專利名稱：新的局部麻醉化合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的多結(jié)合局部麻醉化合物，這些化合物可與電壓門控Na+離子通道相結(jié)合并由此調(diào)節(jié)其活性。本發(fā)明的化合物含有至少兩個由接頭共價連接的配體，其中，至少一個單價(即拆開的)狀態(tài)的配體與電壓門控Na+離子通道結(jié)合并能夠調(diào)節(jié)其活性。配體被連接在一起而形成多結(jié)合化合物，所述多結(jié)合化合物對于由電壓門控Na+離子通道介導(dǎo)的過程所顯示出的生物學(xué)和/或治療作用大于由可與通道結(jié)合的相同數(shù)量的拆開的配體所產(chǎn)生的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可以產(chǎn)生比相應(yīng)的拆開的單價配體持續(xù)時間更長的局部麻醉作用。本發(fā)明還涉及所述化合物的使用方法及制備方法。
這些多結(jié)合局部麻醉化合物特別適用于治療需要對疼痛進行控制的病癥和疾病。因此，本發(fā)明還涉及含有可藥用賦形劑和有效量本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)描述動作電位由選擇性地經(jīng)跨膜離子通道通過質(zhì)膜的離子流在神經(jīng)和肌肉細胞內(nèi)產(chǎn)生。局部麻醉劑通過特異性地與Na+通道結(jié)合，從而抑制Na+離子流并阻滯Na+通道依賴性的沖動傳導(dǎo)而產(chǎn)生其作用。在實際中，局部麻醉劑必需具備的特點是，在臨床適用的濃度下其作用是可逆的，并且在使用后，神經(jīng)和肌肉的功能能夠完全恢復(fù)而不會明顯損傷神經(jīng)纖維或細胞。
離子通道是由整合膜蛋白締合成帶有中央親水性孔的結(jié)構(gòu)而形成的。對電壓門控鈉離子通道的結(jié)構(gòu)進行了廣泛的研究(WACatterall的綜述，生物化學(xué)年評(Annu.Rev.Biochem.)64493-531(1995))。該通道由一個α-亞單位和2個β-亞單位組成。

圖1A圖解說明了該通道的一般特點。α-亞單位是成孔亞單位，它含有電壓傳感器和局部麻醉藥的特異性結(jié)合位點。該亞單位由帶有4個同源結(jié)構(gòu)域(Ⅰ-Ⅳ)的多肽鏈組成，每個結(jié)構(gòu)域含有6個跨膜蛋白螺旋(S1-S6)。該亞單位在膜的外表面與兩個β-亞單位連接，所述β-亞單位是高度糖基化的并且與嵌埋通道的脂質(zhì)雙層相互作用。β2鏈與β1鏈在拓撲學(xué)上相似，但在圖中未示出。
離子通道的特征在于它們的門控和選擇性特性。選擇性是指在標(biāo)準(zhǔn)條件下不同離子通過開放通道的速率。Na+通道孔對Na+是選擇性通透性的，Na+以擴散限制的速率通過通道并且根據(jù)跨膜的電化學(xué)梯度保持平衡。門控是調(diào)節(jié)離子通道開放和關(guān)閉的過程。電壓門控Na+離子通道根據(jù)膜電位的改變而開放和關(guān)閉。當(dāng)膜去極化(即膜電位的負值較小)時，“靜息”通道經(jīng)由關(guān)閉的中間狀態(tài)過渡到“開放”的Na+傳導(dǎo)通道。然后，通道關(guān)閉并轉(zhuǎn)變成“失活的”(即，再開放的不應(yīng)期)。一段時間后，通道通過回到“靜息狀態(tài)”而恢復(fù)其對去極化刺激響應(yīng)的能力。
有相當(dāng)多的證據(jù)表明，通道本身就是局部麻醉劑的特異性受體。如上所述，Na+通道含有局部麻醉藥的特異性結(jié)合位點，該結(jié)合位點具有立體選擇性。圖1B給出了一個非常簡要的Na+通道的圖解，用來說明目前所認為的不同類型的Na+通道調(diào)節(jié)劑和阻滯劑的結(jié)合位點之間的差異。
神經(jīng)毒素如蛤蚌毒素和河豚毒素(TTX)，以及蝎子和?？舅?ScTx)的結(jié)合位點被認為是位于通道孔的外口處。該區(qū)域還包括陽離子如銨離子的結(jié)合位點。
其它脂溶性更強的毒素如箭毒蛙毒素(BTX)、藜蘆定和烏頭堿可以在通道內(nèi)結(jié)合并可以自發(fā)地開放通道和/或阻止通道正常關(guān)閉。目前對神經(jīng)元鈉通道的理解表明，“經(jīng)典”局部麻醉劑(LA)如利多卡因以及親脂性季胺鹽離子通道阻滯劑的結(jié)合位點可能位于通道的內(nèi)部區(qū)域內(nèi)(如圖所示)。該結(jié)合位點被認為是與BTX結(jié)合位點變構(gòu)相連。在通道最靠內(nèi)的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了親脂性結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
據(jù)推測，叔胺藥物可能在通道上有兩個結(jié)合位點，第一個結(jié)合位點位于孔的附近并且優(yōu)先與帶電荷的物質(zhì)結(jié)合，第二個位點與中性的物質(zhì)結(jié)合。麻醉劑分子與第一位點的結(jié)合將會阻滯離子由孔通過，而與第二位點的結(jié)合將會阻止通道開放所需的構(gòu)象改變(GRStrichartz，第2章，臨床麻醉和疼痛控制的神經(jīng)阻滯，第3版(MJCousins和PO Bridenbaugh編)，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia(1998))。
通過膜去極化可以增強某些局部麻醉劑的抑制作用。這是由于這些局部麻醉劑對失活通道的親和性比對靜息通道的親和性要高。反復(fù)去極化可以通過“使用依賴性”(相位)的阻滯來增強麻醉劑的活性，從而使更多數(shù)量的通道被穩(wěn)定在非導(dǎo)電的狀態(tài)。
局部麻醉劑的作用持續(xù)時間與其以有效濃度與神經(jīng)、或者更準(zhǔn)確地說，與離子通道接觸的持續(xù)時間成正比。目前使用的局部麻醉劑的作用非常短暫，這是由于藥物從所需的作用位點解離并擴散造成的；因此，必需反復(fù)給藥以延長作用時間。由于所述擴散所引起的藥物的全身性濃度會產(chǎn)生很多不利的局部麻醉劑的副作用。這些副作用包括心臟和平滑肌系統(tǒng)的麻痹，或?qū)NS的不希望的刺激作用。由于這些嚴(yán)重的副作用，必需小心地控制給藥量。
因此，能夠使有效濃度保持在所需的局部作用位點的局部麻醉化合物將可用于延長作用的持續(xù)時間，由此改善局部麻醉劑在疼痛控制中的臨床應(yīng)用并減輕由于藥物的全身性濃度所引起的不利的毒性作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的多結(jié)合化合物，該化合物可用作電壓門控Na+通道的抑制劑并可用作局部麻醉劑。因此，一方面，本發(fā)明涉及式Ⅰ的多結(jié)合化合物及其可藥用鹽(L)p(X)qⅠ其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與細胞的電壓門控Na+通道結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)域。
優(yōu)選q＜p。
優(yōu)選所述配體能夠抑制所述細胞產(chǎn)生和傳導(dǎo)動作電位。更優(yōu)選所述配體彼此獨立地含有式(A)的基團Ar-W-(A)其中Ar表示芳基、雜環(huán)基團或雜芳基；W選自共價鍵、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整數(shù)，R1和R2彼此獨立地是H、烷基、取代的烷基或基團-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
優(yōu)選各二價接頭X彼此獨立地選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅱ-N(R3)-Z-N(R4)-(Ⅱ)其中Z是亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，或是亞鏈烯基；
R3和R4彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳烷基、配體、X-配體基團，或者R3和R4可以彼此獨立地與Z以及它們所連接的氮原子合在一起形成含氮雜環(huán)，所述雜環(huán)選擇性地含有另外1-4個選自O(shè)、S、SO2、SO和NR″的雜原子，其中R″是配體、氫、烷基和取代的烷基；(b)式Ⅲ-Ya-Z’-Yb-(Ⅲ)其中Z’是雜環(huán)、芳基、雜芳基、含有至少兩個未取代的環(huán)氮原子的冠狀化合物或基團-NR-，其中R是烷基；Ya和Yb彼此獨立地是共價鍵、亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，或-C(O)-(CH2)n-NR-，其中R是氫或烷基，n是1-10的整數(shù)；(c)式Ⅳ-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-(Ⅳ)其中Z″是亞烷基或取代的亞烷基；R3’，R4’，R7和R8彼此獨立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或配體，并且R7和R8之一選擇性地不存在；(d)式Ⅴ-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’-(Ⅴ)其中v是0-20的整數(shù)；X’彼此獨立地是亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價鍵，其中R和R’彼此獨立地如以下R’和R″所定義；Z_彼此獨立地選自亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，烷基烷氧基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、取代的亞芳基、亞雜芳基、取代的亞雜芳基、亞雜環(huán)基團、取代的亞雜環(huán)基團、冠狀化合物或共價鍵；Y’彼此獨立地選自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’-、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-OR’R″-、-S(O)n-NR’-、S-S-和共價鍵；其中n是0、1或2；R，R’和R″彼此獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解，三價接頭將會帶有另外的連接點，如圖4所示。
優(yōu)選本發(fā)明涉及式Ⅰ的多結(jié)合化合物，其中p是2-4的整數(shù)，并且q小于p。首選的多結(jié)合化合物具有選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中給出的含義；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-Ar(Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定義，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中給出的含義；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中給出的含義。
在本優(yōu)選的實施方案中，各配體基團Ar-W-彼此獨立地選自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整數(shù)，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
優(yōu)選的本發(fā)明多結(jié)合化合物以舉例的方式列于表2中(優(yōu)選的實施方案)。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有可藥用賦形劑以及治療有效量的一種或多種式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物(L)p(X)q(Ⅰ)及其可藥用鹽其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；
p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體含有能夠與哺乳動物細胞的電壓門控Na+通道結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)域，從而抑制所述細胞產(chǎn)生和傳導(dǎo)動作電位并調(diào)節(jié)由此引發(fā)的疾病和病癥。
所述組合物特別適用于在哺乳動物中產(chǎn)生局部麻醉作用，因為多結(jié)合化合物可以作用于神經(jīng)的電壓門控Na+通道并由此阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)。
優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物含有一種或多種式Ⅰ的多結(jié)合化合物，其中p是2-4的整數(shù)并且q小于p。首選所述組合物含有式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的二價多結(jié)合化合物。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物的制備方法(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與細胞的電壓門控Na+通道結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)域，所述方法包括(a)準(zhǔn)備至少p當(dāng)量的配體L或其前體和至少q當(dāng)量的接頭X；然后(b)將所述配體與所述接頭共價連接生成多結(jié)合化合物；或者(b’)將所述配體的前體與所述接頭共價連接并在此基礎(chǔ)上完成所述配體的合成，由此生成多結(jié)合化合物。優(yōu)選p是2-4的整數(shù)，q小于p。首選p等于2。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動物中產(chǎn)生局部麻醉的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的含有可藥用賦形劑和一種或多種式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物及其可藥用鹽的藥物組合物，(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與哺乳動物中介導(dǎo)神經(jīng)沖動傳導(dǎo)的細胞電壓門控Na+通道結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，由此阻滯所述沖動的傳導(dǎo)并產(chǎn)生局部麻醉。
優(yōu)選的實施方案是使用含有式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的二價化合物及其可藥用鹽的藥物組合物以產(chǎn)生持續(xù)時間長(即約6小時至約36小時)的局部麻醉作用。在特別優(yōu)選的實施方案中，這些組合物的全身毒性相對于常規(guī)的單價(即拆開的)麻醉劑大大減輕或者可以忽略不計。
附圖簡述圖1A給出了電壓門控Na+通道的跨膜拓撲結(jié)構(gòu)的非常簡要的圖示(β2亞單位未示出)。河豚毒素結(jié)合殘基用跨膜片段5和6之間的小圓圈表示；蝎子α-毒素結(jié)合位點用連接跨膜片段5和6的線上的黑長方形(結(jié)構(gòu)域Ⅰ和Ⅳ)和ScTx表示。
圖1B給出了一般性說明神經(jīng)毒素和局部麻醉劑結(jié)合位點的Na+通道的圖示。
圖2給出了臨床使用的代表性的局部麻醉劑。
圖3給出了三價和更高價的式Ⅰ的局部麻醉化合物。
圖4描述了用于制備式Ⅰ的多結(jié)合化合物的代表性的接頭核心類型。
圖5描述了用于配體(實心圓)在二價化合物中的相對位置的接頭幾何學(xué)的優(yōu)化方法。
A．苯基二乙炔核心結(jié)構(gòu)B．環(huán)己烷二甲酸核心結(jié)構(gòu)。
圖6-14描述了反應(yīng)方案A-T，這些反應(yīng)方案描述了用于制備本發(fā)明多結(jié)合化合物的反應(yīng)。
發(fā)明詳述一般說來，生物學(xué)系統(tǒng)是通過生物活性配體與其受體之間的分子相互作用進行控制的，在所述的相互作用中，受體“識別”分子或其部分(即配體結(jié)構(gòu)域)而產(chǎn)生生物學(xué)作用。電壓門控Na+通道可以看作是藥理學(xué)受體它們對具有拮抗劑活性的配體有特異性的結(jié)合位點；配體與所述位點的結(jié)合調(diào)節(jié)Na+流過通道；通道的性質(zhì)是可調(diào)節(jié)的。因此，涉及或由Na+通道介導(dǎo)的疾病或病癥可以用可與所述通道相互作用的藥理學(xué)活性配體進行治療，以引發(fā)、調(diào)節(jié)或消除轉(zhuǎn)運活性。
Na+通道與Na+通道結(jié)合配體的相互作用可以用術(shù)語“親和性”和“特異性”進行描述。任何給定的配體-Na+通道相互作用的“親和性”和“特異性”取決于分子結(jié)合表面的互補性以及配合作用的能量結(jié)果(即結(jié)合與游離狀態(tài)之間的自由能凈差△G)。通過配合物形成的平衡常數(shù)、開/關(guān)速率常數(shù)的比值和/或配合物形成的自由能可以對親和性定量。特異性涉及配體對不同受體的結(jié)合親和性的差異。
配體與Na+通道相互作用的凈自由能是能量獲得(通過分子互補增加的焓和通過疏水性作用增加的熵)與能量消耗(由于溶劑化作用減少而損失的焓和由于平移、旋轉(zhuǎn)和構(gòu)象自由度的減少而損失的熵)之間的差值。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選含有2-10個共價連接在一起的Na+通道結(jié)合配體并且能夠起到多結(jié)合試劑的作用。不想受任何理論的束縛，據(jù)信這些化合物的出人意料的活性至少部分是由于它們能夠以多價的方式與Na+通道結(jié)合，這產(chǎn)生了更有利的結(jié)合凈自由能。多價結(jié)合相互作用的特征在于，多結(jié)合化合物的至少兩個配體同時與受體上的多配體結(jié)合位點相互作用。多價相互作用不同于單獨的單價相互作用的總和，它能夠產(chǎn)生更強的生物學(xué)和/或治療作用。多價結(jié)合可以放大結(jié)合親和性以及結(jié)合親和性之間的差異，從而增強結(jié)合的特異性和親和性。定義本文中若無另外說明，術(shù)語“烷基”是指優(yōu)選含有1-40個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子、仍更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的單基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷基、2-乙基十二烷基、十四烷基等。
術(shù)語“取代的烷基”是指帶有1-5個取代基的以上定義的烷基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
術(shù)語“亞烷基”是指優(yōu)選含有1-40個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子、仍更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的雙基。該術(shù)語的例子包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
術(shù)語“取代的亞烷基”是指(1)帶有1-5個取代基的以上定義的亞烷基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基?；被Ｑ趸?、氧基?；被?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硫代芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硫代雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、硫代雜環(huán)氧基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。此外，所述取代的亞烷基還包括亞烷基上的兩個取代基稠合形成一個或多個與亞烷基稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的基團；(2)被1-20個彼此獨立地選自氧、硫和NRa-的原子中斷的以上定義的亞烷基，其中Ra選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，或選自羰基、羧基酯、羧酰胺和磺?；幕鶊F；(3)帶有1-5個以上定義的取代基并且同時被1-20個以上定義的原子中斷的以上定義的亞烷基。取代的亞烷基的例子是氯代亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
術(shù)語“烷芳基”或“芳烷基”是指-亞烷基-芳基和取代的亞烷基-芳基基團，其中亞烷基、取代的亞烷基和芳基如文中所定義。所述烷芳基的例子是芐基、苯乙基等。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-、鏈烯基-O-、環(huán)烷基-O-、環(huán)烯基-O-和鏈炔基-O-基團，其中的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和鏈炔基如文中所定義。優(yōu)選的烷氧基是烷基-O-，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
術(shù)語“取代的烷氧基”是指取代的烷基-O-、取代的鏈烯基-O-、取代的環(huán)烷基-O-、取代的環(huán)烯基-O-和取代的鏈炔基-O-基團，其中取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基和取代的鏈炔基如文中所定義。
術(shù)語“烷基烷氧基”是指-亞烷基-O-烷基、亞烷基-O-取代的烷基、取代的亞烷基-O-烷基和取代的亞烷基-O-取代的烷基基團，其中的烷基、取代的烷基、亞烷基和取代的亞烷基如文中所定義。所述基團的例子是亞甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亞乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、亞正丙基異丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亞甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
術(shù)語“烷基硫代烷氧基”是指-亞烷基-S-烷基、亞烷基-S-取代的烷基、取代的亞烷基-S-烷基和取代的亞烷基-S-取代的烷基基團，其中的烷基、取代的烷基、亞烷基和取代的亞烷基如文中所定義。優(yōu)選的烷基硫代烷氧基是亞烷基-S-烷基，包括，例如亞甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亞乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、亞正丙基-硫代異丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亞甲基-硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
“鏈烯基”是指優(yōu)選含有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子、仍更優(yōu)選2-6個碳原子并且優(yōu)選含有1-6個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴的單基。該術(shù)語的例子包括，例如乙烯基、丙-2-烯基、戊-3-烯基、己-5-烯基、5-乙基十二碳-3，6-二烯基等。
術(shù)語“取代的鏈烯基”是指帶有1-5個取代基的以上定義的鏈烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳氧基、硫代芳氧基、雜芳氧基、硫代雜芳氧基、雜環(huán)氧基、硫代雜環(huán)氧基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
“亞鏈烯基”是指優(yōu)選含有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子、仍更優(yōu)選2-6個碳原子并且優(yōu)選含有1-6個雙鍵的不飽和烴的雙基。該術(shù)語的例子包括，例如1，2-乙烯基、1，3-丙-2-烯基、1，5-戊-3-烯基、1，4-己-5-烯基、5-乙基-1，12-十二碳-3，6-二烯基等。
術(shù)語“取代的亞鏈烯基”是指帶有1-5個取代基的以上定義的亞鏈烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧基?；被?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硫代芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硫代雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、硫代雜環(huán)氧基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。此外，所述取代的亞鏈烯基還包括亞鏈烯基上的兩個取代基稠合形成一個或多個與亞鏈烯基稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的基團。
“鏈炔基”是指優(yōu)選含有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子、仍更優(yōu)選2-6個碳原子并且優(yōu)選含有1-6個叁鍵的不飽和烴的單基。該術(shù)語的例子包括乙炔基、丙-2-炔基、戊-3-炔基、己-5-炔基、5-乙基十二碳-3，6-二炔基等。
