專利名稱：天冬苯丙二肽酯的有機鹽的制備和純化的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種通過在液體介質中制備并通過固體液體分離從而以濕固體產(chǎn)物的形式分離和隨后干燥來制備固體和干燥形式的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明，獲得干燥形式的穩(wěn)定性提高的，尤其是在其鹽暴露于升高的溫度下顯示形成乙酰乙酰胺危險性降低的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽。本發(fā)明還涉及新的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽。
天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽為一種增甜劑，具有以重量計時糖的約200倍的增甜能力，它尤其適用于粉末混合物、口香糖、糖果和干食品中，尤其是除增甜劑外還用于各種包含如醛等的化合物的產(chǎn)品中，其中這些化合物可能與增甜劑，如天冬苯丙二肽酯發(fā)生不期望的反應。
天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽由強增甜劑天冬苯丙二肽酯,α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(下文也稱為APM)和雙氧噁噻嗪酸組成，其中前者被已知有很長時間。雙氧噁噻嗪酸為來源于強增甜劑雙氧噁噻嗪鉀的酸，其中該鉀鹽結構式為6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3K)-酮-2,2-二氧化物(下文也稱為AceK)，它也被已知有很長時間。雙氧噁噻嗪酸在下文還被稱為AceH,APM和AceH的鹽還被稱為APM.Ace。
具有極好熱穩(wěn)定性和低吸濕性形式的APM.Ace的制備公開在EP-A-0768041中。在公開在EP-A-0768041中的APM.Ace的制備方法中，該鹽作為在液體介質中進行的反成鹽(trans-salification)過程的結果以固體的形式獲得。作為使用的反應體系(通常為淤漿)中的成分，具體由(ⅰ)天冬苯丙二肽酯，(ⅱ)無機鹽，例如雙氧噁噻嗪酸的鉀鹽和(ⅲ)強酸，例如鹽酸組成。所述成分可被以任何所需的順序加入至反應體系中，體系被穩(wěn)定地保持運動并維持可攪拌狀態(tài)，這樣產(chǎn)生相對均勻的組分分布，并可沒有不希望的太高的局部酸濃度。如所述申請中所描述的，通常通過相對快速的方法，優(yōu)選在含水介質中，在-20℃-+90℃范圍的溫度下進行根據(jù)所述專利申請的APM.Ace的制備。從所述專利申請的說明書中可知在反應中組分加入的順序以及開始的固體APM.Ace以淤漿形式獲得的方式不是關鍵。EP-A-0768041沒有提供有關回收、干燥和/或進一步純化形成的APM.Ace的信息。所述專利申請中描述的方法以及進一步使用的標準的方法，如用冰水洗滌過濾得到的固體，完全滿足獲得在鹽的APM部分的熱性質方面具有極好熱穩(wěn)定性的產(chǎn)物的要求。
EP-A-0768041特別注意到鹽的APM部分的熱穩(wěn)定性，因為已知APM的熱穩(wěn)定性通常低于AceK。順便說明地是，還已知對應于AceK的酸，雙氧噁噻嗪酸(AceH)，它本身具有比例如AceK更低的穩(wěn)定性。APM.Ace中的Ace部分以與在AceK中相同的方式存在，因此，從未注意APM.Ace中的Ace部分的任何分解產(chǎn)物。
根據(jù)EP-A-0768041，當在120℃加熱1小時，或在70℃加熱70小時，發(fā)生小于0.5％的分解時，APM.Ace(干燥形式)具有良好的熱穩(wěn)定性。從所述專利申請的表中明顯可見，僅在甲醇中進行的比較實驗1C和1D中，APM.Ace的Ace部分的分解是明顯的。
