專(zhuān)利名稱(chēng)：：螺哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)速激肽受體(NK1,NK2和NK3)具有拮抗作用的新的螺哌啶衍生物。
背景技術(shù)：
：已知，作為速激肽受體存在NK1受體、NK2受體和NK3受體，并已知有很多化合物對(duì)這些受體之一顯示拮抗作用。近年來(lái)，為了更有效地預(yù)防或治療速激肽介導(dǎo)的疾病，在三種亞型的受體中，可盡可能多地阻斷多種亞型的化合物受到觀注，并公開(kāi)了顯示對(duì)NK1受體和NK2受體都有拮抗作用的化合物。作為對(duì)NK1受體和NK2受體都有拮抗作用的化合物，例如，在EP-776893中公開(kāi)的下述化合物A，但是，沒(méi)有報(bào)道說(shuō)該化合物對(duì)NK3受體具有拮抗作用。發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明涉及(1)通式(Ⅰ)所示化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物。{式中，R1和R2可相同或不同，表示芳基，雜芳基，被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基，或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的雜芳基，A表示亞甲基，羰基或磺酰基，B表示單鍵，碳原子數(shù)1～4的亞烷基或碳原子數(shù)2～4的亞烯基，D表示氧原子或硫原子，E表示碳原子數(shù)1～4的亞烷基或碳原子數(shù)2～4的亞烯基，[式中，環(huán)基G表示碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)，被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的碳原子數(shù)5～8的環(huán)烷烴環(huán)，或被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)，環(huán)基Ar表示芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳環(huán)或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的雜芳環(huán)。]R3表示低級(jí)烷基，n表示1～3的整數(shù)。條件是，環(huán)基G中不包括只被氧代基取代的基團(tuán)，以及只被低級(jí)烷基磺?；〈幕鶊F(tuán)。}[取代基A]鹵原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，羧基，羥基，低級(jí)脂肪族酰基，低級(jí)脂肪族?；被?，氨基和氰基[取代基B]氧代基，羥基，羧基，巰基，以及，作為氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低級(jí)烷基，芳基和芳烷基，低級(jí)脂肪族?；?，低級(jí)烷基磺?；?。這其中，優(yōu)選的化合物是(2)R1是芳基，雜芳基或被選自下述取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基的化合物；(3)R1是芳基，或被選自下述取代基A1的1～3個(gè)取代基取代的芳基的化合物；(4)R2是芳基，或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基的化合物；(5)R2是被選自取代基A的取代基取代的芳基的化合物；(6)A是羰基的化合物，(7)B是單鍵的化合物，(8)D是氧原子的化合物，(9)E是碳原子數(shù)1～4的亞烷基的化合物，(10)E是碳原子數(shù)2～3的亞烷基的化合物，(11)的化合物，(12)環(huán)基G是被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)戊烯環(huán)的化合物，(13)環(huán)基G是被一個(gè)羥基取代的環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)戊烯環(huán)的化合物，(14)n是1或2的化合物，(15)n是2的化合物，以及它們藥理上可接受的鹽，其酯或其其它衍生物。[取代基A1]低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基。另外，上述中，具有選自(2)和(3)；(4)和(5)；(6)；(7)；(8)；(9)和(10)；(11)～(13)；和(14)和(15)8組中各個(gè)要素任意組合而成的化合物也是優(yōu)選的。(16)作為更優(yōu)選的化合物，可列舉的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]及其藥理上可接受的鹽，其酯或其其它衍生物；(17)作為最優(yōu)選的化合物，可列舉的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]及其藥理上可接受的鹽，其酯或其其它衍生物。另外，本發(fā)明的新的藥物，含有上述(1)～(17)中任意之一記載的化合物，其藥理上可接受的鹽，其酯或其其它衍生物作為有效成分，特別是可用作哮喘和/或支氣管炎，鼻炎，變態(tài)反應(yīng)，或尿失禁的預(yù)防劑或治療劑。上述通式(Ⅰ)中，R1和R2定義中的“芳基”，R1和R2定義中的“被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基”中的“芳基”，以及“取代基B”定義中的“作為氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的芳基”中的“芳基”，可列舉的有，例如，苯基，茚基，萘基，菲基，蒽基等碳原子數(shù)5～14的芳香烴，優(yōu)選苯基。另外，上述“芳基”，可與碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基稠合，可列舉的有，例如，5-2,3-二氫化茚基。R1和R2定義中的“雜芳基”以及R1和R2定義中的“被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的雜芳基”中的“雜芳基”，表示含有1～3個(gè)硫原子，氧原子或/和氮原子的5～7員芳香雜環(huán)，可列舉的有，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基等，優(yōu)選表示至少含有一個(gè)氮原子的，也可含有氧原子或硫原子的5～7員芳香雜環(huán)，可列舉的有，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基。更優(yōu)選吡啶基、咪唑基、噁唑基、吡嗪基及噻唑基。另外，上述“雜芳基”可與其它環(huán)基稠合，可列舉的有，例如，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，異喹啉基，喹啉基，喹喔啉基等。R3，“取代基A”，“取代基A1”定義中的“低級(jí)烷基”以及“取代基B”定義中的“作為氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低級(jí)烷基”中的“低級(jí)烷基”，表示例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，正己基，異己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選，碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈烷基。B和E定義中的“碳原子數(shù)1～4的亞烷基”，可列舉的有，例如亞甲基，甲基亞甲基，亞乙基，亞丙基，三亞甲基，四亞甲基，1-甲基三亞甲基，2-甲基三亞甲基，3-甲基三亞甲基等碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈亞烷基。對(duì)于B，優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的直鏈或支鏈亞烷基。對(duì)于E，優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的直鏈或支鏈亞烷基，更優(yōu)選亞乙基，三亞甲基，最優(yōu)選亞乙基。B和E定義中的“碳原子數(shù)2～4的亞烯基”，可列舉的有，例如亞乙烯基，2-丙烯-1,3-亞基，1-甲基-2-丙烯-1,3-亞基，2-甲基-2-丙烯-1,3-亞基，2-乙基-2-丙烯-1,3-亞基，2-丁烯-1,4-亞基，等碳原子數(shù)2～4的直鏈或支鏈亞烯基，優(yōu)選亞乙烯基，2-丙烯-1,3-亞基，或3-丁烯-1,4-亞基，更優(yōu)選亞乙烯基或2-丙烯-1,3-亞基。作為環(huán)基G所示的，“碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)”以及“被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)”中的“碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)”，可列舉的有，例如，環(huán)丙烯環(huán)，環(huán)丁烯環(huán)，環(huán)戊烯環(huán)，環(huán)己烯環(huán)，環(huán)庚烯環(huán)，環(huán)辛烯環(huán)。優(yōu)選為“碳原子數(shù)5～6的環(huán)烯環(huán)”，更優(yōu)選環(huán)戊烯環(huán)。作為環(huán)基G所示的，“被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的碳原子數(shù)5～8的環(huán)烷烴環(huán)”中的“碳原子數(shù)5～8的環(huán)烷烴環(huán)”，可列舉的有，例如，環(huán)丙烷環(huán)，環(huán)丁烷環(huán)，環(huán)戊烷環(huán)，環(huán)己烷環(huán)，環(huán)庚烷環(huán)，環(huán)辛烷環(huán)。優(yōu)選為“碳原子數(shù)5～6的環(huán)烷烴環(huán)”，更優(yōu)選環(huán)戊烷環(huán)。環(huán)基Ar定義中的“芳環(huán)”以及“被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳環(huán)”中的“芳環(huán)”，表示，例如，苯環(huán)，茚環(huán)，萘環(huán)，菲環(huán)，蒽環(huán)等碳原子數(shù)6～14的芳香烴環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)。環(huán)基Ar定義中的“雜芳環(huán)”以及“被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的雜芳環(huán)”中的“雜芳環(huán)”，表示含有1～3個(gè)硫原子，氧原子或/和氮原子的5～7員芳香雜環(huán)，可列舉的有，例如，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，吡咯環(huán)，吖庚因環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)，噁唑環(huán)，異噁唑環(huán)，噻唑環(huán)，異噻唑環(huán)，1,2,3-噁二唑環(huán)，三唑環(huán)，四唑環(huán)，噻二唑環(huán)，吡喃環(huán)，吡啶環(huán)，噠嗪環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)等，優(yōu)選表示至少含有一個(gè)氮原子的，也可含有氧原子或硫原子的5～7員芳香雜環(huán)，可列舉的有，例如，吡咯環(huán)，吖庚因環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)，噁唑環(huán)，異噁唑環(huán)，噻唑環(huán)，異噻唑環(huán)，1,2,3-噁二唑環(huán)，三唑環(huán)，四唑環(huán)，噻二唑環(huán)，吡啶環(huán)，噠嗪環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)等，更優(yōu)選吡啶環(huán)，咪唑環(huán)，惡唑環(huán)，吡嗪環(huán)和噻唑環(huán)。即，作為下述通式所示基團(tuán)，可列舉的有，例如，2-羥基-2,3-二氫化茚-1,1-二基(特別是，2S-羥基-2,3-二氫化茚-1,1-二基)，3-羥基-2,3-二氫化茚-1,1-二基，2,3-二羥基-2,3-二氫化茚-1,1-二基，茚-1,1-二基等?！叭〈鵄”定義中的“鹵原子”，是指氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，優(yōu)選氟原子，氯原子?！叭〈鵄”和“取代基A1”定義中的“鹵代低級(jí)烷基”，是指前述“鹵原子”連接到“低級(jí)烷基”上形成的基團(tuán)，可列舉的有，例如，三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2,2-二溴乙基等，優(yōu)選三氟甲基，2-溴乙基，2-氯乙基和2-氟乙基?！叭〈鵄”和“取代基A1”定義中的“低級(jí)烷氧基”以及“取代基A”定義中的“低級(jí)烷氧羰基”中的“低級(jí)烷氧基”，是指前述“低級(jí)烷基”與氧原子連接形成的基團(tuán)，表示例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊氧基，正己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基等碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選，碳原子數(shù)1～4的直鏈或支鏈烷氧基。“取代基A”定義中的“低級(jí)脂肪族?；保弧暗图?jí)脂肪族?；被敝械摹暗图?jí)脂肪族酰基”；以及“取代基B”定義中的“作為氮原子上的取代基，低級(jí)脂肪族?；敝械摹暗图?jí)脂肪族?；?，表示碳原子數(shù)2～7的脂肪族?；闪信e的有，例如，甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁酰基，戊?；?，新戊?；祯；彤愇祯；?，優(yōu)選，乙?；捅；??！