術(shù)語“取代的鏈炔基”是指帶有1-5個取代基的以上定義的鏈炔基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基?；?、氨基酰氧基、羥基?；被?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硫代芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、硫代雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、硫代雜環(huán)氧基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-雜環(huán)和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
“亞鏈炔基”是指優(yōu)選含有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子、仍更優(yōu)選2-6個碳原子并且優(yōu)選含有1-6個叁鍵的不飽和烴的雙基。該術(shù)語的例子包括1，3-丙-2-炔基、1，5-戊-3-炔基、1，4-己-5-炔基、5-乙基-1，12-十二碳-3，6-二炔基等。
術(shù)語“?；笔侵富鶊F-CHO、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、取代的環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、取代的環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)和雜環(huán)-C(O)-，其中的烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“?；被笔侵?C(O)NRR基團，其中的各R彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)或者兩個R基團連接形成雜環(huán)(例如嗎啉)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“氨基?；笔侵?NRC(O)R基團，其中的各R彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“氨基酰氧基”是指-NRC(O)OR基團，其中的各R彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“酰氧基”是指烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、取代的環(huán)烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-和雜環(huán)-C(O)O-基團，其中的烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“芳基”是指6-20個碳原子的含有單個環(huán)(例如苯基)或多個稠合的環(huán)(例如萘基或蒽基)的不飽和芳香族碳環(huán)基團。
如果對芳基取代基沒有另外的限定，則所述芳基可以選擇性地被1-5個取代基所取代，所述取代基選自酰氧基、羥基、巰基、?；⑼榛?、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基?；Ⅴ；被⑼榉蓟?、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基?；趸?、氧基?；被?、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、三鹵代甲基、NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。優(yōu)選的芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。
術(shù)語“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中的芳基如上所定義，包括如上所定義的選擇性取代的芳基。
術(shù)語“亞芳基”是指從以上定義的芳基或取代的芳基衍生的雙基，例如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，2-亞萘基等。
術(shù)語“取代的亞芳基”是指從以上定義的帶有1-5個取代基的芳基衍生的雙基，所述取代基選自酰氧基、羥基、巰基、酰基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基酰基、?；被⑼榉蓟?、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基?；趸⒀趸；被⒘虼檠趸?、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、三鹵代甲基、NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。優(yōu)選的亞芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。
術(shù)語“羧基烷基”是指基團“-C(O)O烷基”，其中的烷基如上所定義。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-20個碳原子的含有單個環(huán)或多個稠合的環(huán)的環(huán)狀烷基基團。所述環(huán)烷基包括，例如單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基等。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指帶有1-5個取代基的環(huán)烷基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基?；被Ｑ趸?、羥基氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
術(shù)語“亞環(huán)烷基”是指從以上定義的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基衍生的雙基。
術(shù)語“取代的亞環(huán)烷基”是指從以上定義的帶有1-5個取代基的環(huán)烷基衍生的雙基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指4-20個碳原子的含有單個環(huán)或稠合環(huán)以及至少一處內(nèi)部不飽和的環(huán)狀烯基。適宜環(huán)烯基的例子包括，例如環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)辛-3-烯基等。
術(shù)語“取代的環(huán)烯基”是指帶有1-5個取代基的環(huán)烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
術(shù)語“亞環(huán)烯基”是指從以上定義的環(huán)烯基或取代的環(huán)烯基衍生的雙基。
術(shù)語“取代的亞環(huán)烯基”是指從帶有1-5個取代基的以上定義的環(huán)烯基衍生的雙基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧基氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“鹵代烷基”是指被1-4個可以相同或不同的以上定義的鹵素基團取代的以上定義的烷基，例如三氟甲基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。術(shù)語“雜芳基”是指在至少一個環(huán)(如果有多個環(huán)的話)內(nèi)含有1-15個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳族基團。
如果對雜芳基的取代基沒有另外的限定，則所述雜芳基可以選擇性地被1-5個取代基所取代，所述取代基選自酰氧基、羥基、巰基、?；⑼榛?、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基?；Ⅴ；被⑼榉蓟?、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、三鹵代甲基、單-和二-烷基氨基、單-和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
術(shù)語“雜芳氧基”是指基團雜芳基-O-。
術(shù)語“亞雜芳基”是指從以上定義的雜芳基或取代的雜芳基衍生的雙基，例如2，6-亞吡啶基、2，4-亞吡啶基、1，2-亞喹啉基、1，8-亞喹啉基、1，4-亞苯并呋喃基、2，5-亞吡啶基、1，3-亞嗎啉基、2，5-亞吲哚基等。
術(shù)語“雜環(huán)”是指含有單個環(huán)、多個稠合的環(huán)或多個共價連接的環(huán)的含有1-40個碳原子和1-10個雜環(huán)原子、優(yōu)選1-4個雜環(huán)原子的飽和或不飽和的基團，所述雜原子選自氮、硫、磷和/或氧。
如果對雜環(huán)的取代基沒有另外的限定，則所述雜環(huán)基團可以選擇性地被1-5個、優(yōu)選1-3個取代基所取代，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基 芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。所述雜環(huán)基團可以含有單個環(huán)或多個稠合的環(huán)。
含氮雜環(huán)和雜芳基的例子包括但不僅限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃基以及N-烷氧基-含氮雜環(huán)。
優(yōu)選的雜環(huán)類型包括“冠狀化合物”，該化合物是指一種特殊類型的雜環(huán)化合物，其具有一個或多個式[-(CH2-)mY-]的重復(fù)單元，其中m大于或等于2，Y在每次出現(xiàn)時可以是O、N、S或P。冠狀化合物的例子包括，[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。所述冠狀化合物一般可以含有3-10個雜原子和8-40個碳原子。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指雜環(huán)-O-基團。
術(shù)語“硫代雜環(huán)氧基”是指雜環(huán)-S-基團。
術(shù)語“亞雜環(huán)基”是指從本文所定義的雜環(huán)衍生的雙基，例如2，6-嗎啉基、2，5-嗎啉基等。
術(shù)語“取代的亞雜環(huán)基”是指從本文所定義的含有1-5個、優(yōu)選1-3個取代基的雜環(huán)衍生的雙基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧基氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。所述雜環(huán)基團可以含有單個環(huán)或多個稠合的環(huán)。
術(shù)語“氧基?；被笔侵富鶊F-OC(O)NRR，其中各R彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“巰基”是指基團-SH。
術(shù)語“硫代烷氧基”是指基團-S-烷基。
術(shù)語“取代的硫代烷氧基”是指-S-取代的烷基基團。
術(shù)語“硫代芳氧基”是指芳基-S-基團，其中的芳基如上所定義，包括以上所定義的選擇性取代的芳基。
術(shù)語“硫代雜芳氧基”是指雜芳基-S-基團，其中的雜芳基如上所定義，包括以上所定義的選擇性取代的芳基。
當(dāng)然，對于含有一個或多個取代基的上述基團，應(yīng)當(dāng)理解，這些基團不能包含任何在立體上不可能的和/或不能合成的取代或取代方式。此外，本發(fā)明的化合物包括由于這些化合物的取代所產(chǎn)生的所有立體化學(xué)異構(gòu)體。
“雜芳基烷基”是指以上所定義的雜芳基與以上定義的烷基連接，例如吡啶-2-基甲基、8-喹啉基丙基等。
“選擇性地”是指隨后描述的事件可能發(fā)生也可能不發(fā)生，該描述包括所述事件發(fā)生的情況以及所述事件未發(fā)生的情況。例如，選擇性取代的烷基是指該烷基可能被取代的烷基定義中所列舉的基團取代，也可能不被取代。
術(shù)語“可藥用鹽”是指保留了本發(fā)明多結(jié)合化合物的生物學(xué)作用和特性并且在生物學(xué)和其它方面沒有不利之處的鹽。在許多情況下，本發(fā)明的多結(jié)合化合物可以根據(jù)所存在的氨基和/或羧基或與其類似的基團而形成酸和/或堿鹽。
可藥用堿加成鹽可以從無機和有機堿制備。從無機堿衍生的鹽包括，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。從有機堿衍生的鹽包括但不僅限于，伯胺、仲胺和叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)烯基胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二-和三胺，后者中胺上的取代基至少有兩個是不相同的并且選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包括兩個或三個取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基的胺。
適宜的胺的例子包括，例如，異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、氨基葡糖、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。應(yīng)當(dāng)理解，其它羧酸衍生物也可用于本發(fā)明的實踐，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺、低級烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺等。
可藥用酸加成鹽可以從無機和有機酸制備。從無機酸衍生的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。從有機酸衍生的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。
術(shù)語“保護基”或“封鎖基團”是指當(dāng)其與化合物的一個或多個羥基、巰基、氨基或羧基結(jié)合時可以阻止這些基團發(fā)生反應(yīng)的基團，并且這些保護基可以通過常規(guī)的化學(xué)或酶催化步驟被除去而重新產(chǎn)生羥基、巰基、氨基或羧基。參見，T.W.Greene＆P.G.M.Wuts“有機合成中的保護基”，第2版，1991，John Wiley和Sons，N.Y。
所用的特定的可除去封鎖基團并不關(guān)鍵，優(yōu)選的可除去的羥基封鎖基團包括常規(guī)的取代基如烯丙基、芐基、乙?；?、氯乙?；?、硫代芐基、亞芐基、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基以及可以通過化學(xué)方法引入到羥基功能基上并且隨后可以通過化學(xué)或酶催化的方法在與產(chǎn)物的性質(zhì)相容的溫和條件下被選擇性除去的其它基團。
優(yōu)選的可除去的氨基封鎖基團包括可以通過與產(chǎn)物性質(zhì)相容的常規(guī)條件脫除的常規(guī)的取代基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)、芐氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等。優(yōu)選的羧基保護基包括酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等，它們可以通過與產(chǎn)物性質(zhì)相容的水解條件脫除。
本文所用術(shù)語“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指在所述反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿(“CHCl3”)、二氯甲烷(“CH2Cl2”)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、吡啶等。若無另外說明，本發(fā)明反應(yīng)中所用的溶劑均指惰性溶劑。
術(shù)語“Na+通道”或“鈉離子通道”是指可以跨脂質(zhì)模轉(zhuǎn)運鈉離子的生物膜相關(guān)的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述的鈉通道是電壓門控通道，它們可以在可興奮的組織(例如神經(jīng)和肌肉)中介導(dǎo)動作電位。
本文所用的“配體”是指作為受體(例如電壓門控鈉離子通道)的結(jié)合對象的化合物?？杀皇荏w的配體結(jié)合位點識別的配體分子的特定區(qū)域稱為“配體結(jié)構(gòu)域”。配體或者可以直接與受體結(jié)合，或者可能需要存在一種或多種用于結(jié)合的非配體成分(例如離子、脂質(zhì)分子、溶劑分子等)?？捎糜诒景l(fā)明的配體的例子包括但不僅限于，利多卡因、丁哌卡因、苯佐卡因、左旋丁哌卡因、依替卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、丁卡因、普魯卡因、普魯卡因酰胺、二丁卡因、α-丁基利多卡因、丙美卡因、2-氯普魯卡因和普莫卡因。代表性的局部麻醉劑的結(jié)構(gòu)如圖2所示。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的多結(jié)合化合物中的配體含有配體基團Ar-W(如發(fā)明概述中所定義)和胺基團。以下將通過粗下劃線來指出結(jié)構(gòu)中的這些特點。在某些實施方案中(如以下結(jié)構(gòu)式(1)所示)，胺基團不屬于接頭。 在另一個實施方案中，胺基團由接頭所提供(如以下結(jié)構(gòu)式(2)所示)。 對于本發(fā)明的目的而言，還應(yīng)當(dāng)理解，對于特定的分子識別和結(jié)合活性不是必需的配體結(jié)構(gòu)部分可以有很大變化，可以用不相關(guān)的結(jié)構(gòu)代替，在某些情況下，可以完全省略而不會影響結(jié)合相互作用。還應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“配體”并非想要局限于已知可用作例如鈉離子通道結(jié)合化合物的化合物(即已知藥物)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，術(shù)語配體同樣可以用于正常情況下未發(fā)現(xiàn)其具有通道結(jié)合特性的分子。對于本文所定義的配體的基本要求是它帶有以上所定義的配體結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可用于和受體上的識別位點(例如電壓門控鈉離子通道)相結(jié)合。此外，還應(yīng)當(dāng)理解，作為單體具有邊緣活性或缺乏有用活性的配體作為多結(jié)合化合物可以具有很高的活性，因為多價化帶來了生物學(xué)上的益處。
本文所用的術(shù)語“配體”包括配體的外消旋形式以及單個的對映體和非對映體及它們的非外消旋化合物。
術(shù)語“配體前體”是指合成完整配體的原料或中間體。配體前體可以與接頭偶聯(lián)以獨立的步驟完成配體的合成(參見，例如圖14的反應(yīng)方案T)。在圖12的反應(yīng)方案R中給出了另一個例子，其中，帶有R基團-CH2COOH的化合物(e)是合成化合物145和其中R是羧基烷基取代的亞甲基的其它式Ⅰa化合物的配體前體。
“多結(jié)合試劑”或“多結(jié)合化合物”是指能夠形成以下所定義的多價，并且含有2-10個與一個或多個接頭共價連接的配體的化合物。在所有情況下，多結(jié)合試劑中的各配體和接頭可以彼此獨立地進行選擇，從而多結(jié)合試劑包括對稱化合物(即，其中的各配體及各接頭完全相同)和不對稱化合物(即，其中至少一個配體與其它配體不同和/或至少一個接頭與其它接頭不同)。多結(jié)合試劑所提供的生物學(xué)和/或治療作用大于與其相同的拆開配體的集合體。也就是說，與多結(jié)合化合物連接的配體的生物學(xué)和/或治療作用大于由相同數(shù)量與受體結(jié)合的拆開配體所生產(chǎn)的作用。更大的“生物學(xué)和/或治療作用”的例子包括配體-受體結(jié)合相互作用增加(例如，親和性增加；激動劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)作用增加；動力學(xué)改善)、對靶的選擇性增加、效力增加、作用增強、毒性降低、作用持續(xù)時間增加、生物利用度改變、藥物動力學(xué)改善、活性譜改善、治療指數(shù)增加等。本發(fā)明的多結(jié)合化合物可以顯示至少一種，優(yōu)選一種以上所述的效果。
本文所用的術(shù)語“配體結(jié)合位點”是指可以識別配體結(jié)構(gòu)域并為配體提供結(jié)合對象的受體上的位點，例如Na+通道。配體結(jié)合位點可以通過單體或多聚體結(jié)構(gòu)進行定義。相互作用可以產(chǎn)生獨特的生物學(xué)作用，例如激動作用、拮抗作用、調(diào)節(jié)作用，或者可以維持正在進行的生物學(xué)作用等。
應(yīng)當(dāng)理解，參與生物學(xué)多價結(jié)合相互作用的Na+通道的配體結(jié)合位點可以通過其分子內(nèi)或分子間的締合作用而被約束在不同程度。例如，配體結(jié)合位點可以在單一結(jié)構(gòu)內(nèi)共價連接、在一個或多個多聚體結(jié)構(gòu)中非共價締合、嵌入膜或生物聚合物基質(zhì)中等，因此，平移或旋轉(zhuǎn)自由度小于同一位點以單體的形式存在于溶液中的情況。
術(shù)語“激動作用”和“拮抗作用”是本領(lǐng)域已知的。本文所用術(shù)語“激動劑”是指當(dāng)與電壓門控Na+通道結(jié)合時可以刺激其活性的配體。術(shù)語“拮抗劑”是指當(dāng)與電壓門控Na+通道結(jié)合時可以抑制其活性的配體。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，術(shù)語“激動劑”包括完全激動劑和部分激動劑，其區(qū)別在于部分激動劑的效力比完全激動劑相對較低。
通道的阻滯或激活可以由與通道結(jié)合的配體的變構(gòu)作用所引起，而不是由于通道孔的占據(jù)所引起的。這些變構(gòu)作用可以產(chǎn)生蛋白構(gòu)象的改變，從而影響Na+結(jié)合位點、門控機制和/或孔區(qū)域(即，離子滲透)。
Na+通道可以以多種狀態(tài)存在C(閉合靜息狀態(tài))；O(開放狀態(tài))；和I(失活狀態(tài))。通道以這三種狀態(tài)之一存在的幾率隨著電壓而改變。給定的配體可能對不同狀態(tài)具有不同的結(jié)合親和性，從而可以產(chǎn)生激動劑或拮抗劑活性或強直性或相位性阻滯(參見，Strichartz，臨床麻醉和疼痛控制的神經(jīng)阻滯，第3版(M.J.Cousins和P.O.Bridenbaugh，Lippincott-Raben Publishers，1998)第2章)。
術(shù)語“調(diào)節(jié)作用”是指配體通過與通道結(jié)合而改變Na+通道活性的能力。
本文所用的術(shù)語“效力”是指配體可以產(chǎn)生所需的生物學(xué)或治療作用的最低濃度。配體的效力通常與其對受體的親和性成正比。在某些情況下，效力可能與其親和性非線性相關(guān)。在比較兩種藥物(例如多結(jié)合化合物和其拆開的配體的聚集體)的效力時，在相同的試驗條件下測定各化合物的劑量響應(yīng)曲線(例如，在體外或體內(nèi)試驗中、在適宜的動物模型(例如人類患者)中)。多結(jié)合化合物可以在低于聚集的拆開配體的濃度(例如，以單位重量、每摩爾或每個配體計)下產(chǎn)生相同的生物學(xué)或治療作用的結(jié)果表明了增強的效力。
本文所用的術(shù)語“單價結(jié)合”是指本文所定義的單個配體與單個配體結(jié)合位點之間的單一的結(jié)合相互作用。應(yīng)當(dāng)注意，對于含有多個配體拷貝的化合物，當(dāng)只有其中的一個配體與配體結(jié)合位點相互作用時，該化合物顯示單價結(jié)合。單價相互作用的例子如下所述。 本文所用的術(shù)語“多價結(jié)合”是指2-10個連接的配體(可以相同或不同)和兩個或多個相應(yīng)的配體結(jié)合位點(可以相同或不同)同時結(jié)合。三價結(jié)合的例子如下所述。 應(yīng)當(dāng)理解，并不是所有含有多個與接頭連接的配體拷貝的化合物都必然表現(xiàn)出多價結(jié)合的現(xiàn)象，即，多結(jié)合化合物的生物學(xué)和/或治療作用大于由可與受體結(jié)合的相同數(shù)量的拆開的配體所產(chǎn)生的作用。為了產(chǎn)生多價結(jié)合現(xiàn)象，由接頭所連接的配體必需由接頭以特定的方式呈現(xiàn)給受體，以產(chǎn)生所需的配體取向，從而產(chǎn)生多結(jié)合相互作用。
“選擇性”或“特異性”是配體對不同受體的結(jié)合優(yōu)選程度的衡量。配體相對于另一種受體而對其靶受體表現(xiàn)出的選擇性用各Kd值(即，各配體-受體配合物的解離常數(shù))的比來表示，或者，當(dāng)在Kd以下觀察到生物學(xué)作用時，用各EC50(即，使配體與兩種不同受體相互作用產(chǎn)生50％最大響應(yīng)的濃度)的比來表示。
術(shù)語“治療”是指在哺乳動物、特別是人中對疾病或病癥的各種治療，包括
(ⅰ)在有出現(xiàn)病癥的傾向但尚未診斷為患有病癥的患者中預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生，因此，治療包括對病癥的預(yù)防性治療；(ⅱ)抑制疾病或病癥，即，控制其發(fā)展；(ⅲ)緩解疾病或病癥，即，使疾病或病癥消退；(ⅳ)緩解由疾病或病癥所引起的癥狀，例如緩解疼痛，但并不針對引起該癥狀的疾病或病癥。
