合酶抑制劑的用途的化合物。這些化合物還優(yōu)先抑制誘導型NO合酶，并且抑制誘導型NO合酶的能力比抑制組成型NO合酶的能力強至少3倍。
本發(fā)明的目的還是提供比現(xiàn)有技術已知化合物選擇性更強的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物優(yōu)選為式(I)鹵代脒基化合物或其可藥用鹽 其中R1選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基；R2選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和R-或S-α-氨基酸；R3和R4獨立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和NO2；其中R1、R2、R3和R4可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、和胍基；R11選自羥基、和R-或S-α-氨基酸；G選自C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基、和C2-C10亞炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基，這些取代基又可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素；G選自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h，其中w、y、z、k、j、h獨立地為0-3的整數(shù)，A是可任選被一個或多個下述基團取代的3元-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、和氨基，這些取代基又可分別任選被鹵素或C1-C10烷基取代，條件是，當G選自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h時，Y必須包含鹵素；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8獨立地不存在或者為氫、鹵素、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、或C2-C10鏈炔基，其中所述C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基可任選被一個或多個下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；Y選自雜環(huán)基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10二鹵代烷基、C1-C10三鹵代烷基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基；Y可以是NR9R10，其中R9和R10獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、硝基、氨基、芳基、和C1-C10烷芳基；條件是，G或Y至少有一個包含鹵素。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選為定義如下的式(I)化合物，其中G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素；Y選自C1-C10鹵代烷基、C1-C10二鹵代烷基、C1-C10三鹵代烷基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選為定義如下的式(I)化合物，其中R1和R2是H，R3和R4獨立地為H或NO2；G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素；Y選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、和C2-C6鏈炔基，所述基團分別可任選被一個或多個鹵素取代，或者Y是NHR9，其中R9是氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、或C2-C6鏈炔基。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選為定義如下的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4是H；且Y是任選被至少一個鹵素取代的C1-C6烷基。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選選自下述化合物N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；和N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二鹽酸鹽。
在本說明書中，單獨或組合使用的術語“烷基”是表示含有1-10個、優(yōu)選1-8個、更優(yōu)選1-6個碳原子的支鏈或直鏈無環(huán)烷基。這種烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
術語“鏈烯基”是指含有至少一個雙鍵的支鏈或直鏈不飽和無環(huán)烴基。這類基團含有2-10個、優(yōu)選2-8個、更優(yōu)選2-6個碳原子。合適鏈烯基的實例包括丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、和辛烯-1-基等。
術語“鏈炔基”是指含有一個或多個三鍵的支鏈或直鏈不飽和無環(huán)烴基。這類基團含有2-10個、優(yōu)選2-8個、更優(yōu)選2-6個碳原子。合適鏈炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。
術語“雜環(huán)基”表示具有3-約6個碳原子、并且其中有1-約4個碳原子被氮、氧或硫替代的不飽和環(huán)狀烴基。“雜環(huán)基”可以與芳烴基稠合。合適的雜環(huán)基包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-噻烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基等。
術語“芳基”表示具有4-16個、優(yōu)選6-約12個、更優(yōu)選6-10個碳原子的芳烴基。合適芳烴基的實例包括苯基、萘基等。
術語“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”表示在環(huán)中具有3-10個、優(yōu)選3-6個碳原子的脂環(huán)基。合適脂環(huán)基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-環(huán)己烯-1-烯基、環(huán)己烯基等。
單獨或組合使用的術語“烷氧基”表示烷基醚基，其中術語烷基定義同上，并最優(yōu)選含有1-4個碳原子。合適烷基醚基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術語“亞烷基”表示含有1-10個、優(yōu)選1-8個、更優(yōu)選1-6個碳原子的烴。
術語“亞烯基”和“亞炔基”表示含有2-10個、優(yōu)選2-8個、更優(yōu)選2-6個碳原子的烴。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術語“前藥”是指被制成的在體內更有活性的化合物。
在本說明書中，當提到“治療”患者時，也包括預防。
本發(fā)明包括式(I)化合物的鹽、尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括式(I)化合物與無機酸和有機酸形成的鹽。這種酸加成鹽通常是可藥用鹽，但是非可藥用鹽在制備和純化本發(fā)明化合物方面有利用價值。因此，優(yōu)選的鹽包括與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、和羥乙磺酸。式(I)化合物的鹽可通過將游離堿形式的適當化合物與適當酸反應來制得。