叭〈鵅”定義中的“作為氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的芳烷基”中的“芳烷基”，是指前述“芳基”與前述“低級(jí)烷基”結(jié)合形成的基團(tuán)，可列舉的有，例如，芐基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，茚基甲基，菲基甲基，蒽基甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-萘基乙基，2-萘基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基丙基，2-萘基丙基，3-萘基丙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，1-萘基丁基，2-萘基丁基，3-萘基丁基，4-萘基丁基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-萘基戊基，2-萘基戊基，3-萘基戊基，4-萘基戊基，5-萘基戊基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-萘基己基，2-萘基己基，3-萘基己基，4-萘基己基，5-萘基己基，6-萘基己基，優(yōu)選“芳基”部分是苯基且“低級(jí)烷基”為碳原子數(shù)1～4的“芳烷基”，更優(yōu)選芐基和苯乙基。“取代基B”定義中的“作為氮原子上的取代基，可以是低級(jí)烷基磺?；敝械摹暗图?jí)烷基磺酰基”表示前述“低級(jí)烷基”與磺?；Y(jié)合形成的基團(tuán)，優(yōu)選表示甲磺?；?，乙磺?；?，1-丙磺?；忍荚訑?shù)1～4的烷基磺?；?。R1優(yōu)選芳基，雜芳基或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基，更優(yōu)選芳基或被選自取代基A1的1～3個(gè)取代基取代的芳基，更優(yōu)選被選自取代基A1的1～3個(gè)取代基取代的芳基，最優(yōu)選被1～3個(gè)低級(jí)烷氧基取代的芳基。R2優(yōu)選芳基或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基，更優(yōu)選被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基，更優(yōu)選被1～3個(gè)鹵原子取代的芳基，最優(yōu)選被1～3個(gè)鹵原子取代的苯基。優(yōu)選的基團(tuán)是構(gòu)成環(huán)基G與哌啶環(huán)螺結(jié)合的碳原子的相鄰碳原子以及該碳原子的相鄰碳原子在構(gòu)成環(huán)基Ar一部分的同時(shí)構(gòu)成環(huán)基G的一部分。由于本發(fā)明化合物(Ⅰ)可形成鹽，“藥理上可接受的鹽”表示這些鹽。作為本發(fā)明化合物(Ⅰ)與酸形成的鹽，優(yōu)選可列舉的有，氫氟酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽等鹵化氫酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，乙磺酸鹽等低級(jí)烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，乙酸，蘋(píng)果酸，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽等有機(jī)羧酸鹽；以及甘氨酸鹽，賴(lài)氨酸鹽，精氨酸鹽，鳥(niǎo)氨酸鹽，谷氨酸鹽，天門(mén)冬氨酸鹽等氨基酸鹽。更優(yōu)選，鹵化氫酸鹽或有機(jī)酸鹽，更優(yōu)選鹵化氫酸鹽，最優(yōu)選鹽酸鹽。另一方面，作為本發(fā)明化合物(Ⅰ)與堿形成的鹽，優(yōu)選可列舉的有，鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽，鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無(wú)機(jī)鹽，叔辛基胺鹽，二芐基胺鹽，嗎啉鹽，葡萄糖胺鹽，苯基甘氨酸烷基酯鹽，亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，胍鹽，二乙基胺鹽，三乙胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N,N’-二芐基亞乙基二胺鹽，氯普魯卡因鹽，普魯卡因鹽，二乙醇胺鹽，N-芐基苯乙基胺鹽，哌嗪鹽，四甲基銨鹽，三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽，賴(lài)氨酸鹽，精氨酸鹽，鳥(niǎo)氨酸鹽，谷氨酸鹽，天門(mén)冬氨酸鹽等氨基酸鹽。另外，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，由于分子內(nèi)的哌啶子基的氮原子用R3基團(tuán)修飾，可形成季胺，因此本發(fā)明也包括這些含有陽(yáng)離子的化合物與陰離子(對(duì)于陰離子沒(méi)有特別的限制，可列舉的有，例如，氯離子，碘離子等鹵素陰離子)形成的鹽。另外，由于本發(fā)明化合物(Ⅰ)在大氣中放置可吸收水分，并且會(huì)附加吸附的水形成水合物，本發(fā)明也包括這類(lèi)鹽?！捌漉セ蚱淦渌苌铩笔侵笇⒈景l(fā)明化合物具有的官能團(tuán)(例如，羥基，羧基，氨基等)按照常規(guī)方法，例如用保護(hù)基等進(jìn)行修飾得到的化合物，而當(dāng)對(duì)生物體給藥時(shí)，又可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物(Ⅰ)的衍生物?？赏ㄟ^(guò)使用該化合物對(duì)大鼠或小鼠等試驗(yàn)動(dòng)物靜脈或口服給藥，之后檢測(cè)該動(dòng)物的體液，看是否可檢測(cè)出本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其藥理上可接受的鹽，來(lái)判定是否屬于該類(lèi)衍生物。由于本發(fā)明化合物(Ⅰ)可形成酯，“其酯”是指這些酯。作為這類(lèi)酯，可列舉的有“羥基酯”和“羧基酯”，該酯是指各種酯殘基是“一般的保護(hù)基”或“在生物體內(nèi)可用水解等生物學(xué)方法裂解得到的保護(hù)基”的酯。“一般的保護(hù)基”是指可用氫解，水解，電解，光解等化學(xué)方法裂解得到的保護(hù)基。作為“羥基酯”中這樣的“一般的保護(hù)基”，優(yōu)選，可列舉的有，前述“低級(jí)脂肪族?；?；前述“芳香族?；?；四氫吡喃-2-基，3-溴四氫吡喃-2-基，4-甲氧四氫吡喃-4-基，四氫硫代吡喃-2-基，4-甲氧四氫硫代吡喃-4-基等“四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基”；四氫呋喃-2-基，四氫硫代呋喃-2-基等“四氫呋喃基或四氫硫代呋喃基”；三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基二叔丁基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基等三低級(jí)烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基異丙基甲硅烷基，苯基二異丙基甲硅烷基等1～2個(gè)芳基取代的三低級(jí)烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧甲基，1,1-二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，異丙氧甲基，丁氧甲基，叔丁氧甲基等低級(jí)烷氧基甲基，2-甲氧乙氧甲基等低級(jí)烷氧化低級(jí)烷氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧)甲基等鹵代低級(jí)烷氧甲基等“烷氧甲基”；1-乙氧乙基，1-(異丙氧)乙基等低級(jí)烷氧化乙基，2,2,2-三氯乙基等鹵代乙基等“取代的乙基”；芐基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，9-蒽基甲基等被1～3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基，4-甲基芐基，2,4,6-三甲基芐基，3,4,5-三甲基芐基，3,5-二(三氟甲基)芐基，4-甲氧芐基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，4-氯芐基，4-溴芐基，4-氰基芐基等被低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，硝基，鹵素，氰基取代的芳環(huán)形成的1～3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基等“芳烷基”；前述“低級(jí)烷氧羰基”；前述“烯氧羰基”；前述“芳烷氧羰基”等。作為“羧基保護(hù)基”中的“一般的保護(hù)基”，優(yōu)選，可列舉的有，前述“低級(jí)烷基”；乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等低級(jí)烯基；乙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-乙基-2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，2-甲基-2-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，2-甲基-2-戊炔基，3-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等低級(jí)炔基；前述“鹵代低級(jí)烷基”；2-羥基乙基，2,3-二羥基丙基，3-羥基丙基，3,4-二羥基丁基，4-羥基丁基等羥基“低級(jí)烷基”；乙酰甲基等“低級(jí)脂肪族?；?“低級(jí)烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”等。作為“在生物體內(nèi)用水解等生物學(xué)方法裂解獲得的保護(hù)基”是指在生物體內(nèi)用水解等生物學(xué)方法裂解，可生成游離酸或其鹽的保護(hù)基，可通過(guò)對(duì)大鼠或小鼠等試驗(yàn)動(dòng)物靜脈給藥，然后檢測(cè)該動(dòng)物的體液，看是否可檢測(cè)出原形化合物或其藥理上可接受的鹽，來(lái)判定是否為該類(lèi)衍生物。作為“羥基酯”中的“生物體內(nèi)用水解等生物學(xué)方法裂解得到的保護(hù)基”，優(yōu)選可列舉的有，甲酰氧甲基，乙酰氧甲基，二甲基氨基乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，新戊酰氧甲基，戊酰氧甲基，異戊酰氧甲基，己酰氧甲基，1-甲酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基，1-丁酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基，1-戊酰氧乙基，1-異戊酰氧乙基，1-己酰氧乙基，1-甲酰氧丙基，1-乙酰氧丙基，1-丙酰氧丙基，1-丁酰氧丙基，1-新戊酰氧丙基，1-戊酰氧丙基，1-異戊酰氧丙基，1-己酰氧丙基，1-乙酰氧丁基，1-丙酰氧丁基，1-丁酰氧丁基，1-新戊酰氧丁基，1-乙酰氧戊基，1-丙酰氧戊基，1-丁酰氧戊基，1-新戊酰氧戊基，1-新戊酰氧己基等1-(“低級(jí)脂肪族酰基”氧)“低級(jí)烷基”，環(huán)戊基羰氧甲基，環(huán)己基羰氧甲基，1-環(huán)戊基羰氧乙基，1-環(huán)己基羰氧乙基，1-環(huán)戊基羰氧丙基，1-環(huán)己基羰氧丙基，1-環(huán)戊基羰氧丁基，1-環(huán)己基羰氧丁基等1-(“環(huán)烷基”羰氧)“低級(jí)烷基”，苯甲酰氧甲基等1-(“芳香族?；毖?“低級(jí)烷基”等1-(酰基氧)“低級(jí)烷基”；甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，異丙氧羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，異丁氧羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，環(huán)己基氧羰基氧甲基，環(huán)己基氧羰基氧(環(huán)己基)甲基，1-(甲氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)乙基，1-(丙氧羰基氧)乙基，1-(異丙氧羰基氧)乙基，1-(丁氧羰基氧)乙基，1-(異丁氧羰基氧)乙基，1-(叔丁氧羰基氧)乙基，1-(戊氧羰基氧)乙基，1-(己氧羰基氧)乙基，1-(環(huán)戊基氧羰基氧)乙基，1-(環(huán)戊基氧羰基氧)丙基，1-(環(huán)己基氧羰基氧)丙基，1-(環(huán)戊基氧羰基氧)丁基，1-(環(huán)己基氧羰基氧)丁基，1-(環(huán)己基氧羰基氧)乙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，2-(甲氧羰基氧)乙基，2-(乙氧羰基氧)乙基，2-(丙氧羰基氧)乙基，2-(異丙氧羰基氧)乙基，2-(丁氧羰基氧)乙基，2-(異丁氧羰基氧)乙基，2-(戊氧羰基氧)乙基，2-(己氧羰基氧)乙基，1-(甲氧羰基氧)丙基，1-(乙氧羰基氧)丙基，1-(丙氧羰基氧)丙基，1-(異丙氧羰基氧)丙基，1-(丁氧羰基氧)丙基，1-(異丁氧羰基氧)丙基，1-(戊氧羰基氧)丙基，1-(己氧羰基氧)丙基，1-(甲氧羰基氧)丁基，1-(乙氧羰基氧)丁基，1-(丙氧羰基氧)丁基，1-(異丙氧羰基氧)丁基，1-(丁氧羰基氧)丁基，1-(異丁氧羰基氧)丁基，1-(甲氧羰基氧)戊基，1-(乙氧羰基氧)戊基，1-(甲氧羰基氧)己基，1-(乙氧羰基氧)己基等(低級(jí)烷氧羰基氧)烷基；(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，[5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基；[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基，2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-異丙基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基等氧代二氧戊環(huán)基甲基；等“羰基氧烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基，二甲基2-苯并[c]呋喃酮基，二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基等“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“低級(jí)脂肪族?；?；前述“芳香族?；?；“琥珀酸半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”，“氨基酸等酯形成殘基”；氨基甲酰基；1～2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?；和新戊酰氧甲基氧羰基等“1-(?；?烷基氧羰基”等，優(yōu)選“羰基氧烷基”。