專(zhuān)利名稱(chēng)：：苯并n－氧化噁二唑衍生物在治療心絞痛中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯并N-氧化噁二唑系列化合物在治療中的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及含苯并N-氧化噁二唑衍生物化合物作為活性組份的藥物組合物、它們?cè)谥委熜慕g痛中作為抗耐藥性的氧化氮供體(toleranceresistantnitricoxidedonor)的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：Furchgott等(1980)發(fā)現(xiàn)來(lái)自?xún)?nèi)皮的松弛因子(EDRF)，以及許多實(shí)驗(yàn)室對(duì)EDRF的生物化學(xué)作了闡述(Ignarro,1989；Vane等，1990；Bassenge等，1988；和Vanhoutte,1989)后，現(xiàn)已廣泛地認(rèn)為EDRF是內(nèi)源性硝基血管擴(kuò)張劑，氧化氮(NO)的供體。有機(jī)硝酸酯和相關(guān)的化合物對(duì)氧化氮的釋放有它們的藥理作用，這些化合物被統(tǒng)稱(chēng)為硝基血管擴(kuò)張劑。NO刺激了血管平滑肌細(xì)胞里的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)GMP水平增加。這導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈發(fā)生脫磷酸作用，從而使平滑肌松弛(Murad，1986)。已知NO涉及許多生物調(diào)節(jié)過(guò)程，如血管擴(kuò)張、血小板去聚集、血管平滑基增殖等。有機(jī)硝酸酯被用于預(yù)防、治療和處置患有心絞痛的病人。它們?cè)谂c急性心肌梗塞有關(guān)的充血性心力衰竭、與手術(shù)過(guò)程有關(guān)的高血壓中也是有用的，并在手術(shù)期間能控制低血壓。在有機(jī)硝酸酯中，目前使用的是硝酸甘油(舌下)，這是即刻緩解絞痛癥狀的首選藥物。預(yù)防性治療穩(wěn)定的心絞痛涉及使用一種或多種藥物，諸如長(zhǎng)期作用的硝酸酯，如硝酸異山梨醇酯，一種β-阻斷劑和/或鈣通道拮抗劑，這在可能經(jīng)歷冠狀痙攣的病人中特別有用。在一些病例中，此三重療法能滿(mǎn)意地控制絞痛。間歇使用時(shí)它們?cè)谥委熯@些疾病中是相當(dāng)有效的。頻繁地重復(fù)使用硝酸酯使其藥理作用降低，這是已廣為了解的耐硝酸酯現(xiàn)象。至今尚不很清楚耐藥性的機(jī)理。早在1973年，Needleman和Johnson(1973)已報(bào)道在離體的兔子動(dòng)脈上發(fā)生了對(duì)硝酸甘油的耐藥性。他們假定巰基(sulphydryl)基團(tuán)的損耗與硝酸甘油的耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)。這是臨床使用硝酸酯的主要問(wèn)題(Frampton等，1992)。目前，通過(guò)10-12小時(shí)無(wú)硝酸酯間隔的間歇使用劑量方案而使用耐藥性的發(fā)生減少。但是，該間歇使用與游離硝酸酯間隔的最后部分期間所經(jīng)歷的耐藥性降低有關(guān)。這提示，在無(wú)硝酸酯間隔給藥期間有可能增加絞痛頻率或絞痛嚴(yán)重程度。由于這些藥物更頻繁地以各種劑型，如口服、透皮和靜脈注射制劑，甚至是緩釋制劑給藥，產(chǎn)生耐藥性的重要性更增加了。已經(jīng)用一些間接的指標(biāo)，如發(fā)病持續(xù)時(shí)間、全身血壓、肺動(dòng)脈壓和肺動(dòng)脈楔壓(wedgepressure)來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)有機(jī)硝酸酯的耐藥性。但是，還不清楚對(duì)硝酸酯反應(yīng)的降低是否是由于血管平滑肌細(xì)胞的耐受性或如神經(jīng)介質(zhì)因子或液體保留等調(diào)節(jié)性因素的改變而引起的(Armstrong和Moffat,1983)。不論耐藥性形成的機(jī)理是怎樣的，臨床上很重要的是開(kāi)發(fā)出耐藥性?xún)A向最少的NO供體。P.G.Ghost等(藥學(xué)化學(xué)雜志，1968)揭示了合成各種苯并-2,l,3-噁二唑(苯并呋咱benzofurazans)和它們的N-氧化物(苯并N-氧化噁二唑，以及它們作為體外抗白血病和免疫抑制劑藥物的潛在應(yīng)用。P.B.Ghosh等(藥物化學(xué)雜志，1972)試驗(yàn)了(相對(duì)于NO2)的5位和6位上帶吸電子取代基的4-硝基苯并呋咱和4-硝基苯并N-氧化噁二唑作為體外抗白血病和免疫抑制藥物的應(yīng)用。