專利名稱：calcilytic化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的calcilytic化合物、含有這些化合物的藥用組合物及其作為鈣受體拮抗劑的應(yīng)用。
在哺乳動物中，胞外Ca2+處于嚴(yán)格的穩(wěn)態(tài)控制之下，并且調(diào)節(jié)各種過程，諸如血液凝固、神經(jīng)和肌肉的興奮性和適當(dāng)?shù)墓切纬?。胞外Ca2+抑制從甲狀旁腺細(xì)胞分泌甲狀旁腺激素(“PTH”)，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收并刺激C細(xì)胞分泌降鈣素。鈣受體蛋白能夠使某些特化細(xì)胞對胞外Ca2+濃度的變化應(yīng)答。
PTH是調(diào)節(jié)血液和胞外液中Ca2+穩(wěn)態(tài)的主要內(nèi)分泌因子。PTH通過作用于骨和腎細(xì)胞，提高血液中Ca2+的水平。這種胞外Ca2+的提高然后作為負(fù)反饋信號起作用，抑制PTH的分泌。胞外和PTH分泌Ca2+之間的倒數(shù)關(guān)系形成維持機體Ca2+穩(wěn)態(tài)的一種重要機制。
胞外Ca2+直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞，以調(diào)節(jié)PTH的分泌。已經(jīng)證實存在探測胞外Ca2+變化的甲狀旁腺細(xì)胞表面蛋白。參見Brown等，Nature 366:574,1993。在甲狀旁腺細(xì)胞中，這種蛋白即所述鈣受體起胞外Ca2+的受體的作用，探測胞外Ca2+離子濃度的變化，并引發(fā)功能性細(xì)胞應(yīng)答-PTH分泌。
胞外Ca2+影響各種細(xì)胞功能，綜述參見Nemeth等，Cell Calcium11:319,1990。例如，胞外Ca2+在濾泡旁細(xì)胞(C-細(xì)胞)和甲狀旁腺細(xì)胞中起作用。參見Nemeth,Cell Calcium 11:323,1990。已經(jīng)研究了胞外Ca2+對破骨細(xì)胞的作用。參見Zaidi,Bioscience Reports 10:493,1990。
已知不同的化合物模擬胞外Ca2+對鈣受體分子的效應(yīng)。calcilytic在對Ca2+受體顯示活性的有用的鈣調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、設(shè)計、修飾和/或構(gòu)建當(dāng)中用作主導(dǎo)分子。這種calcilytic可用于治療特征為一種或多種組分水平異常的各種疾病狀態(tài)，所述組分例如為諸如激素、酶或生長因子的多肽，其表達和/或分泌受一種或多種Ca2+受體的活性的調(diào)節(jié)或影響。calcilytic化合物的靶疾病包括涉及異常骨和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的疾病。
異常鈣穩(wěn)態(tài)的特征為一種或多種以下活性血清鈣異常增加或降低；鈣的尿排泄的異常增加或降低；骨鈣水平的異常增加或降低(例如通過骨鹽密度測量來評估)；飲食鈣的異常吸收；影響血清鈣水平的信使(諸如PTH和降鈣素)的產(chǎn)生和/或釋放中異常增加或降低；和由影響血清鈣水平的信使所激發(fā)的應(yīng)答的異常變化。
因此，鈣受體拮抗劑為與異常骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的疾病的藥物療法提供一種獨特的途徑，所述疾病諸如甲狀旁腺功能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Paget氏病、與惡性腫瘤和骨折愈合相關(guān)的體液血鈣過高以及骨質(zhì)疏松。
發(fā)明概述本發(fā)明包括由以下式(Ⅰ)表示的新的鈣受體拮抗劑及其作為鈣受體拮抗劑的應(yīng)用，用于治療多種與異常骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的疾病，包括但不限于甲狀旁腺功能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Paget氏病、與惡性腫瘤和骨折愈合相關(guān)的體液血鈣過高以及骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明還提供用于在動物(包括人類)中拮抗鈣受體的方法，該方法包括給予需要的動物有效量的示于以下的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供提高動物(包括人類)血清甲狀旁腺水平的方法，包括給予需要的動物有效量的示于以下的式(Ⅰ)化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物選自以下式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物 其中Y1為共價鍵、至多4個碳原子的亞烷基或亞烯基，所述亞烷基或亞烯基為未取代的或被C1-4烷基或O取代；Y2為亞甲基，為未取代的或被C1-4烷基或鹵代烷基取代；Y3為共價鍵或O、S、N-RⅣ或C1-4亞烷基-O、C1-4亞烷基-S、C1-4亞烷基-N-RⅣ；R3和R4獨立地為甲基或乙基，或一起形成環(huán)丙基；R5為芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基，所述芳基為未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2RⅣ和O-(CH2)nCO2RⅣ，其中n為0-3的整數(shù)，而RⅣ選自H、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；或R5為雜芳基或稠合雜芳基；其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫、未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、OCH3、CH(CH3)2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2RⅣ和O-(CH2)nCO2RⅣ；G為共價鍵、CHR6或C-R6，其中R6為H、OH或O(形成酮)；R7為H、OH或O-C1-4烷基；R8為H或C1-4烷基；或R7和R8一起形成酮；A和B獨立地選自一個鍵、CH2、NH、O、S和C=O，前提是或者A或者B選自CH2和NH；或A和B一起形成一個鍵；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；其中X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-4烷基、環(huán)烷基、CH2-芳基和CH2-雜芳基；前提是或者X1或者X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-雜芳基、CH2-芳基、CH2-雜芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)雜芳基和J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基、O-亞烷基或亞烯基，為未取代的或用選自以下的一個取代基取代C1-4烷基、OH、O(形成酮)、芳基、雜芳基和NR’R”，其中R’和R”獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；K選自CO2RⅣ、OH和CN。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物最好具有按照式(Ⅱ)的結(jié)構(gòu) 其中R3和R4獨立地為甲基或乙基，或一起形成環(huán)丙基；R5為芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基，所述芳基為未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3，其中RIV選自H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；或R5為雜芳基或稠合雜芳基；其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫、未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、OCH3、CH(CH3)2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；R6為H、OH或O(形成酮)；和A和B獨立地選自一個鍵、CH2、NH、O、S和C=O，前提是或者A或者B選自CH2和NH；或A和B一起形成一個鍵；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-4烷基、環(huán)烷基、CH2-芳基和CH2-雜芳基；前提是或者X1或者X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-雜芳基、CH2-芳基、CH2-雜芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)雜芳基和J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基、O-亞烷基或亞烯基，為未取代的或用選自以下的一個取代基取代C1-4烷基、OH、O(酮)、芳基、雜芳基和NR’R”，其中R’和R”獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；K選自CO2H、CO2RⅣ、OH和CN。