術(shù)語“通過用局部麻醉劑處理進行調(diào)節(jié)的疾病或病癥”包括與疼痛感覺有關(guān)的本領(lǐng)域已知的可用局部麻醉配體有效治療的所有疾病狀態(tài)和/或病癥，以及已證實可用本發(fā)明具體多結(jié)合局部麻醉化合物(即式Ⅰ化合物)治療的疾病狀態(tài)和/或病癥。所述疾病狀態(tài)和病癥包括，例如，手術(shù)麻醉、術(shù)后緩解疼痛、關(guān)節(jié)鏡檢后的疼痛控制、長時間的手術(shù)阻滯、直腸炎和活動型遠側(cè)潰瘍性結(jié)腸炎等。
術(shù)語“治療有效量”指當(dāng)按上述施用給需要所述治療的哺乳動物時，足以實現(xiàn)治療的多結(jié)合化合物的量。所述治療有效量隨個體、待治療的疾病情況、個體的體重和年齡、所述疾病的嚴(yán)重程度、給藥方法等而不同，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定的。
術(shù)語“可藥用賦形劑”包括能夠與多結(jié)合化合物一起施用以有利于其功能發(fā)揮的賦形劑和載體。將所述介質(zhì)用于藥物活性物質(zhì)是本領(lǐng)域熟知的。所述賦形劑和載體的實例包括溶液、溶劑、分散介質(zhì)、延緩釋放的試劑，乳液等。適宜與多結(jié)合化合物一起施用的其它常規(guī)載體也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
適當(dāng)時用符號X表示的術(shù)語“接頭”指以能夠使化合物與電壓門控Na+通道多價相互作用的方式共價連接2-10個配體(如上定義的)的基團。其中，所述接頭是配體導(dǎo)向的部分，在其上可以連接多拷貝配體(可以相同或不同)。在一些情況下，接頭本身是有生物活性的。但是，術(shù)語“接頭”不包括固體惰性支持物例如珠、玻璃顆粒、棒等，但應(yīng)理解，如果需要本發(fā)明的多結(jié)合化合物可以與固體支持物相連，例如用于分離和純化過程以及類似的應(yīng)用。
實現(xiàn)多價結(jié)合的程度取決于連接配體的接頭將其呈遞給配體結(jié)合位點之排列的效力。呈遞這些配體與配體結(jié)合位點多價相互作用時，所述接頭在空間上限制了在所述接頭所限定的二維空間內(nèi)發(fā)生這些相互作用。因此，接頭的結(jié)構(gòu)特征(效價、幾何學(xué)、方向、大小、彈性、化學(xué)組成)是在決定其與受體的分子作用和效力中起重要作用的多結(jié)合化合物的特征。
應(yīng)對本發(fā)明所用的化合物進行選擇以便使配體與電壓門控Na+通道的任何所需的配體結(jié)合位點發(fā)生多價結(jié)合，無論所述位點是否位于內(nèi)部(例如在通道/轉(zhuǎn)位孔內(nèi))，在內(nèi)部和通道外周，在類脂雙層與通道間的邊界區(qū)域，或者在其任何中間位置均能發(fā)生所述結(jié)合。最近的相鄰配體結(jié)構(gòu)域之間的距離優(yōu)選為約2埃至約100埃，更優(yōu)選約2埃至約50埃，最佳為約4-15埃。
用常規(guī)化學(xué)技術(shù)將配體與所述接頭共價相連。產(chǎn)生所述連接的反應(yīng)化學(xué)方法是本領(lǐng)域已知的，包括利用在接頭和配體上的活潑功能基。優(yōu)選，根據(jù)用于結(jié)合的配體上的功能基選擇接頭上的活潑功能基，或者將其引導(dǎo)至用于結(jié)合的配體上。另外，所述活潑功能基是本領(lǐng)域熟知的。例如在存在適宜熟知的激活劑的條件下，接頭或配體上的羧酸與配體或接頭上的伯胺或仲胺反應(yīng)會形成共價連接配體與接頭的酰胺鍵；接頭或配體的胺基與配體或接頭上的磺酰鹵反應(yīng)會形成共價連接配體與接頭的磺胺鍵；而接頭或配體的醇或酚與配體或接頭的烷基或芳香基鹵反應(yīng)可形成共價連接配體與接頭的醚鍵。
表1說明眾多的活潑功能基和通過其間的反應(yīng)形成的鍵。若沒有功能基，則通過在標(biāo)準(zhǔn)有機化學(xué)教科書例如J．March，“高等有機化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)”，第4版(Wiley-Interscience(New York)，1992)中所述的適宜化學(xué)方法可產(chǎn)生所述功能基。
表1連接化學(xué)方法
在保持配體結(jié)構(gòu)域-受體結(jié)合并特異性地使所述配體的配體結(jié)構(gòu)域本身朝向與配體結(jié)合位點結(jié)合的位置上，將接頭與配體相連。配體上可以進行取代的位置的確定主要是基于配體和/或同種的物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的現(xiàn)有知識和/或有關(guān)配體-受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息(例如X射線結(jié)晶學(xué)、NMR等)。所述連接的所述位置和合成方法是本領(lǐng)域熟知的，并可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。例如，下列箭頭表明利多卡因可能與接頭連接的位置。 配體與接頭或其主要部分(例如2-10個原子的接頭)連接后，用相關(guān)檢測系統(tǒng)(參見下文的測試和實施例中的有關(guān)代表性檢測)檢測接頭-配體結(jié)合物的保留活性。
配體結(jié)構(gòu)域展現(xiàn)于受體的相對方向取決于配體與接頭連接的特定點及接頭構(gòu)架組織的幾何學(xué)。術(shù)語接頭包括不被認為是配體一部分的任何基團，例如輔助基團如增溶基團，親脂基團，改變藥效學(xué)和藥動學(xué)的基團，改變多結(jié)合化合物的擴散能力的基團，連接配體與接頭的基團，例如通過給予受體整個或其部分以彈性或剛性而有助于接頭的配體導(dǎo)向功能的基團等。命名用式(Ⅰ)的代表性化合物說明本發(fā)明化合物的命名。
例如，在下述式(Ⅰ)化合物一下列表2中的化合物54(參見優(yōu)選的實施方案)中， 配體基團(Ar-W)1和(Ar-W)2均命名為2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，接頭用其化學(xué)式-N(CH3)-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-N(CH3)-表示。芳環(huán)取代基的編號為，位置1是接頭與環(huán)連接的位置。
在某些情況下，配體基團(Ar-W)1和(Ar-W)2以及接頭是按照IUPAC規(guī)則，用Autonom_軟件程序(Beilstein)命名的。因此，例如，在上述化合物中，配體基團均命名為N-(2，6-二甲基苯基)-丁酰胺，接頭則命名為甲基-(3-{2-[2-(3-甲基氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙氧基)-胺。
許多其它代表性的式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)和命名如下。 在以上化合物(表2中的化合物90)中，配體基團(Ar-W)1和(Ar-W)2均命名為2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，接頭為-N(CH3)-CH2-C(O)-N-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-N-C(O)-CH2-N(CH3)--(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-采用IUPAC命名，將配體基團命名為N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，接頭命名為2-甲基氨基-1-[16-(2-甲基氨基-乙?；?-1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷-7-基]乙酮。
在以上化合物(表2中的化合物73)中，配體基團(Ar-W)1的命名為2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，配體基團(Ar-W)2的命名為4-氨基苯基-C(O)-O-CH2-，接頭為-N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)-。
在IUPAC命名中，配體基團(Ar-W)1的命名為N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，配體基團(Ar-W)2的命名為4-氨基苯甲酸乙酯，接頭的命名為N，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺。 在以上化合物(表2中的化合物41)中，配體基團(Ar-W)1和(Ar-W)2的命名為2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-，接頭為 在IUPAC命名中，配體基團的命名為N-(2，6-二甲基苯基)甲酰胺，接頭的命名為1，1'-亞丁-2-烯基二哌啶。 在以上化合物(表2中的化合物111)中，接頭的命名為-N+(CH3)(CH2-Ph)-(CH2)10-N+(CH3)(CH2-Ph)-。
在IUPAC命名中，接頭的命名為N，N’-二甲基-N，N’-二芐基-癸烷-1，10-二胺。
在以上化合物(表2中的化合物124)中，配體基團(Ar-W)1的命名為2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-(R)異構(gòu)體，配體基團(Ar-W)2的命名為2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，接頭為-(CH2)3-N(CH3)-。
在IUPAC命名中，配體基團(Ar-W)1的命名為2-二甲氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，配體基團(Ar-W)2的命名為N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，接頭的命名為甲基-丙基-胺。式Ⅰ化合物如上所述，本文所述的多結(jié)合局部麻醉劑化合物含有2-10個與接頭共價連接的相同或不同類型的配體，所述接頭與配體的連接方式為，可以使所述配體與鈉離子通道的配體結(jié)合位點進行多價結(jié)合。接頭在空間上使這些相互作用的發(fā)生局限在接頭所確定的方向內(nèi)。與用于單結(jié)合形式的相同數(shù)量的配體相比，該因素以及其它因素增加了多結(jié)合化合物的生物學(xué)和/或治療作用。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選用經(jīng)驗式(L)p(X)q表示，其中L、X、p和q如上所定義。這包括了多種將配體連接在一起以達到所希望的多價結(jié)合的方式，以下將進行更詳細的描述。
如上所述，可將接頭看作是連接配體的框架。因此，應(yīng)當(dāng)理解，配體可以連接在該框架的任何適宜的位置上，例如，連接在直鏈的末端或其任何中間位置上。
最簡單也是最優(yōu)選的多結(jié)合化合物是二價化合物，其可用L-X- L表示，其中L是相同或不同的配體，X是接頭。三價化合物也可以用直鏈的方式表示，即，用重復(fù)單元的序列L-X-L-X-L表示，其中L是配體并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同，X也可以相同或不同。但是，三價化合物也可以含有連接在中央核心上的三個配體，因此可用(L)3X表示，其中的接頭X可以包括，例如芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基團。四價化合物可以以直鏈的排列L-X-L-X-L-X-L表示或用支鏈排列 即與丁烷異構(gòu)體(正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)類似的支鏈結(jié)構(gòu)表示?；蛘撸梢詫⑵溆蒙鲜龅姆蓟颦h(huán)烷基衍生物表示，其中，4個配體連接在中央核心上。
同樣的理論也可以用于含有5-10個配體的更高級的本發(fā)明多結(jié)合化合物上。但是，對于和中央接頭如芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基團或冠狀化合物連接的多結(jié)合化合物，顯然在接頭上必需具有足夠的連接位點以容納配體的數(shù)量。
式(L)p(X)q還包括式(-L-X-)n的環(huán)狀化合物，其中n是2-10。
所有上述改變形式均在式(L)p(X)q所定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。圖3描述了代表性的式Ⅰ多結(jié)合化合物，其中p＞2。
如上所述，二價化合物的優(yōu)選的接頭可以用下式表示-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’-(Ⅴ)其中v是0-20的整數(shù)；X’彼此獨立地是亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價鍵，其中R和R’彼此獨立地如以下R’和R″所定義；Z_彼此獨立地選自亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，烷基烷氧基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、取代的亞芳基、亞雜芳基、取代的亞雜芳基、亞雜環(huán)基團、取代的亞雜環(huán)基團、冠狀化合物或共價鍵；Y’彼此獨立地選自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-OR’R″-、-S(O)n-NR’-、S-S-和共價鍵；其中n是0、1或2；R、R’和R″彼此獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
此外，接頭部分還可以在任何原子上選擇性地被一個或多個烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團所取代。
優(yōu)選的實施方案優(yōu)選的式Ⅰ化合物是式L-X-L的多結(jié)合化合物及其可藥用鹽，其中，X選自式Ⅱ(-N(R3)-Z-N(R4)-)、式Ⅲ(-Ya-Z’-Yb-)和式Ⅳ(-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-)，其中的取代基和接頭部分如發(fā)明概述中所定義。
各配體L在每次出現(xiàn)時可以相同或不同，彼此獨立地含有式Ar-W-的基團，其中Ar是可以在一個或多個位置被選擇性取代的芳基、雜環(huán)或雜芳基基團，W是用于和接頭連接的原子團。如發(fā)明概述中所述，W選自共價鍵、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整數(shù)，R1和R2彼此獨立地是H、烷基、取代的烷基或基團-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
用于多結(jié)合化合物的一組優(yōu)選的配體包括常規(guī)的局部麻醉劑，例如以上所描述的那些。該類型的化合物還包括與常規(guī)的局部麻醉劑具有共同的結(jié)構(gòu)特征的配體，例如，通過酯鍵或酰胺鍵與帶有末端叔胺或季胺的脂肪族基團連接的芳環(huán)。芳環(huán)與胺之間的原子數(shù)通常為大約3-7個原子。
鈉離子通道模塊化的、重復(fù)的四部分的分子結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出了多個陽離子結(jié)合位點。因此，季胺、胍和脒是可用于多結(jié)合局部麻醉化合物的第二優(yōu)選的結(jié)合基團。這些帶有正電荷的胺部分可以包括局部麻醉類型的結(jié)合基團的末端胺部分，或者可以是與局部麻醉類型的結(jié)合基團或多結(jié)合局部麻醉化合物的接頭框架連接的輔助基團。
除這些相互作用外，含有一個或多個與局部麻醉類型的結(jié)合基團、季烷基胺或接頭框架連接的親脂性輔助基團如長鏈的烷基或芳香族烴基，可以增加多結(jié)合局部麻醉化合物的結(jié)合持續(xù)時間。
如上所述，配體被連接在一起以便和電壓門控Na+離子通道的配體結(jié)合位點產(chǎn)生多價結(jié)合相互作用。多結(jié)合化合物優(yōu)選含有至少兩個局部麻醉類型的結(jié)合基團，并且優(yōu)選還另外含有上述第二和第三類的輔助基團。
優(yōu)選的接頭包括含有2-50、優(yōu)選2-24個非氫原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的鏈，其中，構(gòu)成鏈的鍵選自亞烷基(碳-碳)、亞鏈烯基(碳-碳雙鍵)、亞烷基醚(碳-氧)、亞烷基硫醚(碳-硫)、亞烷基氨基(碳-氮)鍵或其組合。該鏈還可以含有一個或多個選自環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、羰基、羧基酯、羧基酰胺和磺酰基的基團將這些鍵間隔開。
局部麻醉類型的配體可以在不同的連接點與接頭相連以獲得配體結(jié)構(gòu)域的不同取向，由此促進多價結(jié)合的產(chǎn)生(如上所述)。以下將以基于利多卡因的式Ⅰ化合物為例進行說明。在所述化合物中，利多卡因優(yōu)選通過脂肪族胺部分、通過苯環(huán)上的取代基或通過處于酰胺羰基α位的碳進行連接。選擇如下配體和接頭的目的僅僅是為了說明，而并不是想要對本發(fā)明的取向類似物的范圍進行限定。正如以上所討論的，對于本發(fā)明的局部麻醉類型的化合物，有多種優(yōu)選的接頭。其它優(yōu)選的接頭和/或接頭“核心”如以下表2和圖4所述。(N-芳基) (芳基-芳基) 本發(fā)明的多結(jié)合化合物還可以含有一個或多個手性中心。所述中心存在于多結(jié)合局部麻醉劑依替卡因和非-外消旋的配體如羅哌卡因中。這些中心可以存在于化合物的接頭、其它類型的結(jié)合基團以及配體中。在沒有不對稱原子的化合物例如丙二烯、聯(lián)苯、螺烷和螺旋型化合物中也可以存在手性。
在一個實施方案中，多結(jié)合化合物含有酯鍵，假如化合物進入了系統(tǒng)循環(huán)，則血漿酯酶可以通過該酯鍵將化合物滅活?？蓪⒃撴I引入接頭或側(cè)基中，或引入結(jié)合基團和配體中。在適用于式Ⅰ化合物的特別優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，配體取代基中酯鍵的斷裂將長效的多結(jié)合局部麻醉化合物轉(zhuǎn)變成了無毒的、膜不滲透性的化合物，從而消除或大大降低了其全身毒性。
因此，在下文中將優(yōu)選的實施方案用式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc表示。
Ar-W-N(R3)-Z-N(R4)-W-ArⅠaAr-W-Y3-Z′-Yb-W-ArⅠbAr-W-N+(R3’)(R7)-Z″-N(R4’)(R8)-W-A Ⅰc．代表性的化合物如表2中所示。這些化合物通過質(zhì)譜進行了鑒定，并在本文所述的具有代表性且被廣泛接受的分析中測試了其活性(參見以下的測試部分)?；衔?56和170是式Ⅰ化合物的合成中間體。
表2．式Ⅰ化合物Ⅰ


以上化合物中，優(yōu)選的化合物包括131，151，190，193和203。
按照類似方法制得如下式Ⅰ化合物
同樣可用于本發(fā)明的是式Ⅰ化合物的前藥，特別是羧酸衍生物的前藥。特別有價值的是乙醇酰胺酯，它們可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如藥學(xué)雜志(JPh.arm.Sci.)77285-298(1988)中描述的方法；N，N-二取代的2-羥基乙酰胺的酯，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)30451-454(1987)；以及國際藥物雜志(Internat.J.Pharmaceutics)，3975-85(1987)中描述的各種酯，特別是乙醇酰胺。式Ⅰ化合物的制備方法接頭當(dāng)接頭與配體的多個拷貝共價連接時，可以產(chǎn)生生物相容性的、基本上非免疫原性的多結(jié)合化合物。多結(jié)合Na+通道結(jié)合化合物的生物學(xué)活性對幾何學(xué)、組成、大小、彈性或剛性、是否存在陰離子或陽離子電荷、相對疏水性/親水性以及接頭的相似特性非常敏感。因此，優(yōu)選選擇能夠使多結(jié)合化合物的生物學(xué)活性最大的接頭。接頭可以是生物學(xué)“中性”的，即接頭本身并不對多結(jié)合化合物貢獻任何生物學(xué)活性，或者可以選擇能夠增強化合物的生物學(xué)活性的接頭。總的來說，接頭可以選自能夠使兩個或多個配體朝向受體以產(chǎn)生多價結(jié)合的任何有機分子構(gòu)造。在這點上，可以將接頭看作是一個“框架”，在該框架上排列配體以產(chǎn)生所需的配體取向，由此生成多結(jié)合化合物。
例如，配體的不同取向可以通過用單環(huán)或多環(huán)基團如芳基和/或雜芳基，或含有一個或多個碳-碳多重鍵的結(jié)構(gòu)(鏈烯基、亞鏈烯基、鏈炔基或亞鏈炔基)改變框架(接頭)的幾何形狀來實現(xiàn)。本發(fā)明多結(jié)合化合物中所用框架(接頭)的最佳幾何形狀和組成取決于其受體的特性。例如，在某些情況下，可能優(yōu)選使用剛性的環(huán)狀基團(例如，芳基、雜芳基)，在其它情況下，則可能優(yōu)選非剛性的環(huán)狀基團(例如環(huán)烷基或冠狀基團)以在需要時降低構(gòu)象的熵。
接頭的不同疏水性/親水性特性以及是否存在帶電荷部分很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員進行控制。例如，從六亞甲基二胺(H2N(CH2)6NH2)或相關(guān)的多元胺衍生的接頭的疏水性可以通過將亞烷基用聚(氧亞烷基)代替而使其更具親水性(例如市售的“Jeffamine”(表面活性劑的種類)中所存在的)。
可以設(shè)計不同的框架以使配體具有優(yōu)選的取向。在構(gòu)建具有增強活性的多結(jié)合藥物時，非常重要的第一步是確定對于配體結(jié)構(gòu)域的適宜的框架幾何形狀?？梢圆捎孟到y(tǒng)性空間檢索策略通過迭代過程來確定優(yōu)選的框架。圖5說明了用于確定對于配體結(jié)構(gòu)域的最佳框架顯示取向的策略，該策略可用于制備本發(fā)明的二價化合物?？捎梅肿釉O(shè)計領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種其它策略來代替本文所描述的策略。
如圖5所示，將配體(如實心圓所示)與中央核心結(jié)構(gòu)如苯二乙炔(A部分)或環(huán)己基二甲酸(B部分)連接。配體被不同長度m和n的連接部分與核心間隔開。如果配體具有多個連接位點(見如下的討論)，則連接部分上的配體的取向也可以改變。對中央核心結(jié)構(gòu)周圍的顯示向量的位置進行改變，從而產(chǎn)生一系列化合物。對所產(chǎn)生的一系列化合物中的各化合物進行檢測，將會產(chǎn)生具有所需的改善活性(例如效力、選擇性)的化合物亞組。用整體分子動力學(xué)(EnsembleMolecular Dynamics)技術(shù)對該亞組進行分析，將會推測出有利于所需特性的框架取向。
該方法可能需要使用相同中央核心結(jié)構(gòu)的多個拷貝或不同類型顯示核心的組合。應(yīng)當(dāng)注意，可以使用除本文所示之外的其它核心結(jié)構(gòu)來確定配體的最佳框架顯示取向。上述技術(shù)可以延伸至三價化合物以及更高價鍵的化合物。
有多種接頭是可購買到的(參見，例如USA化學(xué)品來源和國際化學(xué)品來源；ACD電子數(shù)據(jù)庫；以及化學(xué)文摘)。許多種適用于本發(fā)明的接頭均在該目錄范圍內(nèi)。其它接頭很容易通過本領(lǐng)域已知的方法合成，以下將對其進行描述。在下文及圖4中給出了例子，但應(yīng)當(dāng)理解，可以進行各種改變以及等同物的替換而不背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。
例如，可以通過在接頭中加入或摻入輔助基團來改變接頭的性質(zhì)，例如，改變多結(jié)合化合物在水、脂肪、類脂、生物液等中的溶解度、疏水性、親水性、接頭的彈性、抗原性、穩(wěn)定性等。例如，在接頭上引入一個或多個聚(乙二醇)(PEG)基團可以提高多結(jié)合化合物的親水性和水溶性，增加分子量和分子的大小，并且根據(jù)未聚乙二醇化的接頭的性質(zhì)，可能會增加體內(nèi)的停留時間。此外，PEG還可以降低抗原性并有可能提高接頭的總體剛性。
可以增加接頭以及所得到的多結(jié)合化合物的水溶性/親水性的輔助基團可用于實現(xiàn)本發(fā)明。因此，使用輔助基團如乙二醇、醇、多元醇(例如甘油、甘油丙氧基化物、糖，包括單糖、寡糖等)的小的重復(fù)單元、羧酸酯(例如，谷氨酸、丙烯酸等的小的重復(fù)單元)、胺(例如四亞乙基五胺)等來增加本發(fā)明多結(jié)合化合物的水溶性和/或親水性屬于本發(fā)明的范圍。在優(yōu)選的實施方案中，用于改善水溶性/親水性的輔助基團是聚醚。在特別優(yōu)選的實施方案中，輔助基團可以含有少量重復(fù)的氧化乙烯(-CH2-CH2O-)單元。
在接頭的結(jié)構(gòu)內(nèi)摻入親脂性輔助基團以增加式Ⅰ化合物的親脂性和/或疏水性也在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？捎糜诒景l(fā)明接頭的親脂性基團包括但不僅限于，低級烷基、芳香族基團和多環(huán)芳香族基團。芳香族基團可以不被其它基團取代，也可以被其它基團所取代，但至少要被能使其與接頭共價連接的基團所取代。本文所用的術(shù)語“芳香族基團”包括芳香族的烴基和雜環(huán)芳香族。可用于本發(fā)明接頭的其它親脂性基團包括能或不能在含水介質(zhì)中形成微膠粒的脂肪酸衍生物，以及其它可以調(diào)節(jié)多結(jié)合化合物和生物膜之間相互作用的特定親脂性基團。