雖然可將式(I)化合物以原始未配制形式給藥，但是優(yōu)選將式(I)化合物以藥物組合物形式給藥。另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和一種或多種其可藥用載體、以及任選含有的一種或多種其它治療組分。載體必須是“可接受的”，這是指其與制劑其它組分相容、并對接受者無害。
制劑包括適于通過下述給藥途徑給藥的制劑口服給藥、非胃腸道給藥(包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內和關節(jié)內給藥)、吸入給藥、直腸給藥和局部給藥(包括經皮膚、頰、舌下和眼內給藥)，但是最適給藥途徑可取決于例如受藥者的身體狀況和病癥。制劑可制成便于給藥的單位劑量劑型，并且可通過制藥領域任何眾所周知的方法制備。所有方法都包括將式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物(“活性組分”)與由一種或多種輔助組分構成的載體混合的步驟。制劑一般是這樣制得的將活性組分與液態(tài)載體或細分散的固態(tài)載體或二者均勻且充分混合，然后如果需要的話將產物定形成所需制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以呈下述劑型分別含有預定量活性組分的不連續(xù)單位例如膠囊劑、扁囊劑或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或懸浮劑；水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。還可以以大丸劑、干藥糖劑或糊劑呈遞活性組分。
可通過任選與一種或多種輔助組分壓片或模制來制備片劑。壓制片可通過在適當機器中將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的、呈可自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性組分壓片來制備。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物在適當機器中模制來制備?？扇芜x將片劑包衣或刻痕，并且可將片劑配制成能緩慢或控制釋放活性組分的片劑。
非胃腸道給藥制劑包括含水和非水無菌注射液，所述注射液可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、和使制劑與受藥者血液等滲的溶質；含水和非水無菌懸浮液，所述懸浮液可含有懸浮劑和增稠劑?？蓪⒎俏改c道給藥制劑置于單劑量或多劑量容器中，例如密封在安瓿和小瓶中，并且可將制劑以凍干(冷凍干燥)狀態(tài)貯存，該冷凍干燥制劑僅需在使用前即時加入無菌液態(tài)載體例如鹽水、注射用水。臨時注射溶液和懸浮劑可由上述類型的無菌粉劑、粒劑和片劑制得。
直腸給藥制劑可以以用常用載體例如可可脂或聚乙二醇制成的栓劑形式提供。
在口中例如頰或舌下局部給藥的制劑包括在調味基質例如蔗糖或阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性組分的錠劑、和在基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性組分的軟錠劑。
優(yōu)選的單位劑量制劑是含有如下所述量或其適當分數(shù)的活性組分作為有效劑量的制劑。
應當理解，除了上文特別提及的組分以外，本發(fā)明制劑可包含與劑型有關的其它本領域常用組分，例如適于口服給藥的制劑可包含矯味劑。
本發(fā)明化合物可以以0．001-2500mg／kg／天的劑量口服或注射給藥。對于成人，劑量通常為0．005-10g／天。片劑或其它以不連續(xù)單位提供的劑型可方便地含有下述量的本發(fā)明化合物在該劑量或多個該劑量是有效的，例如含有5mg-500mg、通常約10mg-200mg的單位。
式(I)化合物優(yōu)選口服或注射(靜脈內或皮下注射)給藥。對于患者，本發(fā)明化合物的精確給藥量將由醫(yī)師負責確定。然而，所用劑量將取決于多種因素，包括患者的年齡和性別、所治療的明確疾病、及其嚴重程度。給藥途徑也可能與病癥及其嚴重程度有關。
本說明書中所提及的美國或國外的所有文獻、專利或申請都引入本發(fā)明以作參考。
下面是用于制備本發(fā)明化合物的合成方案。方案1 a．CuSO4．b．R1C(=NH)OEt．HCl．c．離子交換樹脂方案2 a．(Ph3P)2PdCl2．b．DAST．c．H2，Pd／C．d．i．CH3C(=NH)OEt．HCl，ii．HCl．方案3 a．R1C=(NOH)Cl方案4 a．3，5-二甲基吡唑-1-甲脒方案5 a．NaBH4．B．DAST方案6 方案7 方案8 方案9
無需作更詳盡的說明，本領域技術人員可以使用前面的說明、將本發(fā)明用至極致。下面的優(yōu)選具體實施方案僅僅用于說明，而不是以任何方式限制該公開的剩余部分。
實施例實施例1 4，4-二氟-N5-(1-亞氨基乙基)-L-鳥氨酸二鹽酸鹽 如J．Org．Chem．61，1996，pp 2497-2500所述制備4，4-二氟鳥氨酸，然后按照J．Antibiotics 25，1972，p179中描述的方法將其處理，以形成它的銅復合物。如Analytical Biochemistry 62，1974，p291所述，用亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽處理4，4-二氟鳥氨酸的銅復合物，以形成δ-脒。然后如J．Antibiotics 25，1972，p179所述，將該銅復合物分解以形成本標題化合物。實施例2 4，4-二氟-N6-(1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 在J．Org．Chem．57，1992，pp 3397-3404所述的條件下，將Boc-L-Ala(ZnI)-OMe與Z-β-Ala-Cl反應，以形成保護的4-酮基-L-賴氨酸，然后將其溶于DCM，并用DAST處理以生成保護的4，4-二氟-L-賴氨酸。然后在催化氫解條件下將該ε-芐氧羰基保護基除去。將所得化合物與亞氨基乙酸甲酯鹽酸鹽反應，以生成ε-脒，然后將其與2N鹽酸反應以生成本標題化合物。實施例3 5，5-二氟-N6-(1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 如J．Med．Chem．20，1977，pp 1623-1627所述制備5，5-二氟賴氨酸，然后按照J．Antibiotics 25，1972，p179中描述的方法將其處理，以形成它的銅復合物。如Analytical Biochemistry 62，1974，p291所述，用亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽處理5，5-二氟賴氨酸的銅復合物，以形成ε-脒。然后如J．Antibiotics 25，1972，p179所述，將該銅復合物分解以形成本標題化合物。實施例4 N6-(2，2，2-三氯-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-4a)將10ml二甲基甲酰胺和0．26g(0．001mol)α-N-Boc-L-Lys-OMe置于三頸燒瓶中。向該溶液中加入0．35g(0．002mol)三氯亞氨基乙酸甲酯和0．53ml(0．003mol)二異丙基乙胺。將該溶液在25℃攪拌過夜。真空濃縮以除去二甲基甲酰胺。將殘余物用三氟乙酸處理30分鐘。用水稀釋，通過C-18色譜法純化，獲得了0．24g(80％)Ex-4a。FAB質譜，M+H=304。Ex-4b)將10ml甲醇和5ml 1N氫氧化鋰加到含有0．12g Ex-4a的燒瓶中。將該混合物攪拌10分鐘，然后真空濃縮。把所得殘余物通過C-18色譜法純化，獲得了0．1g(95％)本標題化合物。FAB質譜，M+H=290。實施例5 N6-(2，2，2-三氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-5a)將100ml乙醇和6．5g(0．027mol)α-N-Boc-L-Lys-OH置于裝配有干冰／丙酮冷凝器的三頸燒瓶中。將該三頸燒瓶冷卻至-78℃，通過玻璃分散管加入5g(0．053mol)三氟乙腈。加入完成后，加入2．7g(0．