Nishikawa等(藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志1982)揭示了N-乙氧基羰基-3-嗎啉代悉尼酮亞胺和其代謝物3-嗎啉代悉尼酮亞胺、氰基亞甲基氨基嗎啉、N-亞硝基-N-嗎啉代氨基乙腈作為新穎的抗絞痛藥的作用。F.Murad(J.Clin.Invest,1986)揭示了作為血管擴(kuò)張調(diào)節(jié)劑的環(huán)鳥(niǎo)苷酸單磷酸酯。JamesFrampton等(DrugEvaluation,AdisInternationalLimited,1992)綜述了尼可地爾在心絞痛中的藥理學(xué)和治療效應(yīng)。尼可地爾具有血管擴(kuò)張和靜脈擴(kuò)張性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)能有效地代替在長(zhǎng)期治療穩(wěn)定的心絞痛中的常規(guī)應(yīng)用的硝酸酯和鈣拮抗劑進(jìn)行血管擴(kuò)張劑治療。美國(guó)專(zhuān)利5,272,164揭示了除了其它有助于治療缺血性心臟病的生理效應(yīng)外，還具有血管擴(kuò)張效應(yīng)和降低血壓效應(yīng)的甲酰亞氨基酰胺(Carboximidamide)衍生物，特別是N-氰基-N1-取代的吡啶甲酰亞氨基酰胺衍生物。美國(guó)專(zhuān)利5,424,326揭示了苯基-1,2,5-噁二唑甲酰胺-2-氧化物和它的衍生物，它可用于治療心血管系統(tǒng)的疾病。F.Benedini等(J.Med.Chem.1995)揭示了對(duì)缺血引起的心電圖改變有明顯抑制活性的新的硝基酯-3-[(硝基氧基)烷基]-2H-1,3-苯并噁嗪-4(3H)-酮，它只有有限的全身性血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。這些新的硝基酯衍生物具有顯著的抗絞痛活性，這與并發(fā)性的全身血壓顯著降低是無(wú)關(guān)，預(yù)示是一類(lèi)主要作用于大冠狀血管的新的一類(lèi)選擇性硝基血管擴(kuò)張劑，它與臨床上治療冠狀動(dòng)脈疾病是相關(guān)的。但是，上述現(xiàn)有技術(shù)所作的關(guān)于特定地用作血管擴(kuò)張劑供治療心臟疾病的藥物都沒(méi)有解決連續(xù)使用常規(guī)的NO-供體達(dá)一段時(shí)間后病人產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。本發(fā)明評(píng)價(jià)了苯并N-氧化噁二唑衍生物的NO供體活性，特別評(píng)價(jià)了它們對(duì)于連續(xù)用藥后形成耐藥性的傾向。很顯然，本發(fā)明提出的分子不象常規(guī)的氧化氮供體，顯示出抗耐藥性?xún)A向的血管擴(kuò)張活性。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供了苯并N-氧化噁二唑衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽在治療如冠心病的心血管疾病中的應(yīng)用。。這類(lèi)鹽包括，但不限于，草酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲基磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物制劑，包含用于治療心臟疾病的苯并N-氧化噁二唑衍生物。本發(fā)明也進(jìn)一步提供了通過(guò)給予苯并N-氧化噁二唑系列化合物治療包括人的哺乳動(dòng)物的冠心病的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1給出了試驗(yàn)化合物(8號(hào)化合物)和GTN的劑量反應(yīng)曲線(xiàn)。圖2給出了GTN和試驗(yàn)化合物(8號(hào)化合物)在產(chǎn)生耐藥性前和后的劑量反應(yīng)曲線(xiàn)(松弛百分?jǐn)?shù)對(duì)log(M)濃度)。發(fā)明詳述用作心血管疾病的苯并N-氧化噁二唑系列化合物由下列通式(Ⅰ)代表和其藥學(xué)上可接受的鹽其中R是鹵素、乙酰氧基、-X-R’、-C(O)NR″R″’或-C(O)Cl，其中X是氧、硫、-C(O)-或-C(O)O-R’是氫、直鏈或支鏈低級(jí)烷基(C1-C8)R″和R″’獨(dú)立地是氫、直鏈或支鏈低級(jí)烷基(C1-C8)，或R″和R″’與諸如氧或氮的雜原子連接在一起，或R″與R″’連接在一起，但無(wú)諸如氮或氧的雜原子與之相連接，其中氮上的取代基是氫或低級(jí)烷基。顯示出抗耐藥性的NO供體活性的上述定義的本發(fā)明代表性化合物如表-1所示。