專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸噠嗪酮化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有支氣管擴(kuò)張作用、抗過(guò)敏作用和／或抗血小板作用的噠嗪酮化合物的3／2-鹽酸化物及其制備方法。
背景技術(shù)：
1995年1月12日公開(kāi)的WO95／01343和1996年2月13日公開(kāi)的JP-A-8-041033揭示了式(1)的噠嗪酮化合物，即4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮，它是可用作具有支氣管擴(kuò)張作用、抗過(guò)敏作用或抗血小板作用的藥物制品的化合物。 上述公開(kāi)的專(zhuān)利揭示了噠嗪酮化合物(1)的鹽酸化物及其制備方法，而且由上述制備方法獲得的2-鹽酸化物(見(jiàn)參考實(shí)施例1)具有優(yōu)異的藥物效果。然而，2-鹽酸化物是高吸濕的，而且容易分解，在甲醇溶劑中快速分解。因此，2-鹽酸化物是不穩(wěn)定的，而且因此不適于用作藥物制品的原料。
發(fā)明的公開(kāi)為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)除了2-鹽酸化物的形式，噠嗪酮化合物(1)還呈現(xiàn)3／2-鹽酸化物的形式(2)。此外，正如下面測(cè)試實(shí)施例1所證明，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)呈3／2-鹽酸化物(2)形式的噠嗪酮化合物(1)在吸濕性和穩(wěn)定性方面無(wú)疑是優(yōu)異的。 此外，對(duì)比了化合物(1)及其3／2-鹽酸化物(2)在狗身上的生物學(xué)動(dòng)力學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與化合物(1)相比，3／2-鹽酸化物在血液中的最大濃度(Cmax)高5．4倍，而且在血液中的時(shí)間-濃度(0-∞)曲線下的面積(AUC)要高2．3倍。由此證明，3／2-鹽酸化物(2)作為藥物制品的原料比化合物(1)優(yōu)異。
結(jié)果(10毫克／千克口服膠囊)表1 此外，發(fā)現(xiàn)，3／2-鹽酸化物的藥物效果與2-鹽酸化物相當(dāng)，由此可確定3／2-鹽酸化物作為藥物制品的原料具有令人滿意的可應(yīng)用性。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
另一方面，如參考文獻(xiàn)實(shí)施例3所示，已發(fā)現(xiàn)了制造1-鹽酸化物的方法。然而該化合物幾乎不分解，但是又具有高吸濕性，而且其晶體容易帶靜電，該化合物的溶解性差，而且經(jīng)光照會(huì)變色。由此，考慮到其物理性能，該化合物不適于用作藥物制品的原料。再進(jìn)一步，根據(jù)粉末X-射線的衍射分析，證明3／2-鹽酸化物不是2-鹽酸化物和1-鹽酸化物的混合物(見(jiàn)測(cè)試實(shí)施例2和顯示粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)的

圖1)。
由此，本發(fā)明涉及噠嗪酮化合物(1)的3／2-鹽酸化物(2)，及其制造方法。
制造3／2-鹽酸化物(2)的方法包括下列特征(1)該方法的特征在于噠嗪酮化合物(1)在氯化氫和水存在下，在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶；
(2)該方法的特征在于噠嗪酮化合物(1)的2-鹽酸化物在氯化氫和水存在下，在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶；(3)該方法的特征在于噠嗪酮化合物(1)的1-鹽酸化物在氯化氫和水存在下，在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶；(4)如上述方法(1)、(2)或(3)所述的方法，其中所述的醇類(lèi)溶劑是甲醇或乙醇；(5)如上述方法(1)、(2)或(3)所述的方法，其中所述的醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑是甲醇-乙酸乙酯混合溶劑；(6)如上述方法(1)、(2)或(3)所述的方法，其中所述的醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑是乙醇-乙酸乙酯混合溶劑。
下面將更詳細(xì)地說(shuō)明制造本發(fā)明化合物的方法。