027mol)三乙胺。將該溶液在25℃攪拌過夜。真空濃縮，獲得了11g Ex-5a，為無色粘稠油狀物。1H-NMR(D2O)1．05(t，9H)，1．25-1．75(m，6H)，1．35(s，9H)，2．8(q，6H)，2．95(t，2H)，3．7(t，1H)；19F-NMR(D2O)-68．9(s)質譜，M+Li=348。Ex-5b)將10ml二氧雜環(huán)己烷(用HCl飽和的)加到裝有0．5g Ex-5a的燒瓶中。將該混合物攪拌30分鐘，然后真空濃縮，獲得了有粘性的白色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于水，冷凍干燥，獲得了本標題化合物，為吸濕性泡沫狀物。1H-NMR(D2O)1．15(t，鹽酸三乙胺)，1．3-1．5(m，2H)，1．6-1．7(m，2H)，1．8-1．9(m，2H)，3．05(q，鹽酸三乙胺)，3．35(t，2H)，3．9(t，1H)；19F-NMR(D2O)-71．4(s)質譜，M+H=242。實施例6 N6-(2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-6a)將0．5g(1．4mmol)實施例Ex-20a產物加到甲醇和催化量的鈀黑的混合物中。向該混合物中加入過量甲酸銨。將該混合物在室溫攪拌24小時。將該反應混合物經由硅藻土過濾，濃縮，獲得了無色油狀物。Ex-6b)將Ex-6a產物溶于2N鹽酸，并在室溫攪拌3小時。將該溶液用水稀釋，冷凍干燥，獲得了0．3g(95％)本標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR(D2O)1．3-1．6(m，2H)，1．6-1．75(m，2H)，1．8-2．0(m，2H)，3．35(t，2H)，4．0(t，1H)，6．55(t，1H)；元素分析計算值C8H15O2N3Cl2F2+5H2O+4NH4Cl+0．4 賴氨酸C，18．16；H，7．24；N，15．88實測值C，18．13；H，6．99；N，15．69實施例7(±)-E-2-氨基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-烯酸二鹽酸鹽 Ex-7a)在氬氣氛、機械攪拌、100℃-110℃溫度下，將65．8g反式-1，4-二氯-2-丁烯分批加到47g鄰苯二甲酰亞氨基化鉀中。然后將該反應混合物在145℃-150℃攪拌2小時。之后將其冷卻至20℃，用3×400ml乙醚萃取。分離乙醚層，并汽提以獲得固體。將該固體用乙醇重結晶，獲得了N-(反式-4-氯-2-丁烯基)鄰苯二甲酰亞胺，為黃色晶體，重36g，產率為61％。C12H10ClNO2(MW 237．25)元素分析計算值C，61．26；H，4．29；N，6．02；Cl，14．94；實測值C，61．18；H，4．30；N，5．98；Cl，14．62．Ex-7b)在60-65℃、氬氣氛下，將3．7g金屬鈉溶于200ml無水乙醇，然后冷卻至30℃。之后在充分攪拌下加入27．4g乙酰氨基丙二酸乙酯。30分鐘后，將30g Ex-7a分3批加入。將該反應混合物加熱回流4小時，冷卻并過濾。將濾液蒸發(fā)，把殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，并用100ml水洗滌。然后將該有機層干燥，過濾并濃縮。之后加入100ml己烷，過濾后獲得了27g本標題化合物白色固體粗產物。將該反式-2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-6-鄰苯二酰亞氨基-4-己烯酸乙酯固體通過硅膠柱色譜法純化或用乙醇重結晶。C21H24N2O7(MW 416．15)元素分析計算值C，60．63；H，5．81；N，6．77；實測值C，60．51H，5．81；N，6．64．Ex-7c)將25g反式-2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-6-鄰苯二酰亞氨基-4-己烯酸乙酯和200ml 37％鹽酸的混合物加熱回流20小時，然后在0-2℃放置20小時。過濾以除去鄰苯二甲酸，將濾液真空蒸發(fā)至干。然后加入100ml無水乙醇并真空蒸發(fā)。把殘余固體溶于100ml無水乙醇中，過濾，獲得了13g反式-2，6-二氨基-4-己烯酸二鹽酸鹽。Ex-7d)如J．Amer．Chem．SocVol．95，6800，(1973)所述，將10g反式-2，6-二氨基-4-己烯酸二鹽酸鹽溶于600ml 95％乙醇中，使其流過100g礬土(Alcoa F-20)柱。用2升95％乙醇洗脫該柱，然后將洗脫液真空濃縮至約200ml。將沉淀過濾，干燥，獲得了反式-4，5-去氫賴氨酸-鹽酸鹽。Ex-7e)在100℃將11g反式-4，5-去氫賴氨酸-鹽酸鹽溶于10ml水中。之后用30分鐘將7g碳酸銅以少量多次方式加入。然后將該反應混合物冷卻至20℃并過濾。然后在4℃-5℃將1．5當量的氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽分批加到上述濾液中。通過加入2N氫氧化鈉將該反應混合物的pH維持在約10．5。攪拌2小時后，將該反應混合物流過離子交換樹脂，并用0．5N氨水洗脫。然后用2N鹽酸將該氨水溶液小心地酸化至pH4，蒸發(fā)，獲得了實施例7化合物。實施例8(±)-2-氨基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸鹽酸鹽 Ex-8a)將92．8g 1，4-二氯-2-丁炔和108g六亞甲基四胺在500ml氯仿中于氬氣氛下回流18小時。然后將該反應混合物冷卻并過濾，獲得了168g 1，4-二氯-2-丁炔六亞甲基四胺復合物，為棕色固體。Ex-8b)將Ex-8a產物(60g)在500ml用HCl飽和的無水乙醇中的溶液于氬氣氛下回流18小時，并冷卻至20℃。將所形成的沉淀過濾，把母液濃縮，獲得了黃色蠟狀固體。將其用乙醚重結晶，獲得了41g 1-氨基-4-氯-2-丁炔鹽酸鹽，為黃色固體。C4H7Cl2N(MW 141．59)元素分析計算值C，34．78；H，5．05；N，10．09；Cl，50．08；實測值C，31．61，H，5．70；N，12．49；Cl，45．53。Ex-8c)將14．1g 1-氨基-4-氯-2-丁炔鹽酸鹽溶于70ml二氧雜環(huán)己烷和35ml水中。加入4g NaOH，將該反應混合物攪拌30分鐘，然后在20℃加入21．8g碳酸二叔丁酯。將該反應混合物在20℃-25℃攪拌8小時，然后分離出下面的有機層。將上面的水層用100ml二氯甲烷萃取。合并有機層，用50％碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，用Darco處理，經由硅藻土過濾，濃縮，獲得了棕色油狀物。將該油狀物進行色譜純化，獲得了9g 1-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-2-丁炔，為白色固體。C9H14ClNO2(MW 205．25)元素分析計算值C，53．25；H，6．92；N，6．96；Cl，17．27；實測值C，52．67；H，6．86；N，6．76；Cl，17．22。Ex-8d)將12．1g 1-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-2-丁炔與8g乙酰氨基丙二酸二乙酯和乙醇鈉(用900mg鈉在100ml無水乙醇中制得的)的混合物回流16小時。然后將乙醇真空除去，把殘余物在水和乙酸乙酯／乙醚(1∶1)之間分配。將有機層用0．5N NaOH和0．5N HCl處理，并用水洗滌。然后將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將該產物用乙酸乙酯／石油醚重結晶，獲得了約7g2-乙?；被?6-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-4-己炔酸乙酯。Ex-8e)按照Tetrahedron Lett Vol．21，4263，(1980)中描述的方法，在20-25℃，用1．5當量KOH的水溶液將10．2g2-乙?；被?6-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-4-己炔酸乙酯在乙醇中部分皂化3小時，以約90％的產率獲得了2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-4-己炔酸。