另一方面，作為“羧基酯”中的“生物體內(nèi)用水解等生物學(xué)方法裂解得到的保護(hù)基”，優(yōu)選可列舉的有，甲氧乙基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-(異丙氧)乙基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，1,1-二甲基-1-甲氧乙基，乙氧甲基，正丙氧甲基，異丙氧甲基，正丁氧甲基，叔丁氧甲基等低級(jí)烷氧低級(jí)烷基，2-甲氧乙氧甲基等低級(jí)烷氧化低級(jí)烷氧低級(jí)烷基，苯氧甲基等“芳基”氧“低級(jí)烷基”，2,2,2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧)甲基等鹵代低級(jí)烷氧低級(jí)烷基等“烷氧低級(jí)烷基”；甲氧羰基甲基等““低級(jí)烷氧”羰基“低級(jí)烷基””；氰基甲基，2-氰基乙基等“氰基“低級(jí)烷基””；甲硫甲基，乙硫甲基等““低級(jí)烷基”硫甲基”；苯基硫甲基，萘基硫甲基等““芳基”硫甲基”；2-甲磺?；一?-三氟甲磺?；一取翱杀畸u素取代的“低級(jí)烷基”磺?；暗图?jí)烷基””；2-苯磺?；一?，2-甲苯磺?；一取啊胺蓟被酋；暗图?jí)烷基””；前述“1-(酰基氧)“低級(jí)烷基””；前述“2-苯并[c]呋喃酮基”；前述“芳基”；前述“低級(jí)烷基”，羧甲基等“羧基烷基”；以及苯基丙氨酸等“氨基酸的酰胺形成殘基”。本發(fā)明化合物(Ⅰ)中有氨基和/或羧基時(shí)，由于可形成上述“其酯”以外的衍生物，“其其它衍生物”是指那些衍生物。作為那樣的衍生物，可列舉的有，例如，酰胺衍生物。本發(fā)明化合物(Ⅰ)，分子內(nèi)含有不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此存在各種R構(gòu)型或S構(gòu)型的異構(gòu)體，本發(fā)明包括各種異構(gòu)體或它們以任意比例的混合物。發(fā)明實(shí)施的方式本發(fā)明的螺哌啶衍生物，可按照下述記載的方法制備。[A法]上式中，R1,R2,A,B,D,E，環(huán)基M和n定義同前。Y作為通常可離去的親核殘基，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，氯，溴，碘等鹵原子；三氯甲氧基等三鹵代甲氧基；甲磺酰氧基，乙磺酰氧基等低級(jí)烷基磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基，五氟乙磺酰氧基等鹵代低級(jí)烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，對(duì)硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基，更優(yōu)選，鹵原子和低級(jí)烷基磺酰氧基。步驟A1是使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)在溶劑中，堿存在下進(jìn)行反應(yīng)制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)的步驟。作為使用的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有阻礙，可在某種程度上溶解起始物的溶劑都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，己烷，庚烷，輕石油，石油醚等脂肪烴類(lèi)；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類(lèi)；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵代烴類(lèi)；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯類(lèi)；乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚類(lèi)；丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異佛爾酮，環(huán)己酮等酮類(lèi)；硝基乙烷，硝基苯等硝基化合物類(lèi)；乙腈，異丁基腈等腈類(lèi)；甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺等酰胺類(lèi)；二甲基亞砜，環(huán)丁砜等亞砜類(lèi)，更優(yōu)選，酰胺類(lèi)，醚類(lèi)和腈類(lèi)，最優(yōu)選酰胺類(lèi)。作為使用的堿，可以是通常的反應(yīng)中作為堿使用的物質(zhì)，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，碘化鉀等金屬碘化物和，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類(lèi)；碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)；氫化鋰，氫化鈉，氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)；氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈀，氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類(lèi)或氟化鈉，氟化鉀等堿金屬氟化物類(lèi)等無(wú)機(jī)堿類(lèi)的組合，或N-甲基嗎啉，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，二環(huán)己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷并吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類(lèi)，更優(yōu)選金屬碘化物與無(wú)機(jī)堿類(lèi)的組合，最優(yōu)選，金屬碘化物與堿金屬碳酸氫鹽類(lèi)的組合。反應(yīng)溫度可在0℃～150℃，優(yōu)選20℃～120℃。反應(yīng)時(shí)間主要根據(jù)反應(yīng)溫度，原料化合物，反應(yīng)試劑或所用溶劑的種類(lèi)而變化，通常為30分鐘～48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)～12小時(shí)。另外，制備通式(Ⅰ)化合物中，構(gòu)成環(huán)基G的碳原子中不與哌啶環(huán)鄰接的碳原子被羥基取代的化合物時(shí)，可首先按照上述方法A合成相應(yīng)的酮衍生物，接著將該化合物還原來(lái)制備。作為所用的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)無(wú)阻礙，且可在一定程度上溶解起始物的溶劑都可以，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，甲醇，乙醇等醇類(lèi)；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵代烴類(lèi)；乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，二甘醇二甲醚等醚類(lèi)，更優(yōu)選醇類(lèi)，最優(yōu)選乙醇。作為所使用的還原劑，可以是通常作為還原劑使用的物質(zhì)，對(duì)此沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選可列舉的有，硼氫化鈉，硼氫化鋰等堿金屬硼氫化物；氫化鋁鋰，氫化三乙氧基鋁鋰等氫化鋁化合物；氫化碲鈉；二(異丁基)氫化鋁，二(甲氧乙氧)二氫化鋁鈉等氫化有機(jī)鋁還原劑等氫化物試劑，更優(yōu)選堿金屬硼氫化物，氫化有機(jī)鋁類(lèi)還原劑，最優(yōu)選堿金屬硼氫化物。反應(yīng)溫度為-78℃～50℃，優(yōu)選-20℃～20℃。反應(yīng)時(shí)間主要根據(jù)反應(yīng)溫度，原料化合物，反應(yīng)試劑或所用溶劑的種類(lèi)而變化，通常為5分鐘～24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘～2小時(shí)。上述各反應(yīng)完成后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集目的化合物。例如，將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，或當(dāng)存在不溶物時(shí)過(guò)濾除去不溶物后，向其中加入與水不混溶的乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，用水洗凈后，分離含有目的化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂，無(wú)水硫酸鈉等干燥后，蒸除溶劑得到目的化合物。所得目的化合物可根據(jù)需要，按照常規(guī)方法，例如，重結(jié)晶，再沉淀，或?qū)⑼ǔＳ袡C(jī)化合物分離純化時(shí)慣用的方法，例如，使用硅膠，氧化鋁，鎂-硅膠類(lèi)的フロリジル等作為載體的吸附柱色譜法；使用SephadexLH-20(フアルマシア公司制造)，AmberliteXAD-11(RohmandHaas公司制，DiaionHP-20(三菱化學(xué)公司制造)等作為載體的分配柱色譜等的使用合成吸附劑的方法，使用離子交換色譜的方法，或使用硅膠或烷基化硅膠的正相·反相柱色譜法(優(yōu)選，高效液相色譜)進(jìn)行適當(dāng)組合，用適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵摚M(jìn)行分離純化。另外，關(guān)于原料化合物，可購(gòu)買(mǎi)市售商品或按照公知方法容易地進(jìn)行合成。例如，具有前述通式(Ⅱ)的化合物，可按照EP-776893等進(jìn)行制備，具有前述通式(Ⅲ)的化合物，可按照美國(guó)專(zhuān)利5,578,593等進(jìn)行制備。本發(fā)明的新的螺哌啶衍生物，對(duì)速激肽具有優(yōu)秀的拮抗作用，對(duì)NK1,NK2和NK3受體都具有優(yōu)秀的拮抗作用，具有優(yōu)秀的口服吸收性，且毒性小，因此作為藥物是有效的，例如作為包括焦慮，抑郁，精神病和精神分裂癥等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；睡眠時(shí)呼吸暫停癥；包括AIDS引起的癡呆，阿爾茨海默氏型的老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，ダゥン綜合征，脫髓鞘性疾病，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥，神經(jīng)障礙，末梢神經(jīng)障礙和神經(jīng)痛等的神經(jīng)變性疾??；包括慢性閉塞性肺病，支氣管炎，肺炎，支氣管縮小，哮喘，咳嗽等的呼吸器官疾??；包括炎癥性大腸疾病(IBD)，牛皮癬，結(jié)締組織炎，骨關(guān)節(jié)炎，變性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的炎癥性疾??；包括濕疹和鼻炎等的變應(yīng)性疾??；包括對(duì)蔓藤植物過(guò)敏性疾病等的過(guò)敏性疾??；包括在結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，春季卡地等各種炎癥性眼病中伴有血液-眼房水屏障的破壞，眼內(nèi)壓升高，縮瞳等的眼科疾??；包括接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹和其它濕疹氧皮炎等的皮膚疾病；包括酒精依賴(lài)癥等的癖嗜；由壓力引起的身體疾??；包括肩·手綜合征等的反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良；心境惡劣；包括移植排斥等不希望的免疫反應(yīng)和全身性紅斑狼瘡等與免疫增強(qiáng)或免疫抑制相關(guān)的疾?。话ㄕ{(diào)節(jié)內(nèi)臟的神經(jīng)異常引起的疾病，結(jié)腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病等的消化系統(tǒng)疾??；包括X射線照射和化學(xué)療法，毒物，毒素，妊娠，前庭障礙，手術(shù)后疾病，胃腸閉塞，胃腸運(yùn)動(dòng)低下，內(nèi)臟疼痛，偏頭痛，顱內(nèi)壓增高，顱內(nèi)壓降低或各種藥物給藥伴有的副作用誘發(fā)的嘔吐等各種嘔吐；包括膀胱炎，尿失禁等的膀胱機(jī)能疾病；膠原病，強(qiáng)皮癥，肝片吸蟲(chóng)感染引起的嗜酸性紅細(xì)胞增多癥；包括心絞痛，偏頭痛，雷諾氏疾病等由血管擴(kuò)張或收縮引起的血流異常疾?。话ㄆ^痛，頭痛，牙痛等感受傷害性疼痛的預(yù)防劑和治療劑是有用的。作為本發(fā)明化合物(Ⅰ)的給藥形式，可列舉的有，例如，片劑，膠囊劑，顆粒劑，粉末劑或糖漿劑等口服給藥形式或注射劑或栓劑等非口服給藥形式這些制劑，可使用賦形劑(可列舉的有，例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，α淀粉，糊精，羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素，低取代的羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯樹(shù)膠；葡聚糖；茁霉多糖等有機(jī)賦形劑；和輕質(zhì)無(wú)水硅酸，合成硅酸鋁，偏硅酸鋁酸鎂鹽等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無(wú)機(jī)賦形劑。)，潤(rùn)滑劑(可列舉的有，例如，硬脂酸，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體二氧化硅；蜂膠，鯨蠟等蠟類(lèi)；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；硅酸酐，硅酸水合物等硅酸類(lèi)；以及上述淀粉衍生物。)，粘合劑(可列舉的有，例如，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，以及與前述賦形劑同樣的化合物。)，崩解劑(可列舉的有，例如，與前述賦形劑同樣的化合物，クロスカルメロ-ス鈉，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等化學(xué)修飾的淀粉·纖維素類(lèi)。)，穩(wěn)定劑(可列舉的有，例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)；氯丁醇，芐基醇，苯乙基醇等醇類(lèi)；苯扎氯銨；苯酚，甲酚等酚醇類(lèi)；硫汞撒；脫氫醋酸；和山梨酸。)，矯味劑(可列舉的有，例如，常用的甜味劑，酸味劑，香料等。)，稀釋劑等添加劑，按照公知的方法制備。