更優(yōu)選的是，R5為芳基或稠合芳基或者二氫或四氫芳基，所述芳基為未取代的或用選自以下的任何取代基取代OCH3、CH2CH3、鹵素、C3-6雜環(huán)烷基、CN、NO2、OCF3、CF3和CH2CF3；或R5為雜芳基或稠合雜芳基，其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫、未取代的或用選自以下的任何取代基取代OCH3、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；R6為H；和A和B獨立地選自一個鍵、CH2、NH、O、S和C=O，前提是或者A或者B選自CH2和NH，或A和B一起形成一個鍵；X1和X5選自C1、F、CN和NO2；前提是X1或X5為H；X2、X3和X4選自H、F、Cl、CN、O-芳基、O-雜芳基、CH2-芳基、CH2-雜芳基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)雜芳基或J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基、亞烯基或O亞烷基，為未取代的或用C1-4烷基、芳基、雜芳基或NR’R”取代，其中R’和R”獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；K為CO2RⅣ。
最優(yōu)選的是，R5為苯基、萘基、雜芳基或稠合雜芳基，其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫；為未取代的或用選自以下的任何取代基取代鹵素、OCH3、CF3和C1-4烷基；R6為H；和A和B獨立地選自一個鍵、CH2、O，或A和B一起形成一個鍵；X1和X5獨立地為Cl、CN或NO2；前提是X1或X5為H；X2或X3或X4為H、CN、Cl或J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基或亞烯基，為未取代的或用芳基、雜芳基或NR’R”取代，其中R’和R”選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；K為CO2RⅣ。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選的雜芳基包括未取代的和取代的喹啉、異喹啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻吩、二氫苯并噻吩和吡啶。
本文所用的“環(huán)烷基”是指可選地取代的3-7元碳環(huán)，其中任何取代基選自F、Cl、Br、I、N(RⅣ)2、SRⅣ和ORⅣ，除非另有說明。
本文所用的“雜環(huán)烷基”是指可選地取代的4、5、6或7元雜環(huán)，含有1-2個選自N、O和S的雜原子。
本文所用的“芳基”是指可選地取代的具有至少一個帶共軛π電子系統(tǒng)環(huán)的芳族基團，含有至多2個共軛或稠合的環(huán)系統(tǒng)。芳基包括碳環(huán)芳基和二芳基，所有芳基均可以可選地被取代。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。更優(yōu)選的芳基包括苯基。優(yōu)選的取代基選自鹵素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。
本文所用的“?；笔侵窩1-4烷基羰基。
本文所用的“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵并含有至多5個連接在一起的碳原子的、可選地取代的烴基。所述烯基的烴鏈可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀。任何取代基選自鹵素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。
本文所用的“炔基”是指在所述碳原子之間含有至少一個碳-碳三鍵、含有至多5個連接在一起的碳原子的可選地取代的烴基。所述炔烴基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀。任何取代基選自鹵素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，可以以外消旋形式和旋光形式存在。設(shè)想所有這些化合物和非對映體均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-苯基-2-R,S-羧基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(3-羥基)丙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-羥基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-氰基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-(羥基甲基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[l,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺?；鵠氨基]苯氧基]丙基]-1,l-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亞氨基]苯氧基]丙基]-l,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇，及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物包括(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亞氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物。
可用于本發(fā)明的最優(yōu)選化合物包括(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物。
藥學(xué)上可接受的鹽為在給予的量和濃度下為無毒的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，諸如包括硫酸、鹽酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸和奎尼酸的酸加成鹽。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可以得自諸如以下的酸鹽酸、馬來酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸和奎尼酸、
藥學(xué)上可接受的鹽也包括堿加成鹽，諸如當(dāng)存在諸如羧酸或酚的酸性官能團時包括以下堿的加成鹽芐星、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺和鋅。
本發(fā)明提供以上式(Ⅰ)化合物，它們可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備?？梢园丛摴?jié)中描述進行制備本文所述優(yōu)選化合物的總體策略。以后的實施例將說明具體化合物的合成。采用本文所述的方案作為模式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地制備本發(fā)明的其它化合物。
所有試劑和溶劑均得自商業(yè)銷售商。采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法合成原材料(例如胺和環(huán)氧化物)。