Ex-8f)通過在300ml二氧雜環(huán)己烷中回流24小時將17gEx-8e脫羧。然后將該反應混合物冷卻至室溫，把溶劑真空除去。然后將殘余物溶于80ml乙醇中，加入1．2當量KOH的水溶液以進一步皂化15小時，獲得了10．5g 2-乙?；被?6-叔丁氧基羰基氨基-4-己炔酸。Ex-8g)將10g 2-乙酰基氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-4-己炔酸溶于50ml乙酸和25ml 4N HCl二氧雜環(huán)己烷溶液中，并在25℃攪拌2小時。將該反應混合物汽提至干，獲得了2-乙?；被?6-氨基-4-己炔酸。Ex-8h)將2．86g氟亞氨基乙酸乙酯、1當量2-乙?；被?6-氨基4-己炔酸和6．48g DBU溶于200ml無水乙醇中，并在20℃、氬氣氛下攪拌16小時。將溶劑真空除去，加入100ml水。將該反應混合物經由酸性離子交換柱過濾，把產物用10％吡啶／水洗脫。將溶劑真空除去，獲得了(±)-2-乙?；被?6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸鹽酸鹽。Ex-8i)將(±)-2-乙?；被?6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸鹽酸鹽樣本(3g)依次用濃鹽酸和吡啶處理，獲得了(±)-2-氨基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸二鹽酸鹽。實施例9 1-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基甲基)-2-(1-羧酸氨基乙基)環(huán)丙烷二鹽酸鹽 Ex-9a)通過將碘化三甲基锍與NaH反應原位生成0．05mol二甲基·亞甲基硫在MDSO／THF混合物中的溶液。在0℃立即加入0．05mol Ex-7b在30ml DMSO中的溶液，將該反應混合物在20℃溫熱2小時。將該反應混合物用飽和氯化銨溶液洗滌，并用乙酸乙酯萃取。干燥后，將乙酸乙酯蒸發(fā)，獲得了Ex-9a。Ex-9b)按照與Ex-7b類似的方法，由Ex-9a制得了本標題化合物。實施例10 2-氨基-5-外亞甲基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽 Ex-10a)如J．Med．Chem．20，1977，pp1623-1627所述制備2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-酮基-6-鄰苯二甲酰亞氨基己酸乙酯，然后將其與亞甲基三苯基正膦進行Wittig反應，獲得了2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-外亞甲基-6-鄰苯二甲酰亞氨基己酸乙酯。Ex-10b)按照與Ex-7b類似的方法，由Ex-10a制得了本標題化合物。實施例112-氨基-5-環(huán)丙基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽 Ex-11a)將Ex-10a樣本用等摩爾量的亞甲基二甲基硫(methylenedimethyl sufurane)處理。常規(guī)后處理后，獲得了2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-環(huán)丙基-6-鄰苯二甲酰亞氨基己酸乙酯。Ex-11b)按照與Ex-7b類似的方法，由Ex-11a制得了本標題化合物。實施例12 2-氨基-5-甲基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽 Ex-12a)將Ex-10a樣本在5位還原或氫化，獲得了2-乙酰氨基-2-乙氧羰基-5-甲基-6-鄰苯二甲酰亞氨基己酸乙酯。Ex-12b)按照與Ex-7b類似的方法，由Ex-12a制得了本標題化合物。實施例13 2-氨基-4-外亞甲基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽 Ex-13a)如J．Chem．Soc．Perkin I，1825，(1972)所述制備4-氧代賴氨酸。然后將其與亞甲基三苯基正膦進行Wittig反應，獲得了4-亞甲基賴氨酸。Ex-13b)按照與Ex-7d類似的方法，由Ex-13a制得了本標題化合物。實施例14 N-1-亞氨基-2-氟乙基-4-噁溶菌素二鹽酸鹽 Ex-14a)如Recl．Trav．Chim．Pays-Bas，81，713-719(1962)所述制備O-2-氨基乙基絲氨酸或4-噁溶菌素二鹽酸鹽。然后按照Ex-7d中所述的方法，將其轉化成本標題化合物。實施例15 N-1-亞氨基-2-氟乙基-5-氧雜高賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-15a)如J．Antibiot．；29，38-43(1976)所述制備2-氨基-4-(2-氨基乙氧基)丁酸。然后按照由Ex-7d制備Ex-7所述的方法，將其轉化成本標題化合物。實施例16 5-氟-N6-(1-亞氨基乙基)-D，L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-16a)采用與J．Antibiotics 25，1972，p179所述相同的方法處理5-氟賴氨酸(45mg)(Oakwood)，以形成其銅復合物。如AnalyticalBiochemistry 62，1974，p291所述，將5-氟賴氨酸的銅復合物與亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽反應，以形成ε-脒。然后如J．Antibiotics 25，1972，p179所述，將該銅復合物分解以形成本標題化合物。將所得產物通過C-18色譜法純化，獲得了32mg(46％)本標題化合物。C8H16N3O2F+2．55HCl+．20NH4Cl+．5H2O中C，H，N的計算值C30．21；H6．51；N14．00。實測值C29．91；H6．28；N14．01實施例17N-(1-亞氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽 采用與J．Chem．Res．Miniprint 12，1990；p2868所述相同的方法用2-氯-1，1-二氟乙烯處理N-Boc-L-半胱氨酸，以形成N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-L-半胱氨酸。將N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-L-半胱氨酸與鄰苯二甲酰亞氨基化鉀在DMF中于100℃反應，以形成鄰苯二甲酰亞胺。然后在乙醇中用肼處理該鄰苯二甲酰亞胺以形成胺。將該胺用亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽處理以形成脒。將所得產物通過C-18色譜法純化，獲得了該Boc化合物。用HCl／二氧雜環(huán)己烷(4N)在乙酸中將Boc除去，以獲得本發(fā)明化合物。實施例18N-(1-亞氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-18a)在攪拌下，將N-Boc-D，L-高半胱氨酸(5mmol)在氫氧化鈉(5ml，2N)中的溶液緩慢地加到1，2-二氯-1，1-二氟乙烷(5mmol)的DMF溶液中。然后將所得溶液在50℃加熱16小時。然后將該反應溶液倒入乙酸乙酯中，用檸檬酸(5％)和鹽水提取，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。通過快速柱色譜法純化所得產物，獲得了N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-D，L-高半胱氨酸。按照與實施例17所述相同的方法，用N-Boc-S-(2-氯-1，1-二氟乙基)-D，L-高半胱氨酸制得了實施例18化合物。實施例19 N5-(1-亞氨基乙基)-2，5-二氨基戊酸二鹽酸鹽 Ex-19a)在攪拌下，將乙酰氨基丙二酸二乙酯(21．7g，0．1mol)溶液加到乙醇鈉(4mmol)的乙醇(50ml)溶液中。