專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型吲哚衍生物，且更具體地說，本發(fā)明涉及新型吲哚衍生物及其具有降低血糖水平活性或抑制PDE5活性的藥物上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包括這類吲哚衍生物或其藥物上可接受的鹽作為活性組分的藥物組合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明的主題是提供新型吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽且還提供包括這類吲哚衍生物或其藥物上可接受的鹽作為活性組分并用于預(yù)防和治療下列疾病的藥物組合物葡萄糖耐量異常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié)?。惶悄虿⌒怨琴|(zhì)稀少、糖尿病性腎小球硬化癥、糖尿病性腎病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)；胰島素抗性綜合征(例如胰島素受體病、Rabson-Mendenhall綜合征、矮妖精貌綜合征、Kobberling-Dunnigan綜合征、Seip綜合征、Lawrence綜合征、庫欣綜合征、肢端肥大癥等)；卵巢多發(fā)性囊腫綜合征；高血脂癥；動脈硬化；心血管疾病(例如心絞痛、心衰等)；高血糖癥(例如糖代謝異常諸如進(jìn)食障礙等)；高血壓；肺動脈高血壓癥；充血性心力衰竭；腎小球病(例如糖尿病性腎小球硬化癥等)；管狀間質(zhì)病(例如由FK506、環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎病等)；腎衰竭；血管狹窄(例如經(jīng)皮血管成形術(shù)后的血管狹窄)；末梢血管病；大腦出血；慢性可逆性梗塞(例如支氣管炎、哮喘(慢性哮喘、過敏性哮喘))；自身免疫性疾??；過敏性鼻炎；蕁麻疹；青光眼；以腸蠕動障礙為特征的疾病(例如過敏性腸病綜合征等)；陽痿(例如器質(zhì)性陽痿、精神性陽痿等)；腎炎；惡病質(zhì)(例如由與諸如癌癥、結(jié)核、內(nèi)分泌障礙、AIDS等這樣的慢性疾病有關(guān)的脂解、肌溶解、貧血、浮腫、厭食等所導(dǎo)致的進(jìn)行性體重下降)；胰腺炎或PTCA后再狹窄。
本發(fā)明提供了一種由通式(Ⅰ)代表的新型吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽以及一種包括所述化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效組分的藥物組合物，該藥物組合物用于預(yù)防和治療下列疾病葡萄糖耐量異常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié)?。惶悄虿⌒怨琴|(zhì)稀少、糖尿病性腎小球硬化癥、糖尿病性腎病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)；胰島素抗性綜合征(例如胰島素受體病、Rabson-Mendenhall綜合征、矮妖精貌綜合征、Kobberling-Dunnigan 綜合征、Seip綜合征、Lawrence綜合征、庫欣綜合征、肢端肥大癥等)；卵巢多發(fā)性囊腫綜合征；高血脂癥；動脈硬化；心血管疾病(例如心絞痛、心衰等)；高血糖癥(例如糖代謝異常諸如喂養(yǎng)障礙等)；高血壓；肺動脈高血壓癥；充血性心力衰竭；腎小球病(例如糖尿痛性腎小球硬化癥等)；管狀間質(zhì)病(例如由FK506、環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎病等)；腎衰竭；血管狹窄(例如經(jīng)皮血管成形術(shù)后的血管狹窄)；末梢血管??；大腦出血；慢性可逆性梗塞(例如支氣管炎、哮喘(慢性哮喘、過敏性哮喘))；自身免疫性疾病；過敏性鼻炎；蕁麻疹；青光眼；以腸蠕動障礙為特征的疾病(例如過敏性腸病綜合征等)；陽痿(例如器質(zhì)性陽痿、精神性陽痿等)；腎炎；惡病質(zhì)(例如由與諸如癌癥、結(jié)核、內(nèi)分泌障礙、AIDS等這樣的慢性疾病有關(guān)的脂解、肌溶解、貧血、浮腫、厭食等所導(dǎo)致的進(jìn)行性體重下降)；胰腺炎或PTCA后再狹窄。 其中R1代表芳基低級烷基，所述的芳基可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代，該基團(tuán)選自下列基團(tuán)組成的組鹵原子、芳基、雜環(huán)基、芳基低級烷基。芳基低級鏈烯基、鹵代低級烷基、低級環(huán)烷基-低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基-低級烷基、芳基低級炔基、芳氧基低級烷基、芳基低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基和鏈烯基；且R2代表低級烷基、低級鏈烯基、芳基或雜環(huán)基，它們各自可以被鹵原子、低級烷基、低級鏈烯基或芳基所取代。
在上述通式(Ⅰ)中，由R1代表的芳基低級烷基優(yōu)選是鹵代芳基低級烷基，其中所述的芳基可以被鹵代低級烷基、低級環(huán)烷基低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基低級烷基、芳基低級炔基、芳氧基低級烷基、低級烷硫基、低級烷氧基或低級鏈烯基所取代。
按照下列反應(yīng)式(a)-(c)可以制備有本發(fā)明提供的吲哚衍生物。 其中R1和R2具有與如上所述的相同含義且R3是一個(gè)低級烷基。
通過使化合物(2)在有氧化銀存在的情況下與R1的鹵化物反應(yīng)可以將其轉(zhuǎn)化成化合物(3)。通過使化合物(2)在有酒石酸和諸如氫氧化鈉等這樣的堿存在的情況下與R1的鹵化物反應(yīng)也可以得到化合物(3)。此外，化合物(2)還可以通過三乙基硅所代表的硅烷和對應(yīng)于R1的醛類轉(zhuǎn)化成化合物(3)。通過用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等這樣的一種堿水解化合物(3)可以制備化合物(4)。通過下列步驟可以制備化合物(1)用一種由羰基二咪唑、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳化二亞胺或其鹽、二環(huán)己基碳化二亞胺、異丁氧基羰基氯、異丁酰氯、新戊酰氯等所代表的羧基活化劑處理化合物(4)；隨后使所得產(chǎn)物在有一種堿存在的情況下與氨磺酰反應(yīng)。
當(dāng)化合物(3)、(4)和(1)中的R1是被鏈烯基或芳基烯基取代的芳基低級烷基時(shí)，能夠?qū)⑺龌衔镛D(zhuǎn)化成R1是被烷基或芳基烷基取代的芳基低級烷基的化合物，該反應(yīng)通過使所述化合物在有諸如二氧化鉑這樣的過渡金屬元素催化劑存在的情況下發(fā)生氫化反應(yīng)來進(jìn)行。此外，當(dāng)R1是被炔基或芳基炔基取代的芳基低級烷基時(shí)，能夠?qū)⑺龌衔镛D(zhuǎn)化成R1是被鏈烯基、芳基低級鏈烯基、烷基或芳基低級烷基取代的芳基低級烷基的化合物，該反應(yīng)通過使所述化合物在有諸如二氧化鉑這樣的過渡金屬元素催化劑存在的情況下發(fā)生氫化反應(yīng)來進(jìn)行。
按照下列反應(yīng)式(d)-(j)也可以制備本發(fā)明的吲哚衍生物 其中R1、R2、或R3各自具有與如上所述的相同含義；R1’是鹵代芳基低級烷基；且Z是鹵原子。
按照與反應(yīng)式(a)類似的反應(yīng)式(d)可以將化合物(2)轉(zhuǎn)化成化合物(5)。按照與反應(yīng)式(b)類似的反應(yīng)式(e)可以將化合物(5)轉(zhuǎn)化成化合物(6)，且按照與反應(yīng)式(c)類似的反應(yīng)式(f)可以將化合物(6)轉(zhuǎn)化成化合物(7)?？梢詫⒒衔?5)、(6)或(7)中的取代基R1’轉(zhuǎn)化成上述取代基R1。例如，當(dāng)化合物(5)、(6)和(7)在有鈀催化劑存在的情況下各自與硼酸芳基酯、硼酸噻吩酯、硼酸呋喃酯、烯烴、芳基烯烴、炔或芳基炔反應(yīng)時(shí)，可以將所述化合物轉(zhuǎn)化成帶有芳基低級烷基的化合物，它相當(dāng)于化合物(3)、(4)或(1)，其中R1被芳基、噻吩基、呋喃基、鏈烯基、芳基鏈烯基、炔基或芳基炔基取代。
此外，通過使用諸如亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、草酰氯或三溴化磷這樣的鹵化劑可以將化合物(4)轉(zhuǎn)化成化合物(8)(反應(yīng)式(g))。在該反應(yīng)式中，Z是鹵原子、優(yōu)選是溴原子或氯原子。在有或沒有堿存在的情況下可以由化合物(8)和氨磺酰合成化合物(1)(反應(yīng)式(h))?？梢杂苫衔?8)和氨或氨水合成化合物(9)(反應(yīng)式(i))。在有或沒有堿存在的情況下可以由化合物(9)和磺酰鹵合成化合物(1)(反應(yīng)式(j))。
如果需要，在進(jìn)行下一步驟之前，通過任何常規(guī)的純化方法可以選擇性地純化上述步驟中形成的中間產(chǎn)物，所述的常規(guī)純化方法包括例如重結(jié)晶法、柱層析法、薄層層析法、高效液相層析法等。此外，如果需要，通過本領(lǐng)域中純化有機(jī)化合物所使用的任何常規(guī)純化方法可以選擇性地純化本發(fā)明終產(chǎn)物的化合物，且所述的常規(guī)純化方法包括例如重結(jié)晶法、柱層析法、薄層層析法、高效液相層析法等。為了鑒定這些化合物，可使用的方法是NMR光譜法、質(zhì)譜法、IR光譜法、元素分析法、熔點(diǎn)測定法及其它法中的任意一種。
下面描述屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施例及其各種具體細(xì)節(jié)的含義。
本文所用的低級烷基優(yōu)選帶有1-6個(gè)碳原子，包括直鏈或支鏈烷基諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正己基等。
本文所用的鏈烯基包括帶有2-6個(gè)碳原子的低級鏈烯基和帶有7-20個(gè)碳原子的高級鏈烯基，其實(shí)例包括直鏈或支鏈的鏈烯基諸如乙烯基、次乙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,4-甲基戊烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基、1-十三碳烯基、1-十四碳烯基、1-十五碳烯基、1-十六碳烯基、1-十八碳烯基等。優(yōu)選使用的是帶有2-8個(gè)碳原子的那些鏈烯基。
低級鏈烯基優(yōu)選包括乙烯基、次乙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,4-甲基戊烯基等。
芳基指的是那些帶有6-10個(gè)碳原子的基團(tuán)諸如苯基、萘基以及諸如此類。當(dāng)單指“萘基”時(shí)，它包括1-萘基和2-萘基。
芳基低級烷基指的是如上所述與上述芳基結(jié)合的低級烷基，包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基等。
鹵原子包括氟、氯、溴和碘原子。
雜環(huán)基指的是至少含有一個(gè)雜原子諸如氧、硫和氮原子的不飽和單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基，包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基等。對上述取代的雜原子在芳香環(huán)上的位置沒有特別限定。
芳基低級鏈烯基指的是上述連接有上述芳族基團(tuán)的低級鏈烯基，包括1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-苯基-1-丙烯基、2-苯基-1-丙烯基、3-苯基-1-丙烯基、1-苯基-2-丙烯基、2-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、1-苯基-1-丁烯基、2-苯基-1-丁烯基、4-苯基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基、2-苯基-1-戊烯基、2-苯基-3-戊烯基、2-苯基-1-戊烯基、2-苯基-1-己烯基等。
鹵代低級烷基指的是被上述鹵原子取代的上述低級烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、1-氟乙基、1-氯甲基、1-溴甲基、2-氟乙基、2-氯甲基、2-溴甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氯乙基、1,1-二溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基、2,2-二溴乙基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氯丙基、1,1-二溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-碘丁基、3,4-二氯丁基、2,4-二溴丁基、4,4,4-五氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、3-碘戊基、5-溴戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、1,3,5-三氟己基、全氟己基等。
低級烷氧基指的是帶有最高達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、異己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。
低級環(huán)烷基-低級烷氧基指的是連接有帶有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基的上述低級烷氧基。這類環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。低級環(huán)烷基-低級烷氧基的實(shí)例包括(環(huán)丙基甲基)氧基、(2-環(huán)丙基乙基氧基、(環(huán)丁基甲基)氧基、(3-環(huán)丁基丙基)氧基、(環(huán)戊基甲基)氧基、(2-環(huán)戊基乙基)氧基、(4-環(huán)戊基丁基)氧基、(環(huán)己基甲基)氧基、(1-環(huán)己基乙基)氧基、(2-環(huán)己基乙基)氧基、(3-環(huán)己基丙基)氧基、(2-環(huán)己基丙基)氧基、(1-環(huán)己基丙基)氧基、(4-環(huán)己基丁基)氧基、(3-環(huán)己基丁基)氧基、(2-環(huán)己基丁基)氧基、(6-環(huán)己基己基)氧基、(1-環(huán)己基丁基)氧基、環(huán)庚基甲基氧基等。
低級環(huán)烷氧基-低級烷基指的是具有與其連接的帶有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基的上述低級烷基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等。其實(shí)例包括(環(huán)丙氧基)甲基、2-(環(huán)丙氧基)乙基、(環(huán)丁氧基)甲基、3-(環(huán)丁氧基)丙基、環(huán)戊基-氧基甲基、2-(環(huán)戊基氧基)乙基、4-(環(huán)戊基氧基)丁基、(環(huán)己基氧基)甲基、1-(環(huán)己基氧基)乙基、2-(環(huán)己基氧基)乙基、3-(環(huán)己基氧基)丙基、2-(環(huán)己基氧基)丙基、1-(環(huán)己基氧基)丙基、4-(環(huán)己基氧基)丁基、3-(環(huán)己基氧基)丁基、2-(環(huán)己基氧基)丁基、6-(環(huán)己基氧基)己基、1-(環(huán)己基氧基)丁基、(環(huán)庚基氧基)甲基等。
芳基低級炔基指的是連接有上述芳基的帶有2-6個(gè)碳原子的炔基，包括苯乙炔基、3-苯基-1-丙炔基、3-苯基-1-丁炔基、4-苯基-1-丁炔基、4-苯基-2-丁炔基、1-苯基-2-戊炔基、1-苯基-4-戊炔基、6-苯基-1-己炔基等。