方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7 方案8 方案9 通用制備方法按方案1中所述，可以進行用來合成許多所述化合物的通用方法用合適的堿諸如碳酸鉀處理芳基醇的丙酮溶液，加熱15分鐘。加入R-縮水甘油nosylate，繼續(xù)反應(yīng)過夜，得到相應(yīng)的縮水甘油醚。在烷基醇(例如Y3為C1-4亞烷基-O)的情況下，使用強堿如NaH的DMF溶液。該方法也可以用于芳基醇。在合適的催化劑諸如LiClO4存在下，將取代的縮水甘油醚和過量胺(通常為1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺)在無水乙醇、乙腈、THF或任何其它相似溶劑中的溶液，回流下攪拌過夜。產(chǎn)物通過正相色譜純化。通過用或者氣相或者4M二噁烷溶液中的HCl處理相應(yīng)的游離堿，或用任何其它標(biāo)準(zhǔn)方法，制備鹽酸鹽。在方案2中概述了制備2-(2-芐基-4-羥基)苯基乙酸甲酯的方法。加入格氏試劑，然后脫水并氧化裂解所產(chǎn)生的雙鍵，得到二苯酮衍生物，將其脫氧和去甲基化，得到芳基醇酸及其相應(yīng)的酯。在方案3中概述了制備1-(2-氨基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-羥基-苯的方法。置換芳基氟得到二苯基醚(biphenyl ether)。將硝基還原，然后裂解所述甲基醚得到所需的芳基醇。方案4-9概述了對任何化學(xué)官能團進行合適的操作和保護，用不同丙酸/丙酸酯和丁酸/丁酸酯側(cè)鏈取代的相應(yīng)酚的通用合成方法，用類似于上述方法和試驗一節(jié)所述方法的方法，完成式(Ⅰ)的其余化合物的合成。
為了用式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療人類和其它哺乳動物，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的制藥實踐將其配制為藥用組合物。
calcilytic化合物可以通過不同的途徑給予，包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)口、局部(經(jīng)皮)或經(jīng)粘膜給予。對于系統(tǒng)給藥，最好是口服。對于例如口服，可以將所述化合物配制為常規(guī)口服劑型，諸如膠囊、片劑和液體制劑諸如糖漿、酏劑和濃縮滴劑。
或者，可以使用注射(胃腸外給藥)，例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射。對于注射，可以將本發(fā)明的化合物配制為液體溶液，最好配制為生理上相容的緩沖液或溶液，諸如鹽溶液、Hank氏溶液或Ringer氏溶液。另外，可以將所述化合物配制為固體形式，在使用之前將其再溶解或懸浮。也可以生產(chǎn)凍干形式。
系統(tǒng)給藥也可以通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方式進行。對于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥，在制劑中可以使用適于透過屏障的滲透劑。這類滲透劑是本領(lǐng)域眾所周知的，包括例如用于經(jīng)粘膜給藥的膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。另外，可以使用去垢劑促進滲透。經(jīng)粘膜給予例如可以通過鼻噴霧劑、直腸栓劑或陰道栓劑給予。
對于局部給藥，本發(fā)明的化合物可以配制為軟膏劑、油膏、凝膠或乳膏，正如本領(lǐng)域眾所周知的。
各種calcilytic化合物的待給藥量可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法，考慮以下因素來確定諸如化合物IC50、EC50、該化合物的生物半衰期、患者的年齡、身高和體重以及與患者有關(guān)的疾病。待考慮的這些因素和其它因素的重要性是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
給藥量也取決于給藥途徑和經(jīng)口的生物利用度。例如，對于經(jīng)口生物利用度低的化合物，必須給予相對高的劑量。
所述組合物最好為單位劑型。對于口服，例如可以給予片劑或膠囊，對于鼻給藥，可以給予計量氣霧劑劑量，對于經(jīng)皮給藥，可以給予局部制劑或貼劑，而對于經(jīng)粘膜給藥，可以給予頰貼劑。在所有情況下，給藥使得可以給予所述患者一個單劑量。
用于口服的每個劑量單位適當(dāng)?shù)睾?.01-500mg/Kg，最好為0.1-50mg/Kg的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，按游離堿計算。胃腸外、鼻、經(jīng)口吸入、經(jīng)粘膜或經(jīng)皮途徑的日劑量適當(dāng)?shù)睾?.01-100mg/Kg的式(Ⅰ)化合物。局部制劑適當(dāng)?shù)睾?.01-5.0％的式(Ⅰ)化合物。所述活性成分可以例如每日給予1-6次，最好1次，足以表現(xiàn)出所需活性，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易看出的。
本文所用的“治療”疾病包括但不限于防止、抑制和預(yù)防疾病。
基于受影響的細(xì)胞的可以治療或預(yù)防的疾病包括骨和礦物質(zhì)相關(guān)的疾病；甲狀旁腺功能減退；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，諸如癲癇發(fā)作、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、脊髓傷害、缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損害(諸如在心博停止或新生兒窘迫癥中發(fā)生的)、癲癇、神經(jīng)變性性疾病，諸如早老性癡呆、Huntington氏病和Parkinson氏病、癡呆、肌肉緊張、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強迫觀念與行為性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和精神分裂癥、抗精神病藥惡性綜合征和Tourette氏綜合征；涉及腎過度的水再吸收疾病，諸如不當(dāng)?shù)腁DH分泌綜合征(SIADH)、肝硬變、充血性心力衰竭和腎變??；高血壓；預(yù)防和/或降低陽離子抗生素(例如氨基糖苷抗生素)的腎毒性；腸能動性疾病，諸如腹瀉和痙攣性結(jié)腸；GI潰瘍性疾?。烩}過度吸收的GI疾病，諸如肉樣瘤??；自身免疫疾病和器官移值排斥；鱗狀細(xì)胞癌；和胰腺炎。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物用來提高血清甲狀旁腺激素(“PTH”)水平。提高血清PTH水平可以有助于治療諸如以下的疾病甲狀旁腺功能減退、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Paget氏病、體液血鈣過高、惡性腫瘤和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的另一方面描述了一種治療患者的方法，包括給予所述患者足以提高血清PTH水平的量的本發(fā)明化合物。該方法的實施方法最好是給予一定量的所述化合物，以有效地引起足以具有治療效應(yīng)的血清PTH水平的持續(xù)時間和/量的提高。
在各種實施方案中，給予患者的所述化合物至多在以下時間內(nèi)引起血清PTH增加1小時、約l小時至約24小時、約1小時至約12小時、約1小時至約6小時、約1小時至約5小時、約1小時至約4小時、約2小時至約5小時、約2小時至約4小時或約3小時至約6小時。
在本發(fā)明的一個替代實施方案中，給予患者的所述化合物在約24小時以上的時間內(nèi)引起血清PTH升高，前提是它與抗吸收劑一起給予。
在另一個不同的實施方案中，給予患者的所述化合物將血清PTH提高多至2倍、2-5倍、5-10倍和至少10倍于所述患者中的血清PTH峰值。所述峰值血清水平相對于未經(jīng)歷治療的患者測量。
式(Ⅰ)組合物及經(jīng)口給予時有活性的其藥學(xué)上可接受的鹽，可以配制為糖漿、片劑、膠囊和錠劑。糖漿制劑一般包括所述化合物或鹽與調(diào)味劑或著色劑在液體載體中的懸浮液或溶液，所述液體載體例如為乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水。當(dāng)所述組合物為片劑形式時，可以使用常規(guī)用于制備固體制劑的任何藥用載體。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、白土、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。當(dāng)所述組合物為膠囊時，任何常規(guī)的包封方法均是合適的，例如在硬明膠膠囊殼中采用上述載體。當(dāng)所述組合物為軟明膠殼膠囊形式時，可以考慮常規(guī)用于制備分散體或懸浮液的任何藥用載體，例如水性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油，將其加入軟明膠膠囊殼中。