將所得溶液冷卻至0℃，然后用約20分鐘緩慢地加入4，4，4-三氟巴豆腈(13．3g，0．11mol)。然后將該反應溶液在室溫攪拌1．5小時。然后將該反應溶液倒入EA，用鹽水提取，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得了澄清液體，靜置固化后獲得了32．2g白色固體。Ex-19b)將該腈(11．4g，34mmol)在乙醇中于60psi、68℃用RaNi氫化3小時。將該反應溶液真空濃縮。把EtOH和MTBE加到該油狀物中，收集所得白色固體，獲得了1．5g產物。C11H15N2O4F3中C，H，N的計算值C44．45；H5．43；N9．42。實測值C44．60；H5．18；N9．23。Ex-19c)將內酰胺(1．0g，3．4mmol)在鹽酸(濃鹽酸，5ml)中回流4．5小時。將該反應溶液真空濃縮。把所得殘余物通過C-18色譜法純化，獲得了氨基酸(500mg)。C6H11N2O2F3．2．01HCl．0．6H2O中C，H，N，Cl的計算值C25．35；H5．04；N9．86；Cl25．07。實測值C25．08；H4．97；N9．80；Cl25．07。Ex-19d)按照實施例3的方法，將胺(0．37g，1．3mmol)用亞氨基乙酸乙酯(0．17g，1．4mmol)處理以形成脒。將產物通過C-18色譜法純化，獲得了脒(98mg)。C8H14N3O2F3．2．0HCl．1．5H2O中C，H，N的計算值C28．17；H5．61；N12．32。實測值C28．20；H5．37；N12．23實施例20 N6-(2-氯-2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-20a)將100ml乙醇和5g(0．02mol)Nα-Boc-L-Lys-OH置于裝配有干冰／丙酮冷凝器的三頸燒瓶中。將該三頸燒瓶冷卻至-78℃，通過玻璃分散管加入5g(0．045mol)氯二氟乙腈。加入完成后，加入5g(0．05mol)三乙胺。將該溶液在25℃攪拌過夜。真空濃縮，將所得殘余物溶于水，并置于Dowex50離子交換柱上。用水洗滌該柱，用10％含水吡啶洗脫產物。將溶劑真空除去，獲得了1．26g Boc-保護的產物，為白色固體。用反相色譜法將樣本進一步純化，獲得了Boc-保護的產物，為白色固體。C13H22O4N3Cl1F2質譜分析M+H=358。C13H22O4N3Cl1F2+H2O的元素分析計算值C，36．78；H，5．14；N，8．58實測值C，36．39；H，5．38；N，8．3Ex-20b)將20ml 2N鹽酸加到含有0．185g實施例Ex-20a產物的燒瓶中。將該混合物攪拌2．5小時，用水稀釋，冷凍干燥，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(D2O)1．2-1．5(m，2HB)，1．5-1．7(m，2H)，1．7-2．0(m，2H)，3．35(t，2H)，3．9(t，1H)；C8H16O2N3Cl3F2+4H2O+0．15賴氨酸的元素分析計算值C，24．75；H，6．14；N，10．67實測值C，24．96；H，6．26；N，10．39實施例21 N6-(2-氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-21a)將3．8g(0．027mol)氟亞氨基乙酸乙酯加到5g(0．18mol)Nα-Cbz-賴氨酸在50ml乙醇中的溶液內。將該混合物在25℃攪拌24小時。將該反應混合物濃縮，獲得了油狀殘余物。進行色譜處理(C-18，乙腈／水)，洗脫下了含有Cbz-保護的本標題化合物的兩部分。第一部分含有1．5g比例為2∶1的Cbz-保護產物與原料Cbz-賴氨酸，第二部分含有0．4gCbz-保護產物。1H-NMR(D2O)1．2-1．4(m，2H)，1．6-1．7(m，3H)，1．7-1．8(m，1H)，3．2(t，2H)，4．1(t，1H)，5．0(s，2H)，5．1(d，2H)，7．3(s，5H)；C16H22O4N3F1+CF3CO2H+2．5H2O的元素分析計算值C，43．38；H，5．66；N，8．43實測值C，43．38；H，5．30；N，8．25Ex-21b)將1．5g實施例Ex-21a第一部分產物在20ml 2N鹽酸中的溶液于回流狀態(tài)下攪拌2．5小時。去除加熱并真空濃縮，獲得了0．5g本標題化合物，為無色油狀物。1H-NMR(D2O)1．3-1．5(m，2H)，1．5-1．7(m，2H)，1．7-2．0(m，2H)，3．25(t，2H)，3．95(t，1H)，5．15(d，2H)；C8H18O2N3F1Cl2+5H2O+0．5賴氨酸的元素分析計算值C，27．65；H，7．59；N，11．73實測值C，27．74；H，7．15；N，11．56實施例22 5-氟-N6-(1-(噻吩-2-基)-1-亞氨基甲基)-D，L-賴氨酸 Ex-22a)向2-氰基噻吩和1當量乙醇的混合物中通入無水HCl氣體，直至獲得亞胺酸乙酯。Ex-22b)將實施例Ex-22a產物加到5-氟賴氨酸的乙醇溶液中，并攪拌直至反應完全。通過色譜法純化，獲得了本標題化合物。實施例23 N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-23a)將2．5g(5mmol)S-(Nw-Boc-3-氨基乙基)-Nα-Fmoc-L-半胱氨酸溶于25ml二氯甲烷中，通過加入8ml三氟乙酸并在室溫攪拌25分鐘來脫保護。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了S-(3-氨基乙基)-Nα-Fmoc-L-半胱氨酸。Ex-23b)在2．6ml(15mmol)二異丙基乙胺(DIPEA)存在下，將實施例Ex-23a產物與1．05g(10mmol)氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽在40ml乙醇中于室溫攪拌18小時。將該Fmoc-保護產物用制備反相HPLC進行分離，用含有0．05％TFA的乙腈／水(10-50％AcN，30分鐘)進行梯度洗脫。獲得了1．2g(2．6mmol；52％)白色固體產物。FAB MSM+H=460Ex-23c)將1．2g(2．6mmol)Ex-23b產物在5ml二乙胺和20ml DMF的混合物中攪拌15分鐘來脫保護。將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余油狀物通過制備反相HPLC進行純化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(0-30％AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了0．426mg(0．93mmol；36％)本標題化合物。FAB MS M+H=2381H NMR (D2O)1．77-1．92(m；2H)，2．49-2．61(m；2H)，2．86-3．05(m；4H)，3．38-3．48(m；2H)、4．02-4．08(m；1H)，5．04-5．10s；1H)and 5．19-5．25(s；1H)。實施例24 N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-24a)將20g(50mmol)S-(Nw-Z-2-氨基乙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸溶于100ml甲醇中，在5gNH4OOCH和1g鈀黑存在下于氮氣氛下攪拌24小時來除去Z-基團。將產物用制備反相HPLC進行分離，用含有0．05％ TFA的乙腈／水(0-40％ AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了5．6g(42％)S-(2-氨基乙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸。FAB MSM+H=265Ex-24b)將1．4g(5．3mmol)Ex-24a產物溶于25ml乙醇中，將其與1．05g(10mmol)氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽通過在2．6ml(15mmol)DIPEA存在下于室溫攪拌18小時來進行反應。