芳氧基低級烷基指的是通過氧原子與上述低級烷基連接的上述芳基，包括(苯氧基)甲基、(1-萘氧基)甲基、(2-萘氧基)甲基、1-(苯氧基)乙基、2-(苯氧基)乙基、1-(1-萘氧基)乙基、1-(2-萘氧基)乙基、2-(1-萘氧基)乙基、2-(2-萘氧基)乙基、1-(苯氧基)丙基、2-(苯氧基)丙基、3-(苯氧基)丙基、1-(1-萘氧基)丙基、1-(2-萘氧基)丙基、2-(1-萘氧基)丙基、2-(2-萘氧基)丙基、3-(1-萘氧基)丙基、3-(2-萘氧基)丙基、4-(苯氧基)丁基、5-(苯氧基)戊基、6-(苯氧基)己基等。
芳基低級烷氧基指的是連接有上述低級烷氧基的上述芳基，包括芐氧基、1-萘基甲基氧基、2-萘基甲基氧基、(1-苯乙基)氧基、(2-苯乙基)氧基、(1-萘乙-1-基)氧基、(2-萘乙-1-基)氧基、(1-萘乙-2-基)氧基、(2-萘乙-2-基)氧基、(1-苯丙基)氧基、(2-苯丙基)氧基、(3-苯丙基)氧基、(1-萘丙-1-基)氧基、(2-萘丙-1-基)氧基、(1-萘丙-2-基)氧基、(2-萘乙-2-基)氧基、(1-萘丙-3-基)氧基、(2-萘丙-3-基)氧基、(4-苯丁基)氧基、(2-萘丁-4-基)氧基、(5-苯戊基)氧基、(2-萘戊-5-基)氧基、(6-苯己基)氧基、(1-萘己-6-基)氧基等。
低級烷硫基指的是帶有最高達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、仲戊硫基、叔-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基、正己硫基、異己硫基、叔己硫基、仲己硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基等。優(yōu)選的是那些帶有1-4個(gè)碳原子的低級烷硫基諸如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
鹵代芳基指的是被上述鹵原子所取代的上述芳基，包括2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、1-溴萘-2-基、2-氯萘-1-基、5-氯萘-1-基、6-氯-萘-1-基、4-氯異喹啉-8-基、2-氯喹啉-4-基、4-溴異喹啉-1-基、5-氯硫代苯-2-基、5-溴硫代苯-2-基、5-氯硫代苯-3-基等。
本發(fā)明吲哚衍生物的優(yōu)選的鹽是其無毒性的一般藥物上可接受的鹽。可提出的例子是所述衍生物與堿形成的鹽以及所述衍生物的酸加成的鹽，它們包括例如它們與無機(jī)堿形成的鹽諸如與堿金屬(例如鈉、鉀)形成的鹽、與堿土金屬(例如鈣、鎂)形成的鹽；銨鹽；與有機(jī)胺類(例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N,N’-二芐基乙二胺)形成的鹽；與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸)形成的鹽；與有機(jī)羧酸類(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸)形成的鹽；與磺酸類(例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸)形成的鹽；與堿性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸)形成的鹽等。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此它們可以是對映體或非對映體。此外，含有鏈烯基的這些化合物幾乎沒有幾種可以是順式或反式異構(gòu)體。在此兩種情況中，這類異構(gòu)體中的每一種及其混合物均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物還可以作為互變體存在且這類互變體(tautmers)及其混合物中的每一種均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物及其鹽可以是溶劑化物，它們也屬于本發(fā)明的范圍。用于所述溶劑化物的溶劑優(yōu)選是水合物或乙醇。
本發(fā)明化合物的特定實(shí)例是3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-苯基-芐基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-2-甲基-吲哚、3-(2-氯-4-苯基芐基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚、3-((1-溴-萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)-氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；?氨基甲?；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺?；被柞；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚、5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚、5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚等。
上文所述本發(fā)明的吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽可有效地預(yù)防和治療各種疾病，其中以抑制血糖水平的活性為基礎(chǔ)而預(yù)防或治療的疾病有例如葡萄糖耐量異常、糖尿病(Ⅱ型糖尿病)、糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)、胰島素抗性綜合征(例如胰島素受體病、Rabson-Mendenhall綜合征、矮妖精貌綜合征、Kobberling-Dunniga綜合征、Seip綜合征、Lawrence綜合征、庫欣綜合征、肢端肥大癥等)、卵巢多發(fā)性囊腫綜合征、高血脂癥、動脈硬化、心血管疾病(例如心絞痛、心衰等)、高血糖癥(例如糖代謝異常諸如進(jìn)食障礙等)和高血壓；以及其中基于抑制cGMP-PDE(特別是PDE5)活性、平滑肌松弛活性、支氣管擴(kuò)張活性、血管舒張活性、平滑肌細(xì)胞抑制活性和抗過敏活性而預(yù)防或治療的疾病有例如心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓癥、充血性心力衰竭、腎小球病(例如糖尿病性腎小球硬化癥等)、管狀間質(zhì)病(例如由FK506、環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎病等)、腎衰竭、動脈硬化、血管狹窄(例如經(jīng)皮血管成形術(shù)后的血管狹窄)、末梢血管病、大腦出血、慢性可逆性梗塞(例如支氣管炎、哮喘(慢性哮喘、過敏性哮喘))、自身免疫性疾病、過敏性鼻炎、蕁麻疹、青光眼、以腸蠕動障礙為特征的疾病(例如過敏性腸病綜合征等)、陽瘺(例如器質(zhì)性陽痿、精神性陽痿等)、糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié)病、糖尿病性腎小球硬化癥、糖尿病性皮膚病、糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)、腎炎、惡病質(zhì)(例如由于與諸如癌癥、結(jié)核、內(nèi)分泌障礙、AIDS等這樣的慢性疾病有關(guān)的脂解、肌溶解、貧血、浮腫、厭食等所導(dǎo)致的進(jìn)行性體重下降)、胰腺炎或PTCA后再狹窄。
為了使用本發(fā)明的吲哚衍生物治療諸如上文所述的那些疾病或障礙，可以將它們配制成一般形式的藥物組合物，這些組合物含有任何的所述衍生物作為活性組分以及藥物上可接受的載體諸如有機(jī)或無機(jī)固體或液體載體，且這些組合物適合于口服給藥、非腸道給藥或外用。這些藥物組合物可以是片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等的任一種固體劑型，或可以是溶液、混懸劑、糖漿劑、乳劑、檸檬水等的任一種液體劑型。
如果需要，所述的藥物組合物可以進(jìn)一步含有藥物助劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑以及任意常規(guī)的添加劑例如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。
本發(fā)明所用的上述衍生物的量可以根據(jù)患者的年齡和病情、疾病或障礙的類型和情況和所用衍生物的類型而稍有改變。一般來說，口服給藥的衍生物劑量可以在1-100mg/kg；而肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射的衍生物劑量在0.1-10mg/kg?？梢詫⑦@類單位劑量給患者每天施用一次到四次。
附圖2表示化合物(12)-化合物(14)的化學(xué)通式。
附圖3表示化合物(15)-化合物(17)的化學(xué)通式。
附圖4表示化合物(18)-化合物(20)的化學(xué)通式。
附圖5表示化合物(21)-化合物(23)的化學(xué)通式。
附圖6表示化合物(24)-化合物(26)的化學(xué)通式。
附圖7表示化合物(27)-化合物(29)的化學(xué)通式。
附圖8表示化合物(30)-化合物(32)的化學(xué)通式。
附圖9表示化合物(33)-化合物(35)的化學(xué)通式。
附

圖10表示化合物(36)-化合物(38)的化學(xué)通式。
附圖11表示化合物(39)-化合物(41)的化學(xué)通式。
附圖12表示化合物(42)-化合物(44)的化學(xué)通式。
附圖13表示化合物(45)-化合物(47)的化學(xué)通式。
附圖14表示化合物(48)-化合物(50)的化學(xué)通式。
附圖15表示化合物(51)的化學(xué)通式。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式參照下列實(shí)施例來更具體地解釋本發(fā)明。然而，它們并不用來限制本發(fā)明。
制備例13-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(6.62g)、2-氯-4-碘芐基溴(32.0g)、L-酒石酸(12.44g)、氫氧化鈉(3.32g)、1,4-二噁烷(100ml)和水(55ml)的混合物在95℃下攪拌55小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫且然后通過過濾分離出沉淀的固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)用水、己烷和異丙醇洗滌并干燥至得到3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(7.27g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):2.35(3H,s),3.89(3H,s),4.09(2H,s),6.63(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,brs),8.08(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)將3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)、10％的氫氧化鈉水溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻且然后用1N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至6。收集沉淀的固體物質(zhì)、用水并用水與乙醇的混合溶液洗滌并干燥至得到5-羧基-3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基吲哚的白色結(jié)晶(0.640g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.32(3H,s),4.04(2H,s),6.75(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,s),7.87(1H,s),11.27(1H,s),12.28(1H,brs)制備例23-(2-氯-4-苯基乙烯基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.88g)、苯乙炔(1.02g)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.090g)、三苯膦(0.21g)、三正丁胺(0.75g)、碘化銅(Ⅰ)(0.12g)和N,N’-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在60℃下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾出溶劑并加入乙醇和水的混合溶液。通過過濾分離出產(chǎn)生的不溶性物質(zhì)并干燥至得到3-(2-氯-4-苯基乙烯基)芐基)-5-(甲氧基碳基)-2-甲基吲哚(1.00g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):2.36(3H,s),3.89(3H,s),4.17(2H,s),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.21(1H,dd,J=8.0和1.7Hz),7.24-7.53(5H,m),7.58(1H,d,J=1.7Hz),7.68-7.71(1H,m),7.85(1H,dd,J=8.6和1.6Hz),8.07(1H,brs),8.12(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-苯基乙烯基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)得到5-羧基-3-(2-氯-4-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基吲哚(0.75g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.34(3H,s),4.12(2H,s),7.02(1H,d,J=7.8Hz),7.20-7.70(1H,d,m),7.85-7.95(1H,m),11.27(1H,s),12.24(1H,brs)制備例33-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-5-(甲氧基碳基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.32g)、苯乙烯(1.57g)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.090g)、三苯膦(0.21g)、三正丁胺(1.10g)和N,N’-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在60℃下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾出溶劑并加入乙醇和水的混合溶液。通過過濾分離出產(chǎn)生的不溶性物質(zhì)并干燥至得到3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):2.35和2.38(3H,2s),3.88(3H,s),4.17(2H,s),6.90-8.17(13H,m)5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)得到5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基吲哚(0.83g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.33和2.35(3H,2s),4.09(2H,s),6.98-7.92(13H,m),11.22(1H,s)制備例43-(2-氯-4-叔丁硫基芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.498g)、四三苯膦鈀(0)(0.262g)、三正丁胺(0.420g)、叔丁基硫醇(0.510g)和N,N’-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在60℃下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾出溶劑并通過硅膠柱層析純化所得的殘余物(洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1),從而得到3-(2-氯-4-(叔丁硫基芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.360g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):1.55(9H,2s),2.36(3H,s),3.88(3H,s),4.16(2H,s),6.87(1H,d),7.20-7.33(2H,m),7.58(1H,s),7.86(1H,d),8.06(1H,brs),8.12(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)