表-1通式(Ⅰ)的烷氧基羰基苯并N-氧化噁二唑衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)下列方法制備，該方法包括，(a)在室溫下，使氯代羰基苯并N-氧化噁二唑和醇在諸如四氫呋喃的溶劑里反應(yīng)；(b)向反應(yīng)混合物里加入諸如三乙胺的堿；(c)使反應(yīng)混合物回流，直到反應(yīng)完全；(d)除去溶劑，然后加入水，用諸如乙酸乙酯的有機(jī)溶劑萃?。?e)濃縮乙酸乙酯層；(f)經(jīng)柱層析純化；和(g)任選地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。所述的步驟(f)和(g)的產(chǎn)物由熔點(diǎn)和常規(guī)的光譜技術(shù)表征。通式(Ⅰ)的烷氧基羰基苯并N-氧化噁二唑衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽也可用下列方法制備，所述的方法包括，(a)使羧基苯并N-氧化噁二唑與醇制的HCl飽和溶液反應(yīng)，(b)減壓除去過(guò)量的醇，得到殘留物，(c)殘留物用0.2NNaOH水溶液洗滌，用諸如乙醚的溶劑萃取，濃縮乙醚層，(d)經(jīng)柱層析純化，和(e)任選地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。步驟(d)和(e)的產(chǎn)品由熔點(diǎn)和常規(guī)的光譜技術(shù)進(jìn)行表征。通式Ⅰ的5(6)-烷基巰基苯并-N-氧化噁二唑衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)下列方法制備，所述的方法包括，(a)使2-硝基-4-烷基巰基苯胺與濃鹽酸和亞硝酸鈉反應(yīng)，(b)使步驟(a)的反應(yīng)產(chǎn)品與疊氮化鈉反應(yīng)，得到2-硝基-4-烷基巰基苯基疊氮化物，(c)使2-硝基-4-烷基巰基苯基疊氮化物在諸如甲苯、苯或二甲苯的溶劑里熱環(huán)化，得到5(6)-烷基巰基苯并N-氧化噁二唑，(d)經(jīng)柱層析純化所得的產(chǎn)品，和(e)任選地轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。步驟(d)和(e)的產(chǎn)品由熔點(diǎn)和常規(guī)的光譜技術(shù)表征。通式Ⅰ的烷氧基羰基苯并N-氧化噁二唑衍生物可進(jìn)一步用下列方法制備，所述的方法包括，(a)使羧基苯并N-氧化噁二唑和等摩爾量醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等在二氯甲烷溶劑里反應(yīng)，(b)在攪拌下加入4-二甲氨基吡啶和N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，在室溫下繼續(xù)攪拌2-16小時(shí)，以使反應(yīng)完全，(c)過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗制產(chǎn)品，(d)經(jīng)柱層析純化所得的產(chǎn)品，和(e)任選地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。步驟(d)和(e)所述的產(chǎn)品由熔點(diǎn)和常規(guī)的光譜技術(shù)表征。NO供體分子的藥物組合物本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物或其鹽或絡(luò)合物可經(jīng)口服、靜脈或非胃腸道以藥物制劑的液體形式或固體形式給藥。它也可通過(guò)局部外用、透皮、舌下、頰或直腸給藥，如作為拴劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、粉末劑、透皮貼劑、計(jì)量化的氣霧劑或噴霧劑給藥。本發(fā)明組合物里存在的藥學(xué)上可接受的載體是可供藥用的物質(zhì)。這些可為液體或固體材料，它們或是惰性的或是醫(yī)學(xué)上可接受的，與活性組份是相容的。評(píng)價(jià)生物活性方法a)體外篩選NO供體合適的方法是Nishikawa等(1982)的改進(jìn)方法。打暈雄性或雌性白兔，放血。迅速取出胸部大動(dòng)脈，在除去外面的結(jié)締組織后，將該大動(dòng)脈螺旋狀(以45°角度)地切成4-5毫米寬、25-30毫米長(zhǎng)的帶。用浸有Kreb溶液的棉花藥簽輕輕擦去內(nèi)皮。將兩個(gè)帶垂直固定在含有20毫升Kreb溶液的器官浴里，保持在37C下并吹入氧氣。施加4克的靜止張力，讓制品平衡30分鐘。每個(gè)制品暴露于兩個(gè)引物劑量的KCl(30mM)中。收縮達(dá)到最大時(shí)，排干器官浴，用新鮮的Kreb溶液代替。半小時(shí)后，在一個(gè)組織(被試驗(yàn)的)上得到試驗(yàn)化合物的累積劑量反應(yīng)曲線(xiàn)，在另一個(gè)組織(標(biāo)準(zhǔn)的)中得到三硝酸甘油酯(GTN)的累積劑量反應(yīng)曲線(xiàn)。所用的劑量范圍為10-9M到10-3M，每個(gè)劑量的接觸時(shí)間為4分鐘。最后的劑量達(dá)到最大松弛后，加入罌粟堿(10-4M)，得到最大的松弛。