由WO95／01343和JP-A-8-041033所揭示的氯仿-甲醇-乙醚三元溶劑體系獲得的噠嗪酮化合物(1)的2-鹽酸化物，也能夠由參考實(shí)施例2所述的乙酸乙酯-甲醇二元溶劑體系獲得。在此情形下，氯化氫以甲醇溶液的形式加入，但是如果這由用甲醇稀釋的35％鹽酸溶液代替，那么就能夠獲得3／2-鹽酸化物(本發(fā)明的化合物)，如實(shí)施例1所述。由此，水的存在起著重要的作用。在此條件下，即使當(dāng)2-鹽酸化物作為種子晶體加入，獲得的晶體也是3／2-鹽酸化物。如具體的實(shí)施例所述，甚至當(dāng)結(jié)晶條件改變很大時(shí)，也能夠獲得3／2-鹽酸化物，而且該事實(shí)證明，3／2-鹽酸化物不是2-鹽酸化物和1-鹽酸化物的簡(jiǎn)單混合物。
在本發(fā)明的制造方法中用作原料的化合物(1)，可以是2-鹽酸化物、1-鹽酸化物或其他鹽。
考慮到藥物制品原料的制造工藝，可用于本發(fā)明的溶劑的例子包括實(shí)施例2的乙酸乙酯-乙醇和實(shí)施例3的單獨(dú)的乙醇。但是，對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，也可以使用其他的醇類(lèi)或酯類(lèi)溶劑。醇類(lèi)溶劑的例子包括甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇等，酯類(lèi)溶劑的例子包括乙酸甲酯、乙酸異丙酯、丙酸乙酯等。
對(duì)溶劑的用量沒(méi)有特別的限制，但是如果溶劑的量較少，就會(huì)有結(jié)晶所需的時(shí)間縮短的趨勢(shì)。然而，如果溶劑量比化合物重量的1．5倍少，攪拌就會(huì)變得困難，并在批量生產(chǎn)期間產(chǎn)生問(wèn)題。
氯化氫的用量必需為化合物(1)的至少2摩爾倍(氯化氫)，但是對(duì)上限沒(méi)有特別的限制。然而，當(dāng)考慮經(jīng)濟(jì)條件、操作效率和化合物水解的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，氯化氫的用量通常為2-8倍摩爾，優(yōu)選2．5-4倍摩爾。氯化氫可以以35％的鹽酸溶液的形式使用。如上所述，鹽酸中的水在本發(fā)明的制造方法中起著重要的作用。
為了獲得3／2-鹽酸化物，水的用量?jī)?yōu)選為用作原料的4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮重量的0．17-1倍。最佳的水用量隨所用溶劑的種類(lèi)和用量而變，但是具體地0．5倍的用量是最適于乙醇-乙酸乙酯類(lèi)混合溶劑的。在下面的實(shí)施例中，可使用35％鹽酸，它是可購(gòu)買(mǎi)到的濃鹽酸，但是這里所用的鹽酸沒(méi)有必要進(jìn)行限制。
如下面實(shí)施例所述，結(jié)晶需要較長(zhǎng)的時(shí)間。因此，如會(huì)引起化合物在加入鹽酸后水解的高的結(jié)晶溫度不是好的條件。另一方面，如果溫度過(guò)低，就會(huì)形成油狀物質(zhì)，而且干擾結(jié)晶。因此，結(jié)晶優(yōu)選在-20℃-40℃、更優(yōu)選0-20℃下進(jìn)行。
為了縮短結(jié)晶所需時(shí)間，使用種子晶體也是十分有用的。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1顯示了粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)，表明3／2-鹽酸化物不是簡(jiǎn)單的1-鹽酸化物和2-鹽酸化物的混合物。
A2-鹽酸化物B1-鹽酸化物C2-鹽酸化物和1-鹽酸化物的等量混合物D3／2-鹽酸化物實(shí)施本發(fā)明的最佳方式實(shí)施例(參考實(shí)施例、制備實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例)下面將參照實(shí)施例(參考實(shí)施例、制備實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例)進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但是應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明決不局限于這種具體的實(shí)施例。在實(shí)施例中，所用的種子晶體與主題化合物相同。2-鹽酸化物、3／2-鹽酸化物和1-鹽酸化物也用硝酸銀由氯離子滴定來(lái)確定。
測(cè)試實(shí)施例12-鹽酸化物和3／2-鹽酸化物的吸濕性測(cè)試在25℃和75％RH的條件下進(jìn)行。
使用氯化鈉飽和水溶液，制備了可調(diào)濕度的溶液，將這樣制備的溶液放入恒濕器內(nèi)，在25℃下調(diào)節(jié)溫濕度。在稱(chēng)量瓶中分別稱(chēng)0．4克2-鹽酸化物和0．2克3／2-鹽酸化物，來(lái)制備測(cè)試樣品，測(cè)試樣品在上述調(diào)節(jié)過(guò)的溫濕度條件下經(jīng)受吸濕性測(cè)試，以測(cè)量隨時(shí)間延長(zhǎng)的水含量和分解材料含量，并對(duì)比測(cè)試樣品的吸濕性和穩(wěn)定性。