其使用量可根據(jù)癥狀，年齡，給藥方法等變化，例如，口服給藥時(shí)，1次給藥的下限為0.01mg/kg體重(優(yōu)選0.1mg/kg體重)，上限為100mg/kg體重(優(yōu)選50mg/kg體重)，靜脈給藥時(shí)，1次給藥的下限為0.01mg/kg體重(優(yōu)選0.05mg/kg體重)，上限為100mg/kg體重(優(yōu)選50mg/kg體重)，根據(jù)癥狀每日1次至數(shù)次給藥。實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面列舉實(shí)施例，制劑例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，本發(fā)明并不限于這些。實(shí)施例實(shí)施例11-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶](下述化合物編號(hào)138)將2-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙醇甲磺酸酯20mg(0.37mmol)和從參考例3得到的螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽96mg(0.40mmol)，碳酸氫鈉92mg(1.10mmol)，碘化鉀91mg(0.55mmol)懸浮于無(wú)水二甲基甲酰胺4ml中，在氮?dú)夥諊?，?0℃加熱8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z薄層色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑∶二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到目的化合物175mg(73％)，為白色結(jié)晶。[α]D25+11.8°(c=0.56、氯仿)核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.16-7.67(7H,m),6.52(2H,s),4.40(1H,s),3.85(9H,s),3.37-4.04(6H,m),3.27(1H,dd,J=16.7,5.3Hz),2.82(1H,d,J=16.7Hz),2.62-2.88(2H,m),1.49-2.40(10H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3432,2934,1634,1584質(zhì)譜(FAB)m/z655[(M+H)+]元素分析值(C35H40N2O6C12·0.5H2O％)計(jì)算值C；63.25,H；6.22,N；4.21,Cl；10.67實(shí)測(cè)值C；63.24,H；6.37,N；4.14,Cl；10.41實(shí)施例21-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶](下述化合物編號(hào)106)實(shí)施例2a1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(2,3-二氫-3-茚酮)-1,4’-哌啶]將2-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙醇甲磺酸酯200mg(0.37mmol)和從參考例5得到的螺[(2,3-二氫-3-茚酮)-1,4’-哌啶]鹽酸鹽95mg(0.40mmol)，碳酸氫鈉92mg(1.10mmol)，碘化鉀91mg(0.55mmol)懸浮于無(wú)水二甲基甲酰胺4ml中，在氮?dú)夥諊拢?0℃加熱8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z薄層色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑∶二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到目的化合物167mg(70％)，為白色結(jié)晶。D25+4.3°(c=0.53、氯仿)核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.29-7.78(7H,m),6.49(2H,s),3.85(9H,s),3.30-3.92(6H,m),2.74-2.96(2H,m),2.52(2H,s),1.93-2.30(8H,m),1.47-1.50(2H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3416,2933,1714,1637,1603質(zhì)譜(FAB)m/z653[(M+H)+]元素分析值(C35H38N2O6C12·0.5H2O％)計(jì)算值C；63.44,H；5.93,N；4.22,Cl；10.70實(shí)測(cè)值C；63.63,H；6.20,N；4.11,Cl；10.26實(shí)施例2b1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]將硼氫化鈉24mg(0.62mmol)溶解于1ml乙醇中，在冰冷卻下，向其中加入實(shí)施例2a合成的1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2,3-二氫-3-茚酮)-1,4’-哌啶]100mg(0.16mmol)在1ml乙醇中溶解形成的溶液，在氮?dú)夥諊聰嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z薄層色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑∶二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，得到目的化合物為白色結(jié)晶，80mg(78％)。[α]D25+8.3°(c=0.52、氯仿)核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.19-7.69(7H,m),6.50(2H,s),5.23(1H,t,J=5.9Hz),3.85(9H,s),3.41-4.02(6H,m),2.78-2.89(2H,m),1.37-2.45(12H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3424,2928,1634,1584質(zhì)譜(EI)m/z654(M+)元素分析值(C35H40N2O6C12·0.5H2O％)計(jì)算值C；63.25,H；6.22,N；4.21,Cl；10.67實(shí)測(cè)值C；63.62,H；6.35,N；4.05,Cl；10.22實(shí)施例31-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶](下述化合物編號(hào)138)將2-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙醇甲磺酸酯300mg(0.547mmol)，從參考例7得到的螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽144mg(0.602mmol)，碳酸氫鈉138mg(1.64mmol)和碘化鉀136mg(0.821mmol)懸浮于二甲基甲酰胺6ml中，于80℃加熱8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行純化(硅膠15g，展開(kāi)劑∶己烷∶乙酸乙酯=1∶1→1∶3，二氯甲烷∶甲醇=50∶1→20∶1)，得到1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]297mg(收率83％)，為白色結(jié)晶。熔點(diǎn)121℃[α]D24+23.6°(c=0.96、氯仿)核磁共振譜(400MHz，CDCl3)δppm7.67-7.16(7H,m),6.52(2H，br.s),4.40(1H,br.s),3.85(9H,s),4.04-3.37(6H,m),3.27(1H,dd,J=16.7Hz,5.3Hz),2.82(1H,d,J=16.7Hz),2.88-2.62(2H,m),2.40-1.49(10H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3427,2933,1634,1584,1465,1428,1415，1330,1237,1128質(zhì)譜(FAB)m/z655[(M+H)+]元素分析值(C35H40C12N2O6·H2O％)計(jì)算值C；62.41,H；6.29,N；4.16,Cl；10.53實(shí)測(cè)值C；62.33,H；6.27,N；3.90,Cl；10.49實(shí)施例41-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基)螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽(下述化合物編號(hào)138·鹽酸鹽)將實(shí)施例3得到的化合物1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]297mg(0.453mmol)溶解于3.0ml乙醇中，向給溶液中，在冰冷卻下，加入4N鹽酸-1,4-二噁烷0.57ml，并攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑后，用乙醚洗凈，得到1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽304mg(收率97％)，為白色固體。熔點(diǎn)169℃[α]D24+30.5°(c=1.0、甲醇)核磁共振譜(400MHz，DMSO)δppm10.78(1H,m),7.88-7.32(3H,m),7.27-7.06(4H,m),6.76-6.61(2H,m),4.93-4.92(1H,m),4.39-4.38(1H,m),3.81(6H,s),3.70(3H,s),4.22-2.58(15H,m),2.41-1.18(4H,m),1.69-1.48(1H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3360,2937,2561,1635,1584,1464,1427,1330,1237,1127質(zhì)譜(FAB)m/z655([M+H]+フリ-體)元素分析值(C35H40Cl12N2O6·1/2H2O％)計(jì)算值C；59.96,H；5.89,N；4.00,Cl；15.17實(shí)測(cè)值C；59.94,H；5.81,N；3.94,Cl；15.22。按照前述實(shí)施例的同樣方法，也合成了如下所示化合物。另外，下表中，“Ac”表示乙酰基，“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基，“iPr”表示異丙基，各取代基(表中用“置”表示)表示下列基團(tuán)。表1<tablesid="table5"num="005"><table>108置123,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33109置133,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33110置143,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33111置153,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33112置163,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33113置173,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33114置183,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33115置193,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33116置203,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33117置213,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33118置223,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33119置233,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33120置243,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33121置253,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33122置263,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33123置273,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33124置283,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33125置293,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33126置303,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33127置313,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33128置323,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置33129置13,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34130置23,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34131置33,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34132置43,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34133置53,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34134置63,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34135置73,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34136置83,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34137置93,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34138置103,4-diClPhCO單鍵2OCH2CH2置34</table></tables><tablesid="table13"num="013"><table>356置44-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35357置54-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35358置64-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35359置74-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35360置84-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35361置94-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35362置104-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35363置114-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35364置124-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35365置134-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35366置144-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35367置154-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35368置164-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35369置174-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35370置184-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35371置194-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35372置204-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35373置214-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35374置224-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35375置234-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35376置244-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35377置254-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35378置264-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35379置274-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35380置284-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35381置294-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35382置304-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35383置314-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35384置324-ClPhCO單鍵2OCH2CH2置35385置14-FPhCO單鍵2OCH2CH2置33386置24-FPhCO單鍵2OCH2CH2置33</table></tables><tablesid="table19"num="019"><table>542置303,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置34543置313,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置34544置323,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置34545置13,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35546置23,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35547置33,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35548置43,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35549置53,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35550置63,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35551置73,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35552置83,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35553置93,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35554置103,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35555置113,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35556置123,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35557置133,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35558置143,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35559置153,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35560置163,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35561置173,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35562置183,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35563置193,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35564置203,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35565置213,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35566置223,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35567置233,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35568置243,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35569置253,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35570置263,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35571置273,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35572置283,4-diClPhCO單鍵1O(CH2)3置35</table></tables><tablesid="table26"num="026"><table>759置233,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35760置243,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35761置253,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35762置263,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35763置273,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35764置283,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35765置293,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35766置303,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35767置313,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35768置323,4-diFPhCO單鍵2O(CH2)3置35769置14-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33770置24-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33771置34-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33772置44-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33773置54-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33774置64-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33775置74-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33776置84-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33777置94-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33778置104-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33779置114-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33780置124-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33781置134-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33782置144-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33783置154-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33784置164-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33785置174-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33786置184-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33787置194-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33788置204-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33789置214-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置33</table></tables><tablesid="table28"num="028"><table>821置214-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34822置224-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34823置234-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34824置244-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34825置254-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34826置264-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34827置274-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34828置284-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34829置294-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34830置304-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34831置314-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34832置324-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置34833置14-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35834置24-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35835置34-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35836置44-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35837置54-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