通過(guò)加入440μMGTN達(dá)90分鐘而使兩個(gè)組織都產(chǎn)生耐藥性。在此期間，每30分鐘改變?cè)∪芤海?40μM的GTN被替換。隨后，徹底洗滌兩種組織，對(duì)試驗(yàn)物和標(biāo)準(zhǔn)物重復(fù)劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的試驗(yàn)。單個(gè)劑量的松弛百分?jǐn)?shù)通過(guò)以對(duì)10-4M罌粟堿的最大松弛作為100％松弛來(lái)計(jì)算。以松弛百分?jǐn)?shù)對(duì)化合物的log(M)作圖。試驗(yàn)化合物的松弛活性通過(guò)計(jì)算出耐藥性前和后的平均相對(duì)效率(MRP)和平均活性比(MAR)來(lái)評(píng)價(jià)，定義如下體內(nèi)研究的選擇標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)生了耐藥性后MRP大于3、MAR大于1.3的化合物被選擇用于體內(nèi)研究。圖1和2給出了化合物8的劑量反應(yīng)曲線(xiàn)作為MRP和MAR評(píng)估的例子。b)體內(nèi)藥理學(xué)篩選Benedini等(1995)的改進(jìn)方法適合用于研究選定化合物的抗絞痛作用。該研究中使用體重約400-600克的雄性或雌性豚鼠。用氨基甲酸乙酯(1.25g/kg，腹腔內(nèi)注射)麻醉動(dòng)物，在頸靜脈處插管供靜脈給予藥物/賦形劑。通過(guò)插入右側(cè)頸動(dòng)脈并與壓力傳感器連接的插管檢測(cè)平均動(dòng)脈血壓(MABP)。連續(xù)記錄肢導(dǎo)程Ⅱ心電圖。所有的記錄在MacLab系統(tǒng)(ADInstruments，英國(guó))上進(jìn)行。試驗(yàn)化合物抑制加壓素引起的T波升高的能力被用作研究化合物抗絞痛作用的模型。豚鼠被分成兩組供研究，ⅰ)對(duì)照組(用賦形劑代替化合物進(jìn)行預(yù)處理)和ⅱ)藥物處理組。ⅰ)對(duì)照組在該組動(dòng)物中靜脈給予供溶解試驗(yàn)化合物的溶劑1毫升/千克。記錄基礎(chǔ)T波高度、心率和MABP和給予賦形劑后的改變。30秒后，靜脈給予1I.U./ml/kg加壓素。也記錄給予加壓素后T波的高度、心率和MABP以及它們的改變。從上述數(shù)據(jù)里計(jì)算出(給予加壓素后)T波升高，MABP最大值上升，和心率改變，表達(dá)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。ⅱ)藥物處理組用至少三個(gè)劑量水平評(píng)估試驗(yàn)化合物抑制由加壓素引起的T波升高的作用。對(duì)每個(gè)劑量使用含6個(gè)豚鼠的組。在給予加壓素前30秒注射試驗(yàn)化合物。如對(duì)照組那樣記錄MABP、心率和T波的改變。對(duì)每個(gè)劑量計(jì)算對(duì)加壓素引起的T波增高的抑制百分?jǐn)?shù)，以對(duì)照組中T波高作為物100％。從劑量對(duì)％抑制關(guān)系中可得到對(duì)于T波升高50％抑制所需的劑量(ED50)。對(duì)MABP下降的ED20值的測(cè)定在給予試驗(yàn)化合物(劑量范圍0.1-1000微克/kg，靜脈注射)后研究另一組動(dòng)物的MABP的下降。每個(gè)劑量用至少三個(gè)動(dòng)物。小心地使劑量只是在MABP從前一劑量作用中穩(wěn)定后給予。所有的劑量以最終1毫升/kg的體積注射。增加試驗(yàn)化合物的濃度來(lái)記錄MABP的下落，作出劑量反應(yīng)曲線(xiàn)。從該圖中計(jì)算出MABP下落20％所需的劑量(ED20)。通過(guò)如下式計(jì)算的選擇性指數(shù)定義試驗(yàn)化合物的特異性選擇其選擇性比比GTN大30倍的化合物進(jìn)行開(kāi)始的毒理學(xué)研究。GTN的選擇性指數(shù)為0.017。體外篩選NO供體的結(jié)果體外篩選NO供體的結(jié)果如下表2所示表2-NO供體的體外活性體內(nèi)評(píng)估結(jié)果根據(jù)體外研究選擇的化合物再進(jìn)行體內(nèi)研究以試驗(yàn)它們的抗絞痛作用。具有明顯選擇性(即較低低血壓)的化合物和抗絞痛作用列于表3。表3-選定的氧化氮供體的體內(nèi)活性<tablesid="table3"num="003"><table>化合物B.P.下降20％所需的劑量(ED20微克/kg，靜脈注射)(A)T波抑制50％所需的劑量(ED50微克/kg，靜脈注射)(B)選擇性指數(shù)A/B(C)GTN8.22474.400.0176383.19170.702.258539.0693.755.7512248.86681.680.3713318.55113.162.81</table></tables>觀察到化合物6、8、12和13與GTN相比具有較高的選擇性指數(shù)。