然而，同時很明顯，在以干燥形式長時間地暴露于升高的溫度時，特別是-這在下文被認作標準條件-例如，80℃，48小時，甚至在根據(jù)EP-A-0768041的方法制備的干燥APM.Ace的低含濕量下，在APM.Ace中形成可檢測的乙酰乙酰胺濃度，即比以APM.Ace的干重為基礎的10ppm的檢測極限高的濃度。乙酰乙酰胺在下文還被稱為3A。
由于毒理原因，在食品以及由此在食品中使用的物質中，特別是乙酰乙酰胺被限制在低濃度。參考歐洲藥典(增刊，1998)乙酰乙酰胺部分，例如，最大允許濃度為1250。因此，在本文中，根據(jù)申請人它被認為是重要的，還因為同時申請人已證實乙酰乙酰胺的形成是自動催化進行的，即濃度越高，進行得越快-防止在APM.Ace中可檢測濃度的3A的形成。
本發(fā)明的目的是解決上述問題，尤其是針對防止或阻止APM.Ace中3A的形成。
出乎意料地，本發(fā)明達到此目的，天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽以濕固體結晶產(chǎn)物形式獲得，該產(chǎn)物干燥后產(chǎn)生具有一定顆粒大小分布的干燥形式的產(chǎn)物，其中至少10wt.％的顆粒大于200μm。
干燥形式的具有一定的顆粒大小分布(下文還稱為p.s.d.)，其中至少10wt.％的顆粒大于200μm的APM.Ace為這種干燥形式時滿足所設定的標準，即，干燥形式長時間暴露于升高的溫度，即80℃,48小時時，以APM.Ace的干重為基礎，APM.Ace不可以有高于10ppm的3A含量。
在低于80℃的溫度下，例如70℃，根據(jù)申請人的觀察，APM.Ace中3A的形成更慢，甚至在更低的溫度下，其形成的影響幾乎是可以忽略的。例如，APM.Ace(根據(jù)本發(fā)明制備)60℃貯存12個月不會產(chǎn)生可檢測的3A的濃度，而未根據(jù)本發(fā)明制備的APM.Ace在60℃貯存1個月已含有10-20ppm的3A。APM.Ace在40℃貯存一年時，在開始不含3A的APM.Ace中沒有形成可檢測量的3A。
根據(jù)申請人，3A的形成現(xiàn)可解釋為存在的微量AceH反應的結果。在(2分子)水的影響下，乙酰乙酰胺-N-磺酸可由(1分子)AceH形成，尤其是隨后該酸可反應形成乙酰乙酰胺。申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)此反應自動催化進行。
注意到-也象所述EP-A-0768041所述-如果這以類似于ES-A-8604766所述的方法制備，APM.Ace的含濕量通常高于根據(jù)EP-A-0768041的方法。在這種情況下，在貯存和長時間加熱的條件下，形成3A的上述問題從而更大。
干燥形式的APM.Ace的顆粒大小分布(p.s.d.)可以本領域技術人員通常采用的任何方式確定。一個非常簡單的確定干燥形式的具有200μm或更大的顆粒大小的APM.Ace的重量百分比的方法包括以常規(guī)方式在具有200μm篩目大小的篩上篩選一定量的，如10g量的APM.Ace，測定留在篩上的重量部分。取決于制備APM.Ace的方法，干燥形式的APM.Ace在該專利申請中被理解當APM.Ace以濕淤漿獲得時，在溫和條件下正常干燥后的APM.Ace，或當APM.Ace通過從溶液中蒸發(fā)回收時，使用旋轉蒸發(fā)儀正常蒸發(fā)后的APM.Ace。
申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在描述的APM.Ace制備方法中至今沒有獲得干燥形式時其中至少10wt.％的顆粒大于200μm的p.s.d.的產(chǎn)物。在本發(fā)明的研究框架中，發(fā)明人證實為了獲得干燥形式時至少10wt.％的顆粒大于200μm的p.s.d.的APM.Ace，遵循特殊的方法，它們將在下面予以描述。
因此，EP-A-0768041確實描述了大量制備APM.Ace的實驗，但在所有情況下，獲得APM.Ace的反應或者在室溫下進行(對于使用的各種成分采用各種加入順序)，或當反應在升高溫度下，例如50℃進行反應時，所有反應組分通常以全部使用量加入。申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所有這些描述方法導致形成干燥形式時其中少于10wt.％的顆粒大于200μm的p.s.d.的APM.Ace。在所引用的文獻中，沒有任何指示預期關于干燥形式的APM.Ace的穩(wěn)定性，更不用說關于形成3A的穩(wěn)定性由于p.s.d.的變化，尤其是由于至少10wt.％的顆粒大于200μm的p.s.d.的任何作用效果。