將3-(2-氯-4-(叔丁硫基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.340g)、5％的氫氧化鈉水溶液(2.0g)、甲醇(2.0g)、乙醇(5ml)、四氫呋喃(2ml)和水(2ml)的混合物在80℃下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮至原始體積的大約1/2體積并用1N的鹽酸將所述溶液的pH調(diào)節(jié)至3。收集沉淀的結(jié)晶、用水洗滌并干燥至得到5-羧基-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基吲哚(0.277g)1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.20(9H,s),2.33(3H,s),4.12(2H,s),7.02(1H,d,J=7.9Hz),7.30(2H,m),7.52(1H,s),7.62(1H,d,J=8.4Hz),11.27(1H,brs)制備例55-羧基-3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1和2)將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.380g)、2-氯-4-芐氧基芐基氯(1.068g)、L-酒石酸(0.750g)、氫氧化鈉(0.200g)、碘化鈉(0.15g)、1,4-二噁烷(6ml)和水(3ml)的混合物在95℃下攪拌46小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮且然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，隨后用水、1N的鹽酸和10％的氫氧化鈉水溶液依次洗滌。濃縮分離的乙酸乙酯層。向含有3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的殘余物中加入乙醇(7ml)和10％的氫氧化鈉水溶液(5ml)并將該混合物加熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫且然后用1N的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約5。將溶液用乙酸乙酯進(jìn)行萃取并用水洗滌。濃縮該分離出的乙酸乙酯層而得到含有5-羧基-3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基吲哚的油狀物質(zhì)(0.41g)。1H-NMR(CDCl6,δppm):2.32(3H,s),4.01(2H,s),5.05(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.6和2.6Hz),7.11(1H,d,J=7.5Hz),7.27-7.44(6H,m),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.89(1H,s),11.22(1H,s)制備例63-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.170g)、2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基氯(0.49g)、L-酒石酸(0.300g)、氫氧化鈉(0.080g)、碘化鈉(0.075g)、1,4-二噁烷(3ml)和水(1.5ml)的混合物在80℃下攪拌40小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮且然后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，隨后用水、1N的鹽酸和10％的氫氧化鈉水溶液依次洗滌。濃縮分離的乙酸乙酯層并用水且然后用乙醇洗滌殘余物而得到3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的白色結(jié)晶(0.23g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):0.97-1.06(2H,m),1.14-1.33(3H,m),1.66-1.86(6H,m),2.36(3H,s),3.68(2H,d,J=6.4Hz),3.89(3H,s),4.09(2H,s),6.60(1H,dd,J=8.6和2.5Hz),6.81(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.4和1.4Hz),8.00(1H,d,s),8.14(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)將乙醇(10ml)和10％的氫氧化鈉水溶液(5ml)與3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.220g)混合并將該混合物加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫、通過用1N的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約6且然后通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀。將該沉淀用水并用2-丙醇洗滌且隨后干燥至得到5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-2-甲基吲哚的白色結(jié)晶(0.190g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.94-1.03(2H,m),1.09-1.26(3H,m),1.58-1.78(6H,m),2.32(3H,s),3.72(2H,d,J=6.4Hz),3.99(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.7和2.6Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=2.6Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,dd,J=8.4和1.5Hz),7.86(1H,d,s),11.12(1H,s)制備例73-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將三氟乙酸(11.0g)和三乙基甲硅烷(22.4g)在二氯甲烷(10ml)和乙腈(10ml)的混合溶劑中混合并用冰冷卻該混合物。在30分鐘的期限內(nèi)向其中逐滴加入一種溶液，該溶液通過將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(6.07g)和2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(8.04g)溶于二氯甲烷(30ml)和乙腈(30ml)的混合溶劑來制備。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)且然后向其中加入三氟乙酸(66.0g)。將該混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)溶液用冰冷卻且然后向其中緩慢加入10％的氫氧化鈉水溶液(250ml)。通過加入1N的鹽酸(40ml)而將該溶液中和并通過過濾收集產(chǎn)生的固體物質(zhì)。將濾液用乙酸乙酯(100ml×2)進(jìn)行萃取。將萃取物與通過過濾獲得的固體物質(zhì)合并并將所述的固體溶解。將所得溶液用無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。將己烷(200ml)加入到所得的濃縮的油狀殘余物中并將該混合物在室溫下攪拌。通過過濾收集沉淀的固體物質(zhì)。將該物質(zhì)通過從乙酸乙酯(50ml)與己烷(200ml)的混合溶劑中重結(jié)晶而純化，從而得到3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的淡粉紅色結(jié)晶(8.83g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.34(3H,8),3.76(3H,s),4.19(2H,s),7.16(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,s),7.90(1H,s),11.39(1H,s)3-羧基-5-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(5.2g)來獲得3-羧基-5-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(4.7g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.34(3H,s),4.18(2H,s),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),7.88(1H,s),11.33(1H,s)制備例83-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.568g)、2-氯-4-苯氧基甲基芐基氯(1.05g)、L-酒石酸(1.17g)、氫氧化鈉(0.312g)、碘化鈉(0.225g)、1,4-二噁烷(10ml)和水(5ml)的混合物在80℃下攪拌2天。在將該混合物冷卻至室溫后向其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)用于分層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠柱層析純化所得的濃縮的殘余物(洗脫液甲醇/氯仿=2/98)，從而得到含有所需化合物的混合物(1.38g)。將該混合物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。5-羧基-3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)將通過上述方法獲得的含有3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.634g)與10％的氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(20ml)混合。將所得的混合物加熱回流3小時(shí)。在將該混合物冷卻至室溫后，通過加入1N的鹽酸(10ml)將pH調(diào)節(jié)至約5。向其中加入加熱到40-50℃的乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)用于分層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠柱層析純化所得的殘余物(洗脫液甲醇/氯仿=5/95)，從而得到5-羧基-3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.380g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.35(3H,s),4.10(2H,s),5.03(2H,s),6.93(1H,t,J=7.1Hz),6.96-7.01(3H,m),7.23-7.32(4H,m),7.52(1H,s),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,s),11.26(1H,s),12.26(1H,brs)制備例93-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.568g)、2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基氯(1.09g)、L-酒石酸(1.17g)、氫氧化鈉(0.312g)、碘化鈉(0.225g)、1,4-二噁烷(10ml)和水(5ml)的混合物在80℃下攪拌2天。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后向其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)用于分層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠柱層析純化所得的濃縮的殘余物(洗脫液甲醇/氯仿=2/98)并進(jìn)一步通過從乙酸乙酯(2ml)和己烷(6ml)的混合溶劑中重結(jié)晶來純化，從而得到含有所需化合物的混合物(0.9g)。將該混合物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)將通過上述方法獲得的含有3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.9g)與10％的氫氧化鈉水溶液(4ml)和乙醇(20ml)混合。將所得的混合物加熱回流3小時(shí)。在將該混合物冷卻至室溫后，通過加入1N的鹽酸(10ml)將pH調(diào)節(jié)至約4。向其中加入加熱到40-50℃的乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)用于分層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。通過硅膠柱層析純化所得的殘余物(洗脫液甲醇/氯仿=5/95)，從而得到含有5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基吲哚的混合物(0.57g)。將該混合物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。