對(duì)于化合物6、8和13，指數(shù)明顯較高。指數(shù)顯示，這些化合物在全身作用最小的劑量下能得到抗絞痛作用。它們?cè)跀U(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管中的選擇性與常規(guī)的藥物，如GTN相比是相當(dāng)高的。這些化合物與硝酸甘油相比的高選擇性指數(shù)顯示，在臨床應(yīng)用中，它們能選擇性地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈，并減少引起低血壓的傾向。例如，具有最低選擇性指數(shù)的化合物(化合物12)的選擇性是GTN的22倍以上。這顯示，這些化合物引起低血壓的傾向很低。常規(guī)的硝酸酯，如GTN會(huì)引起心動(dòng)過(guò)速、胸骨后的不適、心悸、衰弱、昏厥和位置性低血壓等低血壓癥狀。這會(huì)限制它們?cè)谶x定病人中的應(yīng)用。但是本發(fā)明化合物由于引起低血壓的傾向較低，故而優(yōu)于常規(guī)的硝酸酯。本發(fā)明揭示的苯并N-氧化噁二唑可用于心血管疾病，如急性絞痛，絞痛預(yù)防，混合性絞痛和無(wú)癥狀的局部缺血，急性心肌梗塞，充血性心力衰絕等。它們可單獨(dú)使用或與β-腎上腺素能阻斷劑，象心得安、氨酰心安、卡維地諾等，和鈣通道拮抗劑，如戊脈安、地爾硫等組合使用。下列實(shí)施例給出了制備用于支鏈心臟疾病的代表性化合物的方法實(shí)施例15(6)-正丙基巰基苯并N-氧化噁二唑的制備(化合物2)在250毫升圓底燒瓶中加入10.0克2-硝基-4-硫代丙基苯胺。向內(nèi)加入50毫升蒸餾水(D.M.water)和40毫升濃鹽酸。在0-10℃下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下，加入4.7克亞硝酸鈉在10毫升水中的溶液。10分鐘后，加入4.5克疊氮化鈉在10mL水中的溶液，得到6.2克2-硝基-4-硫代丙基苯基疊氮化物的黃色固體。12毫升無(wú)水甲苯中加入2.0克2-硝基-4-硫代丙基苯基疊氮化物。使形成的深褐色溶液在80C下攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑，得到褐色固體，它進(jìn)一步在乙醇∶水(7∶3)中用炭脫色(charcoalized)，過(guò)濾得到800毫克5(6)-正丙基巰基苯并N-氧化噁二唑。IR(KBr):3092,2967,1605,1517,1456,1293,1125,1090cm-1PMR(CDCl3,200MHz)δ:6.8-7.5(3H,m),3.0(2H,t),1.8(2H,m),1.1(3H,t)質(zhì)譜210(M+),150(M+-N2O2)。實(shí)施例25(6)-甲基巰基苯并N-氧化噁二唑(化合物4)的制備向攪拌著的2克4-氰硫基-2-硝基苯胺在20毫升甲醇中的混合物里加入1.2克氫氧化鉀在10毫升甲醇里的溶液。溶液變成黑色。使混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。然后加入1克碘甲烷，在2分鐘內(nèi)得到澄清溶液，在20℃下攪拌1小時(shí)。在40℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇。然后向殘留物里加入50毫升水，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取物，用無(wú)水Na2SO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙酸乙酯，此時(shí)得到1.2克4-甲基巰基-2-硝基苯胺，它可用于下個(gè)步驟而無(wú)需純化。向0.75克4-甲基巰基-2-硝基苯胺和5毫升濃鹽酸的攪拌著的混合物里加入20毫升水，繼續(xù)再攪拌5分鐘。將混合物冷卻到0℃，然后加入1克亞硝酸鈉在5毫升水里的溶液，在0℃下攪拌2小時(shí)。然后在抽氣下快速過(guò)濾，收集濾液。向該濾液里加入1.5克疊氮化鈉在5毫升水中的溶液，此時(shí)沉淀出泡沫狀的固體。固體用二氯甲烷(50毫升×2)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑，此時(shí)得到0.5克4-甲基巰基-2-硝基苯基疊氮化物。固體用于下個(gè)步驟，無(wú)需進(jìn)一步的純化。使0.5克4-甲基巰基-2-硝基苯基疊氮化物和10毫升甲苯的混合物在100℃下攪拌加熱2小時(shí)。60℃的真空下除去甲苯，用己烷∶乙酸乙酯(5∶7)重結(jié)晶，此時(shí)得到0.41克5(6)-甲基巰基-苯并N-氧化噁二唑。熔點(diǎn)114℃IR(KBr):2920,1600,1515,1460cm-1。實(shí)施例35(6)-正丙氧基羰基苯并N-噁二唑(化合物12)的制備5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(2.0克,0.11摩爾)在正丙醇(n-propionolic)HCl的飽和溶液里回流16小時(shí)。