專利名稱：在尿素或酰胺存在下β－內(nèi)酰胺抗菌素的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下，制備β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的改進(jìn)方法。
分離化合物如從含β-內(nèi)酰胺抗菌素或其中間體的溶液中分離它們的最經(jīng)濟(jì)的途徑是結(jié)晶。
已經(jīng)推薦許多制備半合成β-內(nèi)酰胺抗菌化合物如青霉素和頭孢菌素的方法。這樣的建議通常包括6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基頭孢菌酸(cephalosporanicacid)(7-ACA)或其保護(hù)的衍生物的?；?，例如，酰基鹵用于導(dǎo)入所要的酰基。例如在歐洲專利申請(qǐng)EP 0011513中，公開了一種制備兩性離子抗菌素的方法，例如，通過(guò)在作為酸接受體的N-烷基吡咯酮存在下，用苯基甘氨酰鹵或?qū)αu基苯基甘氨酰鹵?；坠柰榛?-氨基青霉烷酸或7-氨基頭孢菌酸來(lái)制備氨芐青霉素、阿莫西林或先鋒霉素。類似地，美國(guó)專利US.4248780公開了通過(guò)用尿素作為堿以苯基甘氨酰氯鹽酸鹽?；坠柰榛?-氨基青霉烷酸制備兩性離子抗菌的氨芐青霉素。
此外，一些專利申請(qǐng)和專利公開了通過(guò)用從改性的D-2-氨基-(對(duì)-羥基苯基)乙酸的Dane鹽衍生的混合酸酐?；?-APA制備d-氨基酰基青霉烷酸衍生物的方法，如在德國(guó)專利申請(qǐng)1302847,2020133和2065879和英國(guó)專利1327270和1347979所述。
美國(guó)專利US 7358588公開了在叔胺存在下，適宜的Dane鹽的混合酸酐與保護(hù)的衍生物反應(yīng)制備D-α-氨基-對(duì)羥基苯基乙酰胺-青霉烷酸和頭孢菌酸衍生物的改進(jìn)方法。這類?；磻?yīng)稱為Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)。
然后，β-內(nèi)酰胺抗菌化合物，通過(guò)加堿，接著過(guò)濾，從酸性水溶液中分離，該酸性水溶液由Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)后反應(yīng)混合物的酸性水解而得。
制備β-內(nèi)酰胺抗菌化合物方法的主要缺點(diǎn)是不需要的副產(chǎn)物的結(jié)晶，在這中間β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的鹽酸鹽是最不受歡迎的化合物。這些不希望的副產(chǎn)物的結(jié)晶可以在水解或結(jié)晶過(guò)程的任何階段發(fā)生。
β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的酸式鹽的形成主要取決于Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)的酸性水解期間的溫度、pH值和時(shí)間。Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)的水解期間的低溫、低pH值和延長(zhǎng)的時(shí)間導(dǎo)致相應(yīng)β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的酸式鹽的量增加。然而，在較高的溫度下，在Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)期間的水解期間，相應(yīng)β-內(nèi)酰胺的酸式鹽的形成被減少，但在另一方面，β-內(nèi)酰胺的裂解被提高。在Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)的水解期間產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺化合物的酸式鹽的晶種存在下，促進(jìn)β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的酸式鹽的形成。特別是，在工業(yè)規(guī)模下比在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下，Dane偶聯(lián)反應(yīng)的水解期間晶種物質(zhì)的形成被提高。因此，由Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)得到的結(jié)晶產(chǎn)物常常含有不能接受水平的雜質(zhì)。
發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)后，在低溫下加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物，可以制備無(wú)相應(yīng)β-內(nèi)酰胺的酸式鹽的β-內(nèi)酰胺抗菌化合物。尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物也可以在粗品β-內(nèi)酰胺抗菌化合物提純期間加入。除了β-內(nèi)酰胺鹽酸鹽的低含量外，這些方法還導(dǎo)致較高產(chǎn)率的最終產(chǎn)物。至今制備β-內(nèi)酰的這一方法無(wú)論什么地方都未描述或建議過(guò)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下，制備β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的改進(jìn)方法。通過(guò)向β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液中加堿使β-內(nèi)酰胺化合物結(jié)晶，該β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液通過(guò)向由以下方法獲得的β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中加酸而得(a)在一種或多種有機(jī)溶劑中，6-氨基青霉烷酸、7-氨基頭孢菌酸、7-氨基-3’-去乙酸基頭孢菌酸或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢菌酸或其衍生物與包括D-苯基甘氨酸、D-對(duì)羥基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-環(huán)己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基亞氨基-乙酸)的任一化合物的Dane鹽的混合酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，或(b)溶解或懸浮粗品β-內(nèi)酰胺化合物于含有水和/或一種或多種有機(jī)溶劑的溶液中，其特征在于，向β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物。