吸濕性測(cè)試的結(jié)果(水含量和分解材料隨時(shí)間延長(zhǎng)的變化)如下表2所示。
表2

測(cè)試實(shí)施例2為了證明3／2-鹽酸化物不是2-鹽酸化物和1-鹽酸化物的混合物，將每個(gè)化合物都進(jìn)行粉末X-射線衍射測(cè)量分析，來(lái)對(duì)比每個(gè)晶體的X-射線衍射圖形。
測(cè)量方法以下面方式實(shí)施。
對(duì)1-鹽酸化物、3／2-鹽酸化物和2-鹽酸化物分別進(jìn)行粉末X-射線衍射分析。此外，將1-鹽酸化物和2-鹽酸化物等量混合，來(lái)制備物理混合的樣品，以上述同樣方式，對(duì)它進(jìn)行X-射線衍射分析，來(lái)對(duì)比每種成分的每個(gè)晶體的X-射線衍射分析圖形。結(jié)果證明，3／2-鹽酸化物的X-射線衍射圖形與1-鹽酸化物和2-鹽酸化物的物理混合樣品的明顯不同，顯然，3／2-鹽酸化物不是1-鹽酸化物和2-鹽酸化物的簡(jiǎn)單混合物。
參考實(shí)施例12-鹽酸化物(由氯仿-甲醇-乙醚三元體系結(jié)晶)4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮的2-鹽酸化物將75．0克4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮加入到300毫升的氯仿中，將混合物加熱使之溶解。向這樣獲得的溶液中加入300毫升乙醇，再加入50克34．5％(重量)氯化氫-乙醇。向制成的溶液中加入100毫升氯仿和500毫升乙醚，室溫下通宵攪拌該混合物。通過(guò)過(guò)濾取出獲得的沉淀物，減壓下于60℃干燥5小時(shí)，獲得77．8克白色粉末主題化合物。
熔點(diǎn)178．3-182．4℃參考實(shí)施例22-鹽酸化物(由乙酸乙酯-甲醇二元體系結(jié)晶)將2．60克4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮加入到6．51克甲醇和2．60克乙酸乙酯中，在45℃的內(nèi)溫下加熱使之溶解。將7．30克10％(重量)的氯化氫-甲醇加入到這樣獲得的溶液中。將制成的混合物逐漸冷卻到35℃，加入種子晶體，使晶體沉淀。向該溶液中加入8．95克乙酸乙酯，使制成的混合物在室溫下老化1．5小時(shí)，和冰冷卻的條件下老化2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾取出獲得的沉淀物，減壓下于60℃干燥2小時(shí)，獲得2．41克白色粉末主題化合物。
熔點(diǎn)178．3-182．4℃參考實(shí)施例31-鹽酸化物將2．14克4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮加入到10．67克甲醇、4摩爾／千克鹽酸的甲醇溶液和15．20克乙酸乙酯中，加熱使之溶解。室溫下攪拌制成的混合物5小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾取出獲得的沉淀物，于60℃干燥2小時(shí)，獲得2．41克白色粉末主題化合物。所用的4摩爾／千克鹽酸甲醇溶液由41．7克35％的鹽酸水溶液和58．3克甲醇制成。
熔點(diǎn)191．6-196．2℃
實(shí)施例13／2-鹽酸化物(由乙酸乙酯-甲醇二元體系結(jié)晶)將6．42克4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮加入到15．21克甲醇中，并保持在15℃。將3．0克4摩爾／千克的鹽酸甲醇溶液加入到所制成的混合物中，并攪拌。再將6．0克4摩爾／千克的鹽酸甲醇溶液和1．11克水加入到所制成的混合物中，晶體完全溶解。確信晶體溶解之后，加入130毫克種子晶體，結(jié)晶1．5小時(shí)。結(jié)晶之后，將77．13克乙酸乙酯滴加入所制成的混合物約1小時(shí)。滴加結(jié)束后，混合物冷卻至5℃30分鐘，進(jìn)一步冷卻至0℃1．5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾取出獲得的晶體，用9克甲醇／乙酸乙酯混合溶劑洗滌晶體，并在減壓下干燥，得到6．42克式(2)的噠嗪酮化合物的3／2-鹽酸化物白色晶體。所用的4摩爾／千克鹽酸甲醇溶液由41．7克35％的鹽酸水溶液和58．3克甲醇制成。
熔點(diǎn)167．6-172．0℃實(shí)施例23／2-鹽酸化物(由乙酸乙酯-乙醇二元體系結(jié)晶)將4．3克乙醇、1．08克水和2．15克4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮保持在30℃，加入1．0克4摩爾／千克的鹽酸乙醇溶液，攪拌所制成的混合物直至溶解。將該溶液的溫度調(diào)節(jié)至15℃，加入2．0克4摩爾／千克的鹽酸乙醇溶液，再加入40毫克的種子晶體，結(jié)晶5小時(shí)。結(jié)晶之后，滴加21．5克乙酸乙酯約1小時(shí)。滴加結(jié)束后，將混合物冷卻至5℃30分鐘，進(jìn)一步冷卻至0℃1．5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾取出獲得的晶體，用少量乙醇／乙酸乙酯混合溶液洗滌晶體，并在減壓下干燥，得到2．04克式(2)的噠嗪酮化合物的3／2-鹽酸化物白色晶體。所用的4摩爾／千克鹽酸乙醇溶液由41．7克35％的鹽酸水溶液和58．3克乙醇制成。