制備例103-(2-氯-4-乙氧基芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將三氟乙酸(0.91g)和三乙基甲硅烷(1.86g)在二氯甲烷(5ml)中混合并用冰冷卻該混合物。在10分鐘的期限內(nèi)向其中逐滴加入一種溶液，該溶液通過將5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.50g)和2-氯-4-乙氧基苯甲醛(0.49g)溶于二氯甲烷(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合溶劑來制備。攪拌該混合物，同時(shí)用冰冷卻10分鐘，且然后將其在室溫下攪拌2小時(shí)。向從濃縮該反應(yīng)溶液而得到的殘余物中加入氯仿(5ml)和己烷(30ml)。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀。向該沉淀中加入二氯甲烷(10ml)、三氟乙酸(0.91g)和三乙基甲硅烷(1.86g)并將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。濃縮該反應(yīng)溶液、通過硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/3)并進(jìn)一步通過從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶來純化，從而得到3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.52g)。1H-NMR(CDCl3,δppm):1.37(3H,t,J=6.9Hz),2.35(3H,s),3.88(3H,s),3.97(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,s),6.61(1H,d,J=2.5和8.5Hz),6.82(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.5和8.5Hz),8.03(1H,brs),8.19(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.52g)來獲得5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基吲哚(0.382g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.27(3H,t,J=6.9Hz),2.33(3H,s),3.97(2H,q,J=7.0Hz),4.01(2H,s),6.74(1H,dd,J=2.5Hz和8.6Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),11.22(1H,s),12.25(1H,brs)制備例113-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將3-(氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)、噻吩-2-硼酸(0.35g)、四三苯膦鈀(0)(0.06g)、乙醇(1ml)、甲苯(3ml)和2M的碳酸鈉水溶液(2.3ml)的混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并向其中加入甲苯(50ml)和水(50ml)用于分層。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉和C鹽過濾。將通過減壓濃縮獲得的殘余物從乙醇/水(5ml/5ml)中重結(jié)晶而得到3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.95g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.36(3H,s),3.76(3H,s),4.11(2H,s),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,t,J=4.3Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.53(2H,m),7.64(1H,dd,J=1.3和8.5Hz),7.73(1H,d,J=1.5Hz),7.94(1H,s),11.34(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.95g)來獲得5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.28g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.36(3H,s),4.11(2H,s),7.02(1H,d,J=8.2Hz),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,dd J=1.6和8.0Hz),7.53(2H,m),7.63(1H,dd,J=1.3和8.4Hz),7.73(1H,d,J=1.5HZ),7.93(1H,s),11.27(1H,s),11.26(1H,brs)制備例123-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(1.00g)、呋喃-2-硼酸(0.34g)、四三苯膦鈀(0)(0.06g)、乙醇(1ml)、甲苯(3ml)和2M的碳酸鈉水溶液(2.5ml)的混合物在90℃下攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并向其中加入甲苯(50ml)和水(50ml)用于分層。將有機(jī)層通過C鹽過濾。將所得溶液用無水硫酸鈉干燥且然后在減壓條件下濃縮。將所得的殘余物從乙醇/水(20ml/20ml)中重結(jié)晶而得到3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.57g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.35(3H,s),3.76(3H,s),4.11(2H,s),5.57(1H,dd,J=3.3和1.8Hz),6.98(1H,d,J=3.3Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),7.73(1H,s),7.76(1H,d,J=1.4Hz),7.93(1H,s),11.33(1H,s)5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.57g)來獲得5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.51g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.36(3H,s),4.11(2H,s),6.57(1H,d,J=2.5Hz),6.97(1H,d,J=3.1Hz),7.05(1H,d,J=8.1Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,s),7.92(1H,s),11.26(1H,s),12.26(1H,brs)制備例133-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的制備(步驟1)將3-(2-氯-4-碘芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚(0.88g)、1-己烯(0.84g)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.068g)、三苯膦(0.160g)、三正丁胺(1.12g)和N,N’-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在60℃下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮并向殘余物中加入乙醇(10ml)。通過過濾除去不溶性物質(zhì)并向溶液中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)用于分層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在減壓條件下濃縮。將所得的殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/3)，從而得到3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.29g)。將該混合物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。
mp:141-146℃5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基吲哚的制備(步驟2)按照制備實(shí)施例1步驟2中所用的方法由3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基吲哚的混合物(0.29g)來獲得5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基吲哚和5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基吲哚的混合物(0.22g)。將該混合物用于下一步驟而不需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例13-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(9))的合成將N,N’-羰基二咪唑(0.108g)加入到5-羧基-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基吲哚(0.152g)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中且然后將所得的混合物在室溫下攪拌40分鐘。隨后，向其中加入含有1-戊氨磺酰(0.095g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.090g)并將該混合物在100℃下攪拌過夜。在減壓條件下蒸餾出溶劑。向殘余物中加入甲醇和水并通過向其中加入1N的鹽酸而將pH調(diào)節(jié)至3。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。干燥有機(jī)層、濃縮且然后通過制備型薄層層析純化(展開劑乙酸乙酯/己烷=1/1)。此外，將所得物質(zhì)從甲醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，從而得到3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.103g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.80(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.38(13H,m),1.66(2H,m),2.29(3H,s),3.47(2H,m),4.13(2H,s),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,s),7.63(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,s),11.38(1H,s),11.67(1H,s)mp:185-187.5℃實(shí)施例23-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(10))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-叔丁硫基芐基)-2-甲基吲哚(0.120g)、N,N’-羰基二咪唑(0.085g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.079g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.071g)來獲得5-((4-甲苯)磺?；被柞；?-3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基吲哚的泡沫固體物質(zhì)(0.155g)。1H-NMR(DMSO-d3,δppm):1.24(9H,m),2.28(3H,s),2.37(3H,s),4.04(2H,s),6.73(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.23-7.31(3H,m),7.48-7.52(2H,m),7.87(1H,s),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,brs)1R(Nujol):1682cm-1實(shí)施例33-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(11))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基吲哚(0.30g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、1-戊氨磺酰(0.22g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.22ml)來獲得3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(0.350g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.81(3H,t,J=7.1Hz),1.22-1.39(4H,m),1.63-1.71(2H,m),2.29(3H,s),3.47(2H,t,J=7.1Hz),4.05(2H,s),6.69(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=8.6HZ),7.81(1H,s),8.02(1H,s),11.37(1H,s),11.69(1H,s)mp:188-189℃實(shí)施例43-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(化合物(12))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基吲哚(0.30g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.24g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.22ml)來獲得3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(0.350g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.27(3H,s),2.37(3H,s),4.03(2H,s),6.67(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.1HZ),7.51(1H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,d,J=8.2HZ),7.81(1H,s),7.85(2H,d,J=8.0HZ),7.95(1H,s),11.34(1H,s),12.12(1H,brs)mp:283-285℃實(shí)施例53-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(13))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基吲哚(0.28g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、1-戊氨磺酰(0.21g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.21ml)來獲得3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(0.050g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.80(3H,t,J=7.3Hz),1.21-1.38(4H,m),1.63-1.70(2H,m),2.31(3H,s),3.47(2H,t,J=7.7Hz),4.14(2H,s),6.98(1H,d,J=8.0HZ),7.34-7.38(2H,m),7.40-7.43(3H,m),7.52-7.55(2H,m),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,s),8.05(1H,s),11.39(1H,s),11.68(1H,s)mp:206-207℃