真空除去正丙醇，殘留物再溶于乙醚(150毫升)。溶液然后用NaOH水溶液(50ml,0.1摩爾)和水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去乙醚，得到油狀物，經(jīng)柱層析純化。得率1.0克(45％)熔點(diǎn)30-32℃IR(KBr):1725,1613,1585,1540,1490cm-1PMR(200MHz,CDCl3)δ:1.09-1.08(2H,t,J=7.4Hz),1.58-2.17(2H,m),4.30-4.36(3H,t,J=6.6Hz),7.36-7.86(3H,m)質(zhì)譜222(M+),180,163,75或者，也可用下列步驟制備化合物12在室溫下將5(6)-氯代羰基苯并N-噁二唑(100毫克)和正丙醇(150毫克)溶于THF(10毫升)。向該反應(yīng)混合物加入三乙胺(0.1毫升)，使反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。減壓除去THF。下殘留物里加入10毫升水，用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。減壓除去乙酸乙酯，得到粘稠狀的團(tuán)塊，經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脫，得到65毫克化合物12?；衔?2也可用制備化合物13的方法進(jìn)行制備。實(shí)施例45(6)-異丙氧基羰基苯并N-噁二唑(化合物13)的制備在攪拌下，向5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.0克，0.0055摩爾)和異丙醇(0.9毫升，0.01摩爾)在CH2Cl2(50ml)里的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(70毫克)和N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(2.28克，0.011摩爾)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濾液，得到粗制產(chǎn)品，它經(jīng)柱層析(正己烷)純化，得到標(biāo)題化合物的黃色固體(0.7克，57％)。熔點(diǎn)65-67℃IR(KBr):1716,1622,1585,1537cm-1PMR(300MHz,CDCl3)δ:1.3-1.41(6H,d,J=6.2Hz),5.15-5.37(1H,m),7.51-8.21(3H,m),質(zhì)譜222(M+),180,163,103,75?；衔?3也可根據(jù)制備化合物12的方法進(jìn)行制備。口服制劑以固體劑型,如丸劑、顆粒劑、粉末劑、香粉(sachet)，或以諸如片劑或膠囊劑等的不連續(xù)單位口服給藥。其它口服給藥的藥物劑型包括單相和雙相液體劑型，它們?yōu)閭溆眯问交蜻m合再構(gòu)建的形式，如混合物、糖漿、懸浮液或乳液。制劑另外可含有稀釋劑、粉末劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑、防腐劑、螯合劑和、或其它藥物添加劑。可使用水性或非水性賦形劑或它們的組合，需要時(shí)可含有合適的甜味劑、調(diào)味劑或相似的物質(zhì)。對(duì)于懸浮液或乳劑，可存在合適的增稠劑、懸浮劑或乳化劑。藥物制劑可有由基質(zhì)或擴(kuò)散控制系統(tǒng)提供的慢釋、緩釋或控釋的活性組份。非胃腸道制劑對(duì)于非胃腸道給藥，化合物或其鹽或合適的絡(luò)合物可存在于為水性或非水性賦形劑或其組合的無(wú)菌賦形劑里。賦形劑的例子是水、油酸乙酯、油和聚醇的衍生物、二元醇和它們的衍生物。它可含有可注射制劑里常用的添加劑，如穩(wěn)定劑、增溶劑、pH改性劑、緩沖劑、抗氧劑、助溶劑、絡(luò)合劑、張力修飾劑等。一些合適的添加劑是，如酒石酸鹽、檸檬酸鹽或相似的緩沖劑、醇、氯化鈉、右旋糖和高分子量的液體聚合物。另一種形式是供再構(gòu)建的無(wú)菌粉末?；衔锟梢宰⑸洹㈧o脈輸注/滴注或合適的存貯制劑。當(dāng)本發(fā)明化合物、它的鹽或合適的絡(luò)合物以諸如片劑的不連續(xù)單位劑型存在時(shí)，它可另外含有本
技術(shù)領(lǐng)域：