典型的胃腸外組合物包括化合物或鹽在無菌水性或非水載體中的溶液或懸浮液，可選地含有一種胃腸外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入組合物為溶液、懸浮液或乳液形式，可以采用常規(guī)的拋射劑(諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)以干粉或氣溶膠形式給予。
典型的栓劑制劑包含式(Ⅰ)化合物或當(dāng)以該方式給予時有活性的其藥學(xué)上可接受的鹽，并具有粘合劑和/或潤滑劑，例如聚合二醇、明膠、可可脂或其它低熔點的植物蠟或脂肪或其合成類似物。
典型的皮膚和經(jīng)皮制劑包含常規(guī)的水性或非水溶媒，例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑，或為含藥的硬膏劑、貼劑或薄膜。
所述組合物最好為單位劑型，例如為片劑、膠囊或計量氣霧劑，使得可以給予所述患者單一劑量。
當(dāng)按照本發(fā)明給予本發(fā)明的化合物時，沒有不可接受的毒理學(xué)效應(yīng)。
通過以下試驗證明式(Ⅰ)化合物的生物活性(Ⅰ)鈣受體抑制劑測定通過測量試驗化合物在穩(wěn)定表達人鈣受體的HEK 293 4.0-7細(xì)胞中阻止胞外Ca2+引發(fā)的胞內(nèi)Ca2+提高的IC50，測定calcilytic活性。按Rogers等，J.Bone Miner.Res.10增刊1:S483,1995(在此通過引用結(jié)合到本文中)所述，構(gòu)建HEK 293 4.0-7細(xì)胞。通過將胞外Ca2+從1 mM提高至1.75 mM，引發(fā)胞內(nèi)Ca2+的增加。胞內(nèi)Ca2+用一種熒光鈣指示劑fluo-3測量。
方法如下1．在5％CO2∶95％空氣、37℃下，將細(xì)胞維持在T-150燒瓶中的選擇培養(yǎng)基(DMEM，補充有10％胎牛血清和200μg/ml潮霉素B)中，生長高至90％匯合。
2．傾去培養(yǎng)基，將細(xì)胞單層用保持在37℃的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌2次。第二次洗滌后，加入6ml 0.02％EDTA的PBS溶液，于37℃溫育4分鐘。溫育后，通過溫和攪拌將細(xì)胞分散。
3．合并2或3瓶的細(xì)胞并將其沉淀(100×g)。將細(xì)胞沉淀再懸浮在10-15ml SPF-PCB+中并通過離心再次沉淀。進行2次這種洗滌。
無硫酸鹽和無磷酸鹽的甲狀旁腺細(xì)胞緩沖液(SPF-PCB)含有20mM Na-Hepes,pH 7.4、126mM NaCl、5mM KCl和1mM MgCl2。配制SPF-PCB并貯藏于4℃。使用當(dāng)天，給SPF-PCB補充1mg/ml的D-葡萄糖和1mM CaCl2，然后分為兩部分。向一部分中加入5 mg/ml牛血清白蛋白(BSA；V部分，ICN)(SPF-PCB+)。該緩沖液用于洗滌、上樣和維持細(xì)胞。無BSA部分用來稀釋比色杯中的所述細(xì)胞以用于測定熒光。
4．將細(xì)胞沉淀再懸浮在含有2.2μM fluo-3(Molecular Probes)的10ml SPF-PCB+中，并于室溫下溫育35分鐘。
5．在溫育后，經(jīng)離心沉淀細(xì)胞。將產(chǎn)生的沉淀用SPF-PCB+洗滌。洗滌后將細(xì)胞再懸浮在SPF-PCB+中，密度為1-2×106細(xì)胞/ml。
6．為了記錄熒光信號，將300μl細(xì)胞懸浮液在含有1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖的1.2ml SPF緩沖液中稀釋。用分光熒光計在恒定攪拌下于37℃進行熒光測定。激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為485nm和535nm。為了校正熒光信號，加入洋地黃毒苷(5mg/ml的乙醇溶液)以獲得F最大，通過加入Tris-EGTA(2.5 M Tris-Base,0.3 M EGTA)測量表觀F最小。用以下公式計算胞內(nèi)鈣的濃度胞內(nèi)鈣=(F-F最小/F最大)×Kd；其中Kd=400nM。
7．為了測定試驗化合物的潛在calcilytic活性，將細(xì)胞與試驗化合物(或作為對照的溶媒)一起溫育90秒，然后將胞外Ca2+濃度從1mM提高至2mM。根據(jù)以依賴于濃度的方式阻止胞外Ca2+引發(fā)的胞內(nèi)Ca2+濃度提高的能力，檢測calcilytic化合物。
一般而言，在鈣受體抑制劑測定中IC50值較低的那些化合物是更優(yōu)選的化合物。IC50值高于50uM的化合物被認(rèn)為是無活性的。優(yōu)選的化合物是IC50值為10uM或更低的化合物，更優(yōu)選其IC50值為1uM的化合物，最優(yōu)選的化合物的IC50值為0.1uM或更低。(Ⅱ)鈣受體結(jié)合測定用人甲狀旁腺鈣受體(“HuPCaR”)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK 293 4.0-7細(xì)胞在T180組織培養(yǎng)瓶中擴大培養(yǎng)。通過在含有1uM亮抑酶肽、0.04uM胃蛋白酶抑制劑和1mMPMSF的蛋白酶抑制劑混合劑存在下，在緩沖液(50 mM Tris-HCl pH7.4,1 mM EDTA,3 mM MgCl2)中通過Polytron勻漿或玻璃douncing，獲得質(zhì)膜。將等份的膜速凍并貯藏于-80℃下。3H標(biāo)記的化合物放射標(biāo)記為44Ci/mmole放射比活，并將其等分，并貯藏于液氮中用于放射化學(xué)穩(wěn)定性分析。
典型的反應(yīng)混合物含有勻漿緩沖液中的2 nM3H化合物((R,R)-N-4’-甲氧基-t-3-3’-甲基-1’-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)或3H化合物(R)-N-[2-羥基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺4-10ug膜，所述緩沖液含有0.1％明膠和10％EtOH，反應(yīng)體積為0.5ml。在12×75聚乙烯試管中在冰水浴中進行溫育。向每個試管中加入25ul試驗樣品的100％EtOH溶液，然后加入400ul冷的溫育緩沖液和25ul 40 nM3H化合物的100％乙醇溶液，終濃度為2nM。通過加入50ul 80-200ug/ml HEK 2934.0-7膜在溫育緩沖液中的稀釋液誘發(fā)結(jié)合反應(yīng)，于4℃溫育30分鐘。洗滌緩沖液為含有0.1％PEI的50 mMTris-HCl。通過加入100倍過量的未標(biāo)記同源配體測定非特異性結(jié)合，一般為總結(jié)合的20％。通過在1％PEI預(yù)處理的GF/C濾器，采用BrandelHarvestor快速過濾，終止結(jié)合反應(yīng)。將濾器置于閃爍流體中，并通過液閃計數(shù)評價放射活性。
以下實施例是說明性的，不限制本發(fā)明的實施方案。
