專利名稱：用于制備活性藥物化合物的四氫萘酮亞胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從α-四氫萘酮制備4-(苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-烷基胺的新方法。
很清楚此已知方法有許多合成缺點(diǎn)。事實(shí)上，這需要很長時間來完成整個反應(yīng)，因?yàn)榇朔椒òㄎ宀椒磻?yīng)，每步反應(yīng)都需要相對長的反應(yīng)時間。而且，其使用昂貴的試劑例如叔丁醇鉀和鈀/碳催化劑，或使用非常危險的具有腐蝕性試劑例如氫溴酸、氫氟酸和?；?。而且，因?yàn)樾枰鄠€反應(yīng)步驟，四氫萘酮的總產(chǎn)率非常低。在最佳情況下，對于起始物苯甲酰氯的產(chǎn)率不超過40％。
在美國專利5019655中和I.B.Repinskaya等，Zhur.OrgKhim,18,870(1982)中描述了四氫萘酮的合成。
本方法提供了直接合成所需的亞胺中間體的方法。
通過四氫萘酮與甲胺以無須特別描述的反應(yīng)得到亞胺，該亞胺通過鈀碳脫氫制備N-甲基-1-萘基胺。在美國專利3219702、3219704和4431841中描述了該方法。
按美國專利4536518和通過W.M.Welch等，J.ofMedinical Chem.1984,27,1508描述的方法將4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲胺轉(zhuǎn)變成sertraline。4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲胺的制備方法超出本發(fā)明范圍，在美國專利4855500中被描述。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R是1-6個碳原子的烷基，和R1和R2各自是氫或氯，此方法包括在有效量的酸催化劑的存在下，將通式(Ⅱ)的N-烷基-1-萘基胺與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)的化合物。 優(yōu)選R是甲基或乙基，和R1和R2都是氯。
最優(yōu)選R是甲基。
具體地說，本發(fā)明涉及按以下流程從N-烷基-1-萘基胺制備通式(Ⅰ)藥物中間體
其中R是1-6個碳原子的烷基，和R1和R2各自是氫或氯，此方法包括在有效量的酸催化劑的存在下，形成通式(Ⅰ)的化合物。
優(yōu)選的藥物中間體是4-(苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-烷基胺。
優(yōu)選反應(yīng)步驟 在TiCl4的存在下進(jìn)行，和反應(yīng)步驟 優(yōu)選以5％Pd/C催化劑進(jìn)行。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式(A)的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲胺制備方法 此方法包括在有效量的酸催化劑的存在下，將通式(B)的N-甲基-1-萘胺與通式(C)的鄰二氯苯反應(yīng)，得到通式(A)的化合物。 在上面反應(yīng)中，優(yōu)選的酸催化劑是溴化鋁或氯化鋁，最優(yōu)選氯化鋁。
本發(fā)明使用的酸催化劑的量基于N-烷基-1-萘胺的用量為1-6摩爾當(dāng)量，優(yōu)選使用N-甲基-1-萘胺。
最優(yōu)選，本發(fā)明以溴化鋁或氯化鋁作為酸催化劑時，用量基于N-烷基-1-萘胺的量為0.1-10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選4-8摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選5-7摩爾當(dāng)量，優(yōu)選使用N-甲基-1-萘胺。
最優(yōu)選，按以下流程，以新方法從N-甲基-1-萘胺制備藥物中間體4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲基胺 以下實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明，但不是以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1N-甲基-1-萘胺的合成在-5-0℃下，向10g(68mmol)α-四氫萘酮的140ml甲苯溶液中加入200ml(400mmol)的2.0M甲胺的四氫呋喃溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，并在15分鐘內(nèi)加入34.6ml(34.6mmol)1M的四氯化鈦的二氯甲烷溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪?6小時后，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液濃縮至粗油。然后將粗油溶解在150ml二甲苯，并加入200mg5％鈀碳催化劑。然后將反應(yīng)混合物加熱回流16小時。過濾除去鈀碳催化劑并濃縮濾液，得到8g粗油，通過快速色譜提純(硅膠，2.5％乙酸乙酯己烷溶液)，得到6g油，產(chǎn)率60％。實(shí)施例2將N-甲基-1-萘胺轉(zhuǎn)變成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲胺在室溫下，向在70g鄰二氯苯中的40g(150mmol)溴化鋁懸浮液中滴加在4g鄰二氯苯中的4g(25mmol)N-甲基-1-萘胺溶液。