在通過(guò)加堿開始結(jié)晶過(guò)程之前，通過(guò)加酸維持β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液的pH值于所要求的pH值。取決于要制備的β-內(nèi)酰胺化合物的類型，一般pH值維持于0.1-3.5和優(yōu)選0.3-2.5。當(dāng)以(a)法獲得β-內(nèi)酰胺化合物的溶液時(shí)，加酸有助于?；磻?yīng)的反應(yīng)混合物的酸性水解。
加酸的溫度優(yōu)選-50℃-10℃，更優(yōu)選-5℃-5℃和最優(yōu)選-5℃-0℃。酸可以是任何酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸或硫酸，更優(yōu)選鹽酸。
結(jié)晶的溫度可以很寬。適宜的溫度是-10°-50℃，優(yōu)選-5°-35℃。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人都清楚，優(yōu)選的條件取決于要制備的β-內(nèi)酰胺。
β-內(nèi)酰胺抗菌化合物可以常規(guī)方法分離，通過(guò)調(diào)節(jié)pH至相應(yīng)β-內(nèi)酰胺化合物等電點(diǎn)。
β-內(nèi)酰胺化合物是例如青霉素和頭孢菌素。青霉素的例子是氨芐青霉素、阿莫西林和先鋒霉素。頭孢菌素的例子是頭孢氯、頭孢羥氨芐、cefetamet、頭孢氨噻、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢環(huán)己烯和頭孢甲氧環(huán)烯胺。
發(fā)明詳述本發(fā)明的制備結(jié)晶β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的方法包括加堿于β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液中，該β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液是通過(guò)加酸到由以下方法獲得的β-內(nèi)酰胺的溶液或懸浮液中而得(a)在一種或多種有機(jī)溶劑中，6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基頭孢菌酸(7-ACA)、7-氨基-3’-去乙酸基頭孢菌酸(7-ADCA)或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢菌酸(7-ACCA)或其衍生物與包括D-苯基甘氨酸、D-對(duì)羥基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-環(huán)己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基-亞氨基-乙酸)的任一化合物的Dane鹽的混合酸酐進(jìn)行酰化反應(yīng)，或(b)溶解或懸浮粗品β-內(nèi)酰胺化合物于含水和/或一種或多種有機(jī)溶劑的溶液中，其特性是加通式(A)和(B)的尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物于β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中
R4R3N-CO-NR1R2R3-CO-NR1R2(A)(B)其中R1、R2、R3和R4各自選自氫、低級(jí)烷基或烯丙基，或R1和R3形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-和-CH=CH-CO-，與-N-CO-N-一起形成5-或6-元環(huán)，(C1-C6)羥酸的(C1-C6)烷醇酯。
優(yōu)選通式(A)中的R1、R2、R3和R4各自選自氫或甲基，和更優(yōu)選R1、R2、R3和R4各自為氫。
結(jié)晶過(guò)程中存在的尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物的量可以很寬，優(yōu)選0.001-7.5mol/molβ-內(nèi)酰胺，更優(yōu)選0.1-5.25mol/molβ-內(nèi)酰胺。
6-APA、7-ACA、7-ADCA和7-ACCA的衍生物是指其鹽和酯。
優(yōu)選將少量的(C1-C6)鏈烷醇、特別是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇，或酮，特別是丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮，或酯，特別是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或(C1-C6)羥酸與(C1-C6)鏈烷醇的酯或其混合物，作為其溶劑加到β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中。
Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)在干燥的水不溶的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。當(dāng)以(a)法獲得β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液時(shí)，優(yōu)選在Dane鹽偶聯(lián)反應(yīng)后加共溶劑。