里使用的醫(yī)學(xué)惰性賦形劑。也可使用諸如淀粉、乳糖、磷酸二鈣的稀釋劑，潤(rùn)滑劑或相似的添加劑，如滑石粉、硬脂酸鎂、聚合物質(zhì)，如甲基纖維素、羥丙基纖維素、脂肪酸和衍生物、淀粉乙醇酸鈉等。實(shí)施例5制備表1中苯并N-氧化噁二唑衍生物的口服制劑表1中所述的化合物可用片劑形式制備，每片活性組份含量為0.03-3mg。典型的片劑具有下列組成活性組份如上所述淀粉27毫克乳糖70毫克聚乙烯吡咯烷酮(k-30)1.0毫克滑石粉1.5毫克硬脂酸鎂0.5毫克實(shí)施例6表1中苯并N-氧化噁二唑衍生物的非胃腸道劑型的制備適合非胃腸道給藥的制劑具有下列組成活性組份1毫克聚乙二醇-4000.5毫升等滲鹽水溶液足量或注射用水1毫升這些實(shí)施例僅供闡述用，并非用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1．通式(Ⅰ)苯并N-氧化噁二唑系列化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽在心血管疾病，如冠心病中的應(yīng)用其中R是鹵素、乙酰氧基、-X-R’、-C(O)NR″R″’或C(O)Cl，其中X是氧、硫、-C(O)-或-C(O)O-；R’是氫、直鏈或支鏈低級(jí)烷基(C1-C8)；R″和R″’獨(dú)立地是氫、支鏈或直鏈低級(jí)烷基(C1-C8)，或者，R″和R″’與諸如氧或氮的雜原子連接在一起，或R″和R″’連接在一起，但無(wú)諸如氧或氮的雜原子與之相連接，其中氮上的取代基是氫或低級(jí)烷基。2．如權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用，其中取代基R的位置是5(6)。3．如權(quán)利要求1或2所述的化合物作為抗耐藥性的抗絞痛化合物的應(yīng)用。4．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-異丙基氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。5．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-正丙氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。6．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-甲氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。7．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-氯羰基苯并N-氧化噁二唑。8．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-叔丁基氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。9．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-乙氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。10．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-甲酰基苯并N-氧化噁二唑。11．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-異丙基氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。12．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-正丙基巰基苯并N-氧化噁二唑。13．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-氯代苯并N-氧化噁二唑。14．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-叔丁氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。15．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。16．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-嗎啉代羰基苯并N-氧化噁二唑。17．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-二甲基氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。18．如權(quán)利要求3所述的化合物的應(yīng)用，其中所述的抗耐藥性的抗絞痛化合物是5(6)-[(4-甲基)哌嗪基-1-基]羰基苯并N-氧化噁二唑。19．一種如權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物，其中所述的組合物含有藥物活性量的通式(Ⅰ)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。20．如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，它為口服制劑形式。21．如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的載體選自一種或多種諸如淀粉、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮(k-30)、滑石粉和硬脂酸鎂的化合物。