實施例1(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備a)(R)4-(2-苯基-2-R,S-(甲氧羰基)乙基)-苯氧基縮水甘油將購自Sigma的原料3-(對羥基苯基)2-苯基丙酸(1g,4.1mmol)溶于甲醇(10ml)中，用濃硫酸(0.5ml)于回流下處理16小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)，吸收于5％碳酸氫鈉中，并萃取到乙醚中。將該粗品化合物(1g,4.1mmol)、碳酸鉀(0.62g,4.5 mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3硝基苯磺酸酯(1.6g,6.2mmol)在丙酮(50ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，并經(jīng)快速柱色譜純化(50％EtOAc/己烷)， 得到灰白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(1g,75％)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ 2.70-2.73(m,1H),2.85-2.99(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.38(s,3H),3.76-3.90(m,2H),4.15(dd,J=5.4,11.4 Hz,1H),6.78(d,J=9.1 Hz,2H),7.01(d,J=9.3 Hz,2H),7.23-7.29(m,5H)。b)(R)1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽將實施例1(a)的化合物(0.3g,0.96mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.2g,1.06mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流下加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮，并經(jīng)快速柱色譜純化(3％MeOH/CHCl3)，得到無色油狀物(0.321g,69％)，將其(0.200)在甲醇中攪拌并加入4MHCl，濃縮，在乙醇中研磨，得到標(biāo)題化合物(0.325g)。ESMS(M+H)+m/e 492.4。
實施例2(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-苯基-2-R,S-羧基乙基))苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將實施例1(b)的其余物質(zhì)(0.13g,0.28mmol)溶于甲醇(5ml)中，并用1M NaOH水溶液(1.2ml)于室溫下處理16小時。反應(yīng)物用1M HCl猝滅，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色粉末(0.12g)。ESMS(M+H)+m/e 478.4。
實施例3(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備a)2-芐基-4-甲氧基苯乙酸將用J.Med.Chem.1981,24,998的方法制備的2-苯甲?；?4-甲氧基苯乙酸(5.18g,20.3mmol)的冰乙酸(200ml)液在氬氣下用10％Pd/C(1g)處理，并于50psi下氫化17小時。用硅藻土過濾混合物并將濾液濃縮，用甲苯和二氯甲烷處理，得到標(biāo)題化合物(4.3g)。1H-NMR(350MHz,CDCl3):63.52(s,2H)3.75(s,3H),4.0(s,2H),6.7(m,2H),7.15(m,6H)。
b)2-(2-芐基-4-羥基)苯乙酸甲酯將實施例3(a)的化合物(0.50g,1.9mmol)、PhSiMe3(5ml)和碘(0.99g,7.8mmol)的混合物于130℃加熱16小時。將混合物冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水液并用EtOAc萃取。將有機萃取液用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，溶于甲醇(10ml)中，并用濃硫酸(1ml)于回流下處理16小時。將該物質(zhì)蒸發(fā)，用碳酸氫鈉猝滅并用乙醚萃取，得到標(biāo)題化合物(0.673g)。1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(s,2H),3.59(s,3H),3.94(s,2H),6.56-7.25(m,8H)。
c)(R)-2-(2-芐基-4-縮水甘油基)苯乙酸甲酯將實施例3(b)的化合物(2mmol)、碳酸鉀(0.39g,2.8mmol)和2(R)-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.73g,2.8mmol)在丙酮(20ml)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取，并經(jīng)快速柱色譜純化(25％EtOAc/己烷)，得到透明油狀物的標(biāo)題化合物(0.232g)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ2.70-2.73(m,1H),2.85-2.89(m,1H),3.30-3.32(m,1H,3.53(s,2H),3.59(s,3H),3.87-3.94(m,1H),3.98(s,2H),4.18(dd,H=5.4,11.4 Hz,1H),6.70-7.29(m,8H)。
d)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽將實施例3(c)的化合物(0.37mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.2g,1.11mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流下加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到無色油狀物(0.110g)，將其(0.020g)在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到標(biāo)題化合物(0.020g)。ESMS(M+H)+m/e 492.3。
實施例4(R)-1{1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將實施例3(c)的化合物(0.37 mmol)和2-萘基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.22g,1.12mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到無色油狀物(0.100g)，將其(0.020g)在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到標(biāo)題化合物(0.025g)。ESMS(M+H)+m/e 512.4。
實施例5(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將實施例4的化合物(0.151mmol)和1M NaOH(0.200ml)的混合物溶于甲醇(2ml)中并攪拌24小時。反應(yīng)物用1M HCl猝滅，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色粉末(0.05g)。ESMS(M+H)+m/e 498.3。
實施例6(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將實施例3的化合物(0.173mmol)和1M NaOH(2.0ml)的混合物溶于甲醇(5ml)中并攪拌48小時。反應(yīng)物用1MHCl猝滅，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色粉末(0.03g)。ESMS(M+H)+m/e478.3。
實施例7(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(3-羥基)丙基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將3-對羥基苯基丙醇(Aldrich,1g,6.5mmol)、碳酸鉀(1.1g,7.8mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.1 g,8.2mmo1)在丙酮(30ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.35g,1.68mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.331g,1.89mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到無色油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.15g)。ESMS(M+H)+m/e 388.3。
實施例8(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-羥基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-羥基苯基乙醇(Aldrich,1g,7.25mmol)、碳酸鉀(1.2g,8.7mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.07g,8.0mmol)在丙酮(30ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.394g,2.03mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.400g,2.23mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.11g)。ESMS(M+H)+m/e 374.4。