注意到如果根據(jù)ES-A-8604766(附帶地，它未描述形成APM.Ace的實施例)的方法制備APM.Ace,APM.Ace的分離將通過從有機溶劑中的蒸發(fā)來進行。這可能首先導致形成非晶形物質，它與具有至少10wt.％的顆粒大于200μm的p.s.d.的結晶產(chǎn)物無論如何不具有可比性。
然而，既然由于EP-A-0768041確實涉及顆粒大小，這里注意到對于顆粒大小，所述專利申請僅確定了與所需甜味釋放和與粉末混合物中的分離作用的相互關系。然而，沒有任何教導是關于對于可能形成3A的穩(wěn)定性的影響效果。
特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的APM.Ace以濕固體結晶產(chǎn)物獲得，該產(chǎn)物在干燥后產(chǎn)生具有至少15wt.％，甚至更優(yōu)選至少25wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的產(chǎn)物。
對于在液體介質中制備本發(fā)明使用的APM.Ace，可使用任何適宜的方法，前提是確保開始獲得的，即緊位于干燥步驟之前獲得的固體APM.Ace，滿足現(xiàn)發(fā)現(xiàn)為必需的p.s.d.分布，即為干燥形式時它具有至少10wt。％的顆粒大于200μm的p.s.d.。這些方法的實施例概括性地描述在EP-A-0768041中。為了對可用于這些方法中的液體介質和條件以及固體-液體分離方法的進一步解釋，因而也可參考所述專利申請的內容。為了獲得干燥后產(chǎn)物中至少10wt.％的顆粒大于200μm的濕固體結晶APM.Ace，應遵循的特殊之處將在下面予以說明。
發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果在APM.Ace制備中順序進行下面步驟可獲得穩(wěn)定性提高的，尤其是有關形成3A時的APM.Acea)在40-65℃溫度下，優(yōu)選約50℃下，在含水介質中，全部或部分地(即使用的該鹽總量的至少5wt.％，但多數(shù)至少40wt.％)加入在產(chǎn)生APM.Ace的反應中需要的一定量的AceH的無機鹽，例如和優(yōu)選AceK，如果需要，進行攪拌；b)隨后，在相同的溫度和攪拌或連續(xù)攪拌下，加入約2-50％量的APM，以相對于a)中使用的AceH的無機鹽的摩爾量計算作為摩爾量；可迅速加入，也可以以較小的分批進行；通常在此步驟中加入將要使用的APM總量的約10-30wt.％；c)接著，再在相同的溫度和連續(xù)攪拌下，在例如半小時中逐漸或以小份加入強酸，例如鹽酸溶液，使用的量是加入的強酸的總量，相對于b)中加入的APM是少量摩爾不足量的，例如不足量為5-10％；d)在下一個步驟中，再在相同的溫度和連續(xù)攪拌下，如果需要，再進一步一次性或分批加入AceH的無機鹽，并進一步加入APM和強酸，任選APM與該強酸的鹽的形式，逐漸進行加入，一直確保使用的APM的總量保持低于AceH的無機鹽的量，這些物質被一起或分別加入，相互之間在不同程度上等量，繼續(xù)加入直至使用的APM的總量約等于AceH的無機鹽的總加入量；e)接著，仍然在相同溫度和連續(xù)攪拌下，繼續(xù)逐漸加入強酸直至相對于加入的APM的總量不再不足。
在此過程中，尤其優(yōu)選確保f)步驟c)和d)以及還任選e)在反應中控制pH下進行，所述pH通過使用在反應溫度下校準的pH計測定且pH盡可能長時間地保持在高于3的水平；這可以例如通過將加入強酸的速度控制在較低值來進行；g)在所述溫度下，從開始加入強酸至加入強酸結束的停留時間為至少1小時；和h)在形成APM.Ace期間，連續(xù)攪拌反應體系，這樣在反應期間完全沒有形成不能很好攪拌的粘性淤漿，這樣一直存在可攪拌的淤漿。這防止出現(xiàn)由于強酸局部過高濃度引起的所謂的熱點，這可能在反應期間導致形成可檢測量的3A。