35838置64-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35839置74-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35840置84-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35841置94-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35842置104-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35843置114-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35844置124-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35845置134-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35846置144-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35847置154-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35848置164-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35849置174-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35850置184-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35851置194-ClPhCO單鍵2O(CH2)3置35</table></tables>在上表中，作為優(yōu)選的化合物，可列舉的有，化合物序號(hào)1～192的化合物，和化合物序號(hào)321～384的化合物，作為更優(yōu)選的化合物，可列舉的有，化合物序號(hào)為97～192的化合物，作為進(jìn)一步更優(yōu)選的化合物，可列舉的有，化合物序號(hào)101～106的化合物，化合物序號(hào)133～138的化合物，和化合物序號(hào)165～170的化合物。作為特別優(yōu)選的化合物，可列舉的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]作為最優(yōu)選的化合物，可列舉的有·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]和·1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]參考例下面列舉參考例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明參考例1N-叔丁氧羰基-螺(1H-茚-1,4’-哌啶)將茚11.6g(0.10mol)溶解于無(wú)水四氫呋喃60ml中，在冰冷卻下，用1小時(shí)慢慢滴加入雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰(1.0M四氫呋喃溶液)200ml(0.20mol)。攪拌30分鐘后，用20分鐘滴加入N-叔丁氧羰基-雙(2-氯乙基)胺24.2g(0.10mol)溶解于50ml四氫呋喃中形成的溶液。在冰冷卻下攪拌2小時(shí)后，減壓蒸除反應(yīng)液，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑正己烷∶乙酸乙酯=97∶3)，得到目的化合物為白色結(jié)晶，21.3g(89％)。核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.21-7.41(4H,m),6.85(1H,d,J=5.7Hz),6.79(1H,d,J=5.7Hz),4.11-4.28(2H,m),3.07-3.23(2H,m),2.01(2H,dt,J=12.8,4.5Hz),1.51(9H,s),1.47-1.50(2H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2965,1680,1425,1365,1245,1165質(zhì)譜(EI)m/z285(M+)參考例2N-叔丁氧羰基-螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]和N-叔丁氧羰基-螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]將參考例1中合成的N-叔丁氧羰基-螺(1H-茚-1,4’-哌啶)10.0g(35.0mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃100ml中，在冰冷卻下，用1個(gè)半小時(shí)慢慢滴加入硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物(0.1M四氫呋喃溶液)52.5ml(52.5mmol)。在冰冷卻下攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入乙醇5ml。再攪拌5分鐘后，用20分鐘滴加入6當(dāng)量氫氧化鈉水溶液13ml。接著，用25分鐘滴加入30％過(guò)氧化氫水13.0ml。在冰冷卻下攪拌20分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑正己烷∶乙酸乙酯=70∶30-60∶40)，得到作為非極性物質(zhì)的N-叔丁氧羰基-螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]5.83g(55％)和作為極性物質(zhì)的N-叔丁氧羰基-螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]4.20g(40％)，分別為白色結(jié)晶。N-叔丁氧羰基-螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.20-7.29(4H,m),4.48-4.52(1H,m),3.96(2H,br.s),3.32(1H,dd,J=16.7,5.3Hz),3.24(2H,m),2.86(1H,dd,J=16.7,1.0Hz),2.02-2.06(1H,m),1.84(1H,m),1.52-1.65(3H,m),1.49(9H,s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3620,2980,2935,1680,1430,1365質(zhì)譜(EI)m/z303(M+)。N-叔丁氧羰基-螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.42(1H,d,J=7.0Hz),7.26-7.36(2H,m),7.23(1H,d,J=7.0Hz),5.29(1H,d,J=6.2Hz),4.12(2H,m),2.95(2H,m),2.53(1H,q,J=6.9Hz),1.91-1.98(2H,m),1.72-1.80(2H,m),1.61-1.67(1H,m),1.49(9H,s),1.38-1.42(1H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3605,2980,2935,1680,1430,1365質(zhì)譜(EI)m/z303(M+)參考例3螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽將參考例2中合成的N-叔丁氧羰基-螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]2.51g(8.27mmol)溶解于乙醇10ml中，在冰冷卻下，用5分鐘滴加入4當(dāng)量鹽酸/二噁烷10.0ml(40.0mmol)。在冰冷卻下攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下濃縮溶劑，殘?jiān)眉状?乙醚重結(jié)晶，得到目的化合物為白色結(jié)晶1.64g(83％)。核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm8.99(2H,m),7.13-7.22(4H,m),5.19(1H,s),4.38(1H,s),3.13-3.26(5H,m),2.77(1H,dd,J=16.5,3.2Hz),2.07(1H,d,J=14.0Hz),1.82-1.99(2H,m),1.60(d,J=14.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3390,2973,2826,1598質(zhì)譜(EI)m/z203(M+)(游離形式)參考例4N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氫-3-茚酮)-1,4’-哌啶]將參考例2中合成的N-叔丁氧羰基-螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]2.00g(6.59mmol)溶解于二氯甲烷40ml中，在冰冷卻下，加入粉末分子篩4A12.0g和氯代鉻酸鹽吡啶鎓2.84g(13.2mmol)。攪拌30分鐘后，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)后。加入乙醚80ml，用硅藻土過(guò)濾，將濾液減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑正己烷∶乙酸乙酯=75∶25)，得到目的化合物為白色結(jié)晶1.98g(99％)。核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.9(1H,d,J=8.0Hz),7.42(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),4.23(2H,brs),2.86(2H,m),2.64(2H,s),1.99(2H,dt,J=13.2,4.4Hz),1.50-1.53(11H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(CHCl3)2980,2940,1710,1685,1430質(zhì)譜(FAB)m/z301(M+)參考例5螺[(2,3-二氫-3-茚酮)-1,4’-哌啶]鹽酸鹽將參考例4中合成的N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氫-3-茚酮)-1,4’-哌啶]1.94g(6.50mmol)溶解于乙醇20ml中，在冰冷卻下，用5分鐘滴加入4當(dāng)量鹽酸/二噁烷17.0ml(65.0mmol)。在冰冷卻下攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下濃縮溶劑，殘?jiān)眉状?乙醚重結(jié)晶，得到目的化合物為白色結(jié)晶1.46g(94％)。熔點(diǎn)227-228℃核磁共振譜(400MHz,DMSO-d6)δppm9.07(2H,br.s),7.78(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.65(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),3.34-3.37(2H,m),2.99-3.05(2H,m),2.76(2H,s),2.27(2H,dt,J=13.8,4.1Hz),1.64-1.68(2H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3030,2703,2500,1690,1610,1470質(zhì)譜(EI)m/z201(M+)(游離形式)。參考例6N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]在室溫，向(R)-2-甲基-CBS-オキサザボロリジン的1.0M甲苯溶液0.12ml(0.42mmol)中，分別以1.0ml/分鐘的速度加入N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氫-2-茚酮)-1,4’-哌啶]2.5g(8.30mmol)的四氫呋喃(8.3ml)溶液和硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物的1.0M四氫呋喃溶液4.2ml。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入水。將該反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]2.51g(收率100％，光學(xué)純度89％ee)，為白色結(jié)晶。將此白色結(jié)晶在加熱下溶于乙酸乙酯5.0ml后，加入150ml己烷靜置得到1.9g白色結(jié)晶。再進(jìn)行一次同樣操作得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]1.52g(收率61％，光學(xué)純度100％ee)白色結(jié)晶。(另外，表中化合物的光學(xué)純度，直至后述參考例8的N-叔丁氧羰基-螺[(2S)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]后，用高效液相色譜(HPLC)決定)。熔點(diǎn)106℃[α]D24+50.0°(c=1.0、甲醇)核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.28-7.18(4H,m),4.50(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),4.07-3.83(2H,m),3.32(1H,dd,J=16.7Hz,4.9Hz),3.30-3.12(2H,m),2.86(1H,dd,J=16.7Hz,1.9Hz),2.08-1.99(1H,m),1.89-1.78(1H,m),1.49(9H,s),1.64-1.42(2H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3349,2934,1698,1425,1367,1168,1162質(zhì)譜(FAB)m/z304[(M+H)+]元素分析值(C18H25NO3％)計(jì)算值C；71.26,H；8.31,N；4.62實(shí)測(cè)值C；70.99,H；8.24,N；4.68參考例7螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽將參考例6中得到的N-叔丁氧羰基-螺[((2s)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]1.5g(1.95mmol)溶解于乙醇12.4ml中，在冰冷卻下，向其中加入4N鹽酸-1,4-二噁烷6.2ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下濃縮溶劑，殘?jiān)靡颐严磧簦玫铰輀((2s)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]鹽酸鹽1.1g(收率93％)，為白色結(jié)晶。