將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余油狀物用制備反相HPLC進行純化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(10-50％AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了0．95g(2．94mmol；55％)Boc-保護產物。FAB MSM+H=324Ex-24c)將0．95g(2．94mmol)Ex-24b產物溶于25ml 1N鹽酸中，并于室溫攪拌12小時。用200ml水稀釋，冷凍干燥，獲得了0．46mg(1．55mmol；53％)本標題化合物，為油狀物。FAB MSM+H=2241H NMR(D2O)2．71-2．85(m；2H)，2．96-3．18(m；2H)，3．42-3．56 (m；2H)，4．18-4．28(m；1H)，5．18-5．22(s；1H)and5．25-5．30(s；1H)。實施例25N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-25a)將4．7g(20mmol)Nα-Boc-高半胱氨酸溶于50mlDMF中，加入1．6g(40mmol)NaH(60％礦物油分散液)。在室溫攪拌15分鐘后，向該混合物中緩慢地加入4．1g(20mmol)2-溴乙胺氫溴酸鹽。在室溫繼續(xù)攪拌16小時。將DMF減壓除去，把殘余物用制備反相HPLC進行分離，用含有0．05％TFA的乙腈／水(0-40％AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了4．05g(10．3mmol；52％)S-(2-氨基乙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸，為油狀物。FAB MSM+H=2791H NMR(D2O)1．25-1．35(m；9H)，1．78-2．10(m；2H)，2．44-2．67(m；2H)，2．69-2．80(m；2H)，3．04-3．15(m；2H)and 4．06-4．22(m；1H)。Ex-25b)將1．5g(3．8mmol)實施例Ex-25a產物溶于20ml乙醇中，將其與0．63g(6mmol)氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽通過在1．05ml(6mmol)DIPEA存在下于室溫攪拌18小時來進行反應。將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余油狀物用制備反相HPLC進行純化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(0-40％AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了1．4g(3．1mmol；82％)Boc-保護產物，為油狀物。FAB MSM+H=3381H NMR(D2O)1．24-1．34(m；9H)，1．75-2．12(m；2H)，2．43-2．83(m； 4H)，3．41-3．55(t；2H)，4．04-4．22(m；1H)，5．08-5．14(s；1H)and 5．23-5．28(s；1H)。Ex-25c)將1．4g(3．1mmol)Ex-25b產物溶于25ml 1N鹽酸，在室溫攪拌12小時。用300ml水稀釋，冷凍干燥，獲得了0．91mg(2．93mmol；95％)本標題化合物，為油狀物。FAB MSM+H=2381H NMR(D2O)1．98-2．25(m；2H)，2．60-2．84(m；4H)，3．43-3．56(m；2H)，4．06-4．16(t；1H)，5．08-5．14(s；1H)and 5．23-5．28(s；1H)。實施例26 N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-26a)按照實施例25的方法，用Nα-Boc-L-高半胱氨酸制備本標題化合物，獲得了7．5g(24．2mmol；96％)本標題化合物，為油狀物。FAB MS M+H=2381H NMR(D2O)1．98-2．25(m；2H)，2．60-2．84(m；4H)，3．43-3．56 (m；2H)，4．06-4．16(t；1H)，5．08-5．14 (s；1H)and 5．23-5．28(s；1H)。實施例27 N-(2-氯-2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-27a)將2．8g(10mmol)Ex-25a產物溶于40ml乙醇，向該溶液中加入1．75ml(10mmol)DIPEA。在冰浴冷卻下，向該混合物中通10分鐘二氟氯乙腈(F2ClCN)氣。將該混合物在室溫攪拌24小時，然后將溶劑真空蒸發(fā)。把殘余油狀物通過制備反相HPLC進行純化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(5-40％ AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了2．4g(6．2mmol；62％)Boc-保護產物，為油狀物。FAB MSM+H=390Ex-27b)將2．4g(6．2mmol)Ex-27a產物溶于50ml 1N鹽酸，在室溫攪拌12小時。用200ml水稀釋，冷凍干燥，獲得了1．4g(4．8mmol；77％)本標題化合物，為油狀物。FAB MSM+H=290實施例28N-(2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-28a)將2．4g(6．2mmol)Ex-27a產物溶于50ml甲醇，在攪拌、氬氣氛下用1g H4NOOCH和0．2g鈀黑處理48小時。濾除催化劑，將該Boc-保護產物通過制備反相HPLC進行純化，用含有0．05％TFA的乙腈／水(10-50％AcN，30分鐘)進行梯度洗脫，獲得了1．06g(2．26mmol；總產率為23％)白色固體。FAB MSM+H=356Ex-28b)將1．06g(2．26mmol)Ex-28a產物溶于20ml 1N鹽酸，在室溫攪拌12小時。用200ml水稀釋，冷凍干燥2次，獲得了0．69g(2．1mmol；96％)本標題化合物，為油狀物。FAB MSM+H=2561H NMR(D2O)2．02-2．28(m；2H)，2．55-2．90(m；4H)，3．48-3．65(m；2H)，4．03-4．18(m；1H)and6．40-6．80(t；1H)。實施例29N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基丙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-29a)將Nα-Boc-高半胱氨酸溶于DMF中，向該溶液中加入NaH(60％礦物油分散液)。在室溫攪拌15分鐘后，向該混合物中緩慢地加入2-溴丙胺氫溴酸鹽。在室溫繼續(xù)攪拌16小時。將DMF減壓除去，把殘余物用制備反相HPLC進行分離，用含有0．05％ TFA的乙腈／水進行梯度洗脫，獲得了S-(2-氨基丙基)-Nα-Boc-L-半胱氨酸。Ex-29b)將實施例Ex-29a產物溶于20ml乙醇中，將其與氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽通過在DIPEA存在下于室溫攪拌18小時來進行反應。將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余油狀物用制備反相HPLC進行純化，用含有0．05％ TFA的乙腈／水進行梯度洗脫，獲得了Boc-保護產物。Ex-29c)將Ex-229b產物溶于1N鹽酸，在室溫攪拌12小時。用水稀釋，冷凍干燥，獲得了本標題化合物。實施例30N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-雙高半胱氨酸二鹽酸鹽 Ex-30a)將Nα-Cbz-谷氨酸α-芐酯溶于THF，用硼烷處理。分離，獲得了保護的谷氨醇。Ex-30b)將Ex-30a產物用三苯基膦和四溴化碳處理。分離，獲得了2-Cbz-氨基-5-溴戊酸芐酯。Ex-30c)將Ex-30b產物溶于THF，與氫化鈉反應，然后與2-Boc-氨基巰基乙烷反應。分離，獲得了S-(Boc-氨基乙基)-Nα-Cbz-雙高半胱氨酸芐酯。