共溶劑的濃度為0.1％-60％，優(yōu)選25％-60％，取決于要制備的β-內(nèi)酰胺化合物的類型。
酸性溶液的pH值用酸維持于0.1-3.5，優(yōu)選0.3-2.5。加酸期間溶液的溫度可以變化，通常為-50°-10℃，優(yōu)選-5°-5℃，更優(yōu)選-5°-0℃。在較高溫度下，抗菌化合物的敏感的β-內(nèi)酰胺環(huán)的裂解被增高。
酸是無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有機(jī)酸，例如甲酸和乙酸或其衍生物。優(yōu)選鹽酸。
通過(guò)加堿調(diào)節(jié)pH至2.0-7.0，優(yōu)選調(diào)至該β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的等電點(diǎn)，以常規(guī)方式分離β-內(nèi)酰胺抗菌化合物。
此外，在加堿之前可以隨意地加晶種物質(zhì)于結(jié)晶溶液中。
堿是無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、或有機(jī)堿，優(yōu)選胺。
因此，在過(guò)濾和干燥結(jié)晶產(chǎn)物后，得到基本上無(wú)雜質(zhì)如酸式鹽的β-內(nèi)酰胺化合物，而不使用尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物的已知方法得到較高含量的雜質(zhì)，特別是在較低溫度下進(jìn)行結(jié)晶時(shí)。
本發(fā)明的方法特別是適合兩性離子氨基酸形式的β-內(nèi)酰胺抗菌素的制備。這種抗菌素的例子是氨芐青霉素、阿莫西林、先鋒霉素、頭孢氯、頭孢羥氨芐、Cefetamet、頭孢氨噻、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢環(huán)己烯和頭孢甲氧環(huán)烯胺。
按照本發(fā)明的另一方面，以未公開的歐洲專利申請(qǐng)97203484.7所述方法，同時(shí)向結(jié)晶容器中加β-內(nèi)酰胺溶液和堿，β-內(nèi)酰胺化合物可方便地結(jié)晶。該結(jié)晶方法包括向結(jié)晶容器中同時(shí)加含尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物的β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液和滴定劑即堿。
本發(fā)明的抗菌化合物的結(jié)晶方法比現(xiàn)有方法優(yōu)越，因?yàn)槟軌虻玫捷^好的一致結(jié)果。關(guān)于強(qiáng)酸滴定和強(qiáng)堿滴定間差異的一致值已在美國(guó)藥典第21版(1985,1,1)規(guī)定。小的一致值代表產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。例如，從含氨芐青霉素鹽酸鹽溶液結(jié)晶中分離出的氨芐青霉素三水合物具有小于1mol％的一致值，而以先有技術(shù)結(jié)晶，給出4-8mol％的一致值。具有較小一致值的β-內(nèi)酰胺抗菌化合物(即含有較低量相應(yīng)β-內(nèi)酰胺抗菌素的酸式鹽)適合于藥物制劑。
由于存在非常小量或可忽略不計(jì)的相應(yīng)β-內(nèi)酰胺抗菌化合物的酸式鹽，對(duì)β-內(nèi)酰胺抗菌化合物穩(wěn)定性來(lái)說(shuō)貯存和溫度(高于室溫)的不良影響被提高。這些β-內(nèi)酰胺抗菌素的酸式鹽通常是吸濕性的。因此，以本發(fā)明方法得到的產(chǎn)物是新的。
以下，本發(fā)明將以實(shí)施例加以說(shuō)明，但本發(fā)明不限于此，僅僅是為了進(jìn)一步闡明的目的。
實(shí)施例步驟AD-d-(1-甲氧羰基丙烯-2-基)氨基-對(duì)羥基苯基乙酸甲氧羰基酯的制備。
將85ml N,N-二甲基乙酰胺，116.4g D-d-[1-(甲氧羰基丙烯-2-基)氨基]-對(duì)羥基苯基乙酸鉀和0.3ml吡啶加到267ml二氯甲烷中，將所得懸浮液冷卻至-40℃。接著，向此溶液中加46.3g新戊酰氯。維持于-30℃下，攪拌混合物90分鐘，然后，冷卻至-50℃。
步驟B將63.8g三乙胺加到20℃的在533ml二氯甲烷中80.0g6-氨基青霉烷酸的縣浮液中，并攪拌混合物90分鐘。為了得到透明溶液，混合物應(yīng)含足夠的水。于5℃，加78g 2-乙基己酸，并將溶液進(jìn)一步冷卻至-50℃。
步驟C氨芐青霉素三水合物的制備在激烈攪拌下，于約3分鐘內(nèi)將步驟A所得反應(yīng)混合物加到步驟B所得溶液中。于3小時(shí)內(nèi)，將溫度逐漸從-40℃/-35℃升至-10℃/-5℃。接著，加入在800ml軟化水中的尿素(100g)溶液。
維持反應(yīng)混合物于-5°-0℃下加濃鹽酸，于pH1.4-1.5連續(xù)水解30分鐘。分出有機(jī)層，于2°-5℃下向水層中加約45ml 8N氫氧化鈉溶液直至pH4.8-5.0，從水層結(jié)晶出產(chǎn)物。于上述條件下放置懸浮液過(guò)夜，過(guò)濾，以100ml冷的軟化水和300ml冷的丙酮洗滌。于35℃下干燥濾解至恒重，得到約143g氨芐青霉素三水合物，作為元水氨芐青霉素的純度為86.1％(HPLC)。
權(quán)利要求
1．通過(guò)加堿到β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液中制備結(jié)晶β-內(nèi)酰胺化合物的方法，該β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液是由向以下方法所得的β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中加酸而得(a)在一種或多種有機(jī)溶劑中，6-氨基青霉烷酸、7-氨基頭孢菌酸、7-氨基-3’-去乙酸基頭孢菌酸或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基頭孢菌酸或其衍生物與包括D-苯基甘氨酸、D-對(duì)羥基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-環(huán)己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