實施例9(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-氰基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-羥基苯基丙腈(Lancasater,1g,6.8mmol)、碳酸鉀(2.8g,20.4mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.76g,6.8mmol)在丙酮(30ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.28g,1.38mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.272g,1.52mmol)的乙醇(5ml)溶液回流下加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.25g)。ESMS(M+H)+m/e 483.3。
實施例10(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽的制備a)(R)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基苯甲?；?苯甲酸甲酯將購自ICN的物質(zhì)2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸(3.5g,14.5mmol)溶于甲醇(50ml)中并用濃硫酸(0.5ml)回流下處理16小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)，吸收于5％碳酸氫鈉中并萃取到乙醚中。將該粗制化合物(3.07g,11.99mmol)、碳酸鉀(4.97g,36mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(3.2g 11.99mmol)在丙酮(50ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用EtOAc萃取。有機萃取液用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，并經(jīng)快速柱色譜純化(50％EtOAc/己烷)，得到灰白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(3.48g)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ2.70-2.73(m,1H),2.91-2.99(m,1H),3.32-3.45(m,1H),3.61(s,3H),3.91-3.99(m,1H),4.35(dd,J=5.3,11.4Hz,1H),6.80-8.0(m,8H)。
b)(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽將實施例10(a)的化合物(1.75g,6.25mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(1.11g,6.25mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物(1.27g)，將其(0.384 g)在甲醇中攪拌并加入4MHCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.28 g)。ESMS(M+H)+m/e 492.0。
實施例11(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸鹽酸鹽的制備將實施例10(b)的化合物(0.3g,0.61mmol)和1M NaOH(1ml)的混合物溶于甲醇(5ml)中并于室溫下攪拌12小時，然后回流5小時。反應(yīng)物用1M HCl猝滅，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色粉末(0.125g)。ESMS(M+H)+m/e 487.1。
實施例12(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-羥基芐基氰(Aldrich,1g,7.51mmol)、碳酸鉀(3.1g,22mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.95g，7.51mmol)在丙酮(25ml)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.250g,1.3mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.255g,1.43mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.100g)。ESMS(M+H)+m/e 369.1。
實施例13(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-氰基苯酚(Aldrich,1g,8.40 mmol)、碳酸鉀(3.5g,25mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.18g,8.4mmol)在丙酮(25ml)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.260g,1.5mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.269g,1.5mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.060g)。ESMS(M+H)+m/e 355.1。
實施例14(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-羥基苯乙酸甲酯(Aldrich,0.500g,2.99mmol)、碳酸鉀(1.24g,8.89mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.777 g,2.99 mmol)在丙酮(10 ml)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.200g,1.12mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.250g,1.12mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物(0.266g)，將其80mg在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到具有少量乙酯雜質(zhì)的標(biāo)題化合物(0.060g)。ESMS(M+H)+m/e 402.2和416.4。
實施例15(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-羥基-3-硝基芐腈(Aldrich,0.500g,3.05mmol)、碳酸鉀(1.26g,9.15mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.790g,3.05mmol)在丙酮(10ml)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.100g,0.45mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.085g,0.45mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4MHCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到標(biāo)題化合物(0.030g)。ESMS(M+H)+m/e400.1。