本發(fā)明還包括使用可以使式Ⅰ化合物摻入到微囊如脂質(zhì)體或微膠粒中的輔助基團。術(shù)語“脂質(zhì)”是指可以形成雙層或微膠粒的任何脂肪酸衍生物，從而使脂質(zhì)的疏水性部分朝向雙層，而親水性部分朝向水相。親水特性是由于存在磷酸根、羧酸、硫酸根、氨基、巰基、硝基等本領(lǐng)域已知的基團所引起的。疏水性可以通過包含如下基團(但不僅限于)而產(chǎn)生最多20個碳原子的長鏈飽和及不飽和脂肪族烴基以及被一個或多個芳基、雜芳基、環(huán)烷基和/或雜環(huán)基團所取代的所述脂肪族烴基。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷酸甘油酯和鞘脂類，其代表性的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕櫚油?；字Ｄ憠A、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油?；字Ｄ憠A、二硬脂?；字Ｄ憠A和二亞油酰基磷脂酰膽堿。其它不含磷的化合物如鞘脂和糖鞘脂家族，也屬于脂質(zhì)的范圍。此外，以上描述的兩親脂質(zhì)可以與其它脂質(zhì)、包括甘油三酯和甾醇相混合。
可以通過摻入大的輔助基團和/或剛性輔助基團來控制接頭的彈性。大基團或剛性基團的存在可以阻礙接頭內(nèi)的鍵、接頭與輔助基團之間的鍵或接頭與配體之間的鍵的自由旋轉(zhuǎn)。剛性基團包括，例如其構(gòu)象自由度由于環(huán)和/或π-鍵的存在而受到限制的基團，例如，芳基、雜芳基、雜環(huán)、亞鏈烯基和亞鏈炔基?？梢援a(chǎn)生剛性的其它基團包括多肽基團如寡聚或多聚脯氨酸鏈。
剛性還可以由靜電產(chǎn)生。因此，如果輔助基團帶有正電荷或負電荷，帶有相同電荷的輔助基團將迫使接頭采取能使同種電荷之間具有最大距離的構(gòu)型。使相同電荷的基團彼此靠近的能量消耗(與基團之間距離的平方成反比)將趨向于使接頭保持在能使同種電荷的輔助基團保持分離的構(gòu)型。此外，帶有相反電荷的輔助基團將被其帶有相反電荷的配對物所吸引并有可能參與分子內(nèi)或分子間的離子鍵。該非共價鍵機制將趨向于使接頭采取能使相反電荷的基團相互作用的構(gòu)象。加入帶電的輔助基團，或者加入帶有潛伏電荷(該潛伏電荷在加入接頭后，可以通過脫保護、pH的改變、氧化、還原或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它機制解除屏蔽)的保護基均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
大基團包括，例如，大的原子、離子(例如碘、硫、金屬離子等)或含有大原子的基團、多環(huán)基團，包括芳香族基團、非芳香族基團和摻入了一個或多個碳-碳π-鍵的結(jié)構(gòu)(即烯烴或炔烴)。大基團還可以包括直鏈或支鏈的低聚物和聚合物。對于每單位分子量的增加，預(yù)期支鏈物質(zhì)使結(jié)構(gòu)剛性的增加要比直鏈物質(zhì)大。
在優(yōu)選的實施方案中，剛性(熵控制)是通過脂環(huán)(例如環(huán)烷基)、芳香族和雜環(huán)基團的存在而獲得的。在其它優(yōu)選的實施方案中，其包括一個或多個多元環(huán)(例如6元環(huán))。在更優(yōu)選的實施方案中，該環(huán)是芳香族基團，例如苯基或萘基，或大環(huán)，例如，冠狀化合物。
根據(jù)以上描述，很顯然，對可以提供適宜的取向、熵和物理-化學(xué)性質(zhì)的接頭基團的適宜選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
對本文所描述的多結(jié)合化合物的抗原性的消除或降低也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些情況下，多結(jié)合化合物的抗原性可以通過使用聚(乙二醇)等基團來消除或降低。二價式Ⅰ化合物的制備如上所述，優(yōu)選的式Ⅰ化合物是二價化合物，該化合物可表示為L-X-L，其中L是可以相同或不同的配體，X是接頭。因此，式Ⅰ的二價化合物的例子可以按照以下描述，參照圖6-14(描述了反應(yīng)方案A-T)進行制備。但是，應(yīng)當(dāng)注意，同樣的技術(shù)可以用于制備更高級的多結(jié)合化合物，即其中p是3-10的本發(fā)明化合物(參見反應(yīng)方案S，圖13)。若無另外說明，圖6-10的反應(yīng)方案A-P中所描述的取代基和接頭成分(例如R1、R2、Z等)具有發(fā)明概述中所描述的含義。
對制備方法的一種簡要描述是其中的化合物是由含有連接基團如亞烷基鏈-(CH2)m-(例如反應(yīng)方案C中的化合物(9)和(10))的結(jié)構(gòu)式表示的。應(yīng)當(dāng)理解，-(CH2)m-并非想要表明或暗示該反應(yīng)(或本發(fā)明)的范圍僅限于直鏈的亞烷基鏈，而是-(CH2)m-包括了支鏈的亞烷基、取代的亞烷基等，如文中所定義。
若無相反描述，本發(fā)明的反應(yīng)所用的溶劑是本文所定義的惰性有機溶劑。
本文所描述的反應(yīng)在常壓下、在5℃-100℃、優(yōu)選10℃-50℃、首選室溫，例如20℃的溫度下進行，但是，若無相反描述，優(yōu)選的溫度范圍是能使試劑在合理的期間內(nèi)，優(yōu)選不到12小時內(nèi)反應(yīng)的溫度。此外，若無另外說明，反應(yīng)時間和條件是近似值。實施例中所給出的參數(shù)是具體的，不是近似的。
在常規(guī)酰胺偶聯(lián)條件下進行的反應(yīng)是在惰性極性溶劑(例如DMA、DMA)中、在位阻堿(例如TFA、DIPEA)和常規(guī)的酰胺偶聯(lián)試劑(例如DPPA、PyBOP、HATU、DCC)的存在下進行的。式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物的制備如上所述，式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物代表了式Ⅰ的二價化合物的亞群，其中X表示式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的接頭(如發(fā)明概述中所定義)。
在反應(yīng)方案A至D(圖6)中描述了用于制備式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物的配體前體和式Ⅰa化合物所用的接頭的制備。接頭的制備原料-總的來說，用于制備式Ⅰa化合物的二胺和二鹵化物接頭可以購買到或者可以通過合成有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。
式(2)-反應(yīng)方案(A)描述了從伯二胺制備式(2)化合物。將伯二胺(1)在氮氣氛下溶于惰性有機溶劑如二氯甲烷，然后與Boc保護試劑(例如Boc2O)在室溫下攪拌數(shù)小時直至反應(yīng)結(jié)束，得到二-Boc-保護的二胺(18)?；蛘?，將二胺(1)與甲酸乙酯在常規(guī)條件下反應(yīng)生成二甲酰胺(19)。通過沉淀和過濾收集?；漠a(chǎn)物(18)或(19)并將該酰化的產(chǎn)物在氮氣氛下用適宜的還原劑在惰性有機溶劑中(例如，氫化鋰鋁在干燥的THF中)還原得到N，N’-甲基二胺(2)。還原結(jié)束后，終止反應(yīng)(例如，用十水硫酸鈉溶液)并通過過濾和蒸除溶劑分離化合物(2)。配體前體的制備原料-α-鹵代酰鹵(3)、苯胺(4)、苯酚(6)和苯甲酸或其酰鹵衍生物(8)可以購買到。優(yōu)選化合物(4)、(6)和(8)在芳基上被一個或多個本文所述的取代基(例如，參見定義，實施例和表2)所取代。為了制備式(5)的苯甲酸酯衍生物，優(yōu)選的原料是氨基苯甲酸。酸基團的酯化通常在將原料用于合成式(5)化合物前進行。
式(5)-式(5)化合物按照反應(yīng)方案B的描述制備。將α-鹵代酰鹵(3)與苯胺(4)在氮氣氛下反應(yīng)?？梢岳斫猓?dāng)制備其中R1和/或R2不是氫的式(5)化合物時，優(yōu)選式(3)化合物的溴代酰鹵衍生物，而不是氯代衍生物。
鹵化物的加成反應(yīng)在冷卻下、在惰性有機溶劑(例如二氯甲烷)中、在用于清除所生成酸的適宜堿(例如DIPEA)的存在下進行。然后使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進行約1小時，然后將反應(yīng)混合物濃縮并用乙醚洗滌得到α-鹵代酰胺(5)。
式(7)-式(7)化合物按照反應(yīng)方案B中的描述制備，將化合物(3)與苯酚(6)反應(yīng)得到α-鹵代酯(7)。反應(yīng)在氮氣氛及冷卻下、在惰性有機溶劑(例如二氯甲烷)中、在適宜堿(例如DIPEA)的存在下進行，然后在乙醚和水之間進行分配。收集乙醚相，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮并通過色譜純化得到α-鹵代酯(7)。
式(11)-式(11)的ω-鹵代芐基酰胺化合物按照反應(yīng)方案C中的描述制備，將苯甲酸(8a)在常規(guī)的酰胺偶聯(lián)條件下與ω-鹵代胺(9)反應(yīng)，其中m≤10并且優(yōu)選不是4或5，生成酰胺(11)。苯甲酸用常規(guī)的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)進行偶聯(lián)。優(yōu)選使用位阻堿、優(yōu)選二異丙基乙基胺，在苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和1-羥基苯并三唑(HOBT)的存在下進行。反應(yīng)在惰性極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)中，或者優(yōu)選在二者的混合物中，在大約室溫下進行。
式(12)-式(12)的ω-鹵代芐基酯化合物按照反應(yīng)方案C中的描述制備，將適宜取代的苯甲酰鹵化合物(8b)在非親核性堿(例如吡啶)的存在下、在惰性溶劑(例如乙醚)中與ω-鹵代醇(10)反應(yīng)，其中m≤10并且優(yōu)選不是4或5，生成沉淀。將粗產(chǎn)物溶于乙醚，通過洗滌除去水溶性雜質(zhì)，然后將乙醚層濃縮得到ω-鹵代芐基酯(12)。
式(16)-芳基帶有烷基醚側(cè)鏈取代的配體前體，即其中R10是通常含有一個或多個碳原子的烷基的式(16)化合物的制備如反應(yīng)方案D所示。將適宜取代的苯酚與硝酸鈉按照如下實施例5中的描述進行反應(yīng)制得硝基苯酚(13)。將硝基苯酚(13)在氮氣氛下、在惰性溶劑(例如DMF)中與烷基鹵化物在堿(例如碳酸鉀)的存在下反應(yīng)約12小時得到硝基取代的芳基醚(14)。將化合物(14)用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)從反應(yīng)混合物中萃取然后濃縮。將化合物(14)催化氫化得到胺(15)。過濾除去催化劑后，將濾液濃縮得到胺(15)。將胺(15)溶于惰性溶劑(例如二氯甲烷)，然后在DIPEA的存在下與α-鹵代酰鹵(3)偶聯(lián)得到(16)。將化合物(16)用有機相萃取然后濃縮進行分離。式Ⅰa化合物圖7和8中的反應(yīng)方案E至J描述了式Ⅰa化合物的制備。
式(21)-式(21)所示的式Ⅰa化合物優(yōu)選通過反應(yīng)方案E(其中R3和R4可以是相同或不同的取代基)或G(其中R3和R4是相同的取代基)進行制備。在反應(yīng)方案E中，將約2當(dāng)量適宜取代的α-鹵代酰胺(5)、1當(dāng)量接頭(2)和2.5當(dāng)量堿(例如DIPEA)在氮氣氛下溶于惰性有機溶劑(例如乙醇)中，然后在約85℃下回流直至反應(yīng)結(jié)束。將式(21)的二價化合物通過在室溫下從反應(yīng)混合物中結(jié)晶進行分離。
反應(yīng)方案G描述了另一種途徑。第一步用式(1)的接頭基本按照以上反應(yīng)方案E的描述進行反應(yīng)得到式(26)所示的式Ⅰa化合物。在下一步驟中，將1當(dāng)量的(26)溶于醇并在氮氣氛下與約2當(dāng)量的烷基鹵化物(27)一起回流約12小時得到式(21)所示的式Ⅰa化合物。將化合物(21)通過色譜(例如硅膠色譜)純化，轉(zhuǎn)變成酸鹽并從有機溶劑中析出沉淀。
制備化合物(21)的另一種可能的途徑如圖7的反應(yīng)方案F所示。根據(jù)圖7的反應(yīng)方案F，將化合物(5)與伯烷基胺(22)在堿的存在下偶聯(lián)得到式(23)的化合物。然后將化合物(23)與二鹵化物接頭(24)在堿的存在下偶聯(lián)得到化合物(21)。采用反應(yīng)方案F的改變形式(參見，例如二價雜配體的制備)，可以合成其中R3≠R4的化合物。
式(33)-具有式(33)的結(jié)構(gòu)的式Ⅰa化合物按照圖7的反應(yīng)方案H進行制備。因此，將2-哌啶酸衍生物(30)與胺保護基(例如Cbz)在常規(guī)條件下反應(yīng)生成N-保護的式(31)化合物。將化合物(31)在氮氣氛下與1當(dāng)量適宜取代的苯胺(4)在常規(guī)的酰胺偶聯(lián)條件下反應(yīng)。將酰胺產(chǎn)物通過催化氫化脫保護，然后濾除催化劑，將脫保護的酰胺(32)濃縮。將2當(dāng)量化合物(32)在氮氣氛下與1當(dāng)量二鹵代接頭(24)在堿的存在下于80℃反應(yīng)約12小時。通過制備性HPLC，然后是冷凍干燥從反應(yīng)混合物中分離得到式(33)所示的式Ⅰa化合物。
式(40)-具有式(40)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰa化合物按照圖8的反應(yīng)方案I-1的描述進行制備。將約2當(dāng)量適宜取代的苯甲酸(8a)與約1當(dāng)量的接頭(1)在惰性有機溶劑(例如DMF)中、在氮氣氛下、在常規(guī)的酰胺偶聯(lián)條件下反應(yīng)過夜。將產(chǎn)物，化合物(40)通過制備性HPLC進行純化。
式(52)-具有式(52)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰa化合物按照圖8的反應(yīng)方案J中的描述進行制備。將氨基苯甲酸化合物(45)在氮氣氛下溶于極性溶劑(例如乙腈)，然后在升高的溫度(例如90℃)下與羧基保護試劑如芐基溴反應(yīng)得到式(46)的化合物。
將化合物(46)溶于惰性有機溶劑(例如乙醚)并在氮氣氛下與胺保護基團(例如三氟乙酸酐，0℃)反應(yīng)數(shù)小時，然后濃縮得到式(47)的化合物。
將約2當(dāng)量的化合物(47)和1當(dāng)量二鹵化物(24)通過與堿和催化劑(例如芐基三乙基氯化銨)在惰性溶劑中回流約48小時進行偶聯(lián)，然后濃縮并純化(例如硅膠色譜)得到式(48)的化合物。將化合物(48)在COOH基團脫保護得到(49)。與胺(50)(其中R10是亞烷基或取代的亞烷基，優(yōu)選二烷基氨基烷基)在室溫及氮氣氛下、在常規(guī)偶聯(lián)條件下進行酰胺偶聯(lián)反應(yīng)數(shù)天得到化合物(51)，經(jīng)分離和純化(例如色譜純化)后，將其進行N-脫保護得到具有式(52)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰa化合物。式Ⅰb化合物圖9的反應(yīng)方案K-M描述了具有下式所示的環(huán)狀仲胺接頭的式Ⅰb化合物的制備， 其中Q和Q’可以是相同或不同的亞烷基或取代的亞烷基鏈(優(yōu)選低聚乙二醇鏈)，Ya和Yb可以相同或不同并且如發(fā)明概述中所定義。
其中接頭X是哌嗪基團的式Ⅰb化合物的制備如以下實施例13B所述。
盡管文中未給出，但應(yīng)當(dāng)理解，其接頭含有多個含氮雜環(huán)的式Ⅰb化合物可以通過與圖9的反應(yīng)方案K-M中所示類似的反應(yīng)進行制備。
原料-通常，制備式Ⅰb化合物所用的環(huán)狀仲胺接頭可以購買到，或者可以通過合成有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
式(61)-具有式(61)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰb化合物的制備如圖9中的反應(yīng)方案K所述。
將約1當(dāng)量式(60)化合物溶于醇并與約2.5當(dāng)量親電性前體(5)一起在位阻堿(例如DIPEA)的存在下在氮氣氛下回流約1周得到具有式(61)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰb化合物。將化合物(61)通過有機萃取進行分離并通過色譜(例如硅膠色譜)進行純化。
圖9的反應(yīng)方案M描述了式(61)化合物的另一種合成方法。應(yīng)當(dāng)理解，使用手性氨基酸(65)可以立體選擇性地合成化合物(61)。如反應(yīng)方案M所示，將N-保護的氨基酸(65)在氮氣氛在常規(guī)的酰胺偶聯(lián)條件下(例如，HATU，HOAt，DIPEA，在DMF中)與苯胺(4)偶聯(lián)生成化合物(66)。將化合物(66)脫保護(例如，通過催化氫化)生成化合物(67)。將化合物(67)濃縮，在氮氣氛下溶于乙醇并用2當(dāng)量或更多當(dāng)量與1當(dāng)量二鹵化物(68)(其中Q優(yōu)選是亞烷基或取代的亞烷基)在堿的存在下、在升高的溫度(例如75℃)下反應(yīng)數(shù)天，經(jīng)常規(guī)的分離和純化(例如，濃縮并進行硅膠色譜)得到化合物(61)。
還應(yīng)當(dāng)注意，反應(yīng)方案M可用于制備式Ⅰa的手性化合物(例如，將手性化合物(67)與烷基鹵化物連接)。
式(64)-具有式(64)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰb化合物按照圖9中的反應(yīng)方案L進行制備。
將約1當(dāng)量化合物(60)在冷卻下與約2當(dāng)量鹵素取代的酰氯(62)反應(yīng)，所述酰氯可以購買到或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。將生成的中間體(63)在氮氣氛下與約2．5當(dāng)量的化合物(23)(按照圖7中的反應(yīng)方案F制備)一起回流數(shù)天，然后通過常規(guī)方法分離和純化(例如有機萃取和硅膠色譜)得到化合物(64)。
式(42)-具有式(42)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰb化合物按照圖8中的反應(yīng)方案I-2進行制備。將2當(dāng)量或更多當(dāng)量適宜取代的苯甲酰鹵(8b)(例如苯甲酰氯)與1當(dāng)量的二醇接頭(41)在非親和性堿(例如吡啶)的存在下、在惰性溶劑(例如TNF、二氯甲烷)中偶聯(lián)生成具有式(42)結(jié)構(gòu)的二價化合物。將化合物(42)通過色譜(例如硅膠色譜)純化。
式(95)-具有式(95)所示結(jié)構(gòu)的式Ⅰb化合物(其中R和R’是相同或不同的烷基，n=1-10，優(yōu)選2-5，手性中心用星號指出)按照圖14中的反應(yīng)方案T進行制備。應(yīng)當(dāng)理解，此處所示的芳基是以說明為目的，并不是對本發(fā)明范圍的限定。
根據(jù)反應(yīng)方案T，將式(90)的二氨基酸化合物(其中PG1和PG2是用不同方法除去的N-保護基(例如Boc和Cbz或Boc和Fmoc))與芳基(例如2，6-二甲基苯胺)(未示出)在常規(guī)的酰胺偶聯(lián)條件(例如，HATU，HOAT，DIPEA)下偶聯(lián)生成式(91)的化合物。n≤5的式(90)化合物可以購買到，而n＞5的化合物可以通過公知的方法合成。
按照如下方法脫除PG2保護基將化合物(91)轉(zhuǎn)變成式(92)的化合物，例如當(dāng)PG1是Boc而PG2是Fmoc時，將化合物與哌啶一起在DMF中保溫；當(dāng)PG1是Boc而PG2是Cbz時，將化合物用氫氣在10％Pd/C催化劑的存在下處理；當(dāng)PG1是Fmoc而PG2是Boc時，將化合物用TFA在二氯甲烷中處理。
將式(92)化合物用式(5)化合物(反應(yīng)方案B)在升高的溫度(例如80℃)及堿(例如DIPEA)的存在下烷基化得到式(93)的化合物，將其通過色譜(例如硅膠色譜)純化。
通過用哌啶在DMF中處理(脫除Fmoc)，或用TFA在二氯甲烷中處理(脫除Boc)，得到式(94)的化合物。將式(94)化合物選擇性地烷基化(還原烷基化或直接烷基化)生成式(95)的化合物。
或者，可以在步驟3之后和步驟4之前進行烷基化，并將烷基化產(chǎn)物通過色譜(例如硅膠色譜)分離。在脫除PG1后，將脫保護的氨基烷基化。該方法可用于合成，例如其中R≠R’的式(95)化合物。式Ⅰc化合物式Ⅰc化合物(即帶有雙季胺接頭的二價化合物)的制備如圖10的反應(yīng)方案N-P所示。
式(70)-式(70)的化合物優(yōu)選按照反應(yīng)方案N的描述制備，其中R3、R4和R7可以相同或不同。將式(21)化合物(按照圖7的反應(yīng)方案E-G制備)與過量的烷基化試劑(40)在堿的存在下、在升高的溫度(例如85℃)下反應(yīng)24小時得到式(70)的化合物。
式(72)-式(72)的化合物可以通過將2當(dāng)量或更多當(dāng)量的配體前體(5)與1當(dāng)量的叔胺接頭(71)在堿的存在下偶聯(lián)制得。
式(73)-式(73)的化合物通過將式(26)的化合物(按照圖7反應(yīng)方案G的描述制備)與過量的烷基化試劑(27)在堿的存在下反應(yīng)制得。
應(yīng)當(dāng)理解，改變反應(yīng)的化學(xué)計量和條件將會生成下式混合的季胺/叔胺。 所述化合物包含在式Ⅳ的范圍內(nèi)，其中R7或R8之一不存在。二價雜配體的制備雜配體(Heterovalomers)(即，帶有不同配體的多結(jié)合化合物)通過如下方法制備。
方法1合成單加合物(即接頭-配體結(jié)合物)然后與不同的配體偶聯(lián)。
具有式(80)所示結(jié)構(gòu)的芳基-N連接的雜配體的制備如圖11的反應(yīng)方案Q所示。
式(80)-將式(47)化合物(按照圖7反應(yīng)方案J的描述制備)與5當(dāng)量的二鹵化物如二碘代烷烴在回流條件下與堿和催化劑(例如三乙基芐基溴化銨)在惰性有機溶劑中反應(yīng)過夜，然后濃縮并純化(例如硅膠色譜)得到式(76)化合物。將化合物(76)與2當(dāng)量式(23)的化合物(按照圖7反應(yīng)方案F的描述制備)在堿的存在下在有機溶劑中于大約60℃下攪拌反應(yīng)過夜得到式(77)的化合物，將其濃縮并通過色譜(例如硅膠色譜)純化。將化合物(77)在羧基脫保護得到(78)。將化合物(78)通過與N，N-二甲基乙醇胺在DIPEA、HATU和HOAT的存在下反應(yīng)進行酯化生成式(79)的化合物，將其通過色譜(例如硅膠色譜)純化。
化合物(79)的脫保護通過與甲胺在THF中反應(yīng)來進行，生成式(80)的(N-芳基)雜配體，將其通過色譜(例如硅膠色譜)純化。
方法2從二聚反應(yīng)中分離單加合物前述二聚反應(yīng)的副產(chǎn)物是單加合物(即接頭-配體結(jié)合物)，該副產(chǎn)物可以通過常規(guī)的色譜方法與二聚體分離。可以對反應(yīng)的化學(xué)計量進行調(diào)整以有利于生成單加合物(例如，接頭與配體的摩爾比為1∶1)。
可用按照與以上圖7-9中反應(yīng)方案E-M中的描述基本相同的反應(yīng)條件將含有一種類型的配體的單加合物與不同的配體偶聯(lián)。在圖12的反應(yīng)方案R中通過化合物145和146(表2)說明了該方法并在以下實施例22中進行了詳細描述。二價化合物的取向類似物的制備如上所述，通過將同種類型的兩個配體與接頭通過不同的功能基連接點偶聯(lián)，可以改變配體相對于接頭的取向。所述化合物的制備可以通過上述制備雜配體的方法的常規(guī)改變形式來完成。
或者，所述化合物可以用單保護的接頭進行制備，生成配體-接頭結(jié)合物，然后將其脫保護并與同種類型的第二個配體通過不同的功能基進行連接。該方法的改變形式如圖14的反應(yīng)方案T所示，并用實施例24進行了舉例說明。圖14的反應(yīng)方案T描述了合成Cα-N取向類似物的優(yōu)選途徑，使用配體前體來形成配體前體-接頭結(jié)合物。該配體的合成在第二個配體與接頭連接(即步驟4和5)后完成。其中p=3-10的式Ⅰ化合物的制備更高價結(jié)合(即p＞2)的式Ⅰ化合物可以通過上述方案的簡單延伸進行制備，例如，將配體與帶有多個功能基的中央核心偶聯(lián)(參見，例如圖13的反應(yīng)方案S)或?qū)⑴潴w與四面體原子如碳或氮偶聯(lián)。反應(yīng)條件與以上制備二價化合物時的描述相同，對配體和試劑的摩爾量進行適宜的調(diào)整。
參照反應(yīng)方案S，將3當(dāng)量或更多當(dāng)量適宜取代的N-芳基-2-鹵代乙酰胺與1當(dāng)量三胺或三胺鹽反應(yīng)，優(yōu)選在含有二異丙基乙基胺的乙醇溶液中、在惰性氣氛及溫和加熱(例如80℃)的條件下反應(yīng)數(shù)小時直至反應(yīng)結(jié)束。對于仲胺的反應(yīng)，優(yōu)選將溶液加熱回流。
將三價化合物通過常規(guī)的方法分離和純化，優(yōu)選采用沉淀和過濾的方法。為了制備更高價結(jié)合的化合物，可以采用類似的方法，使用適宜摩爾數(shù)的鹵代化合物。
當(dāng)需要將可降解的酯鍵摻入多價結(jié)合化合物中時，可以用帶有酯鍵而不是酰胺鍵的局部麻醉型結(jié)合基團(參見，例如表2，化合物71，73，100和其它化合物)來實現(xiàn)。另一種途徑如圖8的反應(yīng)方案I-1所示(化合物(42)的形成)?；蛘?，可以在連接框架中摻入一個或多個酯鍵，如下所示。 化合物的分離和純化如需要，本文所述的化合物及中間體可以通過任何適宜的分離或純化方法例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、制備型低壓或高壓液相色譜或這些方法的組合進行分離和純化。適宜分離方法的具體描述可以參照以下實施例。但是，其它等同的分離方法也可使用。測試可以通過各種公知的試驗來測試局部麻醉劑的活性(例如，箭毒蛙堿(BTX)置換試驗(McNeal等，藥物化學(xué)雜志，28381(1985))；膜片箝方法(參見，Neher和Sakmann，“膜片箝術(shù)”，科學(xué)美國人(Scientific American)44-51(1992)；Hamill等，Pflügers Arch．39185，1981)；完整離體神經(jīng)試驗，例如離體青蛙坐骨神經(jīng)(參見下述實施例13)；豚鼠皮膚軀干肌肉反射(CTMR)的阻滯(Bulbring等，藥理學(xué)實驗治療學(xué)雜志(J．Pharmacol．Exp．Therap．)8578-84(1945)；Blight等，比較神經(jīng)學(xué)雜志(J．Compar．Neurology)296614-633(1990)；Choi等，生命科學(xué)(Life Sci．)61PL177-84(1997))。在坐骨神經(jīng)阻滯期間對大鼠運動和交感功能的評估記載于，例如Grant等，Anesth．Analg．75889-94(1992)，Thalhammer等，麻醉學(xué)(Anesthesiology)821013-25(1995)。