基-亞氨基-乙酸)的任一化合物的Dane鹽的混合酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，或(b)溶解或懸浮粗品β-內(nèi)酰胺化合物于含水和/或一種或多種有機(jī)溶劑的溶液中，其特性是加通式(A)和(B)的尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物于β-內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中R4R3N-CO-NR1R2R3-CO-NR1R2(A) (B)其中R1、R2、R3和R4各自選自氫、低級(jí)烷基或烯丙基，或R1和R3形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-和-CH=CH-CO-，與-N-CO-N-一起形成5-或6-元環(huán)，(C1-C6)羥酸的(C1-C6)烷醇酯。
2．權(quán)利要求1的方法，其中通式(A)中的R1、R2、R3和R4各自選自氫或甲基。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中當(dāng)使用(a)所得的β-內(nèi)酰胺化合物溶液時(shí)，加酸時(shí)的溫度維持于-50°-10℃。
4．權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)要求的方法，其中尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物的量是0.001-7.5mol/molβ-內(nèi)酰胺，優(yōu)選0.1-5.25mol/molβ-內(nèi)酰胺。
5．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)要求的方法，其中β-內(nèi)酰胺抗菌素化合物的溶液含有一種或多種自(C1-C6)鏈烷醇或酮或(C1-C6)羥酸與(C1-C6)鏈烷醇的酯的共溶劑。
6．權(quán)利要求5的方法，其中，當(dāng)使用(a)法所得β-內(nèi)酰胺化合物的溶液時(shí)，在偶聯(lián)反應(yīng)之后加共溶劑或溶劑。
7．權(quán)利要求5或6的方法，其中(C1-C6)鏈烷醇或酮或酯的濃度為0.1％-60％。
8．權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中，在加堿之前酸性溶液的pH值通過(guò)加酸維持于0.1-3.5，優(yōu)選0.3-2.5。
9．權(quán)利要求8的方法，其中，所說(shuō)的酸是鹽酸。
10．權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中，在結(jié)晶期間通過(guò)加堿pH維持在2.0-7.0，優(yōu)選接近該β-內(nèi)酰胺化合物的等電點(diǎn)。
11．權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中，堿是無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。
12．權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中，在加堿之前加入晶種。
13．權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的方法，其中，結(jié)晶期間的溫度維持在-10°-50℃，優(yōu)選-5°-35℃。
14．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中，β-內(nèi)酰胺化合物是青霉素和頭孢菌素，優(yōu)選氨芐青霉素、阿莫西林、先鋒霉素、頭孢氯、頭孢羥氨芐、Cefetamet、頭孢氨噻、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢環(huán)己烯和頭孢甲氧環(huán)烯胺。
15．以上權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中β-內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液和堿同時(shí)加到結(jié)晶容器中。
16．以上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法可以得到的β-內(nèi)酰胺化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下,制備β－內(nèi)酰胺抗菌化合物的改進(jìn)方法。通過(guò)向β－內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液中加堿使β－內(nèi)酰胺化合物結(jié)晶,該β－內(nèi)酰胺化合物的酸性溶液通過(guò)向由以下方法獲得的β－內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中加酸而得:(a)在一種或多種有機(jī)溶劑中,6－氨基青霉烷酸、7－氨基頭孢菌酸、7－氨基－3’－去乙酸基頭孢菌酸或3－氯－7－氨基去乙酸基去甲基頭孢菌酸或其衍生物與包括D－苯基甘氨酸、D－對(duì)羥基苯基甘氨酸、D－2－(1,4－環(huán)己二烯－1－基)甘氨酸或(2－氨基噻唑－4－基)－(2－甲氧基亞氨基－乙酸)的任一化合物的Dane鹽的混合酸酐進(jìn)行?；磻?yīng),或(b)溶解或懸浮粗品β－內(nèi)酰胺化合物于含有水和/或一種或多種有機(jī)溶劑的溶液中,其特征在于,向β－內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液中加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物。
文檔編號(hào)C07D499/00GK1298407SQ99805526
公開日2001年6月6日 申請(qǐng)日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者E·J·A·M·萊恩德?tīng)柎? H·A·埃爾薩亞德, H·G·M·瓦爾拉文, J·維賽林 申請(qǐng)人:Dsm有限公司