在進行上述步驟后，在所使用的溫度下，形成的APM.Ace可以以溫固體產(chǎn)物的形式從液體反應介質中分離。另一方面，在將形成的固體APM.Ace以濕固體結晶產(chǎn)物從液體反應介質中分離之前，可首先讓反應體系冷卻至室溫，或甚至通過一些其他的冷卻步驟，也可冷卻至5-20℃的范圍。
優(yōu)選在溫和條件下對由此分離的濕固體結晶APM.Ace進行干燥，也就是說，在60℃或更低的溫度下，優(yōu)選約50℃，任選稍微減壓或通入惰性氣體。優(yōu)選地，APM.Ace被干燥至按相對于干燥產(chǎn)物的總量計算0.1wt.％或更低的含濕量。
當APM.Ace根據(jù)上面的說明和合成步驟(例如反成鹽步驟中的)中的反應條件制備和選擇隨后的干燥以致形成干燥后產(chǎn)生其中至少10wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的APM.Ace產(chǎn)物時，不僅在合成中，而且在長時間的加熱中形成3A的危險性被限制在幾乎最小。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，在干燥前，將APM.Ace進行一個或多個步驟的洗滌操作，至少這些洗滌操作的最后一次用具有pH 8或更高的堿性水溶液進行，其中在遵循上面步驟時APM.Ace以干燥后產(chǎn)物中至少10wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的濕固體結晶產(chǎn)物的形式得到。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個特殊的具體實施方案中，可以進行一個或多個步驟的洗滌操作，應理解在所有情況下，最后的洗滌步驟使用pH 8或更高的堿性溶液進行。如果進行一個步驟的洗滌操作，并因此馬上使用該堿性溶液進行洗滌，那么對洗滌出存在于產(chǎn)物中的無機鹽應予以特別的關注。在此情況下，將需要堿性更強的洗滌液體以獲得相同的洗滌結果。
作為具有pH 8或更高的堿性水溶液，原則上可選擇在使用的濃度下產(chǎn)生pH 8或更高的溶液的任何無機或有機化合物溶液。在該專利申請涉及pH的地方，在所有情況下，討論的溶液的pH指在室溫(20℃)使用校準的pH計所測定的值。對于本領域技術人員來講，顯然在本發(fā)明中未使用以不希望的方式與APM.Ace反應，或使用后在獲得的產(chǎn)物中留下不希望的污染物或不希望的氣味或味道性質的堿。優(yōu)選地，使用在回收的APM.Ace中不留下或留下極少殘余物的堿。
可用于本發(fā)明中的堿性水溶液的堿的實例包括無機氫氧化物，如堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如鈉、鉀、鈣和鎂氫氧化物，但是例如還有氫氧化銨，以及有機堿，例如苯甲酸鈉或鉀，和適用于制備食品的類似的堿。
堿性水溶液優(yōu)選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀溶液。
優(yōu)選地，使用pH 8-13的堿的水溶液進行堿性洗滌步驟，尤其是使用pH為約10.5-約11.5范圍的堿水溶液。如果選擇極高的pH，例如13.5或更高的pH，存在APM.Ace中的APM開始外消旋和/或發(fā)生不希望的副反應，如酯水解或二酮哌嗪的形成程度增加的危險性。如果用于洗滌操作的堿性水溶液的pH被選擇低于8，洗滌操作的作用太小。
通常，用于洗滌步驟的堿性溶液的溫度將不高于20℃，優(yōu)選在15-5℃的范圍內。洗滌步驟本身也優(yōu)選在上述用于堿性溶液的溫度下進行。這防止洗滌操作中的不必要的溫度變化。當進行洗滌操作的溫度較高時，經(jīng)母液分離損失的所需產(chǎn)物的量將增加。事實上從母液中除去的溶解的APM.Ace的量可被回收，但是這需要不必要的另外處理步驟。