實(shí)施例63-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(化合物(14))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-((2-氯-4-苯乙炔基)芐基)-2-甲基吲哚(0.28g)、N,N’-羰基二咪唑(0.23g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.24g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.21ml)來獲得3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(0.020g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),2.36(3H,s),4.12(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.30(1H,d,8.4Hz),7.34-7.44(6H,m),7.52-7.56(3H,m),7.66(1H,s),7.84(2H,d,J=7.7Hz),7.97(1H,s),11.35(1H,s),12.09(1H,s)mp:203-205℃實(shí)施例73-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(15))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基吲哚(0.399g)、N,N’-羰基二咪唑(0.242g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.255g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.227g)來獲得3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.184g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.37(3H,s),2.45(3H,s),4.10(2H,s),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.18-7.32(3H,m),7.34-7.41(6H,m),7.34-7.44(6H,m),7.53(1H,d),7.57(2H,d,J=7.3Hz),7.71(1H,s),7.84(2H,d,J=8.3HZ),8.00(1H,s),11.34(1H,s),12.10(1H,s)mp:207-208.5℃實(shí)施例83-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(16))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法由5-羧基-3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基吲哚(0.150g)、N,N’-羰基二咪唑(0.091g)、1-戊氨磺酰(0.085g)和二氮二環(huán)十一碳烯(0.085g)來獲得3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚(0.038g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.25(2H,m),1.34(2H,m),1.67(2H,s),2.32(3H,s),3.46(2H,m),6.97(1H,d,J=8.2Hz),7.16-7.29(3H,m),7.33-7.42(4H,m),7.56(2H,m),7.63(1H,d),7.63(1H,d),7.71(1H,s),8.07(1H,s),11.36(1H,s),11.69(1H,s)mp:205.5-207℃實(shí)施例93-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(17))的合成在氮?dú)猸h(huán)境中，將二氧化鉑(0.010g)加入到實(shí)施例7中獲得的3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(0.098g)、乙酸(4ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。使該混合物氫化并在室溫下攪拌90分鐘。通過過濾除去所得的固體物質(zhì)并將濾液濃縮。將獲得的殘余物從甲醇和水的混合溶劑中重結(jié)晶，從而得到固體物質(zhì)3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(0.068g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.27(3H,s),2.36(3H,s),2.81(4H,s),4.04(2H,s),6.83(1H,d,J=8.0Hz),7.00-7.32(8H,m),7.40(2H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.85(2H,d,J=8.2Hz),7.97(1H,s),11.31(1H,s),12.09(1H,s)質(zhì)譜(FAB+):m/e 557(M+1)mp:207-208℃實(shí)施例103-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(18))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基吲哚(0.400g)、N,N’-羰基二咪唑(0.320g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.330g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.300g)來獲得3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.120g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),2.36(3H,s),4.00(2H,s),5.06(2H,s),6.82(1H,d,J=1.4Hz),7.11(1H,s),7.27-7.42(9H,m),7.52(1H,dd,J=8.6和1.7Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.96(1H,s),11.29(1H,s),12.10(1H,brs)mp:173-174℃實(shí)施例113-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(化合物(19))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-2-甲基吲哚(0.180g)、N,N’-羰基二咪唑(0.200g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.220g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.190g)來獲得3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.180g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.94-1.03(2H,m),1.09-1.27(3H,m),1.58-1.78(6H,m),2.27(3H,s),2.37(3H,s),3.72(2H,d,J=6.4Hz),3.99(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.6和2.6Hz),6.80(1H,d,J=8.7Hz),7.00(1H,d,J=2.5Hz),7.28(1H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.96(1H,s),11.28(1H,s),12.10(1H,brs)mp:167-168℃IR(Nujol):1683cm-1實(shí)施例123-(2-氯-4-苯基芐基)-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚(化合物(20))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法,由5-羧基-3-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.130g)、5-氯噻吩-2-氨磺酰(0.130g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.120g)來獲得3-(2-氯-4-苯基芐基)-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚的淡黃色粉末(0.170g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.32(3H,s),4.13(2H,s),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.12-7.64(10H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),8.00(1H,s),11.30(1H,brs),12.50(1H,brs)mp:200-201℃IR(Nujol):1678cm-1
實(shí)施例133-(2-氯-4-苯基芐基)-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚(化合物(21))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法,由5-羧基-3-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基吲哚(0.270g)、N,N’-羰基二咪唑(0.170g)、(5-溴噻吩-2-基)氨磺酰(0.250g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.160g)來獲得5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-3-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.390g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.33(3H,s),4.14(2H,s),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.33-7.37(3H,m),7.41-7.48(3H,m),7.58-7.65(4H,m),7.74(1H,d,J=1.8Hz),8.05(1H,s),11.40(1H,s),12.50(1H,brs)mp:198-200℃IR(Nujol):1674cm-1實(shí)施例143-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚(化合物(22))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲基氧基)芐基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.172g)、4-戊烯氨磺酰(0.159g)和二雜二環(huán)十一碳烯(0.162g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚的結(jié)晶(0.105g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.72-1.80(2H,m),2.09-2.15(2H,m),2.34(3H,s),3.47(2H,t,J=7.8Hz),4.15(2H,s),4.94(1H,d,J=9.9Hz),4.99(1H,d,J=17.1Hz),5.68-5.79(1H,m),7.00(1H,d,J=8.0Hz),7.37(2H,m),7.39-7.50(3H,m),7.63(3H,m),7.74(3H,s),8.09(1H,s),11.39(1H,s),11.73(1H,brs)mp:131-137℃實(shí)施例153-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚(化合物(23))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.210g)、N,N’-羰基二咪唑(0.130g)、5-氯-2-噻吩氨磺酰(0.130g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.120g)來獲得3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-2-甲基吲哚的淡棕色粉末(0.180g)。
1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.31(3H,s),4.36(2H,s),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=4.1Hz),7.34(1H,d,J=8.6Hz),7.53-7.60(2H,m),7.65-7.69(2H,m),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=8.1Hz),8.05(1H,s),8.26(1H,d,J=8.6Hz),11.40(1H,brs),12.50(1H,brs)mp:216-218℃IR(Nujol):1672cm-1實(shí)施例163-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚(化合物(24))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.220g)、N,N’-羰基二咪唑(0.150g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.220g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.140g)來獲得3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.230g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.31(3H,s),4.37(2H,s),7.10(1H,d,J=8.5HZ),7.32-7.36(2H,m),7.55(1H,t,J=7.4Hz),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=4.0Hz),7.67(1H,t,J=7.7Hz),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d J=8.1Hz),8.07(1H,s),8.27(1H,d,J=8.6Hz),11.41(1H,brs),12.47(1H,brs)mp:225.5-226.5℃IR(Nujol):1674cm-1實(shí)施例173-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚(化合物(25))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(4-甲苯)氨磺酰(0.300g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.270g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚的淡紅色粉末(0.440g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.27(3H,s),2.36(3H,s),4.04(2H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,d,J=8.6-Hz),7.35-7.40(3H,m),7.54(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.83(2H,d,J=8.2Hz),7.94(1H,s),11.31(1H,s),12.10(1H,brs)mp:226-228℃IR(Nujol):1682cm-1實(shí)施例183-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?