在以下實施例25-28中舉例說明了將按照上述方法制備的多結(jié)合化合物進行電壓門控Na+離子通道結(jié)合和功能活性的篩選。實用性式Ⅰ化合物可用于在哺乳動物例如人中調(diào)節(jié)電壓門控Na+通道的活性。它們一般可用于預(yù)防和緩解疼痛，例如，用于局部麻醉、浸潤麻醉、區(qū)域阻滯麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉、術(shù)后麻醉、關(guān)節(jié)鏡檢后疼痛控制、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、抑郁、癲癇發(fā)作(癲癇)和神經(jīng)保護(中風(fēng))，并可用于其它適應(yīng)癥，例如，保護以及從局部缺血恢復(fù)(Lantos等，國際藥效學(xué)治療學(xué)文獻(Arch．Int．Pharmacodyn．Ther．)331179(1996))、哮喘(Hunt等，MayoClin．Proc．71361(1996))、心動過速(Gorgels等，美國心臟學(xué)雜志(Am．J．Cardiol．)7843(1996))、心律失常(Rosen等，美國心臟雜志(Am．Heart J．)89526(1975))、尿鈉排泄(Wyeth等，生命科學(xué)，60473(1997))、直腸炎和活動型遠側(cè)潰瘍性結(jié)腸炎(Arlander等，營養(yǎng)及藥物療法(Aliment．Pharmacol．Ther．)1073(1996))、炎性腸疾病和過敏性腸綜合征。藥物制劑當(dāng)用作藥物時，通常將式Ⅰ化合物以藥物組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明提供含有一種或多種以上的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽作為活性成分并且含有一種或多種可藥用賦形劑、載體、稀釋劑、滲透促進劑、增溶劑和輔劑的藥物組合物?？蓪⒁环N或多種式Ⅰ化合物單獨給藥，或與其它治療劑(例如，血管收縮劑、抗炎劑、抗生素、其它多結(jié)合麻醉劑堿和鹽、抗刺激劑)、載體、輔劑、滲透促進劑等聯(lián)合給藥?？蓪⒒衔镉贸Ｒ?guī)的技術(shù)進行配制，參見，Remington’s藥物科學(xué)，Mace Publishing Co．，Philadelphia，PA17版(1985)和“現(xiàn)代藥劑學(xué)”，Marcel Dekker，Inc．第3版(G．S．Banker＆C．T．Rhodes編)?；钚猿煞值目伤幱名}(例如酸加成鹽)可以用合成有機化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，參見，例如J．March．高等有機化學(xué)反應(yīng)、機理和結(jié)構(gòu)，第4版(New YorkWiley-Interscience，1992)。
可將式Ⅰ化合物通過具有類似用途的藥物的任何可接受的給藥方式進行給藥，例如，通過口服、局部給藥，或通過非腸道途徑(例如真皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi))、關(guān)節(jié)內(nèi)、脊椎內(nèi)、硬膜外、直腸、陰道或經(jīng)皮/經(jīng)粘膜途徑給藥。最適宜的途徑取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。皮下、真皮內(nèi)和經(jīng)皮注射(用于將藥物傳遞到外周神經(jīng)干近旁)是本發(fā)明化合物的優(yōu)選途徑。在制備本發(fā)明的組合物時，通常將活性成分用賦形劑稀釋。適宜賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、無菌鹽水、糖漿和甲基纖維素。制劑中還可含有潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑和矯味劑?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的組合物配制成在向患者給藥后能夠提供迅速釋放、緩釋或延遲釋放活性成分的形式。
或者，可將本發(fā)明的化合物溶解或制成膠囊(例如在脂質(zhì)體或生物可降解聚合物內(nèi))，或以用適宜的無毒脂類包衣的微晶形式使用(參見，例如，P．J．Kuzma等，局部麻醉(Regional Anesthesia)22(6)543-551(1997))。
通過將親水性藥物轉(zhuǎn)變成脂溶性藥物可以配制成能夠提供藥物潛伏作用(latentiation)的組合物。潛伏作用通常通過封閉藥物上存在的羥基、羰基、硫酸根和伯胺基團以使藥物的脂溶性更強并且能夠跨過組織屏障進行轉(zhuǎn)運來實現(xiàn)的。
這些組合物可以配制成口腔噴霧劑的形式。用于吸入或吹入的組合物包括在可藥用的含水或有機溶劑或其混合物中的溶液和混懸液以及粉末。液體或固體組合物可以含有上文所述的適宜的可藥用賦形劑。在可藥用溶劑中的組合物可以用惰性氣體進行霧化。霧化的溶液可以從霧化裝置中直接吸入，或者可以將霧化裝置與面罩或間歇式加壓呼吸機相連?？蓪⑷芤?、混懸液或粉末組合物從能夠以適宜方式釋放制劑的裝置進行給藥，優(yōu)選口服或鼻內(nèi)給藥。
對于局部應(yīng)用，組合物可以是含有最多5％(重量)活性化合物的乳液、霜劑、凝膠、溶液、軟膏的形式。對于非腸道給藥，組合物可以是無菌可注射溶液和無菌包裝的粉末。適宜賦形劑的例子包括，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水、糖漿和甲基纖維素。制劑中還可含有潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑和矯味劑。
可以通過本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的組合物配制成在向患者給藥后能夠提供迅速釋放、緩釋或延遲釋放活性成分的形式?？蒯屗幬飩鬟f系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和含有聚合物包衣儲庫的溶解系統(tǒng)或藥物-聚合物骨架制劑?？蒯屜到y(tǒng)的例子參見美國專利3845770和4326525以及P．J．Kuzma等，局部麻醉(Regional Anesthesia)22(6)543-551(1997)，所有上述文獻均引入本文作為參考。
用于本發(fā)明方法的另一種優(yōu)選的制劑采用經(jīng)皮傳遞裝置(“貼劑”)。所述經(jīng)皮貼劑可以用來以控制的量連續(xù)或間斷地輸注本發(fā)明的化合物。用于傳遞藥物的經(jīng)皮貼劑的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如，美國專利5023252；5719197和4992445，所有這些專利均引入本文作為參考。所述貼劑可以構(gòu)建成用來連續(xù)地、脈動式地或依需求傳遞藥物。
優(yōu)選將組合物配制成單位劑量形式。術(shù)語“單位劑量形式”是指適于作為單元劑量向人和其它哺乳動物給藥的物理上不連續(xù)的單元，每一單元含有計算出的可以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及適宜的藥物賦形劑(例如安瓿)。
本發(fā)明的多結(jié)合化合物或其可藥用鹽以治療有效量給藥。與單結(jié)合的局部麻醉劑相比，所述化合物的作用持續(xù)時間和/或效力增強，因此必需相應(yīng)地調(diào)整劑量和給藥安排。但是，應(yīng)當(dāng)理解，化合物的實際給藥量應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況進行確定，包括所治療的病癥、給藥途徑的選擇、給藥的具體化合物及其相對活性、患者的年齡、體重和個體反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
以下配方的例子說明了本發(fā)明的代表性藥物組合物，它們并不以任何方式限定所公開的發(fā)明。特別地，可以在以下配方中加入血管收縮劑、優(yōu)選腎上腺素，以提供作用持續(xù)時間更長的制劑。此外，向配方中加入利多卡因可以提供麻醉的起效時間得到改善的制劑。
制劑實施例1注射用溶液成份 量氯化鈉 0.9％(0.9g/100mL)對羥基苯甲酸甲酯1mg/mL式Ⅰ化合物 0.5％(0.5g/100mL)注射用水至100mL制劑實施例2糊劑成份量(％)式Ⅰ化合物 1氧化鋅 25淀粉 25爐甘石 5白凡士林 至100制劑實施例3軟膏成份 量(％)式Ⅰ化合物 10白凡士林 至100白蠟 5
制劑實施例4霜劑成份量(％)式Ⅰ化合物 0.5油相鯨蠟12.5白蠟12.0杏仁油 55.5水相硼酸鈉 0.5濃玫瑰水2.5純凈水 16.5香料玫瑰油 0.02制劑實施例5凝膠成份 量(％)式Ⅰ化合物 2甲基纖維素90H.C.4000 0.8聚羧乙烯(Carbopol)934 0.24丙二醇16.7對羥基苯甲酸甲酯 0.015純凈水至100為了進一步說明本發(fā)明及其優(yōu)點，特給出以下具體實施例，但這些實施例并不以任何方式限定權(quán)利要求的范圍。
實施例在以下實施例中，所有的溫度均為攝氏度(除非另有說明)，所有的百分比均為重量百分比(除非另有說明)。
以下實施例中編號的化合物(例如化合物85)與表2中所示的式Ⅰ化合物相對應(yīng)。
此外，下列縮寫具有如下含義。如果未對縮寫定義，則其具有普遍接受的含義。BOC= 叔丁氧羰基BTX= 箭毒蛙堿Cbz= 芐氧羰基DCC= N，N-二環(huán)己基碳二亞胺DIPEA = 二異丙基乙基胺，Hunig’s堿DMA= N，N-二甲基乙酰胺DMF= N，N-二甲基甲酰胺DMSO = 二甲亞砜DPPA = 二苯基磷?；B氮化物HATU = 6-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽HBTU = 1-羥基苯并三唑HOAT = 1-羥基-7-氮雜苯并三唑PyBOP = 吡啶苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽TEA= 三乙胺TFA= 三氟乙酸THF= 四氫呋喃實施例1式(2)接頭的制備，其中Z=(CH2)4將1，4-二氨基丁烷(34.0mmol)在氮氣氛下溶于100mL二氯甲烷。將溶于100mL二氯甲烷的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(119.12mmol)滴加到攪拌的溶液中并在室溫下繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束(4小時)。通過TLC(50％乙酸乙酯和50％己烷)監(jiān)測反應(yīng)進程。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到沉淀并通過過濾收集沉淀。將沉淀用乙醚洗滌得到白色固體(9.02g，92％收率)。
將氫化鋰鋁(LAH)(63.3mmol)在冰浴中于氮氣氛下溶于200mL四氫呋喃(THF)。將二-Boc-保護的二胺(12.7mmol)溶于50mL THF并將其滴加到LAH/THF溶液中。將反應(yīng)液在冷卻下攪拌，然后升溫至室溫，置于油浴中并在30分鐘內(nèi)使溫度從10℃升溫至85℃。將化合物回流攪拌18小時，然后冷卻至室溫并置于油浴中。緩慢加入硫酸鈉十水合物以分解過量的LAH。濾出固體并用THF沖洗。將濾液濃縮得到粘稠的糖漿，然后真空除去過量的溶劑得到粘稠油狀N，N-二甲基二氨基丁烷(3.58g；98％收率)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)和MS(計算值，M+H=117.2；實測值，117.3)鑒定。
實施例22A．式(5)化合物的制備，其中Ar=2，6-二甲基苯基，R1=Et，R2=H將2，6-二甲基苯胺(82.5mmol)在氮氣氛下溶于100mL二氯甲烷，然后在冰浴中冷卻。向溶液中加入DIPEA(247.6mmol)，然后用滴液漏斗在1小時內(nèi)滴加2-溴丁酸(165.0mmol)的100mL二氯甲烷溶液。加料結(jié)束后，將溶液升溫至室溫并繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，向殘余物中加入乙醚。潷析出乙醚，將不溶的鹽用乙醚沖洗(2次)。將合并的乙醚溶液用3N氫氧化鈉(2次)、3M鹽酸(2次)、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，然后用硫酸鎂干燥。將粗產(chǎn)物2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺濃縮并干燥，然后不經(jīng)純化直接用于隨后的偶聯(lián)步驟。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)鑒定。
式(5)的其它化合物按照類似的方式制備。2B．按照實施例2A的描述制備其中Ar=4-[-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯基的式(5)化合物，所不同的是用1-氨基-4-[-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯代替2，6-二甲基苯胺。該酯通過將1當(dāng)量(10g)的1-氨基-2，6-二甲基苯甲酸與1.2當(dāng)量的硫酸在200mL甲醇中回流過夜制得。或者，將1當(dāng)量的1-硝基-2，6-二甲基苯甲酸與0.2當(dāng)量的硫酸在200mL甲醇中回流過夜。然后將反應(yīng)液濃縮，溶于乙醚，用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮得到4-[-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯。通過NMR鑒定。
按照類似方式制得其它式(5)化合物的酯。
實施例3式(12)化合物的制備，其中Ar=4-硝基苯基，m=2氮氣氛下，將溴乙醇(29mmol)溶于25mL乙醚。向溶液中加入吡啶(34mmol)，然后加入4-硝基苯甲酰氯(27mmol)的35mL乙醚溶液。將反應(yīng)液攪拌過夜，形成白色沉淀。加入乙醚(50mL)，然后將反應(yīng)混合物用硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將乙醚層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到6.3g 4-硝基苯甲酸2-溴乙酯。該物質(zhì)不經(jīng)進一步的純化直接用于偶聯(lián)反應(yīng)。
實施例4式(16)化合物的制備，其中Ar=2，6-二甲基-4-辛氧基-苯基，R1=R2=H1． 式(13)化合物氮氣氛下，將3，5-二甲基苯酚(40.9mmol)溶于40mL水和40mL乙醚。向其中加入1.5當(dāng)量(61.4mmol)硝酸鈉(NaNO3)。將反應(yīng)液在冰浴中冷卻并向反應(yīng)液中緩慢加入50mL濃鹽酸。將反應(yīng)液升溫至室溫并通過TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)監(jiān)測反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束(0.5小時)。將反應(yīng)液用乙醚萃取(3次)，用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，用乙醚洗滌然后濃縮。將產(chǎn)物用硅膠色譜純化，得到黃色固體狀3，5-二甲基-4-硝基苯酚(2.05g，30％收率)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。2． 式(14)化合物氮氣氛下，將3，5-二甲基-4-硝基苯酚(8.38mmol)溶于20mL二甲基甲酰胺(DMF)。向其中加入碳酸鉀(41.92mmol)和1-溴辛烷(8.38mmol)。將反應(yīng)液攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在[乙酸乙酯∶己烷，1∶1]和水之間進行分配，將有機層用水(3次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。得到2.2g(94％)黃色油狀2，6-二甲基-4-(辛氧基)-硝基苯。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。3． 式(15)化合物氮氣氛下，在Parr瓶中，將2，6-二甲基-4-(辛氧基)-硝基苯(7.89mmol)溶于甲醇(100mL)。向其中加入0.5g 10％ Pd/C，然后在氫氣氛(30PSI)下振搖18小時。用Millipore濾紙濾除催化劑并用甲醇沖洗。將濾液濃縮得到粘稠油狀的2，6-二甲基-4-(辛氧基)-苯胺(1.8g；91％)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。4． 式(16)化合物氮氣氛下，將2，6-二甲基-4-(辛氧基)-苯胺(7.2mmol)溶于50mL二氯甲烷。向其中加入DIPEA(9.4mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后通過滴液漏斗加入溶于50mL二氯甲烷的氯乙酰氯(7.95mmol)。加料結(jié)束后，將反應(yīng)液室溫攪拌直至TLC顯示反應(yīng)結(jié)束(約0.5小時)。將反應(yīng)混合物濃縮，然后在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉(2次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后過濾(用乙酸乙酯洗滌)。將濾液濃縮得到白色固體狀2-氯-N-(2，6-二甲基-4-辛氧基苯基)-乙酰胺(1.21g；51％)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。
實施例5-12(式Ⅰ化合物，其中X是式Ⅱ化合物)實施例55A．根據(jù)反應(yīng)方案E制備式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=Me，Z=(CH2)4(即，化合物9，表2)1．2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(即N-芳基-2-氯乙酰胺)的制備氮氣氛下，將1當(dāng)量適宜取代的苯胺(7.2mmol)溶于50mL二氯甲烷。向其中加入1.3當(dāng)量DIEPA(9.4mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻。向反應(yīng)混合物中滴加溶于50mL二氯甲烷的氯乙酰氯(7.95mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌至反應(yīng)結(jié)束(約0.5小時)。通過TLC(50％乙酸乙酯和50％己烷)監(jiān)測反應(yīng)進程。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到糖漿，然后將其在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉(2次)和飽和氯化鈉洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并用乙酸乙酯洗滌。蒸除過量溶劑后，得到白色固體狀的2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(51％收率)。2．式Ⅰa化合物(即化合物9，表2)的制備氮氣氛下，將N，N-二甲基-1，4-二氨基丁烷(1.95mmol)、1.9當(dāng)量2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(3.71mmol)和2.5當(dāng)量二異丙基乙基胺(DIEPA)(4.89mmol)溶于4mL乙醇。將其于85℃下回流并通過TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)監(jiān)測反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束(12小時)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，誘導(dǎo)產(chǎn)物結(jié)晶。將產(chǎn)物過濾，用乙醚沖洗，然后真空干燥得到白色固體狀式Ⅰa的化合物(即化合物9，表2)(0.88g；83％收率)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。在甲醇中測定質(zhì)譜。5B．按照類似的方式，使用不同的式Ⅱ接頭和/或式(5)化合物，制得如下式Ⅰa的化合物(表2)1，3，4，5，6，12，13，14，17，18，19，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，117，119。5C．按照實施例5A的描述，用適宜摩爾量式Ⅱ的多功能基胺接頭和N-芳基-2-氯乙酰胺制得更高價結(jié)合的式Ⅰ化合物。
實施例6式(23)的中間體化合物的制備，反應(yīng)方案F，其中Ar=2，6-二甲基苯基，R1=R2=H，R3=Et氮氣氛下，將甲胺(600mmol)在300mL THF中的溶液冷卻至0℃。將2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(100mmol)溶于200mL THF，然后緩慢滴加到冷的甲胺溶液中。將反應(yīng)液攪拌過夜。將反應(yīng)液過濾，將濾液蒸發(fā)得到油狀殘余物。將其溶于乙酸乙酯(100mL)中并用1N鹽酸(200mL)處理。將水層用乙酸乙酯洗滌，然后用6N氫氧化鈉中和至pH 10-12。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，將有機層干燥，蒸除溶劑得到油狀的N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基氨基-乙酰胺(化合物(23))(12.8g，67％收率)。
實施例77A．根據(jù)反應(yīng)方案G制備式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，R3=R4=H，Z=(CH2)4(即，化合物16，表2)氮氣氛下，將1，4-二氨基丁烷(11.34mmol)、2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-丁酰胺(22.69mmol)和DIPEA(28.36mmol)溶于乙醇(5mL)。將反應(yīng)液加熱回流24小時，然后濃縮并在硅膠柱上色譜分離得到式(26)的化合物(化合物16，表2)。7B．按照類似的方式，改變接頭的長度制得化合物15和20(表2)。7C．在以上反應(yīng)中，用2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-丁酰胺并使用其中Z是C2-C10亞烷基的式(1)接頭，制得其中R1=R2=H并且Z是C2-C10亞烷基鏈的式(26)化合物。7D．按照實施例7A中的描述，通過增加配體的摩爾量制得更高價結(jié)合的式Ⅰ化合物。
實施例88A．根據(jù)反應(yīng)方案G制備式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，R3=R4=正丙基，Z=(CH2)4(即，化合物33，表2)氮氣氛下，將1．25mmol上述實施例中制備的式(26)化合物和溴丙烷(2.5mmol)在密封管中溶于1mL乙醇。加入DIPEA(2.75mmol)，然后將反應(yīng)液回流12小時。將反應(yīng)液濃縮，將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(甲醇/二氯甲烷)。將含產(chǎn)物的餾份濃縮后，將產(chǎn)物溶于甲醇(2mL)并加入4N鹽酸直至pH在1和2之間。將溶液攪拌20分鐘，然后轉(zhuǎn)移到乙醚(300mL)中以沉淀出產(chǎn)物的二鹽酸鹽。將該鹽過濾并干燥得到產(chǎn)物(即，化合物33，表2)，收率81％。8B．按照類似的方式，通過改變化合物(27)中的R3，制得如下化合物(表2)22，23，26，32，33，34，35，36，37。
實施例9根據(jù)反應(yīng)方案G制備式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=烷基、取代的烷基、烷氧基、芐基，Z是C2-C10亞烷基用以上實施例7C制備的式(26)化合物作為原料并改變化合物(27)中的R3制得如下化合物(表2)2，7，8，10，12，21，24，25，27，28，29，30，31。
實施例1010A．根據(jù)反應(yīng)方案H制備式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NHC(O)-CR1R2，其中R1是H，R2與接頭的R3和R4合在一起形成哌啶基，Z=(CH2)10(即化合物11，表2)步驟1氮氣氛下，將77.4mmol DL-2-哌啶酸(即哌啶-2-甲酸)溶于80mL 3N氫氧化鈉水溶液并在冰浴中冷卻。在1小時內(nèi)交替加入氯甲酸芐酯(92.3mmol)和25mL 3N氫氧化鈉，然后將反應(yīng)混合物室溫攪拌12小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將N-保護的羧酸(縮寫為Cbz-DL-哌啶酸)用乙醚萃取(3次)。將堿性層用6N鹽酸酸化并用乙醚萃取(3次)。將合并的乙醚層用1N鹽酸和飽和氯化鈉洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾(用乙醚沖洗)然后濃縮。得到19.65g(96％收率)白色固體狀所需產(chǎn)物。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。