實施例16(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-(羥基甲基))苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將4-羥基-3-硝基芐醇(Aldrich,0.500g,2.96mmol)、碳酸鉀(1.22g,8.87mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.767g,2.96mmol)在丙酮(10ml)中的混合物回流16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用乙醚萃取。有機萃取液用5％碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將該化合物(0.252g,1.12mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.200g,1.12mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物，將其在甲醇中攪拌并加入4MHCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到標(biāo)題化合物(0.250g)。ESMS(M+H)+m/e 405.1。
實施例17(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備a)(R)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-3-硝基苯乙酸甲酯將購自Aldrich的物質(zhì)4-羥基-3-硝基苯乙酸(0.500 g,2.54 mmol)溶于甲醇(5ml)中并用濃硫酸(0.25ml)回流下處理16小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)，吸收于5％碳酸氫鈉中并萃取到乙醚中。將該粗制化合物(0.512g,2.43mmol)、碳酸鉀(1.0g,7.27mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.630g,2.43mmol)在丙酮(10ml)中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，濃縮，并經(jīng)快速柱色譜純化(50％EtOAc/己烷)，得到灰白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.59g)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ2.84-2.93(m,2H),3.37-3.450(m,1H),3.62(s,2H),3.71(s,3H),4.09-4.16(m,1H),4.37-4.42(m,1H),7.1-7.8(m,3H)。
b)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽將實施例17(a)的化合物(0.298g,1.12mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.200g,1.12mmol)在乙醇(10ml)中的混合物回流下加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(5％MeOH/CHCl3)，得到油狀物(0.345g)，將其(0.110g)在甲醇中攪拌并加入4M HCl，濃縮并在乙醚中研磨，得到具有少量乙酯雜質(zhì)的為白色粉末的標(biāo)題化合物(0.067g)。ESMS(M+H)+m/e 447.2和461.2。
實施例18(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將實施例17(b)的化合物(0.23g,0.51mmol)和1M NaOH(1.2ml)的混合物溶于甲醇(5ml)中并于室溫下攪拌24小時。反應(yīng)物用1MHCl猝滅，用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到白色粉末的標(biāo)題化合物(0.060g)。ESMS(M+H)+m/e 433.2。
實施例19(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備a)4-(R)-縮水甘油基苯甲酸甲酯將4-羥基苯甲酸甲酯(1.0g,6.57mmol,Aldrich)的丙酮溶液用碳酸鉀(2.72g,19.71mmol)和2R-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.7g,6.57mmol)處理，并將溶液回流下加熱24小時。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。殘余物用5％碳酸鈉(水溶液)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到4-(R)-縮水甘油基苯甲酸甲酯，將其不經(jīng)進一步純化而用于下一步。
b)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽將實施例19(a)的環(huán)氧化物(380mg,1.82mmol)用1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(364mg,1.82mmol)的乙醇溶液處理，并于回流下加熱24小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，3％MeOH的CHCl3溶液)，得到上述標(biāo)題產(chǎn)物(344mg)。ESMS(M+H)+m/e 408。
實施例20(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備將實施例19(b)的酯(281mg,0.69mmol)的二噁烷(4ml)溶液用1.4ml 1N NaOH(水溶液)于室溫下處理190小時。反應(yīng)混合物用3 N HCl(水溶液)酸化并蒸發(fā)。殘余物用水洗滌，然后從二氯甲烷中共沸，得到上述標(biāo)題化合物(194mg)。ESMS(M+H)+m/e 394。
實施例21(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇的制備a)(2-氰基-4-氧基乙酰基)苯乙酸乙酯將4-羥基苯乙酸乙酯(2.34g,13mmol)、SnCl4(0.15ml,1.3mmol)和三丁胺(1.2ml,5.2mmol)的甲苯(100ml)溶液于室溫、氬氣氛圍下攪拌20分鐘。加入低聚甲醛(0.86g)并將溶液回流下加熱18小時。將溶液冷卻至室溫，并傾至水中，用HCl水溶液(3M)酸化至pH 2(石蕊試紙)。加入乙酸乙酯并分離各層。有機層用水和鹽水洗滌并濃縮為油狀物，將其不經(jīng)純化而用于下一步。
將上述油狀物、鹽酸羥胺(0.69g,10mmol)和二異丙基乙胺(1.3g,10mmol)的EtOH(20ml)溶液在氬氣氛圍下回流加熱。18小時后，將溶液濃縮，得到2.1g油狀物，將其不經(jīng)進一步純化而用于下一步。
將上述油狀物的乙酸酐(30ml)溶液回流下加熱30分鐘。然后將溶液濃縮?？焖偕V(硅膠，30％EtOAc/己烷)得到0.7g(22％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.2-1.3(m,3H),2.4(s,3H),3.6(s,2H),4.1-4.2(q,2H),7.1-7.8(m,3H)。
b)(2R)-縮水甘油基-[乙基-2-氰基-4-羥基苯基]乙酸酯將乙基-(2-氰基-4-羥基苯基)乙酸酯(0.5g,2mmol)的EtOH/水(1∶1,10ml)溶液用碳酸鉀(0.28g,2mmol)處理。3小時后將溶液濃縮。將殘余物分配于EtOAc/水之間，加入HCl水溶液(1M)以將溶液調(diào)至pH 2(石蕊試紙)。分離EtOAc層，用水洗滌并濃縮，得到0.42g油狀物。
將上述油狀物(0.42g,2mmol)、3-硝基苯磺酸(2R)-縮水甘油酯(Aldrich Chemicals,0.52g,2mmol)和碳酸鉀(0.28g,2mmol)的丙酮(20ml)溶液回流下加熱18小時。將溶液冷卻并過濾。將濾液濃縮至油狀物。經(jīng)快速色譜(硅膠，20％EtOAc/己烷)得到0.4 g(77％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.2-1.3(m,3H),2.7(m,1H),2.8(m,1H),3.4(m,1H),3.6(s,2H),4.0-4.2(m,3H),4.4(m,1H),7.0-7.5(m,3H)。
c)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇將(2R)-縮水甘油基-(乙基-2-氰基-4-羥基苯基)乙酸酯(0.2g,0.77mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.138g,0.77mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.207g,61％)。ESMS(M+H)+m/e441.2。