吲哚(化合物(26))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯芐基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(4-乙烯基苯)氨磺胺(0.320g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.270g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.190g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),4.05(2H,s),5.46(1H,d,J=10.9Hz),6.01(1H,d,J=17.7Hz),6.78-6.86(2H,m),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,dd,J=8.4和1.6Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),11.37(1H,s),12.16(1H,brs)mp:215℃(分解)IR(Nujol):1679cm-1實(shí)施例193-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?吲哚(化合物(27))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯芐基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(2-苯基乙烯基)氨磺酰(0.320g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.270g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?吲哚的淡紅色結(jié)晶(0.300g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),4.05(2H,s),6.83(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,dd,J=8.3和2.0Hz),7.41-7.47(3H,m),7.48(1H,d,J=15.4Hz),7.58-7.64(2H,m),7.71(1H,d,J=2.0Hz),7.73-7.76(2H,m),8.04(1H,s),11.37(1H,s),11.86(1H,brs)mp:204.5-205.5℃IR(Nujol):1674cm-1實(shí)施例203-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺?；被柞；?吲哚(化合物(28))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯芐基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.390g)、N,N’-羰基二咪唑(0.290g)、(1-戊烯)氨磺酰(0.270g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.270g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺?；被柞；?吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.050g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.40-1.47(2H,m),2.21(2H,四重峰，J=6.6Hz),2.29(3H,s),4.05(2H,s),6.76(1H,s),6.84(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.51(1H,m),7.60(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),7.99(1H,s),11.34(1H,s),11.73(1H,brs)mp:163-164℃IR(Nujol):1680cm-1實(shí)施例213-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚(化合物(29))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯芐基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.270g)、N,N’-羰基二咪唑(0.170g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.250g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.160g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-2-甲基吲哚的淡紅色結(jié)晶(0.230g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(2H,s),4.06(2H,s),6.84(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,d,J=4.1Hz),7.38(1H,dd,J=8.4和2.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.6和1.7Hz),7.65(1H,d,J=4.1Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,s),11.41(1H,s),12.50(1H,brs)mp:234-235℃
IR(Nujol):1689cm-1實(shí)施例223-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(30))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由3-(4-溴-2-氯芐基)-5-羧基-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.171g)、4-戊烯氨磺酰(0.160g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.158g)來獲得3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚的結(jié)晶(0.032g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.73-1.81(2H,m),2.11-2.16(2H,m),2.30(3H,s),3.47(2H,m),4.06(2H,s),4.99(2H,m),5.70-5.99(1H,m),6.86(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,s),8.03(1H,s),11.38(1H,brs),11.71(1H,brs)mp:145-150℃實(shí)施例235-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚(化合物(31))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚(0.330g)、N,N’-羰基二咪唑(0.240g)、5-氯-2-噻吩氨磺酰(0.300g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.230g)來獲得5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲酰基-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.450g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),4.07(2H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),7.23-7.27(2H,m),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.58-7.61(2H,m),7.69(1H,d,J=4.1Hz),7.99(1H,s),11.40(1H,s),12.48(1H,brs)mp:212-214℃IR(Nujol):1688cm-1實(shí)施例245-((5-溴-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚(化合物(32))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚(0.330g)、N,N’-羰基二咪唑(0.240g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.360g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.230g)來獲得5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.460g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.28(3H,s),4.07(2H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),7.25(1H,dd,J=8.4和2.2Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,d,J=4.0Hz),7.59(1H,dd,J=8.6和1.6Hz),7.61(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d,J=4.0Hz),8.00(1H,s),11.41(1H,s),12.48(1H,brs)mp:231-233℃IR(Nujol):1688cm-1實(shí)施例253-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(33))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.177g)、1-戊氨磺酰(0.166g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.166g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.225g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.2Hz),1.25(2H,m),1.34(2H,m),1.66(2H,m),2.31(3H,s),3.47(2H,t,J=7.6Hz),4.18(2H,s),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,s),8.04(1H,s),11.43(1H,s),11.92(1H,brs)mp:146-150℃實(shí)施例263-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(34))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.200g)、N,N’-羰基二咪唑(0.177g)、對甲苯氨磺酰(0.187g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.166g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.220g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),2.37(3H,s),4.17(2H,s),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.2Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.84(3H,m),7.98(1H,s),11.41(1H,s),12.12(1H,brs)mp:247-250℃實(shí)施例273-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲酰基)吲哚(化合物(35))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、5-氯-2-噻吩氨磺酰(0.297g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.228g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?吲哚的白色結(jié)晶(0.295g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),4.18(2H,s),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=4.0Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=4.0Hz),7.86(1H,s),8.00(1H,s),11.44(1H,s),12.51(1H,brs)IR:1696cm-1mp:228-230℃實(shí)施例283-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲酰基)吲哚(化合物(36))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、5-溴-2-噻吩氨磺酰(0.363g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.228g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?吲哚的白色結(jié)晶(0.425g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),4.18(2H,s),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,dd,J=1.6和8.6Hz),7.64(1H,d,J=4.1Hz),7.86(1H,s),8.01(1H,s),11.44(1H,s),12.45(1H,brs)IR:1691cm-1mp:247-249℃