用于堿洗滌步驟的時間，即在堿性溶液存在下回收的固體APM.Ace的停留時間不是十分關鍵。本領域技術人員可容易地確定洗滌操作的最佳條件。顯然，隨著堿洗滌操作進行更長的時間，分解和/或形成不希望的副產(chǎn)物的危險性增加。通常，APM.Ace與堿性溶液接觸至少數(shù)秒，通常不超過數(shù)分鐘，例如2-20分鐘。用于堿洗滌操作的時間顯然對于本領域技術人員來講部分取決于洗滌的APM.Ace的量和所用設備，在此期間存在于濕晶體餅中的液體介質事實上被堿性溶液替代。
堿性溶液的洗滌操作以及任何在前的洗滌操作可使用本領域技術人員已知的任何晶體洗滌方法進行。在一個具體實施方案中，通過固體-液體分離，例如水平濾布獲得的APM.Ace晶體塊在相同的濾布上以堿性洗滌液體處理，任選同時在濾布上使用超壓或在濾布下使用負壓，通過首先在晶體塊的頂部的(小)層使用它，接著通過濾布和過濾器排出它。濾布也可裝在離心機中。
在根據(jù)本發(fā)明用堿性溶液進行洗滌步驟之前，優(yōu)選首先至少進行一次水洗滌步驟。這使得可以限制根據(jù)本發(fā)明所需的堿性洗滌水的量以及由于堿性洗滌步驟本身造成的任何副產(chǎn)物的形成。如果需要，在借助于本領域技術人員已知的其他方法干燥濃縮APM.Ace之前，還可將根據(jù)本發(fā)明的堿性洗滌步驟重復一次或多次以獲得所需的干燥產(chǎn)物。
用于根據(jù)本發(fā)明方法的堿性洗滌液的量通常不是關鍵。優(yōu)選地，使用相對于APM.Ace(以干重計)的量的至少10wt.％(重量計)的堿性水溶液。洗滌液體的最佳量可簡單地由本領域技術人員確定，它取決于制備APM.Ace的方式以及取決于所取的條件和進行堿性洗滌步驟的設備。例如濕晶體塊的殘留含濕量越低，需要使用的堿性洗滌液的量越低。
本發(fā)明還涉及具有至少10wt.％的顆粒大于200μm，尤其至少15wt.％，更尤其至少25wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布和任選還在于燥前經(jīng)過堿性洗滌操作處理的干燥的結晶APM.Ace。根據(jù)上面，濕的固體結晶APM.Ace可以以任何已知的方式干燥。尤其是當根據(jù)在含水介質中進行制備的上述EP-A-0768041的那些具體實施方案制備APM.Ace，同時遵循上面關于用來獲得干燥時產(chǎn)生具有至少10wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的產(chǎn)物的濕固體結晶產(chǎn)物的措施時，獲得具有特別好的熱穩(wěn)定性，極低的殘留含濕量以及極低吸濕性，同時還具有在升高溫度下以干燥形式長時間貯存時形成3A的危險性大大降低的干燥的APM.Ace。
因此根據(jù)本發(fā)明的方法，提供一種穩(wěn)定性增加的，尤其是在涉及干燥形式的APM.Ace長時間暴露于升高的溫度的條件，即80℃，48小時下，可能形成3A時穩(wěn)定性增加的新的改進形式的APM.Ace。在這種新的改進形式的APM.Ace中，在所述暴露時，3A的含量保持低于以APM.Ace干重為基礎的10ppm的檢測極限。
因此，該新APM.Ace特征在于在80℃溫度下，將干燥形式的APM.Ace加熱48小時時，其乙酰乙酰胺含量相對于APM.Ace的干重保持低于10ppm。APM.Ace的其他性質對應于在本發(fā)明之前使用的APM.Ace制備方法中獲得的產(chǎn)物的性質。該新產(chǎn)物本身僅在形成3A的危險性方面不同于現(xiàn)有技術的產(chǎn)物。
現(xiàn)將參考下面實施例和比較實施例說明本發(fā)明。實施例決不限制本發(fā)明。
使用HPLC(高效液相色譜)技術進行所有分析，特別是梯度洗脫方法。所有情況下的注射體積為250微升；總的運行時間為50分鐘，流速為1.5ml/分鐘。
設備恒溫控制柱加熱爐，設置為20℃(Hewlett Packard HP1090)；柱長250mm，內徑4mm，填充有LiChrospher 100 RP-18(5微米顆粒；Merck)；可變波長檢測器(Spectra physics,Spectra200),300nm UV檢測。3A的檢測極限約為10ppm(相對于干燥的APM.Ace的干重)。