熔點(diǎn)247℃[α]D24+46.2°(c=0.50、甲醇)核磁共振譜(400MHz,DMSO)δppm8.98(2H,m),7.22-7.17(4H,m),5.20(1H,d,J=5.0Hz),4.40-4.37(1H,m),3.26-3.13(5H,m),2.77(1H,dd,J=16.5Hz,3.2Hz),2.07(1H,d,J=14.0Hz),1.99-1.82(2H,m),1.60(1H,d,J=14.0Hz)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)3413,3269,2937,1607,1431,1074,765質(zhì)譜(EI)m/z203(M+游離形式)元素分析值(C13H17NO·HCl％)計(jì)算值C；65.13,H；7.57,N；5.84,Cl；14.79實(shí)測(cè)值C；64.89,H；7.48,N；5.82,Cl；15.01參考例8N-叔丁氧羰基-螺[(2S)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]將參考例6中得到的N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羥基-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]30.3mg(0.1mmol)溶解于二氯甲烷2.0ml中，在冰冷卻下，向其中加入三乙胺0.042ml(0.3mmol)，4-二甲基氨基吡啶1.2mg(0.01mmol)，4-硝基苯甲酰氯28mg(0.15mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)液減壓下蒸餾，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行純化(展開(kāi)劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[(2S)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]42mg(收率93％，光學(xué)純度；100％ee)，為白色結(jié)晶。該化合物的光學(xué)純度有HPLC分析決定。熔點(diǎn)75.6℃[α]D24+141.5°(c=1.18、氯仿)核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm8.25(2H,d,J=8.9Hz),8.11(2H,d,J=8.9Hz),7.34-7.17(4H,m),5.83(1H，d,J=5.3Hz),4.11-3.84(2H,m)3.52(1H,dd,J=17.4Hz,5.3Hz),3.32-3.13(1H,m),3.04(1H,d,J=17.4Hz),3.02-2.92(1H,m),2.16-1.97(2H,m),1.73-1.58(2H,m),1.47(9H,s)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2975,1723,1695,1530,1279,1167質(zhì)譜(FAB)m/z452[(M+H)+]元素分析值(C25H28N2O6％)計(jì)算值C；66.36,H；6.24,N；6.19,O；21.21實(shí)測(cè)值C；66.33,H；6.37,N；5.95HPLC分析柱；ChiralCelAD(ダィセル化學(xué)工業(yè)(公司)制造、內(nèi)徑4.6mm、長(zhǎng)度250mm)洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇=50∶50流速；0.5ml/分溫度；40℃檢測(cè)；254nm保留時(shí)間；17.1分參考例9N-叔丁氧羰基-螺[((2R)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]使用(S)-2-甲基-CBS-ォキサザボロジン的1.0M甲苯溶液0.083ml(0.083mmol)和N-叔丁氧羰基-螺[(2,3-二氫-2-茚酮)-1,4’-哌啶]0.5g(1.66mmol)，按照參考例6的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2R)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]215mg(收率43％，光學(xué)純度100％ee)，為白色結(jié)晶。(表中化合物的光學(xué)純度，衍生至后述參考例10的N-叔丁氧羰基-螺[(2R)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]后，用高效液相色譜(HPLC)決定)。熔點(diǎn)，核磁共振譜，紅外吸收光譜和質(zhì)譜的數(shù)據(jù)與參考例6制備的(S)-體一致。D24-51.7°(C=1.0、甲醇)元素分析值；(C18H25NO3％)計(jì)算值C；71.26,H；8.31,N；4.62實(shí)測(cè)值C；71.09,H；8.25,N；4.68參考例10N-叔丁氧羰基-螺[(2R)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]使用實(shí)施例9得到的N-叔丁氧羰基-螺[((2R)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]30.3mg(0.1mmol)，按照參考例7的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-螺[(2R)-(4-硝基苯甲酰氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]43mg(收率95％，光學(xué)純度100％ee)，為白色結(jié)晶。熔點(diǎn)，核磁共振譜，紅外吸收光譜和質(zhì)譜的數(shù)據(jù)與參考例7制備的(S)-體一致。[α]D24-139.9°(C=0.76、氯仿)元素分析值(C25H28N2O6·1/4H2O％)計(jì)算值C；65.70,H；6.29,N；6.13實(shí)測(cè)值C；65.97,H；6.38,N；6.01HPLC分析柱；ChiralCelAD(ダィセル化學(xué)工業(yè)(公司)制造、內(nèi)徑4.6mm、長(zhǎng)度250mm)洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇=50∶50流速；0.5ml/分溫度；40℃檢測(cè)；254nm保留時(shí)間；10.1分參考例11N-叔丁氧羰基-螺[((2R,3S)-環(huán)氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]將N-叔丁氧羰基-螺[1H-茚-1,4-哌啶]100mg(0.35mmol)溶解于二氯甲烷2.0ml中，向該溶液中加入(S,S)-(+)-N,N’-雙(3,5-二叔丁基鄰羥亞芐基)-1,2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(Ⅲ)11.4mg(0.018mmol)，接著加入4-苯基吡啶-N-氧化物19mg(0.11mmol)，攪拌10分鐘。再加入1.0M次氯酸鈉水溶液1.1ml(0.7mmol)，攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘?jiān)弥苽湫员由V純化(展開(kāi)劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2R,3S)-環(huán)氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]53.6mg(收率51％，光學(xué)純度91％ee)，為白色結(jié)晶。該化合物的光學(xué)純度有HPLC分析決定。熔點(diǎn)149℃[α]D25+62.2(c=1.0、甲醇、99％ee)核磁共振譜(400MHz,CDCl3)δppm7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.32-7.15(3H,m),4.28(1H,d,J=2.9Hz),4.11(1H,d,J=2.9Hz),4.30-4,03(2H,m),3.15(2H,br.t,J=12.0Hz),1.95-1.74(3H,m),1.51(9H,s),1.58-1.50(1H,m)紅外吸收光譜νmaxcm-1(KBr)2949,1679,1424,1365,1244,1168,765質(zhì)譜(EI)m/z301(M+-游離形式)元素分析值(C18H23NO3％)計(jì)算值C；71.74,H；7.69,N；4.65實(shí)測(cè)值C；71.62,H；7.67,N；4.59HPLC分析；柱；ChiralCelAD(ダィセル化學(xué)工業(yè)(公司)制造、內(nèi)徑4.6mm、長(zhǎng)度250mm)洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇=80∶20流速；0.5ml/分溫度；40℃檢測(cè)；210nm保留時(shí)間；13.2分參考例12N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]將N-叔丁氧羰基-螺[((2R,3S)-環(huán)氧)-2,3-二氫化茚-1,4-哌啶]125mg(0.415mmol)溶解于1,4-二噁烷5.0ml中，向該溶液中加入甲酸銨151mg(2.49mmol)和5％鈀炭10mg，在80℃攪拌1小時(shí)。再向該反應(yīng)液中加入甲酸銨120mg和5％鈀炭10mg，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻后，過(guò)濾，減壓蒸除濾液中分溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(展開(kāi)劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S)-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]118mg(收率94％)，為白色結(jié)晶。各種理化數(shù)據(jù)與參考例6的化合物完全一致。參考例13N-叔丁氧羰基-螺[((2S,3R)-環(huán)氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]使用N-叔丁氧羰基-螺[1H-茚-1,4-哌啶]100mg(0.35mmol)和(R,R)-(-)-N,N’-雙(3,5-二叔丁基鄰羥亞芐基)-1,2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(Ⅲ)1.4mg(0.018mmol)，按照實(shí)施例11的同樣方法進(jìn)行反應(yīng)，得到N-叔丁氧羰基-螺[((2S,3R)-環(huán)氧)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]52.4mg(收率50％，光學(xué)純度87％ee)，為白色結(jié)晶。該化合物的光學(xué)純度有HPLC分析決定。熔點(diǎn)，核磁共振譜，紅外吸收光譜，質(zhì)譜數(shù)據(jù)分別與參考例11制備的(2R,3S)體一致。D25-63.5(c=0.50、甲醇、99％ee)元素分析值(C18H23NO3·1/3H2O％)計(jì)算值C；70.33,H；7.76,N；4.56實(shí)測(cè)值C；70.22,H；7.79,N；4.53HPLC分析；柱；ChiralCelAD(ダィセル化學(xué)工業(yè)(公司)制造、內(nèi)徑4.6mm、長(zhǎng)度250mm)洗脫溶劑；己烷∶2-丙醇=80∶20流速；0.5ml/分溫度；40℃檢測(cè)；210nm保留時(shí)間；10.9分。制劑例含有本發(fā)明前述通式(Ⅰ)的化合物，其藥理上可接受的鹽或其衍生物作為有效成分的制劑，可按照下述方法制備。制劑例1粉末劑將實(shí)施例1的化合物5g，乳糖895g和玉米淀粉100g用攪拌器混合，得到粉末劑。制劑例2顆粒劑將實(shí)施例2的化合物5g，乳糖865g和低取代的羥丙基纖維素100g混合后，向其中加入10％羥丙基纖維素水溶液300g進(jìn)行捏合。使用擠壓造粒機(jī)進(jìn)行造粒，干燥，得到顆粒劑。制劑例3膠囊劑將實(shí)施例3的化合物5g，乳糖115g，玉米淀粉58g和硬脂酸鎂2g用V型混合機(jī)混合后，向每個(gè)3號(hào)膠囊中填充180mg，得到膠囊劑。制劑例4片劑將實(shí)施例4的化合物5g，乳糖90g，玉米淀粉34g，結(jié)晶纖維素20g和硬脂酸鎂1g用混合器混合后，用片劑機(jī)打片，得到片劑。[試驗(yàn)例][試驗(yàn)例1]NK1受體結(jié)合試驗(yàn)(a)粗肺膜標(biāo)本的制作從Hartley系雄性豚鼠肺制作粗肺膜標(biāo)本。即，在氯仿麻醉下，從腹部大靜脈放血?dú)⑺溃杆僬龇魏粑澜M織。將摘出的肺用緩沖液①(50mMTris-鹽酸，pH7.4)灌流后，切細(xì)，進(jìn)一步在緩沖液②(含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的緩沖液①)中，用ポリトロン進(jìn)行勻化。將組織勻漿通過(guò)尼龍篩(50μm)過(guò)濾，除去組織塊，進(jìn)行離心分離(30,000Xg，30分鐘，4℃)。將顆粒物再懸浮于冰冷卻的緩沖液③(含有10mMEDTA和300mM氯化鉀的緩沖液①)中，在4℃靜置60分鐘后，進(jìn)行離心洗凈2次(30,000Xg，15分鐘，4℃)。將粗膜標(biāo)本在-80℃保存直至使用。(b)受體結(jié)合試驗(yàn)向被檢藥物和[3H]-底物P(最終濃度1nM)的混合液250μl(50mMTris-鹽酸，pH7.4,6mM氯化錳，800μg/mlBSA，8μg/mlキモスタチン，8μg/ml亮抑蛋白酶肽，80μg/ml桿菌肽和20μg/ml磷酰二酞)中加入粗肺膜標(biāo)本液250μl，在室溫保溫30分鐘。反應(yīng)后，使用自動(dòng)過(guò)濾裝置(Brandel公司制造)，在GF/B玻璃纖維過(guò)濾器(Whatman公司制造)上回收膜組分。另外，為了降低非特異結(jié)合，將玻璃纖維過(guò)濾器用0.1％聚乙烯基亞胺溶液在使用前處理約4小時(shí)。將含有回收膜組分的過(guò)濾器轉(zhuǎn)移至含有ピコフロ一的迷你塑料管瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman公司制造，LSC3500)測(cè)定放射活性。[試驗(yàn)例2]NK2受體結(jié)合試驗(yàn)(a)粗回腸膜標(biāo)本的制作從Hartley系雄性豚鼠回腸制作粗膜標(biāo)本。即，在氯仿麻醉下，從腹部大靜脈放血?dú)⑺溃杆僬龌啬c。