加入過程在15分鐘內(nèi)完成，然后向反應(yīng)混合物中加入0.5g(6mmol)48％氫溴酸溶液，然后加熱至100℃。加熱2小時后，通過薄層色譜分析，只檢測到痕量的N-甲基-1-萘胺。繼續(xù)加熱2小時，接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后將反應(yīng)物加到200ml冷卻的2.5N氫氧化鈉水溶液中并攪拌15分鐘。用總量為300ml的乙酸乙酯萃取。合并所有有機(jī)層并用無水硫酸鈉和3g活性炭(DACRO G-60,100目)干燥。15分鐘后，過濾混合物和將淺黃色濾液在真空下濃縮，得到7.3g粗固體(96％產(chǎn)率)。以乙醚重結(jié)晶此粗固體，得到4.7g(孤立產(chǎn)率61.8％)白色固體，熔點(diǎn)142-144℃。實(shí)施例3將N-甲基-1-萘胺轉(zhuǎn)變成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲胺在室溫下，向在70g鄰二氯苯中的20g(150mmol)氯化鋁懸浮液中滴加在4g鄰二氯苯中的4g(25mmol)N-甲基-1-萘胺溶液。加入過程在15分鐘內(nèi)完成，然后向反應(yīng)混合物中加入0.6g(6mmol)38％鹽酸溶液，然后在100℃加熱20小時。然后將反應(yīng)物加到300ml冷卻的2.5N氫氧化鈉水溶液中并攪拌15分鐘。用總量為200ml的乙酸乙酯萃取。合并所有有機(jī)層并用無水硫酸鈉和活性炭(DACRO G-60,100目)干燥。15分鐘后，過濾混合物和將淺黃色濾液在真空下濃縮，得到粗固體。以乙醚重結(jié)晶此粗固體，得到4.3g(孤立產(chǎn)率56.6％)白色固體，熔點(diǎn)142-144℃。實(shí)施例4N-乙基-1-萘胺轉(zhuǎn)變成4-(3,4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基-乙胺在室溫下，向在80g鄰二氯苯中的23.3g(175mmol)氯化鋁懸浮液中滴加在5g鄰二氯苯中的5g(29mmol)N-乙基-1-萘胺溶液。加入過程在15分鐘內(nèi)完成，然后向反應(yīng)混合物中加入0.6g(6mmol)38％鹽酸溶液，然后將反應(yīng)混合物在120℃加熱20小時。通過質(zhì)譜檢測，標(biāo)題產(chǎn)物為主要產(chǎn)物(m/z=317)。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)化合物的制備方法 其中R是1-6個碳原子的烷基，和R1和R2各自是氫或氯，此方法包括在有效量的酸催化劑的存在下，將通式(Ⅱ)的N-烷基-1-萘胺與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)的化合物。
2．權(quán)利要求1的方法，其中R是甲基或乙基，和R1和R2都是氯。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中R是甲基。
4．權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中酸催化劑是溴化鋁或氯化鋁。
5．權(quán)利要求4的方法，其中酸催化劑是氯化鋁。
6．權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中酸催化劑的量相對于N-烷基-1-萘胺的量為0.1-10摩爾當(dāng)量。
7．權(quán)利要求6的方法，其中酸催化劑的量相對于N-烷基-1-萘胺的量為4-8摩爾當(dāng)量。
8．權(quán)利要求7的方法，其中酸催化劑的量相對于N-烷基-1-萘胺的量為5-7摩爾當(dāng)量。
9．權(quán)利要求6-8的任一方法，其中酸催化劑是基于N-甲基-1-萘胺。
10．按權(quán)利要求1-9的任一方法制備通式(A)的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基-甲胺 此方法包括在有效量的酸催化劑的存在下，將通式(B)的N-甲基-1-萘胺與通式(C)的鄰二氯苯反應(yīng)，得到通式(A)的化合物。
11．按以下流程，從N-烷基-1-萘胺制備通式(Ⅰ)的藥物中間體的方法 其中R是1-6個碳原子的烷基，和R1和R2各自是氫或氯，此方法包括在有效量的酸催化劑的存在下形成通式(Ⅰ)的化合物。
12．權(quán)利要求11的方法，其中藥物中間體是4-(苯基，3-氯苯基，4-氯苯基或3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基-烷基胺。
13．通式(Ⅰ)化合物在5-羥色胺突觸前抑制劑化合物的制備中的用途。
全文摘要
通過簡便的三步法,從α－四氫萘酮制備4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－2H－萘－1－亞基—甲胺和相關(guān)類似物。該化合物是制備sertraline,(1S－順式)－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氫－N－甲基－1－萘胺所需的中間體。Sertraline具有選擇性5－羥色胺攝取抑制劑活性,其可成為有價值的抗抑郁藥物。
文檔編號C07B61/00GK1298383SQ99805321
公開日2001年6月6日 申請日期1999年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月23日
發(fā)明者S·P·岑, S·D·帕斯托爾, P·A·奧多里斯奧 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司