流動相來自下面的組分，即；(1)二次蒸餾水(2)甲醇，HPLC級(Chromasolv；Riedel de Haen 34860)(3)硫酸氫四丁基銨(TBAHS)；Fluka 86875(4)0.1M氫氧化鉀水溶液，制備三種溶劑(A,B,C)，其具有下面組分
使用洗脫梯度如下
使用裝有ROSSCombination pH electrode 8155SC的KnickPortamess752 Calimatic pH計進行pH值的測定。
實施例Ⅰ在殼體溫度為50℃的1升結晶器中攪拌混合下面組分466g軟化水，141g AceK(0.70摩爾)和65g APM(0.21摩爾；含濕量4％)。接著使用移液管在25分鐘中滴加33％鹽酸水溶液直至pH為3.5。隨后，每5分鐘加入5g APM(總共另外加入150g，或0.49摩爾)，通過滴加另外的鹽酸溶液將pH控制為3.5。加入所有APM后，加入最后量的33％的鹽酸，這樣加入了總共77g33％的鹽酸(0.70摩爾)。實驗開始3小時后，開始冷卻(10℃低溫恒溫器)。冷卻3小時后，總共獲得716g淤漿。用壁溫為10℃的冷卻的Büchner漏斗過濾淤漿，接著洗滌兩次，每次使用180ml 10℃的軟化水，通過固體KOH將其pH升至11.0。收集的濕塊的含濕量為19.2wt％。50℃下，在流化床中將濕塊干燥1小時。干燥后含濕量為小于0.1wt.％。41.6wt.％的顆粒大于200μm?？勺C實在此產(chǎn)物中沒有乙酰乙酰胺(3A)。
將干燥產(chǎn)物80℃保持48小時，此后，再次測定3A含量?？蓹z測仍然沒有3A。60℃貯存13周，甚至貯存1年后，仍未能檢測到3A。
實施例Ⅱ在殼體溫度為50℃的30升結晶器中攪拌混合10kg軟化水和3.015kg AceK。20分鐘后，加入1.3kg APM(含濕量為4％)。30分鐘后，開始加入33％鹽酸水溶液?？偣布尤?.646kg鹽酸水溶液。大約1小時后，加入24wt.％鹽酸水溶液和28.3wt.％的全部量的APM。接著，每5分鐘加入165g APM。3小時后，總共加入4.6kg APM，并還加入了全部鹽酸水溶液。實驗開始3小時后，開始冷卻(低溫恒溫器設置為10℃)。冷卻2小時后，淤漿的溫度為11℃。以每份1.75kg用壁溫為10℃的冷卻的Büchner漏斗過濾淤漿。
用2×200ml 10℃軟化水洗滌其中的的兩份；其余份首先用200ml軟化水洗滌，接著用pH被用固體KOH升至10.7的200ml軟化水洗滌。將750g的各份在50℃的流化床中干燥1小時。干燥后，含濕量小于0.1wt.％。約31wt.％的顆粒大于200μm。在這些部分中未能檢測到乙酰乙酰胺。
將干燥產(chǎn)物部分的樣品80℃保持48小時，此后，再次測定3A含量。在沒有一種情況下可檢測到3A。60℃貯存13周后，甚至1年后，沒有3A可被檢測到。
比較實施例A向壁溫20℃的25升結晶器中加入20升軟化水，并向其中加入6.03kg AceK(30摩爾)。將恒溫箱的殼溫設置為50℃，這樣在實驗中結晶器的溫度逐漸升高。此外，在2分鐘中，攪拌加入3.07 kg APM(10摩爾；含濕量4％)。在整個加入APM期間，以35g/min的速率加入33％的鹽酸溶液。9分鐘后，不能再攪拌反應混合物，此后，另外加入5kg水。10分鐘后，可再攪拌混合物。另外10分鐘后，加入500gAPM。接著20分鐘中每5分鐘加入一份500g APM。隨著反應混合物再次稠化，15分鐘停止加入APM。然后，30分鐘中每5分鐘加入一份500g APM，接著加入最后一份630g APM。加入的APM的總量為9.2kg(30摩爾)，加入的鹽酸溶液的總量為3.3kg(30摩爾)。隨后，將恒溫箱設置為10℃。冷卻3小時后，結晶器溫度為22.8℃，以每份3升離心淤漿。每份洗滌兩次，每次使用300ml 20℃軟化水。收集的溫塊的含濕量為5.7wt.％。50℃下，以低速率(約70rpm)在葉片式干燥器中將濕塊干燥3小時。獲得總量為12.25kg干燥的APM.Ace。干燥后的含濕量小于0.1wt.％。約2.8wt.％的顆粒大于200μm。在此產(chǎn)物中未能檢測到乙酰乙酰胺(3A)。
將干燥產(chǎn)物80℃保持48小時，此后，再次測定3A含量。此時，3A的含量為17ppm。