將摘出的回腸用載玻片將內(nèi)腔的內(nèi)容物、分泌物、上皮刮擦分離，在緩沖液①(50mMTris-酸，pH7.4)中切細(xì)后，進(jìn)一步在緩沖液②(含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的緩沖液①)中，用ポリトロン進(jìn)行勻化。將組織勻漿通過(guò)尼龍篩(50μm)過(guò)濾，除去組織塊，進(jìn)行離心分離(30,000Xg，30分鐘，4℃)。將顆粒物再懸浮于冰冷卻的緩沖液③(含有10mMEDTA和300mM氯化鉀的緩沖液①)中，在4℃靜置60分鐘后，進(jìn)行離心洗凈2次(30,000Xg,15分鐘，4℃)。將粗膜標(biāo)本在-80℃保存直至使用。(b)受體結(jié)合試驗(yàn)向被檢藥物和[3H]-SR-48968(アマシャム公司，最終濃度1nM)的混合液250μl(50mMTris-鹽酸，pH7.4,6mM氯化錳，800μg/mlBSA,8μg/mlキモスタチン，8μg/ml亮抑蛋白酶肽，80μg/ml桿菌肽和20μg/ml磷酰二酞)中加入粗回腸膜標(biāo)本液250μl，在室溫保溫30分鐘。反應(yīng)后，使用自動(dòng)過(guò)濾裝置(Brandel公司制造)，在GF/B玻璃纖維過(guò)濾器(Whatman公司制造)上回收膜組分。另外，為了降低非特異結(jié)合，將玻璃纖維過(guò)濾器用0.1％聚乙烯基亞胺溶液在使用前處理約4小時(shí)。將含有回收膜組分的過(guò)濾器轉(zhuǎn)移至含有ピコフロ一的迷你塑料管瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman公司制造，LSC3500)測(cè)定放射活性。[試驗(yàn)例3]血管通透性亢進(jìn)的抑制作用使用健康豚鼠(體重400g左右，Hartley系雄性豚鼠)，用漏出色素量作為指標(biāo)研究對(duì)由NK1受體激動(dòng)劑底物P(SP)誘發(fā)的血管通透性亢進(jìn)的抑制作用。使用色素(Evansblue40mg/kg,i.v.)對(duì)戊巴比妥(30mg/kg,i.p.)麻醉的豚鼠大腿靜脈內(nèi)給藥，立刻靜脈注射sP(1μg/kg)引起血管通透性亢進(jìn)。15分鐘后，將豚鼠在氯仿麻醉下致死，用Harada法(J.pharm.Pharmacol.23,218(1971))測(cè)定漏出至主氣管部位的色素量。將被檢測(cè)藥物懸浮于0.5％的西黃蓍膠懸浮液中，在SP誘發(fā)前1小時(shí)口服給藥。用使用被檢測(cè)藥物給藥的豚鼠漏出色素量求出抑制作用。[試驗(yàn)例4]呼吸道收縮的抑制作用使用健康豚鼠(體重500g左右，Hartley系雄性豚鼠)，被檢測(cè)藥物對(duì)NK2受體激動(dòng)劑神經(jīng)激肽A(NKA)引進(jìn)的呼吸道收縮的抑制效果用Konzett-Rosesslet(Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Pathol.pharmakol.19571(1940))的改變方法，以呼吸道內(nèi)壓作為指標(biāo)進(jìn)行研究。即，在戊巴比妥(30mg/kg,i.p.)麻醉的豚鼠呼吸道中裝上呼吸道套管，用拉加明(gallamine20mg/kg,i.v.)處理后，迅速實(shí)施8ml/kg,60次/分的正壓呼吸(Ugo-Basile,7025)。人工呼吸時(shí)呼吸道的內(nèi)壓通過(guò)呼吸道套管的側(cè)枝裝備的壓力傳感器(日本電工，TP-200T)放大，接收(日本電工，AP-601G)，用記錄儀(日本電工，WT-685G)記錄。用阿托品(1mg/kg,i.v.)和心得安(1mg/kg,i.v.)進(jìn)行預(yù)處理，5分鐘后用NKA4μg/kg靜脈內(nèi)給藥誘發(fā)呼吸道收縮，測(cè)定以后10分鐘的呼吸道內(nèi)壓。將被檢測(cè)藥物按照試驗(yàn)例3同樣方法進(jìn)行調(diào)制，在NKA誘發(fā)前1小時(shí)口服給藥。用被檢測(cè)藥物給藥組與非給藥組的呼吸道內(nèi)壓面積值求出抑制作用。[試驗(yàn)例5]NK3受體結(jié)合試驗(yàn)(a)腦粗膜標(biāo)本的制作從Hartley系雄性豚鼠的腦制作粗膜標(biāo)本。即，將Hartley系雄性豚鼠在氯仿麻醉下，從腹部大靜脈放血致死，從右心室使用緩沖液①(50mMTris-鹽酸，pH7.4)灌流后，迅速摘出腦。將摘出的腦在緩沖液②(含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的緩沖液①)中，用ポリトロン(Kinematica公司制造)進(jìn)行勻化后，用網(wǎng)和尼龍篩(50μm)過(guò)濾，除去組織塊，將濾液離心分離(30,000g,30分鐘，4℃)。將所得顆粒物(膜成分)懸浮于冰冷卻的緩沖液③(含有10mMEDTA和300mM氯化鉀的緩沖液①)中，在4℃靜置60分鐘，離心分離(30,000g,15分鐘，4℃)2次并洗凈。將其懸浮于緩沖液①中作為粗膜標(biāo)本，在-80℃保存直至用于受體結(jié)合試驗(yàn)。(b)受體結(jié)合試驗(yàn)反應(yīng)中使用的試管，預(yù)先用含有5mg/ml牛血清蛋白(BsA)的緩沖液①進(jìn)行預(yù)處理。向含有[3H]-センクタィド，6mM氯化錳，800μg/mlBsA,8μg/mlキモスタチン，8μg/ml亮抑蛋白酶肽，80μg/ml桿菌肽和20μg/ml磷酰二肽的緩沖液①100μl中加入含有400μg/mlBSA的緩沖液①150μl和被檢測(cè)藥物，再加入腦粗膜標(biāo)本(タンパク濃度調(diào)整至1mg/ml的產(chǎn)品)250μl，開(kāi)始反應(yīng)(此時(shí)，反應(yīng)相中[3H]-センクタィド的最終濃度為2.5nM)。在室溫保溫60分鐘后，使用自動(dòng)過(guò)濾裝置(Brandel公司)，在用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理4小時(shí)以上的GF/B玻璃纖維過(guò)濾器(Whatman公司)上回收膜成分，用冰冷卻的緩沖液④(含400μg/mlBSA和0.01％十二烷基硫酸鈉的5mMTris-鹽酸，pH7.4)5ml洗滌3次。將附著有膜成分的GF/B玻璃纖維過(guò)濾器移至含有ピコフロ一的迷你塑料管瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(アロカ公司，LSC3500)測(cè)定放射活性。為了知道[3H]-センクタィド的非特異性結(jié)合(與受體以外的部位，例如，過(guò)濾器等的結(jié)合)引起的放射活性，加入過(guò)量的センクタィド(最終濃度10μM)進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定放射活性。用下式求出被檢測(cè)藥物對(duì)センクタィド-受體結(jié)合的抑制率抑制率(％)=[1-(C-A)/(B-A)]×100A非特異性結(jié)合的放射活性；B不添加被檢測(cè)藥物進(jìn)行試驗(yàn)的放射活性；C添加被檢測(cè)藥物的放射活性。本發(fā)明化合物與化合物A相比，對(duì)NK1受體，NK2受體和NK3受體都顯示優(yōu)秀的拮抗作用。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的螺哌啶衍生物，對(duì)NK1,NK2和NK3受體都顯示優(yōu)秀的拮抗作用，毒性小，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)秀，因此作為藥物是有用的，特別是作為哮喘和/或支氣管炎，鼻炎，變應(yīng)性疾病，尿失禁的預(yù)防劑或治療劑是有用的。權(quán)利要求1.通式(Ⅰ)所示化合物、其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物{式中，R1和R2可相同或不同，表示芳基，雜芳基，被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基，或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的雜芳基，A表示亞甲基，羰基或磺?；?，B表示單鍵，碳原子數(shù)1～4的亞烷基或碳原子數(shù)2～4的亞烯基，D表示氧原子或硫原子，E表示碳原子數(shù)1～4的亞烷基或碳原子數(shù)2～4的亞烯基，[式中，環(huán)基G表示碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)，被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的碳原子數(shù)5～8的環(huán)烷烴環(huán)，或被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯環(huán)，環(huán)基Ar表示芳環(huán)，雜芳環(huán)，被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳環(huán)或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的雜芳環(huán)]R3表示低級(jí)烷基，n表示1～3的整數(shù)。條件是，環(huán)基G中只被氧代基取代的基團(tuán)，以及只被低級(jí)烷基磺酰基取代的基團(tuán)除外}[取代基A]鹵原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，羧基，羥基，低級(jí)脂肪族?；?，低級(jí)脂肪族?；被?，氨基和氰基[取代基B]氧代基，羥基，羧基，巰基，以及，作為氮原子上的取代基，可以是被取代基A的取代基取代的低級(jí)烷基，芳基和芳烷基，低級(jí)脂肪族?；图?jí)烷基磺?；?。2.權(quán)利要求1的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中R1是芳基，雜芳基或被選自下述取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基。3.權(quán)利要求1的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中R1是芳基，或被選自下述取代基A1的1～3個(gè)取代基取代的芳基，[取代基A1]低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基。4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中R2是芳基，或被選自取代基A的1～3個(gè)取代基取代的芳基。5.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中R2是被選自取代基A的取代基取代的芳基。6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中A是羰基。7.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中B是單鍵。8.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中D是氧原子。9.權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中E是碳原子數(shù)1～4的亞烷基。10.權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中E是碳原子數(shù)2～3的亞烷基。11.權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中12.權(quán)利要求11的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中環(huán)基G是被選自取代基B的1～2個(gè)取代基取代的環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)戊烯環(huán)。13.權(quán)利要求11的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中環(huán)基G是被一個(gè)羥基取代的環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)戊烯環(huán)。14.權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中n是1或2。15.權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物，其中n是2。16.權(quán)利要求1中，選自下列任一化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]-1{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]和-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[1H-茚-1,4’-哌啶]。17.權(quán)利要求1中，選自下列任一化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲酰基)嗎啉-2-基]乙基}螺[(2-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]-1-{3-[(2R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧苯甲?；?嗎啉-2-基]乙基}螺[(3-羥基)-2,3-二氫化茚-1,4’-哌啶]。18.含有選自權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物作為有效成分的藥物。19.含有選自權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物作為有效成分的哮喘和/或支氣管炎預(yù)防劑或治療劑。20.含有選自權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物作為有效成分的鼻炎預(yù)防劑或治療劑。21.含有選自權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物作為有效成分的變應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防劑或治療劑。22.含有選自權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)的化合物，其藥理上可接受的鹽、其酯、或其其它衍生物作為有效成分的尿失禁預(yù)防劑或治療劑。全文摘要本發(fā)明提供了對(duì)NK文檔編號(hào)C07D413/06GK1294588SQ99804436公開(kāi)日2001年5月9日申請(qǐng)日期1999年1月22日優(yōu)先權(quán)日1998年1月23日發(fā)明者西剛秀,山口武,飯尾幸子,竹元利泰,中島勝義申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社