Ex-30d)用HCl將Ex-30c產物進行Boc脫保護，獲得了S-(氨基乙基)-Nα-Cbz-雙高半胱氨酸芐酯。Ex-30e)如Ex-25b中所述，將Ex-30d產物與氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽反應，獲得了Cbz-保護產物，為芐酯。Ex-30f)通過氫化將Ex-30e產物脫保護，獲得了本標題化合物。實施例31 2-[N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基]-5-[2(S)-氨基丙酸-3-基]噻吩二鹽酸鹽 Ex-31a)在Heck偶合條件下將2-溴噻吩-5-甲酰胺與N-乙?；浔彼峒柞シ磻@得了2-(2-(乙?；被?丙烯酸甲酯-3-基)噻吩-5-甲酰胺。Ex-31b)將Ex-31a產物在手性氫化條件下進行氫化，獲得了2-(2(S)-(乙?；被?丙酸甲酯-3-基)噻吩-5-甲酰胺。Ex-31c)將Ex-31b產物在弱皂化條件下進行皂化，獲得了2-(2(S)-(乙?；被?丙酸-3-基)噻吩-5-甲酰胺。Ex-31d)將Ex-31c產物與LiBEt3H進行反應，獲得了2-(2(S)-(乙?；被?丙酸-3-基)噻吩-5-氨基甲基。Ex-31e)如Ex-24b中所述，將Ex-31d產物與氟亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽反應，獲得了乙?；Ｗo的產物。Ex-31f)通過水解將Ex-31e產物脫保護，獲得了本標題化合物。實施例32 N6-(2-氯-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽 Ex-32)使用實施例20方法制備本標題化合物。質譜分析C8H16N3O2Cl1M+H=222。
生物數(shù)據(jù)上述化合物作為NO合酶抑制劑的活性已經或者可在下述試驗中證實。一氧化氮合酶的瓜氨酸試驗通過監(jiān)測[3H]-精氨酸向[3H]-瓜氨酸的轉化來測定一氧化氮合酶活性。由LPS-處理的RAW 264．7細胞提取物制備鼠誘導型一氧化氮合酶(miNOS)，并通過DEAE-瓊脂糖色譜進行部分純化。由大鼠小腦提取物制備大鼠組成型一氧化氮合酶(mNOS)，并通過DEAE-瓊脂糖色譜進行部分純化。將酶和抑制劑在100ml的反應體積中于37C培養(yǎng)15分鐘，其中加入下述組分以啟始反應50mM Tris(pH7．6)、1mg／ml牛血清白蛋白、1mM DTT、2mM CaCl2、10mM FAD、10mM四氫生蝶呤、含有300cpm／pmol L-[2，3-3H]-精氨酸的30mM L-精氨酸、和1mM NADPH。對于組成型NOS，還加入50nM的鈣調蛋白。通過加入含有10mM EGTA、100mM HEPES和1mM瓜氨酸、且pH為5．5的冷的中止緩沖液來中止反應。用Dowex 50W X-8陽離子交換樹脂通過色譜法分離[3H]-瓜氨酸，用液體閃爍計數(shù)器測定放射性。原細胞亞硝酸鹽試驗在LPS存在下將RAW 264．7細胞鋪在96孔組織培養(yǎng)板上，過夜(17小時)生長以誘導NOS。將3-6排孔保持未處理，以作為減去非特異性背底的對照。將培養(yǎng)基從各孔中取出，用含2mg／ml葡萄糖的Krebs-Ringers-Hepes(25mM，pH7．4)洗滌2次。然后將細胞置于冰上，與含有L-精氨酸(30mM)+／-抑制劑的50ml緩沖液培養(yǎng)1小時。通過將培養(yǎng)板在水浴中于37℃溫熱1小時來啟始該分析。細胞內iNOS生成的亞硝酸鹽與時間成線性關系。為了中止該細胞分析，將細胞板置于冰上，除去含亞硝酸鹽的緩沖液，用現(xiàn)有技術中公開的亞硝酸鹽熒光測定法測定亞硝酸鹽。T．P．Misko等人，Analytical Biochemistry，214，11-16(1993)。所有值都是一式三份孔的平均值，并與減去背底誘導的一組細胞(100％值)進行比較的。體內試驗將大鼠進行如下處理腹膜內注射10mg／kg內毒素(LPS)，口服或不口服一氧化氮合酶抑制劑。處理后5小時測定血漿亞硝酸鹽。結果表明，給藥一氧化氮合酶抑制劑降低了血漿中亞硝酸鹽增加的危險(血漿中亞硝酸鹽增加是內毒素引起的一氧化氮生成的可信指標)。IP是2-亞氨基哌啶的縮寫。LPS是內毒素的縮寫。
從上述說明中，本領域技術人員可容易地確定本發(fā)明必要技術特征，并且在不背離本發(fā)明實質和范圍的情況下，本領域技術人員可改變和修飾本發(fā)明以使其適應各種應用和病癥。
權利要求
1．式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基；R2選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和R或Sα-氨基酸；R3和R4獨立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和NO2；其中R1、R2、R3和R4可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、和胍基；R11選自羥基、和R或Sα-氨基酸；G選自C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基、和C2-C10亞炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基，這些取代基又可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素；G選自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h，其中w、y、z、k、j、h獨立地為0-3的整數(shù)，A是可任選被一個或多個下述基團取代的3元-6元碳環(huán)基或雜環(huán)基鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、和氨基，這些取代基又可分別任選被鹵素或C1-C10烷基取代，條件是，當G選自式-(CH2)w-(CX5X6)y-(CH2)z-A-(CH2)k-(CX7X8)j-(CH2)h時，Y必須包含鹵素；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8獨立地不存在或者為氫、鹵素、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、或C2-C10鏈炔基，其中所述C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基可任選被一個或多個下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；Y選自雜環(huán)基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10二鹵代烷基、C1-C10三鹵代烷基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基；Y可以是NR9R10，其中R9和R10獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、硝基、氨基、芳基、和C1-C10烷芳基；條件是，G或Y至少有一個包含鹵素。
2．權利要求1的化合物，其中G選自C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基、和C2-C10亞炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基，這些取代基又可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；或者G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素。
3．權利要求2的化合物，其中G選自C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基、和C2-C10亞炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基，這些取代基又可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；且Y選自雜環(huán)基、C1-C10鹵代烷基、C1-C10二鹵代烷基、C1-C10三鹵代烷基、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C10鏈烯基、和C2-C10鏈炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基。