步驟2氮氣氛下，將Cbz-DL-哌啶酸(9.1mmol)溶于DMF(10mL)。加入DIPEA(12.4mmol)、HATU(10.7mmol)和HOAT(0.82mmol)，然后將反應(yīng)液室溫攪拌1小時。加入2，6-二甲基苯胺(8.25mmol)，然后將反應(yīng)液攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。將有機層用1N氫氧化鈉、2N鹽酸和飽和氯化鈉洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾(用乙酸乙酯沖洗)然后濃縮。得到白色固體狀所需酰胺產(chǎn)物[Cbz-哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺](3.0g，99％收率)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。
步驟3氮氣氛下，在Parr瓶中，將8.2mmol[Cbz-哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺]溶于甲醇(100mL)。加入10％Pd／C(0.5g)，然后將Parr瓶在氫氣氛(20psi)下振搖30分鐘。用Millipore濾紙濾除催化劑(用甲醇洗滌)。將濾液濃縮成粘稠糖漿狀，得到1.75g(92％收率)灰白色固體狀[哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺]。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。
步驟4氮氣氛下，將1，10-二-溴癸烷(0.22mmol)、[哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺](0.43mmol)和DIPEA(0.57mmol)溶于2mL乙醇，然后于80℃攪拌12小時。將反應(yīng)混合物通過反相制備性HPLC分離，用15-90％乙腈水溶液的梯度在90分鐘內(nèi)洗脫。收集所需的峰，冷凍，冷凍干燥得到白色粉末(TFA鹽)。將產(chǎn)物溶于0.1N鹽酸并冷凍干燥以轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。得到白色固體狀的式Ⅰa化合物(化合物11，表2)(0.083g；61％收率)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。10B．按照類似的方式，用1，3-二溴丙烷和1，6-二溴己烷代替實施例10A中的1，10-二溴癸烷制得化合物38和40(表2)。10C．采用實施例10A的方法并進行如下改變以制備化合物39和41(表2)。將1，3-二溴丙烷用Br-CH2-CH=CH-CH2-Br代替(制得化合物41，表2)。將化合物41催化氫化制得化合物39。
實施例11根據(jù)反應(yīng)方案Ⅰ制備式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-丁基氨基苯基-C(O)-，R3=R4=H，Z=(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O(CH2)3-(即化合物67，表2)氮氣氛下，將4，7，10-三氧雜-1，13-十三烷二胺(2.27mmol)、HATU(6.81mmol)、HOAT(0.22mmol)和DIPEA(7.94mmol)加入20mLDMF中并于室溫下攪拌20分鐘。加入4-(丁基氨基)苯甲酸(5.67mmol)，然后將反應(yīng)液攪拌過夜。將產(chǎn)物通過反相制備性HPLC純化得到產(chǎn)物(化合物67，表2)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)進行鑒定。
實施例1212A．根據(jù)反應(yīng)方案J制備式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-(C(O)-NH-(CH2)2-N(CH2CH3)2)-苯基-，R3=R4=H，Z=(CH2)6(即化合物60，表2)步驟1氮氣氛下，將4-氨基苯甲酸(52.7mmol)、芐基溴(67.3mmol)、芐基三乙基氯化銨(80mmol)和碳酸鉀(144.7mmol)溶于乙腈。將反應(yīng)混合物于90℃加熱6小時，冷卻至室溫，過濾。將濾液濃縮，溶于二氯甲烷∶甲醇，9∶1v/v(100mL)，然后與30g MB安伯來特(amberlite)一起攪拌1.5小時。濾出殘余物，將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到5.66g(47％收率)所需產(chǎn)物4-氨基-苯甲酸芐酯。將產(chǎn)物通過NMR(CDCl3)和MS(實測值，M+H=228)進行鑒定。
步驟2氮氣氛下，4-氨基-苯甲酸芐酯(25mmol)溶于乙醚(400mL)。將混合物冷卻至0℃并加入三氟乙酸酐(92mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌3小時，濃縮至干，將殘余物溶于乙醚，依次用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾然后濃縮至干得到白色固體狀4-(2，2，2-三氟乙?；被?-苯甲酸芐酯(8.2g，100％收率)。將產(chǎn)物通過NMR(CDCl3)和MS(實測值，M+H=323)進行鑒定。
步驟3氮氣氛下，將4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸芐酯(9.6mmol)、1，6-二碘代己烷(5mmol)、芐基三乙基氯化銨(1.1mmol)和碳酸鉀(21.7mmol)溶于乙腈(150mL)。將反應(yīng)混合物回流攪拌48小時，冷卻然后過濾。將濾液濃縮至干，通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷)得到1.3g(37％收率)所需產(chǎn)物(式(48)化合物，其中Ar=苯基，Z=(CH2)6)。將產(chǎn)物通過NMR(CDCl3)和MS(實測值，MH+=725)進行鑒定。MS(實測值，MNa+=747)。
步驟4將上述式(48)化合物(1.6mmol)的THF(200mL)溶液在10％Pd/C(450mg)的存在下于氫氣氛下攪拌12小時。反應(yīng)結(jié)束后，濾除催化劑，將濾液濃縮得到1.01g白色固體狀保護的產(chǎn)物粗品(即，式(49)化合物，其中Ar=苯基，Z=(CH2)6)。
步驟5氮氣氛下，將上述式(49)的化合物(1.45mmol)溶于THF(80mL)。加入HATU(3mmol)、HOAT(36mmol)、二乙基氨基丙胺(50)(3.55mmol)和DIPEA(3.04mmol)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌3天，然后濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/氨)得到450mg(100％收率)所需產(chǎn)物(即，式(51)化合物，其中R10=二乙基氨基丙基，Ar=苯基，Z=(CH2)6)。將產(chǎn)物通過NMR(CD3OD)和MS(實測值，M+H=745)進行鑒定。MS(實測值，MNa+=767)。
步驟6氮氣氛下，將上述式(51)的化合物(450mg)溶于2N NH3的甲醇溶液(40mL)。加入25％氨水溶液(8mL)后，將混合物加熱至62℃過夜。當(dāng)TLC表明反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，有白色沉淀生成。收集沉淀，用水洗滌然后真空干燥得到230mmg式Ⅰa的化合物(即化合物60，表2)，將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。
將產(chǎn)物通過NMR(CD3OD)和MS(實測值，M+H=553)進行鑒定。MS(實測值，MNa+=575)。12B．按照類似的方式，將接頭的亞烷基鏈長度從C4至C12改變，制得如下化合物(表2)59，60，61，62，63，64，65，66。12C．按照與實施例12B類似的方式并進行如下改變制得化合物125(表2)。在制備過程的最后步驟中，用2N MeNH2/THF代替25％氨水進行脫保護。
實施例13-19(式Ⅰ化合物，其中X是式Ⅲ化合物)實施例1313A．根據(jù)反應(yīng)方案K制備式Ⅰb化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，Ya=Yb=共價鍵，Z=1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(即化合物85，表2)氮氣氛下，將1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(53.36mmol)、2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺(133.41mmol)和DIPEA(117.40mmol)溶于20mL乙醇。將反應(yīng)液回流6天，然后冷卻并真空蒸除溶劑。將反應(yīng)混合物在1N鹽酸(300mL)和乙酸乙酯之間進行分配。將酸性層用乙酸乙酯萃取(4次)，然后用6N氫氧化鈉(100mL)堿化并用乙酸乙酯萃取(3次)。將合并的有機萃取液用10％Na2S2O3(2次)和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，用木炭脫色，過濾然后濃縮。將粗產(chǎn)物(26g)通過硅膠色譜純化(甲醇/二氯甲烷)并轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽得到式Ⅰb的化合物(即化合物85，表2)(33％收率)。經(jīng)NMR(DMSO)進行鑒定。13B．按照類似的方式，在式Ⅲ的接頭中使用不同的Z基團和/或不同的式(5)化合物，制備如下化合物(表2)75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，86，87，88，89，94，95，104，105，106，107，151。13C．按照實施例13B的描述，通過增加式(5)化合物的摩爾量制備式Ⅰb的三價化合物。13D．用其它式(16)的化合物(按照圖6反應(yīng)方案D中的描述制備)代替實施例13B中的式(5)化合物和其它式(3)化合物，制備了如下化合物(表2)155，156，157，158，161，163，164。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物包括R，R-、R，S-(內(nèi)消旋)和S，S-異構(gòu)體。當(dāng)然，還應(yīng)當(dāng)理解，異構(gòu)體混合物的活性會隨著混合物中各異構(gòu)體的活性和比例而變化。對不同的異構(gòu)體及其組合進行測試以確定對于特定的用途哪一種活性更強對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
實施例14根據(jù)反應(yīng)方案K制備式Ⅰb的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-，Ya=Yb=共價鍵，Z=1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(即化合物102，表2)將以上實施例13A的方法進行如下改變以制備化合物102(表2)。將2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺用溴乙酸2，6-二甲基苯酯代替。
實施例1515A．根據(jù)反應(yīng)方案K制備式Ⅰb化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-，Ya=Yb=共價鍵，Z=1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(即化合物100，表2)將實施例4的粗產(chǎn)物4-硝基-苯甲酸2-溴乙酯(19mmol)和1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(7.6mmol)溶于30mL THF并在氮氣氛下回流60小時。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物在二氯甲烷和水之間進行分配。將有機相用硫酸氫鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到2.6橙色油狀的粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(丙酮/己烷)純化得到1.2g(24％收率)所需產(chǎn)物(化合物101，表2)。
氮氣氛下，將化合物101(300mg)和50mg 10％Pd/C溶于5mLTHF。將反應(yīng)液在氫氣氛下攪拌過夜。將懸浮液在氮氣氛下用硅藻土過濾，蒸除溶劑得到258mg油，所述油結(jié)晶成無色固體(95％收率)。MS(M+H=589)。將產(chǎn)物(化合物100，表2)轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽并通過NMR(DMSO)進行鑒定。15B．按照類似的方式，用2-氯-4-硝基苯甲酸2-溴乙酯代替實施例15A中的4-硝基-苯甲酸2-溴乙酯。制得化合物103(表2)。
實施例16根據(jù)反應(yīng)方案L制備式Ⅰb的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NHC(O)-CH2-，Ya=Yb=-C(O)-CH2-N(CH3)-，Z=1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(即化合物90，表2)步驟1氮氣氛下，將1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(2.0mmol)溶于5mL二氯甲烷。將溶液冷卻至0℃然后依次加入DIPEA(4.4mmol)和氯乙酰氯(4.4mmol)。將反應(yīng)液升溫至室溫并攪拌過夜。減壓蒸除溶劑并將殘余物加入乙酸乙酯中。將有機溶液依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到850mg淺黃色油，將其直接用于隨后的步驟。通過MS在二氯甲烷中進行鑒定。
步驟2氮氣氛下，將1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷的二-氯乙?；苌?1.0mmol)、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基氨基乙酰胺(2.5mmol)(按照以上實施例5制備)和DIPEA(2.5mmol)溶于乙醇。將反應(yīng)液回流60小時然后濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相干燥，過濾然后蒸發(fā)得到670mg粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物(化合物90，表2)通過硅膠色譜純化(甲醇/二氯甲烷)得到120mg(16.5％)游離堿并將其通過NMR(DMSO)和MS(M+H=728)進行鑒定。
實施例1717A．根據(jù)反應(yīng)方案M制備式Ⅰb化合物的立體異構(gòu)體形式，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)CH(CH2CH3)-(S)異構(gòu)體，Ya=Yb=共價鍵，Z=1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜-環(huán)十八烷(即化合物149，表2)步驟1氮氣氛下，將16.72mmol Cbz-(L)-2-氨基丁酸溶于45mLDMF，然后加入19.7mmol HATU、1.52mmol HOAt、22.8mmol DIPEA。將反應(yīng)液攪拌1小時，然后加入15.2mmol 2，6-二甲基苯胺。將反應(yīng)混合物室溫攪拌48小時。將產(chǎn)物用鹽水/冰/乙醚沉淀，然后干燥得到7.56g白色固體狀粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物(L)-2-Cbz-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺通過NMR(DMSO)和MS(計算值，340；實測值，M+H341)進行鑒定。
步驟2在Parr瓶中氮氣氛下，將7.561g(L)-2-Cbz-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺溶于有1g 10％ Pd/C的乙醇(30mL)。用質(zhì)譜監(jiān)測反應(yīng)。8小時后，用硅藻土濾除催化劑，將濾液濃縮得到3.068g(后兩步的收率為98％)白色固體。將脫保護的產(chǎn)物通過NMR(DMSO)和MS(計算值，206；實測值，M+H 207)進行鑒定。
步驟3氮氣氛下，制備7.38mmol I-CH2(CH2OCH2)2CH2-I和36.9mmol碳酸鈉在10mL乙醇中的溶液。加入7.38mmol 2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，然后將反應(yīng)混合物于75℃加熱4天。將反應(yīng)液冷卻，過濾，然后將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(甲醇/二氯甲烷)得到360mg(9.2％收率)化合物149(表2)(即化合物85的S，S-對映體)。將產(chǎn)物通過NMR(DMSO)和MS進行鑒定。MS(計算值，640；實測值，M+H 642)。17B．按照類似的方式，制備表2中的化合物131(即化合物85的R，R-對映體)。
可用如下方法代替以上的步驟3，以便在更短的時間內(nèi)以更高的收率得到S，S-或R，R-對映體。向(L)-2-氨基丁酸酰胺(4.43g，21.5mmol)的乙醇(21mL)溶液中，加入DIPEA(3.74mL，21.5mmol)和1，2-二-(2-碘乙氧基)乙烷(1.96mL，10.8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流24小時，冷卻然后濃縮得到黃色油。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(10∶90甲醇二氯甲烷)得到白色固體狀(14.2g；25％收率)線性二聚體。
向線性二聚體(1.20g，2.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸鈉(1.58g，15.0mmol)和1，2-二-(2-碘乙氧基)乙烷(0.492mL，2.7mmol)。將反應(yīng)混合物于110℃加熱24小時，然后冷卻。將含有所需產(chǎn)物的溶液懸浮在1N鹽酸中，pH降至2。將水層用乙酸乙酯洗滌，用6N氫氧化鈉堿化，然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化(10∶90甲醇∶二氯甲烷)得到白色固體狀化合物149(360mg，24％收率)。17C．化合物85的內(nèi)消旋形式(即表2中的化合物150)通過將化合物85的二鹽酸鹽用水重結(jié)晶兩次制得(純度＞90％)?；蛘撸摶衔锟蓮幕衔?5的外消旋混合物通過硅膠色譜制得。
實施例18化合物85(表2)的R，R和S，S對的手性分離通過如下手性柱分離化合物85的一對對映體手性柱(CHIRALPAK AD，Daicel Chemical Industries，Ltd．)來自Chiral Technologies Inc．[Exton PA]。半制備柱尺寸=2cm內(nèi)徑×25cm；流速=9.0mL/min；目錄號19045。分析柱尺寸=0.46cm內(nèi)徑×25cm；流速=1.0mL/min；目錄號19025。
兩種柱子均用己烷/乙醇/甲醇=90/8/2作為流動相(溫度=20℃)。所有的溶劑均為HPLC級的。己烷和甲醇(Burdick和Jackson牌)來自VWR。乙醇(OmniSolv Alcohlol，試劑)來自EM Science。
將樣品溶于流動相并通過手工注射上到半制備柱上。于220nm監(jiān)測HPLC洗脫液，收集所需的峰并干燥。
對映體能夠被很好的拆分，用分析柱測定時，各對映體的純度為98-99％。
類似地，通過經(jīng)驗選擇手性柱并使用極性與所分離化合物相適應(yīng)的溶劑系統(tǒng)，也可以完成其它式Ⅰ化合物對映體的手性分離。
同樣，也可以通過用對映體純的鹽選擇性地結(jié)晶來進行手性分離。
實施例1919A．根據(jù)反應(yīng)方案I-2制備式Ⅰb化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-，Ya=Yb=共價鍵，Z=-N(CH3)-(即化合物108，表2)。
合成的第一步是以上實施例11所述方法的改變形式。在該方法中，用N-甲基二乙醇胺代替4，7，10-三氧雜-1，13-十三烷二胺并用4-硝基苯甲酰溴代替4-(丁基氨基)苯甲酸。
合成的第二步是按照以上實施例15中的描述將硝基通過催化氫化還原，得到化合物108(表2)。19B．類似地，通過在實施例19B中用三乙醇胺代替的N-甲基二乙醇胺制得式Ⅰ的三價化合物。
實施例2020A．根據(jù)反應(yīng)方案N制備式Ⅰc化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=甲基，R7=R8=辛基，Z=-(CH2)10-(即化合物109，表2)。
化合物5的制備(即式21的化合物)氮氣氛下，將N，N-二甲基-1，10-二氨基癸烷(27.10mmol)和2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(51.94mmol)溶于18mL乙醇。加入DIPEA(67.75mmol)并將反應(yīng)液回流攪拌23小時。將反應(yīng)混合物濃縮，加入50mL乙酸乙酯中并濾出固體。將濾液濃縮，溶入乙酸乙酯中，用二氧化硅過濾然后濃縮得到10.06g(71％收率)化合物5(表2)。
化合物109的制備(即式70的化合物)氮氣氛下，將上述化合物(化合物5)(0.13mmol)和1-碘代辛烷(5.5mmol)溶于乙醇(10mL)。反應(yīng)液于85℃攪拌18小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，除去過量的碘代辛烷。將殘余物用己烷于85℃下洗滌(兩次)，然后溶于甲醇并濃縮至干得到二季胺碘化物鹽(即化合物109，表2)。MS(實測值，M+H 749)；收率40％。20B．按照類似的方式，用各種式(21)的化合物作為原料，制得如下化合物(表2)110，111，112，113，114，115。20C．按照類似的方式制得更高價的化合物。
實施例21式Ⅰa雜配體化合物的制備，其中(Ar-W)1=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-O-CO-CH2-，R3=R4=甲基，Z=(CH2)2(CH2OCH2)3(CH2)2(即化合物71，表2)。
步驟1氮氣氛下，將N-甲基-N-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(130.56mmol)溶于二氧六環(huán)(100mL)。在1.5小時內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(97.92mmol)的50mL二氧六環(huán)溶液。將反應(yīng)液室溫攪拌21小時，然后濃縮至干。將混合物在乙酸乙酯(100mL)和10％硫酸氫鉀(50mL)之間進行分配，然后分層。將有機層用10％硫酸氫鉀(3×50mL)洗滌。將水層用6M鹽酸酸化至pH3，用乙酸乙酯(50mL)洗滌，用固體氫氧化鈉調(diào)至堿性。用氯化鈉飽和，然后用氯仿洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(18.66g，41％收率)。
步驟2氮氣氛下，將N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(53.59mmol)和2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺(50.91mmol)加入到乙醇(35mL)中，加入DIPEA(80.39mmol)，然后將反應(yīng)液于85℃攪拌19小時。將反應(yīng)液濃縮至干，溶于乙酸乙酯并用硅膠過濾(乙酸乙酯)。將濾液再次濃縮得到N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-(3-{N-[(2，6-二甲基苯基氨基羰基甲基)-N-甲基氨基}丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(19.36g，75％收率)。
步驟3氮氣氛下，將N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-(3-{N-[(2，6-二甲基苯基氨基羰基甲基)-N-甲基氨基}丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(38.04mmol)溶于50mL二氯甲烷。加入三氟乙酸(50mL)，然后將反應(yīng)液室溫攪拌0.5小時。將反應(yīng)液濃縮至干，然后溶于乙酸乙酯(100mL)。將溶液用硫酸氫鉀(3×50mL)洗滌。將合并的水層用乙酸乙酯(50mL)洗滌，用固體氫氧化鈉調(diào)至堿性，用氯化鈉飽和，然后用氯仿(3×50mL)洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基甲基氨基)乙酰胺(11.58g，74％收率)。在DMSO中測定NMR。