將干燥的APM.Ace樣品40℃貯存14周后，在產(chǎn)物中未能檢測到3A。
將干燥APM.Ace 60℃貯存1個月后，發(fā)現(xiàn)3A為17ppm。60℃貯存13周后，3A的濃度增加為32ppm。
比較實施例 B在1升結晶器中攪拌混合688g軟化水，141g AceK(0.70摩爾)和215g APM(0.70摩爾；含濕量4％)。接著，加熱至50℃，用移液管在33分鐘內滴加127.7g 20％鹽酸水溶液。開始形成不易攪拌的淤漿；后來變稀。加入鹽酸水溶液后，開始冷卻(低溫恒溫器設置為10℃)。冷卻2小時后，用壁溫為10℃的冷卻的Büchner漏斗過濾全部淤漿，接著洗滌兩次，每次使用10℃ 180ml軟化水。收集的濕塊的含濕量為34wt.％。將濕塊在50℃的流化床中干燥1小時。干燥后，含濕量小于0.1wt.％。8.7wt.％的顆粒大于200μm。
將干燥產(chǎn)物80℃保持48小時，此后，再次測定3A含量。可檢測到3A。
權利要求
1．一種通過在液體介質中制備并通過固體液體分離從而以濕固體產(chǎn)物的形式分離和隨后干燥來制備固體和干燥形式的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽的方法，特征在于天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽以濕固體結晶產(chǎn)物獲得，其中該產(chǎn)物干燥后產(chǎn)生具有至少10wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的干燥形式的產(chǎn)物。
2．根據(jù)權利要求1的方法，特征在于天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽以濕固體結晶產(chǎn)物獲得，其中該產(chǎn)物干燥后產(chǎn)生具有至少15wt.％，特別是至少25wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的產(chǎn)物。
3．根據(jù)權利要求1或2的方法，特征在于連序地通過下面步驟制備天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽a)在40-65℃溫度下，優(yōu)選約50℃下，在含水介質中，加入在產(chǎn)生天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽(APM.Ace)的反應中所需要的全部或部分量的雙氧噁噻嗪酸(AceH)的無機鹽，如果需要，進行攪拌；b)在相同的溫度，攪拌或連續(xù)攪拌下，加入約2-50％量的APM，以相對于用于a)中使用的AceH的無機鹽的摩爾量計算作為摩爾量；c)在相同的溫度和連續(xù)攪拌下，向反應體系中緩慢加入強酸，加入的強酸的總量為相對于b)中加入的APM為少量的摩爾不足量；d)如果需要，在相同的溫度和連續(xù)攪拌下，相互之間在不同程度上等量地加入另外量的AceH無機鹽并緩慢進一步加入APM和強酸，一直確保加入的APM的總量保持低于AceH的無機鹽的量，直至使用的APM的總量約等于AceH的無機鹽的總加入量；e)在相同溫度和連續(xù)攪拌下，繼續(xù)緩慢加入強酸直至相對于加入的APM的總量不再不足。
4．根據(jù)權利要求3的方法，特征在于步驟c)和d)以及任選e)在反應時進行pH控制以使所述pH盡可能長時間地保持在高于3的水平。
5．根據(jù)權利要求3或4的方法，特征在于在所述溫度下的從開始加入強酸至加入強酸結束的停留時間為至少1小時。
6．根據(jù)權利要求3-5任一項的方法，特征在于在形成天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽期間以在整個反應中存在可攪拌淤漿的方式攪拌反應體系。
7．根據(jù)權利要求3-6任一項的方法，特征在于形成的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽被以濕固體結晶產(chǎn)物的形式從液體介質中分離，接著在60℃或更低溫度，優(yōu)選約50℃下進行干燥。