4．權利要求3的化合物，其中R1和R2是H，R3和R4獨立地為H或NO2；G選自C1-C10亞烷基、C2-C10亞烯基、和C2-C10亞炔基，所述基團分別可任選被一個或多個下述基團取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、C1-C10烷基、=CH2、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、和C1-C10烷氧基，這些取代基又可任選被下述基團取代低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、低級烷氧基、芳氧基、巰基、低級硫代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、脒基、胍基、三氟甲基、和硝基；且Y選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、和C2-C6鏈炔基，所述基團分別可任選被一個或多個鹵素取代，或者Y是NHR9，其中R9是氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、或C2-C6鏈炔基。
5．權利要求4的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別是H；G是被至少一個鹵素取代的C1-C5亞烷基；且Y是C1-C6烷基。
6．權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別是H；Y是C1-C10鹵代烷基或C1-C10烷基；且G選自式(CH2)p-(CX1X2)r-(CH2)s-Q-(CH2)t-(CX3X4)u-(CH2)v，其中p、r、s、t、u、v分別獨立地為0-3的整數(shù)，Q是氧、C=O、S(O)a，其中a是0-2的整數(shù)，條件是，當a是1或2時，G必須包含鹵素，或者Q是NR12，其中R12是氫或C1-C10烷基，該C1-C10烷基可以任選被一個或多個下述基團取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、三氟甲基、硝基、氰基、氨基、和鹵素。
7．選自下述化合物的化合物4，4-二氟-N5-(1-亞氨基乙基)-L-鳥氨酸二鹽酸鹽；4，4-二氟-N6-(1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；5，5-二氟-N6-(1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；N6-(2，2，2-三氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；N6-(2，2，2-三氯-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；N6-(2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；(±)-E-2-氨基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-烯酸二鹽酸鹽；(±)-2-氨基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己-4-炔酸鹽酸鹽；1-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基甲基)-2-(1-羧酸氨基乙基)環(huán)丙烷二鹽酸鹽；2-氨基-5-外亞甲基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽；2-氨基-5-環(huán)丙基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽；2-氨基-5-甲基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽；2-氨基-4-外亞甲基-6-(1-亞氨基-2-氟乙基氨基)己酸二鹽酸鹽；N-1-亞氨基-2-氟乙基-4-噁溶菌素二鹽酸鹽；N-1-亞氨基-2-氟乙基-5-氧雜高賴氨酸二鹽酸鹽；5-氟-N6-(1-亞氨基乙基)-D，L-賴氨酸二鹽酸鹽N-(1-亞氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(1-亞氨基乙基)-2-氨基-1，1-二氟乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；N5-(1-亞氨基乙基)-2，5-二氨基戊酸二鹽酸鹽；N6-(2-氯-2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；N6-(2-氟-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽；5-氟-N6-(1-(噻吩-2-基)-1-亞氨基甲基)-D，L-賴氨酸；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氯-2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2，2-二氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基丙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-雙高半胱氨酸二鹽酸鹽；2-[N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基]-5-[2(S)-氨基丙酸-3-基]噻吩二鹽酸鹽；和N6-(2-氯-1-亞氨基乙基)-L-賴氨酸二鹽酸鹽。
8．選自下述化合物的權利要求7的化合物N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-3-氨基丙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-半胱氨酸二鹽酸鹽；N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-D，L-高半胱氨酸二鹽酸鹽；和N-(2-氟-1-亞氨基乙基)-2-氨基乙基-L-高半胱氨酸二鹽酸鹽。
9．在需要抑制一氧化氮合酶的個體中抑制一氧化氮合酶的方法，包括給藥治療有效量的權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物。
10．在需要下述選擇性抑制的個體中選擇性地抑制由誘導型NO合酶生成的一氧化氮合成、并且對其抑制超過對組成型NO合酶生成的一氧化氮的抑制的方法，包括給藥治療有效量的權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物。
11．在需要降低一氧化氮水平的個體中降低一氧化氮水平的方法，包括給藥治療有效量的權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物。
12．含有權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物與一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用作一氧化氮合酶抑制劑的式(Ⅰ)鹵代脒基氨基酸衍生物或其可藥用鹽,其中各取代基的定義同說明書所述。
文檔編號C07D333/24GK1292779SQ99803790
公開日2001年4月25日 申請日期1999年3月4日 優(yōu)先權日1998年3月11日
發(fā)明者E·A·哈利南, B·S·皮特澤爾, D·P·斯潘格勒, A·A·伯格曼尼斯, T·J·哈根, S·特西姆巴洛夫, M·V·托斯, R·K·韋伯, D·W·小漢森, A·K·阿瓦斯特希 申請人:G·D·西爾公司