實(shí)施例293-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(37))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-碳基二咪唑(0.243g)、(4-乙烯基苯)氨磺酰(0.275g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.228g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.420g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.29(3H,s),4.17(2H,s),5.45(1H,d,J=11.0Hz),6.00(1H,d,J=17.6Hz),6.81(1H,dd,J=17.6和11.0Hz),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.55(2H,m),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.86(1H,s),7.92(2H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,s),11.40(1H,s),12.15(1H,brs)IR:1681cm-1mp:185-188℃實(shí)施例303-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(38))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、(2-苯基乙烯基)氨磺酰(0.275g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.228g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.215g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),4.18(2H,s),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.44(3H,m),7.48(1H,d,J=15.6Hz),7.55(1H,d.J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=15.8Hz),7.63(1H,m),7.75(2H,d,J=6.5Hz),7.876(1H,s),8.06(1H,s),11.41(1H,s),11.96(1H,brs)IR:1688cm-1mp:219-224℃實(shí)施例313-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲?；?吲哚(化合物(39))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.368g)、N,N’-羰基二咪唑(0.243g)、1-戊烯氨磺酰(0.224g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.228g)來獲得3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺酰基氨基甲?；?吲哚的結(jié)晶(0.105g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.43(2H,m),2.22(2H,q,J=7.0Hz),2.30(3H,s),4.18(2H,s),6.75(1H,d,J=15.2Hz),6.82(1H,m),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d.J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,s),8.02(1H,s),11.41(1H,s),11.76(1H,brs)IR:1674cm-1mp:90-93℃實(shí)施例323-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-((1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(40))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.179g)、N,N’-羰基二咪唑(0.143g)、1-戊an3磺酰(0.134g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.133g)來獲得3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-((1-戊磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.094g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.80(3H,t,J=7.2Hz),1.26(2H,m),1.34(2H,m),1.67(2H,m),2.31(3H,s),3.47(2H,t,J=7.7Hz),4.11(2H,s),5.04(2H,s),6.90-6.98(4H,m),7.26(3H,m),7.34(1H,d.J=8.6Hz),7.53(1H,s),7.62(1H,d,J=8.9Hz),8.05(1H,s),11.36(1H,s),11.68(1H,s)mp:151-153℃實(shí)施例333-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚(化合物(41))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.179g)、N,N’-羰基二咪唑(0.143g)、對甲苯氨磺酰(0.151g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.133g)來獲得3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.132g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.89(3H,s),2.36(3H,s),4.09(2H,s),5.04(2H,s),6.91-6.98(4H,m),7.22-7.31(4H,m),7.39(2H,d.J=8.2Hz),7.53(2H,m),7.85(2H,d,J=8.2Hz),7.99(1H,s),11.34(1H,s),12.09(1H,brs)mp:170-172℃實(shí)施例343-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(42))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.280g)、N,N’-羰基二咪唑(0.220g)、1-戊氨磺酰(0.205g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.205g)來獲得3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的淡黃色油狀物質(zhì)(0.155g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.81(3H,t,J=7.1HZ),1.13-1.40(9H,m),1.45(1H,m),1.65(4H,m),1.83(2H,m),2.30(3H,s),3.47(2H,t,J=7.6HZ),4.09(2H,s),4.42(2H,s),4.53(1H,m),6.92(1H,d,J=7.9HZ),7.10(1H,d,J=7.9HZ),7.34(1H,d.J=8.6Hz),7.38(1H,s),7.63(1H,d,J=8.5Hz),8.05(1H,s),11.34(1H,s),11.68(1H,brs)實(shí)施例353-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚(化合物(43))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基吲哚(0.280g)、N,N’-羰基二咪唑(0.220g)、對甲苯氨磺酰(0.233g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.205g)來獲得3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚的淡黃色結(jié)晶(0.140g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.15-1.30(5H,m),1.46(1H,m),1.64(2H,m),1.83(2H,m),2.28(3H,s),2.37(3H,s),4.07(2H,s),4.42(2H,s),5.53(1H,m),6.89(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,s),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.98(1H,s),11.32(1H,s),12.09(1H,s)
mp:178.8-180.9℃實(shí)施例363-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚(化合物(44))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基吲哚(0.190g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、對甲苯氨氨磺酰(0.171g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.152g)來獲得3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲?；?吲哚的無色結(jié)晶(0.145g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.28(3H,s),2.37(3H,s),3.97(2H,q,J=7.0HZ),4.00(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.6和2.5Hz),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,dd,J=8.5和1.7Hz),7.85(2H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,s),11.30(1H,s),12.09(1H,s)mp:161.9-163.3℃實(shí)施例373-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(45))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基吲哚(0.190g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、1-戊氨磺酰(0.151g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.152g)來獲得3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的無色結(jié)晶(0.090g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.27(5H,m),1.35(2H,m),1.67(2H,m),2.29(3H,s),3.47(2H,t,J=7.7Hz),3.97(2H,q,J=6.9Hz),4.02(2H,s),6.74(1H,dd,J=8.6和2.0Hz),6.84(1H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d.J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),11.32(1H,s),11.68(1H,s)mp:103.0-105.5℃實(shí)施例383-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚(化合物(46))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.115g)、N,N’-羰基二咪唑(0.073g)、對甲苯氨磺酰(0.077g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.069g)來獲得3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚的無色結(jié)晶(0.045g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),2.35(3H,s),4.10(2H,s),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.12(1H,dd,J=3.7和5.0Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.37(2H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,dd,H=1.8和8.1HZ),7.51-7.56(3H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.00(1H,s),11.34(1H,s),12.12(1H,brs)mp:236.5-242.0℃實(shí)施例393-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(47))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.160g)、N,N’-羰基二咪唑(0.102g)、1-戊氨磺酰(0.095g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.096g)來獲得3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的無色結(jié)晶(0.067g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.24(2H,m),1.66(2H,m),2.32(3H,s),3.46(2H,t,J=7.7Hz),4.12(2H,s),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,dd,J=4.0和4.9Hz),7.35(1H,d.J=8.5Hz),7.44(1H,dd,J=1.8和8.0Hz),7.52(1H,d,J=3.2Hz),7.54(1H,d,J=5.1Hz),7.63(1H,dd,J=1.5和8.5Hz),7.73(1H,d,J=1.8HZ),8.07(1H,s),11.37(1H,s),11.69(1H,brs)mp:184.4-185.1℃實(shí)施例403-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(48))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.250g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、1-戊氨磺酰(0.151g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.152g)來獲得3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的無色結(jié)晶(0.170g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.24(2H,m),1.33(2H,m),1.65(2H,m),2.32(3H,s),3.45(2H,t,J=7.6Hz),4.12(2H,s),6.57(1H,m),6.97(1H,d,J=3.2Hz),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),7.76(1H,s),8.06(1H,s),11.35(1H,s),11.70(1H,brs)mp:162.1-163.8℃IR:1652cm-1實(shí)施例413-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚(化合物(49))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由5-羧基-3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.250g)、N,N’-羰基二咪唑(0.162g)、對甲苯氨磺酰(0.171g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.152g)來獲得3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚的白色結(jié)晶(0.260g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.30(3H,s),2.35(3H,s),4.10(2H,s),6.58(1H,m),6.98(2H,m),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,s),7.77(1H,s),7.84(2H,d,J=8.1Hz),8.00(1H,s),11.34(1H,s),12.12(1H,brs)mp:232.7-234.1℃IR:1679cm-1實(shí)施例423-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚(化合物(50))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由含有5