熔點(diǎn)167．6-172．0℃在這種條件下實(shí)施的如下表3所示的實(shí)驗(yàn)，作為示范性實(shí)施例?；衔?1)用作原料。溶劑的用量用對(duì)原料的重量倍數(shù)表示，氯化氫的用量用對(duì)原料的摩爾數(shù)表示，種子晶體的用量用對(duì)原料的重量％表示。表3
實(shí)施例33／2-鹽酸化物(單獨(dú)由乙醇結(jié)晶)將4．3克乙醇、2．0克4摩爾／千克鹽酸乙醇溶液和1．08克水的混合溶劑保持在15℃，逐漸加入2．15克(4毫摩爾)的4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮，并溶解。將40毫克種子晶體加入到所制成的溶液中，在15℃下結(jié)晶14小時(shí)。結(jié)晶之后，滴加21．5克乙醇約1小時(shí)。滴加完畢，將混合物冷卻至5℃30分鐘，并進(jìn)一步冷卻至0℃1．5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾取出獲得的晶體，用少量乙醇洗滌晶體，并在減壓下干燥，獲得1．84克式(2)的噠嗪酮化合物的3／2-鹽酸化物白色粉末。
熔點(diǎn)167．6-172．0℃工業(yè)上的可應(yīng)用性本發(fā)明的4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮的3／2-鹽酸化物是吸濕性和穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的化合物，它可用作具有支氣管擴(kuò)張功能、抗過(guò)敏功能和抗血小板功能的藥物制品。
權(quán)利要求
1．4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮的3／2-鹽酸化物。
2．如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，它包括使4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮在氯化氫和水存在下在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶。
3．如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，它包括使4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮的2-鹽酸化物在氯化氫和水存在下在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶。
4．如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，它包括使4-氯代-5-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氨基]-3(2H)-噠嗪酮的1-鹽酸化物在氯化氫和水存在下在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶。
5．如權(quán)利要求2、3或4所述的方法，其中所述的醇類(lèi)溶劑是甲醇或乙醇。
6．如權(quán)利要求2、3或4所述的方法，其中所述的醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑是甲醇-乙酸乙酯混合溶劑。
7．如權(quán)利要求2、3或4所述的方法，其中所述的醇類(lèi)-酯類(lèi)混合溶劑是乙醇-乙酸乙酯混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－氯代－5－[3－(4－芐基哌嗪－1－基)羰基甲氧基－4－甲氧基芐基氨基]－3(2H)－噠嗪酮的3/2－鹽酸化物,及其制備方法,所述方法包括在氯化氫和水存在下在醇類(lèi)溶劑或醇類(lèi)—酯類(lèi)混合溶劑中結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07D237/22GK1293661SQ99804120
公開(kāi)日2001年5月2日 申請(qǐng)日期1999年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者堀內(nèi)貴, 松本幸子, 松本浩郎, 上川路美奈子 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社