8．根據(jù)權利要求7的方法，特征在于將天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽干燥至以相對于干燥產(chǎn)物的總量計算有0.1wt.％或更低的含濕量。
9．根據(jù)權利要求3-8任一項的方法，特征在于在液體介質中制備天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽以及從液體介質中通過固體-液體分離以濕固體產(chǎn)物分離獲得的固體形式的產(chǎn)物在干燥前進行一個或多個步驟的洗滌操作，至少這些洗滌操作的最后一次用具有pH8或更高的堿性水溶液進行。
10．根據(jù)權利要求9的方法，特征在于堿性水溶液為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的溶液。
11．根據(jù)權利要求9或10的方法，特征在于堿性水溶液pH范圍為8-13，尤其是范圍為約10.5-約11.5。
12．根據(jù)權利要求9-11任一項的方法，特征在于堿性水溶液的溫度不高于20℃，尤其是為15-5℃。
13．根據(jù)權利要求9-12任一項的方法，特征在于在不高于20℃的溫度下進行洗滌操作，尤其是15-5℃。
14．根據(jù)權利要求9-13任一項的方法，特征在于將天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽與堿性水溶液接觸至少數(shù)秒，優(yōu)選2-20分鐘。
15．根據(jù)權利要求9-14任一項的方法，特征在于在進行堿性水溶液洗滌之前，首先進行至少一次水洗滌操作。
16．根據(jù)權利要求9-15任一項的方法，特征在于使用相對于天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽的量(以干重計)至少10wt.％的堿性水溶液。
17．穩(wěn)定性增加的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽，特征在于80℃下將干燥形式的所述鹽加熱48小時后，相對于鹽的干重乙酰乙酰胺的含量保持低于10ppm。
18．干燥形式的具有至少10wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽。
19．根據(jù)權利要求18的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽，其為干燥形式，并具有至少15wt.％，尤其是至少25wt.％的顆粒大于200μm的顆粒大小分布。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽的方法,其中天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽以濕固體結晶產(chǎn)物獲得,該產(chǎn)物干燥后產(chǎn)生具有至少10wt.%的顆粒大于200μm的顆粒大小分布的干燥形式的產(chǎn)物。在現(xiàn)有技術的產(chǎn)物比較,該結晶產(chǎn)物穩(wěn)定性提高。在一個具體實施方案中,干燥前還將濕固體結晶產(chǎn)物用具有pH8或更高的堿性水溶液進行洗滌操作。本發(fā)明還涉及穩(wěn)定性增加的天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽,以致在80℃溫度下將干燥形式的所述鹽加熱48小時后,相對于鹽的干重乙酰乙酰胺的含量保持低于10ppm。為干燥形式時,該天冬苯丙二肽酯和雙氧噁噻嗪酸的鹽具有至少10wt.%,更尤其是至少25wt.%的顆粒大于200μm的顆粒大小分布。
文檔編號C07K5/075GK1304415SQ99807050
公開日2001年7月18日 申請日期1999年6月1日 優(yōu)先權日1998年6月5日
發(fā)明者C·S·斯尼德, G·M·C·瓦格曼斯, C·格勒內維爾德 申請人:荷蘭加甜劑公司