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基吲哚的5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.100g)、N,N’-羰基二咪唑(0.064g)、對甲苯氨磺酰(0.067g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.060g)來獲得富含比例約為2∶8的3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚的混合物的淡黃色結(jié)晶(0.067g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.87(3H,m),1.28-1.61(4H,m),1.91-2.14(2H,m),2.28(3H,s),2.37(3H,s),4.08(2H,m),5.05-5.48(1H,m),5.80/6.30(1H,m),6.80-7.00(1H,m),7.17-7.26(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=7.5Hz),7.42-7.48(1H,m),7.53(1H,d,J=8.2Hz),7.85(2H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,s),11.31(1H,s),12.10(1H,brs)mp:173-183℃IR:1659cm-1實(shí)施例433-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚(化合物(51))的合成按照實(shí)施例1中所用的方法，由含有5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基吲哚的5-羧基-3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基吲哚(0.100g)、N,N’-羰基二咪唑(0.064g)、1-戊氨磺酰(0.060g)和二氮雜二環(huán)十一碳烯(0.060g)來獲得富含比例約為2；8的3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚和3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚的混合物的淡黃色結(jié)晶(0.062g)。1H-NMR(DMSO-d6,δppm):0.78-0.79(6H,m),1.20-1.61(8H,m),1.66(2H,m),1.91-2.45(2H,m),2.30(3H,m),3.47(2H,t,J=7.6Hz),4.07(2H,m),5.05-5.82(1H,m),6.28-6.99(2H,m),7.16-7.29(1H,m),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.42-7.63(2H,m),8.05(1H,s),11.33(1H,s),11.68(1H,s)mp:84-85℃IR:1666cm-1測試?yán)褂胐b/db小鼠測試降血漿葡萄糖活性測試化合物
3-(1-溴萘-2-基甲基)-5-((5-氯-2-苯硫基磺酰基)氨基甲?；?-2-甲基吲哚(化合物(23))所用動物商購5周齡的雌性小鼠[C57BL/KsJ-dbm db+/db+,C57BL/KsJ-dbm+m/+m(Jackson實(shí)驗(yàn)室)]并保存2-3周。然后將這些小鼠用于測試。試劑的制備使用研缽將測試化合物與粉狀食物(CE-2，由Nippon Clea制成)混合?；旌媳壤秊?.01％。將混合的食物給每組每周改變兩次。記錄喂養(yǎng)量和剩余量并根據(jù)兩者之差來計(jì)算攝入量。測試方案根據(jù)體重、血漿葡萄糖和血漿甘油三酯的濃度給所述的雌性db/db小鼠分組。然后將含有所述測試化合物的混合物對小鼠給藥14天(8-10周齡)。在第7天和第14天清晨，使用肝素化玻璃毛細(xì)管(追蹤肝素化毛細(xì)管)從眼眶靜脈叢中采血并通過離心分離獲得血漿級分。在第0天和第14天時(shí)測血漿葡萄糖、甘油三酯和胰島素濃度并在第7天時(shí)測定血漿萄萄糖和甘油三酯的濃度。在第0天、第7天和第14天時(shí)測體重。在采血完成后，使用CO2氣處死小鼠。測定方法通過葡糖氧化酶法(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd制備GlucoseCII-Test Wako)、使用10-15μ/的血漿來測定血漿萄萄糖。通過GPO-對氯苯酚法(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd制備Triglyceride G-Test Wako)或GPO-DAOS法(TriglycerideE-Test Wako)、使用10-15μ/的血漿來測定血漿甘油三酯。在采血后立即進(jìn)行上述測定。通過放射免疫測定法(由CabiPharmacia制備Phadesef胰島素RIA試劑盒)、使用20μl的血漿(可以儲存在-20℃下)來測定血漿胰島素濃度。結(jié)果將各組db/db小鼠與+/+小鼠之間的血漿萄萄糖和血漿甘油三酯濃度之差定為100％并計(jì)算經(jīng)給予所述測試化合物的組中血漿葡萄糖和血漿甘油三酯濃度的下降比例(％)。結(jié)果是當(dāng)給予的測試化合物的劑量為3.2mg/kg時(shí)，降血糖活性為19％，而降TG濃度的活性為9％。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了新型吲哚衍生物及其藥物上可接受的鹽。這些化合物及其藥物上可接受的鹽具有降低血糖水平活性或抑制PDE5的活性并可用于預(yù)防和治療葡萄糖耐量異常；糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性壞疽、糖尿病性關(guān)節(jié)病；糖尿病性骨質(zhì)稀少、糖尿病性腎小球硬化癥、糖尿病性腎病、糖尿病性皮膚病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病性視網(wǎng)膜病等)；胰島素抗性綜合征(例如胰島素受體病、Rabson-Mendenhall綜合征、矮妖精貌綜合征、Kobberling-Dunnigan綜合征、Seip綜合征、Lawrence綜合征、庫欣綜合征、肢端肥大癥等)；卵巢多發(fā)性囊腫綜合征；高血脂癥；動脈硬化；心血管疾病(例如心絞痛、心衰等)；高血糖癥(例如糖代謝異常諸如進(jìn)食障礙等)；高血壓；肺動脈高血壓癥；充血性心力衰竭；腎小球病(例如糖尿病性腎小球硬化癥等)；管狀間質(zhì)病(例如由FK506、環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎病等)；腎衰竭；血管狹窄(例如經(jīng)皮血管成形術(shù)后的血管狹窄)；末梢血管??；大腦出血；慢性可逆性梗塞(例如支氣管炎、哮喘(慢性哮喘、過敏性哮喘))；自身免疫性疾?。贿^敏性鼻炎；蕁麻疹；青光眼；以腸蠕動障礙為特征的疾病(例如過敏性腸病綜合征等)；陽痿(例如器質(zhì)性陽痿、精神性陽痿等)；腎炎；惡病質(zhì)(例如由與諸如癌癥、結(jié)核、內(nèi)分泌障礙、AIDS等這樣的慢性疾病有關(guān)的脂解、肌溶解、貧血、浮腫、厭食等所導(dǎo)致的進(jìn)行性體重下降)；胰腺炎或PTCA后再狹窄。
權(quán)利要求
1．一種由通式(Ⅰ)代表的吲哚衍生物或其鹽 其中R1代表芳基低級烷基，所述的芳基可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代，該基團(tuán)選自下列基團(tuán)組成的組鹵原子、芳基、雜環(huán)基、芳基低級烷基、芳基低級鏈烯基、鹵代低級烷基、低級環(huán)烷基-低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基-低級烷基、芳基低級炔基、芳氧基低級烷基、芳基低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基和鏈烯基；且R2代表低級烷基、低級鏈烯基、芳基或雜環(huán)基，它們各自可以被鹵原子、低級烷基、低級鏈烯基或芳基所取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其鹽，其中R1是鹵代芳基低級烷基，所述的芳基可以被鹵代低級烷基、低級環(huán)烷基低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基低級烷基、芳基低級炔基、芳氧基低級烷基、低級硫代烷基、低級烷氧基或低級鏈烯基所取代。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物或其鹽，其中所述的衍生物選自下列物質(zhì)組成的組3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(叔丁硫基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯乙炔基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲酰基)吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(2-苯基乙基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(芐氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-苯基-芐基)-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基-吲哚、3-(2-氯-4-苯基芐基)-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚、3-((1-溴-萘-2-基)甲基)-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?-氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-((1-溴萘-2-基)甲基)-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)甲基)-2-甲基-5-((4-甲苯)磺?；?氨基甲?；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺?；被柞；?吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲酰基)-2-甲基吲哚、3-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-5-(4-戊烯磺?；被柞；?吲哚、5-((5-氯-2-噻吩磺酰基)氨基甲?；?-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚、5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?-3-(2,4-二氯芐基)-2-甲基吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-氯-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((5-溴-2-噻吩磺?；?氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((4-乙烯基)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-5-((1-戊烯)磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(環(huán)己基氧基甲基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(4-甲苯磺?；被柞；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚、3-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-5-(1-戊磺酰基氨基甲?；?吲哚等。
4．一種用于預(yù)防和治療疾病的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的吲哚衍生物或其鹽作為活性組分，所預(yù)防和治療的疾病包括葡萄糖耐量異常；糖尿?。惶悄虿〔l(fā)癥；胰島素抗性綜合征；卵巢多發(fā)性囊腫綜合征；高血脂癥；動脈硬化；心血管疾?。桓哐前Y；高血壓；肺動脈高血壓癥；充血性心力衰竭；腎小球?。还軤铋g質(zhì)??；腎衰竭；血管狹窄；末梢血管?。淮竽X出血；慢性可逆性梗塞；自身免疫性疾??；過敏性鼻炎；尋麻疹；青光眼；以腸蠕動障礙為特征的疾病；陽痿；腎炎；惡病質(zhì)；胰腺炎或PTCA后再狹窄。
5．一種制備權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物的方法，該方法包括下列步驟(a)使通式(2)的化合物、其中R3代表低級烷基 與R1的鹵化物或硅烷和對應(yīng)于R1的醛反應(yīng)，其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；(b)水解步驟(a)中獲得的通式(3)的化合物 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；和(c)使羧基活化劑且隨后使氨磺酰與步驟(b)中獲得的通式(4)的化合物反應(yīng) 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義。
6．一種制備權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物的方法，該方法包括下列步驟(a)使通式(2)的化合物、其中R3代表低級烷基 與R1的鹵化物或硅烷和對應(yīng)于R1的醛反應(yīng)，其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；(b)水解步驟(a)中獲得的通式(3)的化合物 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；(g)使鹵化劑與步驟(b)中獲得的通式(4)的化合物反應(yīng) 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；和(h)使氨磺酰與步驟(g)中獲得的通式(8)的化合物反應(yīng) 其中Z代表鹵原子且R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義。
7．一種制備權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物的方法，該方法包括下列步驟(a)使通式(2)的化合物、其中R3代表低級烷基 與R1的鹵化物或硅烷和對應(yīng)于R1的醛反應(yīng)，其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；(b)水解步驟(a)中獲得的通式(3)的化合物 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；(g)使鹵化劑與步驟(b)中獲得的通式(4)的化合物反應(yīng) 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；(i)使氨或氨水與步驟(g)中獲得的通式(8)的化合物反應(yīng) 其中Z代表鹵原子且R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義；和(j)使磺酰鹵與步驟(i)中獲得的通式(9)的化合物反應(yīng) 其中R1具有與權(quán)利要求1中相同的含義。
全文摘要
本發(fā)明提供了由下列通式(Ⅰ)代表的一種新型吲哚衍生物或其鹽,式中R
文檔編號C07D409/10GK1303371SQ9980688
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月6日
發(fā)明者山崎則次, 井本隆文, 奧照夫, 茅切浩, 尾野村治, 平邑隆弘 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社