步驟4氮氣氛下，將2，6-二甲基苯酚(1.0當(dāng)量，40mmol)溶于二氯甲烷(40mL)和二異丙基乙二胺(1.3當(dāng)量，53.2mmol)。將溶液冷卻至-78℃。立即加入氯乙酰氯。通過TLC(25乙酸乙酯∶75己烷)監(jiān)測反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束(約10分鐘)。將反應(yīng)液用水和乙醚萃取。將乙醚層用水洗滌然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，用乙醚沖洗然后真空濃縮。將濃縮物通過硅膠柱色譜純化，用己烷洗脫得到10.5g(94.6％收率)褐色油狀的氯乙酸2，6-二甲基苯基酯產(chǎn)物。
步驟5氮氣氛下，將步驟4的氯乙酸2，6-二甲基苯基酯產(chǎn)物(1.2當(dāng)量，6.72mmol)與1.0當(dāng)量(5.6mmol)步驟3的單加合物、二異丙基乙二胺(1.3當(dāng)量，6.72mmol)和乙醇(1mL)在封管中于85℃反應(yīng)14小時。將反應(yīng)混合物于攪拌下倒入乙醚中，濾出形成的沉淀，然后溶于90％水、10％乙腈中。通過制備性HPLC(用5％乙腈/95％水至90％乙腈/10％水洗脫)得到產(chǎn)物(化合物71，表2)。MS(實測值，M+H572)。
實施例2222A．根據(jù)反應(yīng)方案R制備式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=2，6-二甲基-4-丁氧基苯基-NH-C(O)-CH2-，(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=甲基，Z=-(CH2)4-(即化合物144，表2)。
步驟1化合物(b)的形成0℃下，向3，5-二甲基苯酚(a)(25g，205mmol)和硝酸鈉(26.1g，307mmol)在乙醚(200mL)和水(200mL)中的混合物中在攪拌下于1小時內(nèi)滴加250mL濃鹽酸。將反應(yīng)混合物攪拌過夜然后將溫度升溫至室溫。分出有機相，將水相用乙醚萃取(3×100mL)。將合并的有機層用3N鹽酸(2×100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×100mL)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮至干。將得到的殘余物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8)洗脫。將收集的餾份在乙醚/己烷中重結(jié)晶得到黃色固體狀的化合物(b)，3，5-二甲基-4-硝基苯酚(6.7g，19％收率)。MSm/e 167。
步驟2化合物(c)的形成將3，5-二甲基-4-硝基苯酚(b)(2g，12mmol)、溴丁烷(1.6mL，15mmol)和碳酸鉀(2.1g，15mmol)的混合物在DMF(6mL)中于60℃攪拌6小時。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中并用乙醚萃取(3×50mL)。將合并的乙醚層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到深棕色油狀的化合物(c)，4-丁氧基-2，6-二甲基-硝基苯(2.6g，97％收率)。在CDCl3中測定1H-NMR。
步驟3化合物(d)的形成將4-丁氧基-2，6-二甲基-硝基苯(c)(7.76g，34.8mmol)的甲醇(200mL)溶液在10％Pd/C(1.5g)和3mL濃鹽酸的存在下于35psi氫化過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮至干。將得到的殘余物在氯仿/異丙醇(4∶1 v/v)和飽和碳酸氫鈉溶液之間進行分配，然后用氯仿/異丙醇(4∶1 v/v)萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到4-丁氧基-2，6-二甲基-苯胺(d)，(6.5g，97％收率)。在CDCl3中測定1H-NMR。(TLC系統(tǒng)Rf∶0.15，乙酸乙酯/己烷=2/8)。
步驟4化合物(e)的形成0℃下，向4-丁氧基-2，6-二甲基-苯胺(d)(1.4g，7.4mmol)和二異丙基乙基胺(1.4mL，8.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中緩慢加入2-氯-乙酰氯(0.88mL，11.Ommol)的二氯甲烷(6mL)溶液。移走冰浴并將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將粗品濃縮物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機相用水洗滌兩次。將有機相用硫酸鈉干燥然后濃縮至干。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(20/80 v/v)洗脫得到2-氯-N-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯基)乙酰胺(e)(1.95g，98％收率)。在CDCl3中測定1H-NMR。
步驟5和6化合物(f)的形成將反-1，4-二溴丁烯(80g，374mmol，F(xiàn)luka 34060)在500mLTHF/乙醇(1/2)中的溶液滴加到8N甲胺的乙醇溶液(1L)中，用冰浴保持溫度在35℃以下。加料后，將反應(yīng)混合物于38℃攪拌約24小時，然后濃縮得到沉淀。將固體過濾，用丙酮洗滌得到白色固體狀N，N’-二甲基-1，4-丁烯二胺二氫溴化物(53.8g，52％收率)，將其在350mL甲醇/水(6∶1 v/v)中在10g 10％ Pd/C的存在下于35psi氫化20小時。濾出催化劑并用甲醇和水洗滌。將濾液濃縮并加入乙腈析出沉淀。濾出固體并用乙腈洗滌得到白色固體狀N，N’-二甲基-1，4-丁二胺二氫溴化物(f)(45.5g，93％收率)。
步驟7化合物(h)的形成將2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(g)(2.8g，14.2mmol)加入到N，N’-二甲基丁烷二氫溴化物(f)(7.68g，27.6mmol)和DIPEA(8mL，46mmol)的混合物的乙醇(200mL)溶液中。將混合物于90℃攪拌過夜，然后濃縮得到白色沉淀并過濾。將濾液濃縮并通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(97/2.5/0.5→95/4.5/0.5→90/9/1，體積比)洗脫得到無色泡沫狀的所需單結(jié)合物(h)(2.62g，67％收率)。MSm/e 278(M+H)，在CD3OD中測定1H-NMR。
步驟8化合物144(表2)的形成將2-氯-N-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯基)乙酰胺(e)(2.5g，9.2mmol)、單結(jié)合物(h)(2.5g，9.2mmol)和DIPEA(2.1mL，12mmol)的混合物在乙醇(45mL)中回流過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并將得到的殘余物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷/三乙胺(50∶49∶1)，然后是乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)，隨后是二氯甲烷/甲醇/25％氨水(94/5.4/0/6)洗脫得到化合物144(0.28g，55％收率)。將該化合物用4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液處理將其轉(zhuǎn)變成二鹽酸鹽。MSm/e511(M+H)，在CD3OD中測定1H-NMR。22B．按照與實施例22A類似的方式，用其它Ar-W2基團代替2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-和/或用其它溴代烷烴代替溴丁烷，制得如下化合物(表2)167，168，169。22C．根據(jù)反應(yīng)方案R制備式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=2，6-二甲基-4-(O-CH2-C(O)-OCH3-苯基，(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=甲基，Z=-(CH2)4-(即化合物145，表2)。
化合物145按照與上述化合物144所述類似的方式制備，所不同的是在該方法的步驟2中用溴乙酸甲酯(即BrCH2C(O)OCH3)代替溴丁烷。22D．按照類似的方式，用溴乙酸的其它酯代替溴乙酸甲酯制得如下化合物(表2)152，159，162，165，166。22E．按照類似的方式，通過改變接頭基團(f)(步驟7)和/或配體基團(Ar-W)1和(Ar-W)2及其取代基R’和R，制備其它式Ⅰ化合物。22F．在合成實施例22C和22D所述化合物中用作中間體的化合物通過在實施例22B的步驟2中用溴乙酸代替溴乙酸甲酯制得。這些中間體包括化合物153和170(表2)。
按照類似的方式，用于合成實施例22所述的式Ⅰ化合物的其它中間體通過改變接頭基團(f)(步驟7)和/或配體基團(Ar-W)1和(ArW)2及其取代基R’和R和/或通過改變α-鹵代酸的碳鏈長度制得。
實施例23根據(jù)反應(yīng)方案Q制備式Ⅰa的雜配體，其中(Ar-W1)=[4-(C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2)-苯基]-，(Ar-W2)=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=H，R4=甲基，Z=-(CH2)5-(即化合物133，表2)。
步驟1將4-三氟乙酰氨基-苯甲酸芐酯(47)(2.5g，7.74mmol)、1，5-二碘戊烷(12.5g，38.6mmol)、碳酸鉀(4.3g，31.1mmol)和苯基三乙基溴化銨(420mg，1.54mmol)的混合物在乙腈(150mL)中攪拌回流過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮。將得到的殘余物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1/9v/v)洗脫得到所需化合物(76)(3.3g，82％收率)，在CDCl3中測定1H-NMR，MSm/e 520(M+H)。
步驟2將N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基氨基-乙酰胺(2.4g，12.5mmol)(23)、化合物(76)(3.2g，6.16mmol)和碳酸鉀(43.g，31.1mmol)的混合物在丙酮中于60℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮。將得到的殘余物通過硅膠色譜純化得到所需產(chǎn)物(77)(1.8g，50％收率)。在CDCl3中測定1H-NMR，MSm/e 584(M+H)。
步驟3將化合物(77)(1.8g，3.08mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液在氫氣氛下、在10％Pd/C(1g)的存在下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮得到白色泡沫狀的化合物(78)(1.35g，89％收率)。MSm/e 494(M+H)。
步驟4將化合物(78)(0.77g，1.56mmol)、HATU(1.8g，4.73mmol)、HOAT(0.065g，0.47mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(0.47mL，4.68mmol)和DIPEA(0.82mL，4.7mmol)的混合物在無水四氫呋喃(34mL)中室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮然后通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(98.8/1/0.2至94/5.4/0.6，體積比)洗脫得到所需化合物(79)(0.5g，57％收率)，MSm/e 565(M+H)。
步驟5將化合物(79)(0.5g，0.89mmol)溶于2N甲胺的四氫呋喃溶液。將得到的溶液室溫攪拌過夜然后濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(98.8/1/0.2至94/5.4/0.6，體積比)洗脫得到所需的雜配體化合物(80)(即表2中的化合物133)(0.15g，36％收率)。MSm/e 469(M+H)。用4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液處理將該化合物制備成二鹽酸鹽。
實施例2424A．根據(jù)反應(yīng)方案T制備式Ⅰb的化合物，其中(Ar-W1)=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-N(CH3)2-(S-異構(gòu)體)，(Ar-W2)=2，6-二甲基苯基-NHC(O)-CH2-，Ya=-(CH2)3-，Yb=共價鍵，Z=-N(CH3)-(即化合物116，表2)。
步驟1將用Boc保護了α-氨基并且用Cbz保護了δ-氨基的S(L)-鳥氨酸(2.96g，8.08mmol)溶于30mL無水DMF。加入HATU(3.63g，9.55mmol)、HOAT(0.1g，0.73mmol)和DIPEA(1.41g，10.9mmol)并將混合物室溫攪拌40分鐘。加入2，6-二甲基苯胺(0.886g，7.31mmol)并將反應(yīng)混合物在氮氣氛下室溫攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)然后重新懸浮在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌然后用乙酸乙酯萃取。將有機相合并，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)然后重新懸浮，用硅膠進行色譜分離并用2％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到黃色固體狀的產(chǎn)物，化合物(91)(4.33g，＞99％收率)，將其通過NMR(CDCl3)進行鑒定。
步驟2將上一步驟的產(chǎn)物溶于甲醇，加入10％Pd/C(0.25g)然后攪拌。將反應(yīng)容器抽空，然后通入氫氣并將溶液室溫攪拌2小時直至TLC表明反應(yīng)結(jié)束。濾除催化劑，將濾液濃縮得到式(92)化合物(2.87g)，為黃色油狀泡沫。
步驟3將上一步驟的產(chǎn)物(2.87g，8.55mmol)在80℃下與2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(1.52g，7.69mmol)(按照以上實施例5制備)在DIPEA(1.22g，9.47mmol)的存在下在乙醇(25mL)中反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液濃縮并將殘余物溶于二氯甲烷。將有機相用0.3N鹽酸洗滌3次。合并水層并滴加5N氫氧化鈉將pH調(diào)至11。將形成的懸浮液用二氯甲烷萃取3次，將有機相合并，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)，然后重新懸浮并進行硅膠色譜(12.5×14cm柱)，用2％甲醇(400mL)、3％甲醇(300mL)和5％甲醇(300mL)洗脫得到產(chǎn)物式(93)的化合物，為淺黃色泡沫(1.59g)。
步驟4將產(chǎn)物(93)(0.6g)溶于二氯甲烷，加入TFA并攪拌1小時直至TLC表明脫保護完成。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物重新溶于二氯甲烷。將有機相用0.3N鹽酸洗滌3次。合并水層并滴加5N氫氧化鈉將pH調(diào)至11。將形成的懸浮液用二氯甲烷萃取3次，將有機相合并，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到脫保護的產(chǎn)物式(94)的化合物，為粘性的泡沫(350mg)。
步驟5將產(chǎn)物(94)(0.149g，0.376mmol)溶于甲醇(25mL)。加入甲醛(37％水溶液)(0.46mL)，然后加入NaBH3CN(117mg)并烷基化1小時。然后用冰乙酸將反應(yīng)液的pH調(diào)至約pH6并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用氨水將pH調(diào)至pH9并將反應(yīng)混合物蒸發(fā)成漿液。將漿液重新溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉洗滌并用二氯甲烷萃取3次。將有機層合并，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)濃縮并將殘余物通過硅膠色譜純化，用400mL 2％、4％和5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到所需化合物(95)(即化合物116，表2)(0.135g，0.308mmol；82％收率)。將化合物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(0.12g)。將產(chǎn)物通過MS(實測值，M+1=439)和NMR(DMSO)進行鑒定。24B．按照類似的方式，用二保護的S(L)賴氨酸衍生物代替相應(yīng)的S(L)鳥氨酸衍生物制備化合物121。分別用二保護的R(D)賴氨酸和二保護的R(D)鳥氨酸代替實施例24A步驟1中相應(yīng)的二保護的S(L)鳥氨酸制備化合物123和124。24C．按照實施例24A描述的方法并進行如下改變制得化合物127。以用Boc(PG1)和FMoc(PG2)N-保護的S(L)-2，5-二氨基丁酸代替實施例24A中的二保護的S(L)鳥氨酸衍生物。因此，步驟2(脫保護)用吡啶在DMF中進行。將反應(yīng)進行至TLC表明反應(yīng)已經(jīng)完成，蒸發(fā)后得到固體狀的粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用300mL 4％甲醇/二氯甲烷洗脫，然后用5.4％甲醇+0.6氨水洗脫。由后一洗脫劑得到脫保護的產(chǎn)物，將其蒸發(fā)并通過MS進行鑒定。24D．按照以上24A中描述的方法，用二保護的S(L)賴氨酸衍生物代替相應(yīng)的S(L)鳥氨酸衍生物可以制得化合物137。但是，優(yōu)選通過直接烷基化途徑來完成步驟5，如下所述。
在步驟5中，將式(95)的化合物，其中n=4(0.237g，0.577mmol)與EtBr(100μL)在80℃下反應(yīng)過夜。將有機相用0.3N鹽酸洗滌3次。合并水層并滴加5N氫氧化鈉將pH調(diào)至11。將形成的懸浮液用二氯甲烷萃取3次。將有機相合并，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。將粗產(chǎn)物進行硅膠色譜，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫。將洗脫的產(chǎn)物再次進行色譜分離，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到所需產(chǎn)物(化合物137，表2)(0.150g，53％收率)。通過MS(實測值，M+1=495)和NMR(DMSO)鑒定。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，收率0.12g，為白色粉末。24E．按照與24D所述類似的方法并進行如下改變，制備化合物122，138，139和154。化合物122用二保護的S(L)-鳥氨酸代替相應(yīng)的二保護的S(L)-賴氨酸衍生物?；衔?38用二保護的R(D)-賴氨酸代替相應(yīng)的二保護的S(L)-賴氨酸衍生物?；衔?39用二保護的R(D)-鳥氨酸代替相應(yīng)的二保護的S(L)-賴氨酸衍生物?；衔?54用二保護的R(D)-鳥氨酸代替相應(yīng)的二保護的S(L)-賴氨酸衍生物；用反應(yīng)方案R中的式(e)化合物(其中R取代基是4’-[O-CH2C(O)-OCH3]-)代替實施例24A步驟3中的2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺。
當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物的R-和S-異構(gòu)體可能在活性和/或其它性質(zhì)上有所不同。對不同的異構(gòu)體及其組合進行測試以確定對于特定的用途哪一種活性更強對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
實施例25-28實驗方法在下述試驗中發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ的多結(jié)合化合物具有明顯的活性，與常規(guī)的局部麻醉劑(例如利多卡因，丁哌卡因)相比，它們具有改善的特性。
實施例25BTX置換試驗鈉離子通道中的局部麻醉劑結(jié)合位點與箭毒蛙堿(BTX)的結(jié)合位點變構(gòu)相連。從突觸體膜上的位點2置換放射標(biāo)記的BTX與局部麻醉劑的活性相關(guān)。1． 突觸體的制備用來自Pel-Freez的冷凍大鼠腦制備突觸體。將10只鼠腦解凍并收集腦皮質(zhì)(除去小腦)。將約4-5g皮質(zhì)置于30mL 0.32M 0℃的蔗糖中并在特氟隆/玻璃勻漿器(間隙約0.15-0.23mm，以低于800rpm上下振蕩12次)中勻漿，將勻漿器的研缽保持在冰/水浴中。收集粗勻漿并以每份20mL分裝在聚碳酸酯離心瓶中。將其在Beckman L8-80M超速離心機上以5，100rpm(ω2t設(shè)置在1.57×108弧度2/秒)在50.2Ti轉(zhuǎn)子中于4℃離心約9分鐘。棄除沉積物(P1)。取出上清液(0.32M蔗糖溶液)，加在8mL 0℃的1.2M蔗糖溶液表面并以50，000rpm(ω2t設(shè)置在1.6×1010弧度2/秒)在50.2Ti轉(zhuǎn)子中于4℃離心約10分鐘。從梯度界面取出上清液(4mL)并與10mL 0℃的0.32M蔗糖溶液混合。棄除沉積物(P2)和其它物質(zhì)。將稀釋的界面加到8mL 0.8M蔗糖溶液表面并以50，000rpm(ω2t設(shè)置在1.6×1010弧度2/秒)在50.2Ti轉(zhuǎn)子中于4℃離心約10分鐘。棄除上清液，收集沉積物(P3)并在0℃下用B型Wheaton玻璃勻漿器(間隙約0.15-0.23mm，上下振蕩12次)在15mL突觸體保存緩沖液(130mM膽堿Cl，5.5mM葡萄糖，5.4mM KCl，0.8mM MgSO4，4.50mM HEPES，用Tris堿(約22mM)調(diào)至pH 7.4)中勻漿使其重新懸浮。將勻漿化的溶液以50，000rpm(ω2t設(shè)置在1.6×1010弧度2/秒)在50.2Ti轉(zhuǎn)子中于4℃離心約10分鐘。棄除上清液，將沉積物(P4)通過在0℃勻漿化(如上一步驟所述)重新懸浮在8mL突觸體保存緩沖液中。將突觸體以每份500μL在乙醇/干冰上“速凍”并在-80℃下保存。將膜在1.2％(wt/vol)SDS中溶解然后通過Lowry’s法測定總蛋白濃度。BTX置換試驗在總體積為250μL的突觸體保存緩沖液(見上)中進行保溫，其中含有最終濃度為0.8μg總蛋白/μL的突觸體，50nM3H-BTX-13(50Ci/mmol)，1μM河豚毒素，120μg/mL Leiurus quinquestriatus毒液。將試驗化合物以不同的濃度加入，通常為1-100μg/ml。將系統(tǒng)于37℃下保溫30-45分鐘，然后將反應(yīng)混合物用250μL 0℃的洗滌緩沖液(163mM膽堿Cl，5mM HEPES，1.8mM CaCl2和0.8mM MgSO4，用Tris堿調(diào)至pH4)稀釋以終止保溫，將溶液用Millipore GFC 96孔過濾板過濾。通過Millipore 96孔真空除塵歧管完成真空過濾。將各過濾板用0℃的洗滌緩沖液洗滌3次(每次250μL)。將濾紙和濾液在25μL OptiPhase Supermix(Wallac)中在Wallac閃爍計數(shù)器(Microbeta 1450型)上計數(shù)。通過在300μM藜蘆定存在下的平行實驗測定非特異性結(jié)合。
實施例26全細胞電壓箝采用膜片箝術(shù)的全細胞方式(Hamill等，Pflugers Arch．39185-100，1981)來測定GH3細胞中的Na+電流。外部溶液含有(以mmol計)150氯化膽堿，0.2 CdCl2，2 CaCl2和10羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，用四甲基氫氧化物調(diào)至pH 7.4。裝配微量吸移管，當(dāng)用含有(以mmol計)100 NaF，30 NaCl，10 EGTA(乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N’N’-四乙酸)和10羥乙基哌嗪乙磺酸的Na+溶液(用CsOH調(diào)至pH 7.2)填充時，其尖端電阻約為1MΩ。
在密封前，將電極的接點電位調(diào)零。膜片破裂后，使細胞在-100mV的維持電壓下與吸移管的溶液平衡至少15分鐘。在這些反轉(zhuǎn)的Na+梯度條件下，可在約-30mV激活向外的Na+電流。
將試驗化合物以適宜的濃度、以大約0.12mL/分鐘的流速通過一系列距離細胞在200μm以內(nèi)的細孔徑毛細管向細胞給藥。通常使用溶解度更大的鹽的形式而不是游離堿的形式。用含有不含藥物的外部溶液的管進行藥物的洗出。用pClamp軟件(Axon Instruments，Inc.，F(xiàn)oster City，CA)產(chǎn)生電壓箝操作程序。用漏電和電容補償器減去漏電和電容(Hille和Campbell，遺傳生理學(xué)雜志(J.Gen.Physiol.)67265-93，1976)。通過膜片箝裝置獲得額外的補償(EPC7，List-Electronic，Darmstadt/Eberstadt，德國)。所有實驗均在室溫下進行。實驗結(jié)束時，接點電位的漂移通常＜2mV。