22．如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，它為非胃腸道給藥制劑的形式。23．一種制備如權(quán)利要求22所述的非胃腸道給藥制劑的方法，包括將通式(Ⅰ)活性組份溶于聚乙二醇400，用等滲溶液或水稀釋所得的溶液，得到所需的濃度。24．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-異丙基氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。25．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-正丙氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。26．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-甲氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。27．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-氯羰基苯并N-氧化噁二唑。28．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-叔丁基氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。29．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-乙氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。30．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-甲?；讲-氧化噁二唑。31．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-異丙基氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。32．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-正丙基巰基苯并N-氧化噁二唑。33．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-氯代苯并N-氧化噁二唑。34．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-叔丁氧基羰基苯并N-氧化噁二唑。35．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。36．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-甲基巰基苯并N-氧化噁二唑。37．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-嗎啉代羰基苯并N-氧化噁二唑。38．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-二甲基氨基羰基苯并N-氧化噁二唑。39．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-[(4-甲基)哌嗪基-1-基]羰基苯并N-氧化噁二唑。40．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-羥基苯并N-氧化噁二唑鹽酸鹽。41．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-乙酰氧基苯并N-氧化噁二唑。42．如權(quán)利要求19、20、21或22所述的藥物組合物，其中所述的式(Ⅰ)活性化合物是5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑。43．一種治療包括人的哺乳動(dòng)物冠心病的方法，包括給予有效量的如本文所述的通式(Ⅰ)化合物。全文摘要本發(fā)明揭示了一種用于治療心血管疾病的由式(Ⅰ)代表的苯并N－氧化噁二唑系列化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:R是鹵素、乙酰氧基、－X－R'、－C(O)NR″R″'或C(O)C1,其中X是氧、硫、－C(O)－或－C(O)O－;R’是氫、直鏈或支鏈低級(jí)烷基(C文檔編號(hào)C07D413/12GK1302205SQ99806440公開(kāi)日2001年7月4日申請(qǐng)日期1999年5月17日優(yōu)先權(quán)日1998年5月22日發(fā)明者A·?？ㄌm拉亞那申請(qǐng)人:托倫脫藥品有限公司