實施例27大鼠坐骨神經(jīng)的蔗糖間隙(Sucrose-Gap)試驗用來自Charles River實驗室的Sprague-Dawley大鼠(42-56日齡)進行這些實驗。將動物安樂死，切除坐骨神經(jīng)并保存在Ringer溶液中。
Ringer溶液含有124mM NaCl，3mM KCl，1.3mM Na2HPO4，2mMMgCl2·H2O，2mM MgCl2·6H2O，26mM NaHCO3和10mM葡萄糖。通入95％O2-5％CO2，將pH調(diào)至7-7.5。Ringer溶液用于存放神經(jīng)以及填充兩個刺激池(500μL)和記錄“細胞內(nèi)”池。
在15％PEG 400中制備用于測試局部麻醉活性的化合物的10mM溶液。將溶液于4℃保存以使效力的損失減至最小。在實驗臨用前，將儲備液在Ringer溶液中稀釋制得工作溶液。
將5mm的神經(jīng)片段脫鞘并固定在聚碳酸酯蔗糖間隙室中。在該室中，神經(jīng)穿過一系列的小池并在一個圓柱形的間隙內(nèi)，其近端在“試驗”池內(nèi)。用凡士林(Vaseline，Cheeseborough Pons)在各含水小池之間的神經(jīng)區(qū)域周圍形成防水密封。
將神經(jīng)的近端用插入刺激池中的一對雙極Ag/AgCl電極進行刺激?！霸囼灐背?500μL體積)含有記錄細胞外電壓的Ag/AgCl電極。用流速為1.0mL/分鐘的非離子蔗糖溶液(320mM)阻止動作電位傳出試驗池。用含有Ringers溶液的池中的Ag/AgCl(“細胞內(nèi)”)電極記錄細胞內(nèi)電位，所述細胞內(nèi)電位通過蔗糖間隙被動傳導(dǎo)到標(biāo)本的遠端。將神經(jīng)用刺激器(A360 Stimulus Isolator，WPI)刺激0.1毫秒，刺激強度為誘導(dǎo)最大復(fù)合動作電位(CAP)所需強度的兩倍。將神經(jīng)的電信號，來自大的有髓神經(jīng)纖維的復(fù)合動作電位(CAP)，用放大器(IsoDam 8，WPI)放大10倍。將信號用示波器顯示并用BioPak軟件記錄在計算機上。如果測量的CAP不小于10nmV，則神經(jīng)標(biāo)本被認為是可接受的，并在CAP穩(wěn)定后(即，在10-20分鐘的時間內(nèi)改變不超過1-2mV)進行實驗。
在整個實驗過程中，將神經(jīng)以小于1Hz進行刺激，以評估“強直性”阻滯，并通過每4秒鐘施加400毫秒的50Hz連串刺激測得“相位性”阻滯。所有數(shù)據(jù)均在室溫下記錄。
實施例28大鼠坐骨神經(jīng)阻滯的測量用27號針頭在靠近坐骨神經(jīng)的部位(在大轉(zhuǎn)子和坐骨粗隆之間約三分之一處，尾側(cè)朝向大轉(zhuǎn)子)用0.2mL 10-90mM試驗化合物的溶液，pH 3-4.5(即式Ⅰ化合物，利多卡因和丁哌卡因(Marcaine_))對3-6組中的Spargue-Dawley雄性大鼠進行經(jīng)皮注射。在該操作的當(dāng)天對動物觀察至少3次，然后每天觀察。
在注射后的第3、15和30分鐘，然后每隔30分鐘對動物的運動和感覺神經(jīng)阻滯進行評估，共進行10小時。當(dāng)麻醉作用持續(xù)10小時以上時，每天進行評估，共進行5天。通過將動物放置在平板上來評估運動不足，觀察爪是否在動物身下攤開(正常位置)或者是否保持緊握而不用于運動(不足)。為了評估感覺阻滯，將動物固定在臺的表面上并將最外側(cè)兩個腳趾之間的皮膚用一對“鼠齒狀鉗”挾緊。躲避反應(yīng)為正常，而沒有反應(yīng)則表明感覺阻滯。
對于運動和感覺神經(jīng)功能在48小時內(nèi)完全恢復(fù)的動物，在1周后用第二種化合物進行測試。試驗按照與以上描述相同的方式進行，但在對側(cè)的肢體上進行。用單向方差分析對結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)顯著性分析。
實施例29式Ⅰ化合物用于手術(shù)麻醉和/或手術(shù)后麻醉的用途將式Ⅰ化合物用于同時需要手術(shù)麻醉和術(shù)后麻醉(腹股溝疝的手術(shù)修復(fù))或僅需要術(shù)后緩解疼痛(例如長時間的術(shù)后疼痛緩解；關(guān)節(jié)鏡檢查后)的患者。
對需要手術(shù)修復(fù)腹股溝疝的患者進行手術(shù)準(zhǔn)備。需要在開刀前提供局部麻醉并且在手術(shù)后提供局部麻醉18-36小時。因此，在開刀前，在開刀部位以遞增量含有約0.1-2.5％式Ⅰ化合物(含或不含5μg/mL腎上腺素，由外科醫(yī)師決定)的無菌可注射溶液浸潤，直至用止血鉗挾時患者不再感覺到皮膚疼痛。如需要，可在手術(shù)過程中補充給藥。所需溶液的總體積為大約10-30mL。
對于需要腹部大手術(shù)的患者(例如C-切開)的術(shù)后麻醉，所述患者在手術(shù)過程中接受全身麻醉，在開刀前或在手術(shù)結(jié)束時用式Ⅰ化合物對傷口區(qū)域進行浸潤。
為了緩解關(guān)節(jié)鏡檢查后的關(guān)節(jié)疼痛，可將患者的關(guān)節(jié)用式Ⅰ化合物浸潤。
盡管參照具體的實施方案對本發(fā)明進行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以進行各種改變以及等同物的替換而不背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。此外，可以進行多種改變以使具體的情況、物質(zhì)、組合物、方法、方法的步驟與本發(fā)明的實質(zhì)和范圍相適應(yīng)。所有這些改變均在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
本申請所引用的所有出版物、專利申請和專利均全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物及其可藥用鹽(L)p(X)qⅠ其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與細胞的電壓門控Na+通道結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)域。
2．權(quán)利要求1的多結(jié)合化合物，其中所述配體能夠抑制所述細胞產(chǎn)生和/或傳導(dǎo)動作電位。
3．權(quán)利要求2的多結(jié)合化合物，其中所述配體彼此獨立地含有式(A)的基團Ar-W- (A)其中Ar表示芳基、雜環(huán)基團或雜芳基；W選自共價鍵、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整數(shù)，R1和R2彼此獨立地是H、烷基、取代的烷基或基團-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
4．權(quán)利要求3的多結(jié)合化合物，其中，各二價接頭X彼此獨立地選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅱ-N(R3)-Z-N(R4)-(Ⅱ)其中Z是亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，或是亞鏈烯基；R3和R4彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳烷基、配體、X-配體基團，或者R3和R4可以彼此獨立地與Z以及它們所連接的氮原子合在一起形成含氮雜環(huán)，所述雜環(huán)選擇性地含有另外1-4個選自O(shè)、S、SO2、SO和NR″的雜原子，其中R″是配體、氫、烷基和取代的烷基；(b)式Ⅲ-Ya-Z’-Yb-(Ⅲ)其中Z’是雜環(huán)、芳基、雜芳基、含有至少兩個未取代的環(huán)氮原子的冠狀化合物或基團-NR-，其中R是烷基；Ya和Yb彼此獨立地是共價鍵、亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，或-C(O)-(CH2)n-NR-，其中R是氫或烷基，n是1-10的整數(shù)；(c)式Ⅳ-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-(Ⅳ)其中Z″是亞烷基或取代的亞烷基；R3’R4’，R7和R8彼此獨立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或配體，并且R7和R8之一可以不存在；(d)式Ⅴ-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’- (Ⅴ)其中v是0-20的整數(shù)；X’彼此獨立地是亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價鍵，其中R和R’彼此獨立地如以下R’和R″所定義；Z_彼此獨立地選自亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，烷基烷氧基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、取代的亞芳基、亞雜芳基、取代的亞雜芳基、亞雜環(huán)基團、取代的亞雜環(huán)基團、冠狀化合物或共價鍵；Y’彼此獨立地選自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-CR’R″、-S(O)n-NR’、S-S-和共價鍵；其中n是0、1或2；R，R’和R″彼此獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
5．權(quán)利要求4的多結(jié)合化合物，其中p是2-4的整數(shù)，q小于p。
6．權(quán)利要求5的多結(jié)合化合物，其具有選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中給出的含義；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-Ar(Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定義，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中給出的含義；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中給出的含義。
7．權(quán)利要求6的多結(jié)合化合物，其中，各配體基團Ar-W-彼此獨立地選自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整數(shù)，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
8．權(quán)利要求6的多結(jié)合化合物，其具有式Ⅰa的結(jié)構(gòu)，其中Z是亞烷基，R3和R4是烷基，每個Ar被兩個或多個選自烷基、烷氧基和取代的烷氧基的基團所取代，W是-NH-C(O)-CR1R2。
9．權(quán)利要求8的多結(jié)合化合物，其中Z是-(CH2)4-，R3和R4是甲基，Ar選自2，6-二甲基苯基或4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-，其中n是1-6的整數(shù)，m是0或1，R是C1-C6烷基，W是NH-C(O)-CHR’-，其中R’是H或烷基。
10．權(quán)利要求9的多結(jié)合化合物，其中Ar是4-[O-CH2-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯基-。
11．權(quán)利要求9的多結(jié)合化合物，其中Ar是4-[O-(CH2)3CH3]-2，6-二甲基苯基-。
12．權(quán)利要求6的多結(jié)合化合物，其具有式Ⅰb的結(jié)構(gòu)，其中；Z是下式所示的雜環(huán)， 其中Q和Q’彼此獨立地是亞烷基或取代的亞烷基鏈；Ya和Yb彼此獨立地是共價鍵、亞烷基或-C(O)-(CH2)n-NR’-，其中R’是烷基；n是1-10的整數(shù)。
13．權(quán)利要求12的多結(jié)合化合物，其中所述雜環(huán)是1，4，10，13-四氧雜-7，16-二氮雜環(huán)十八烷，Ya和Yb是共價鍵，每個Ar被一個或多個選自烷基、烷氧基和取代的烷氧基的基團所取代，W是-NH-C(O)-CR1R2。
14．權(quán)利要求13的多結(jié)合化合物，其中Ar選自2，6-二甲基苯基、鄰-甲苯基和4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基，其中n是1-6的整數(shù)，m是0或1，R是C1-C6烷基；W是-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-C*H(CH3)-或-NH-C(O)-C*H(CH2CH3)-，其中的符號*表示手性中心。
15．權(quán)利要求14的多結(jié)合化合物，其中Ar是2，6-二甲基苯基，W是-NH-C(O)-C*H(CH2CH3)-。
16．權(quán)利要求15的多結(jié)合化合物的(R)，(R)-對映體。
17．權(quán)利要求15的多結(jié)合化合物的(S)，(S)-對映體。
18．權(quán)利要求15的多結(jié)合化合物的(S)，(R)-立體異構(gòu)體。
19．權(quán)利要求14的多結(jié)合化合物，其中所述Ar-W基團之一是2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，另一個所述的Ar-W基團是鄰-甲苯基-NH-C(O)-C*H(CH3)-。
20．權(quán)利要求14的多結(jié)合化合物，其中所述Ar基團之一是2，6-二甲基苯基-，另一個所述的Ar基團是鄰-甲苯基，W是-NH-C(O)-C*H(CH2CH3)。
21．權(quán)利要求6的多結(jié)合化合物，其具有式Ⅰb的結(jié)構(gòu)，其中Z是基團-NR-，其中R是烷基；Ya是亞烷基；Yb是共價鍵。
22．權(quán)利要求21的多結(jié)合化合物，其中R是甲基或乙基，Ya是C2-C5亞烷基，Ar是2，6-二甲基苯基，所述W基團之一是-NH-C(O)-CH2-，另一個所述的W基團是-NH-C(O)-C*H(NRaRb)-，其中Ra和Rb均是烷基。
23．權(quán)利要求22的多結(jié)合化合物的(S)異構(gòu)體，其中R，Ra和Rb是甲基，Ya是-(CH2)3-。
24．權(quán)利要求22的多結(jié)合化合物的(R)異構(gòu)體，其中R，Ra和Rb是甲基，Ya是-(CH2)3-。
25．權(quán)利要求22的多結(jié)合化合物的(S)異構(gòu)體，其中R，Ra和Rb是乙基，Ya是-(CH2)4-。
26．權(quán)利要求19的多結(jié)合化合物的(R)異構(gòu)體，其中R，Ra和Rb是乙基，Ya是-(CH2)3-。
27．下式化合物，(Ar-W)1-接頭-(W-Ar)2其中(Ar-W)1，接頭和(W-Ar)2如表2中所列。
28．藥物組合物，其含有可藥用賦形劑以及治療有效量的一種或多種式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物及其可藥用鹽(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與哺乳動物細胞的電壓門控Na+通道結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)域，從而抑制所述細胞產(chǎn)生和傳導(dǎo)動作電位并調(diào)節(jié)由此引發(fā)的疾病和病癥。
29．權(quán)利要求28的藥物組合物，其中，所述多結(jié)合化合物在與哺乳動物中介導(dǎo)沖動傳導(dǎo)的神經(jīng)電壓門控Na+通道結(jié)合后可以產(chǎn)生局部麻醉。
30．權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述配體彼此獨立地含有式(A)的基團Ar-W-(A)其中Ar表示芳基、雜環(huán)基團或雜芳基；W選自共價鍵、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整數(shù)，R1和R2彼此獨立地是H、烷基、取代的烷基或基團-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
31．權(quán)利要求30的藥物組合物，其中，各接頭X彼此獨立地選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅱ-N(R3)-Z-N(R4)-(Ⅱ)其中Z是亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，或是亞鏈烯基；R3和R4彼此獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳烷基、配體、X-配體基團，或者R3和R4可以彼此獨立地與Z以及它們所連接的氮原子合在一起形成含氮雜環(huán)，所述雜環(huán)選擇性地含有另外1-4個選自O(shè)、S、SO2、SO和NR″的雜原子，其中R″是配體、氫、烷基和取代的烷基；(b)式Ⅲ-Ya-Z’-Yb- (Ⅲ)其中Z’是雜環(huán)、芳基、雜芳基、含有至少兩個未取代的環(huán)氮原子的冠狀化合物或基團-NR-，其中R是烷基；Ya和Yb彼此獨立地是共價鍵、亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，或-C(O)-(CH2)n-NR-，其中R是氫或烷基，n是1-10的整數(shù)；(c)式Ⅳ-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-(Ⅳ)其中Z″是亞烷基或取代的亞烷基；R3’，R4’，R7和R8彼此獨立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或配體，并且R7和R8之一選擇性地不存在；(d)式Ⅴ-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’- (Ⅴ)其中v是0-20的整數(shù)；X’彼此獨立地是亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價鍵，其中R和R’彼此獨立地如以下R’和R″所定義；Z_彼此獨立地選自亞烷基、取代的亞烷基、(亞烷基-O)w-亞烷基，其中w是1-10的整數(shù)，烷基烷氧基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、取代的亞芳基、亞雜芳基、取代的亞雜芳基、亞雜環(huán)基團、取代的亞雜環(huán)基團、冠狀化合物或共價鍵；Y’彼此獨立地選自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’-、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-OR’R″、-S(O)n-NR’-、S-S-和共價鍵；其中n是0、1或2；R，R’和R″彼此獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。
32．權(quán)利要求31的藥物組合物，其中p是2-4的整數(shù)，q小于p。
33．權(quán)利要求32的藥物組合物，其中，所述的多結(jié)合化合物具有選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中給出的含義；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-W-Ar (Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定義，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中給出的含義；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中給出的含義。
34．權(quán)利要求33的藥物組合物，其中，各配體基團Ar-W-彼此獨立地選自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整數(shù)，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
35．藥物組合物，其含有可藥用賦形劑以及治療有效量的一種或多種下式的多結(jié)合化合物(Ar-W)1-接頭-(W-Ar)2其中(Ar-W)1，接頭和(W-Ar)2如表2中所列。
36．式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物的制備方法(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與電壓門控Na+通道結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)域，所述方法包括(a)準(zhǔn)備至少p當(dāng)量的配體L或其前體和至少q當(dāng)量的接頭X；然后(b)將所述配體與所述接頭共價連接生成多結(jié)合化合物；或者(b’)將所述配體的前體與所述接頭共價連接并在此基礎(chǔ)上完成所述配體的合成，由此生成多結(jié)合化合物。
37．權(quán)利要求36的方法，其中p是2-4的整數(shù)，q小于p。
38．具有選自式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的結(jié)構(gòu)式的化合物，其中，至少一個Ar基團被-C(O)OR或-{O-(CH2)n-C(O)-OR}-所取代，其中n是1-6的整數(shù)，R是氫或陽離子。
39．權(quán)利要求38的化合物用作合成式Ⅰ化合物的中間體。
40．在哺乳動物中產(chǎn)生局部麻醉或止痛的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的含有可藥用賦形劑和一種或多種式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與哺乳動物中介導(dǎo)神經(jīng)沖動傳導(dǎo)的細胞電壓門控Na+通道結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，由此阻滯所述沖動的傳導(dǎo)并產(chǎn)生局部麻醉或止痛。
41．在哺乳動物中產(chǎn)生局部麻醉或止痛的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的含有可藥用賦形劑和一種或多種式Ⅰ所示的多結(jié)合化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配體，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；X是接頭，并且在每次出現(xiàn)時可以相同或不同；p是2-10的整數(shù)；q是1-20的整數(shù)；其中所述各配體均含有能夠與哺乳動物中介導(dǎo)神經(jīng)沖動傳導(dǎo)的細胞電壓門控Na+通道結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，由此阻滯所述沖動的傳導(dǎo)并產(chǎn)生局部麻醉。
42．權(quán)利要求41的方法，其中p是2-4的整數(shù)，q小于p。
43．權(quán)利要求42的方法，其中，所述的多結(jié)合化合物具有選自如下的結(jié)構(gòu)(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中給出的含義；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-W-Ar(Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定義，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中給出的含義；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定義，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中給出的含義。
44．權(quán)利要求43的方法，其中，各配體基團Ar-W-彼此獨立地選自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；鄰-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整數(shù)，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
45．權(quán)利要求44的方法，其中，所述多結(jié)合化合物可以在哺乳動物中產(chǎn)生持續(xù)時間約6至約36小時的局部麻醉。
46．權(quán)利要求45的方法，其中，通過在一個或多個配體基團Ar-W-中含有取代基-[O-(CH2)n-C(O)OR]，其中n是1-6的整數(shù)并且R是C1-C6烷基，使所述多結(jié)合化合物的系統(tǒng)毒性相對于常規(guī)的單價(即，拆開的)麻醉劑大大降低。
47．在哺乳動物中產(chǎn)生局部麻醉或止痛的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的含有可藥用賦形劑和一種或多種下式的多結(jié)合化合物的藥物組合物，(Ar-W)1-接頭-(W-Ar)2其中(Ar-W)1，接頭和(W-Ar)2如表2中所列。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于產(chǎn)生長效局部麻醉作用的新的化合物、藥物組合物和方法。本發(fā)明的化合物是多結(jié)合化合物,其含有2—10個與接頭共價連接的配體,所述配體能夠與電壓門控Na
文檔編號C07D273/08GK1295558SQ99804507
公開日2001年5月16日 申請日期1999年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月3日
發(fā)明者S·M·艾克斯特, T·J·丘奇, W·魯澤維克茲, J·R·杰考伯森, T·E·詹金斯, 季玉華, K·J·朱迪斯 申請人:先進醫(yī)藥公司