實施例22(R)-1-[121-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇的制備將實施例21的化合物(0.100g,0.23mmol)溶于甲醇(10ml)中并與1M NaOH水溶液(3ml)于室溫下一起攪拌18小時。將反應(yīng)物真空濃縮。殘余物用2ml水處理并用1M HCl將pH調(diào)至5。去除所產(chǎn)生的膠狀物并從EtOH中濃縮2次。用乙醚研磨得到白色粉末(0.08g,84％)。ESMS(M+H)+m/e 413.2。
實施例23(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇的制備a)(R)-縮水甘油基-甲基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯將甲基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(Aldrich Chemicals,1.8g,10mmole)、(R)-縮水甘油(Aldrich Chemicals,0.74g,10mmol)、三苯基膦(2.62g,10mmole)和偶氮二甲酸二異丙酯(2.02g,10mmole)的50mlTHF溶液于室溫下攪拌18小時。將溶液過濾并將濾液真空濃縮。快速色譜(硅膠，二氯甲烷)得到1.33g(56％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.6(m,2H),2.7(m,1H),2.9(m,3H),3.4(m,1H),3.6(s,3H),3.9(m,1H),4.2(m,1H),6.8-7.2(m,4H)。
b)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇將(2R)-縮水甘油基-(乙基-4-羥基苯基)乙酸酯(0.2g,0.85mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.15g,0.85mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮并經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.178g,51％)。ESMS(M+H)+m/e 416.3。
得到一種白色粉末(0.081g,70％)。ESMS(M+H)+m/e 402.3。
實施例24N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺?；鵠氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基乙基]乙胺鹽酸鹽的制備a)甲基-2S-氨基-3-[[3-硝基-4-羥基]苯基]丙酸酯將3-硝基-L-酪氨酸(25g,110.54 mmole)的甲醇(250ml，用HCl氣體預(yù)飽和)的溶液回流加熱16小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用碳酸鉀(固體)中和，過濾橙色固體，用水洗滌，風(fēng)干(22g,83％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ2.75(dd,J=7.6,13.6 Hz,1H),2.84(dd,J=.76,13.6 Hz,1H),3.55(m,1H),3.60(s,3H),7.04(d,J=8.5 Hz,1H),7.35(d,J=8.5 Hz,1H),7.71(s,1H)。
b)甲基-2S-[甲基磺酰基]氨基-3-[[3-硝基-4-羥基]苯基]丙酸酯向?qū)嵤├?4(a)的化合物(1g,4.16mmole)和吡啶(0.33g,4.16mmole)在干燥的THF(30ml)中的攪拌混合物中加入甲磺酰氯(0.48g,4.16mmole)。于室溫下攪拌過夜后，將混合物濃縮，吸收于水中，用EtOAc萃取，用5％HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到淺褐色油狀物(0.98g,74％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ2.70(s,3H),2.85(dd,J=11.2,14.1 Hz,1H),3.05(dd,4.9,11.2 Hz,1H),3.67(s,3H),4.20(m,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,1H),7.47(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.82(d,J=1.8 Hz,1H),7.9(d,J=8.5 Hz,1H)。
c)甲基-2S-[甲基磺?；鵠氨基-3-[[3-硝基-4-R-縮水甘油基]苯基]丙酸酯將實施例24(b)的化合物(0.98g,3.08mmole)、碳酸鉀(0.85g,6.16mmole)和2R-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.83g,3.23mmole)的丙酮(20ml)中的混合物回流下加熱24小時。將混合物濃縮，吸收于水中，用EtOAc萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，經(jīng)快速柱色譜純化(50％EtOAc/己烷)，得到淺黃色油狀物(0.4 g,35％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.70(s,3H),2.82(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),2.88(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.32(m,1H),3.51(dd,J=11.2,14.1 Hz,1H),3.55(dd,4.9,11.2 Hz,1H),3.7(s,3H),4.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),4.33(dd,J=2.2,4.9 Hz,1H),5.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),6.97(dd,J=1.8,8.5Hz,1H)7.36(dd,J=1.8,8.5,1H),7.64(s,1H)。
d)N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺鹽酸鹽將實施例24(c)的化合物(0.22g,0.59mmole)、LiClO4和1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺(0.13g,0.7102mmole)在EtOH(5ml)中的混合物回流加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用EtOAc萃取。有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(3％MeOH/二氯甲烷)，得到黃色油狀物，將其溶于THF中并加入4M HCl的p-二噁烷，濃縮并與乙醚共蒸發(fā)，得到灰白色泡沫狀物(0.26g,79％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(s,6H),2.63(s,1H),2.77(s,2H),2.87(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.07(m,3H),3.17(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.69(m,1H),3.70(s,3H),4.14(s,3H),4.37(t,J=7.2 Hz,1H),6.81(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.10(m,3H),7.45(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.72(s,1H)。
實施例25N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亞氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽的制備a)甲基-2S-[苯二甲酰亞氨基]-3-[[3-硝基-4-羥基]苯基]丙酸酯將實施例24(a)的化合物(5g,20.82mmole)和鄰苯二甲酸酐(3.4g,22.9mmole)在氯仿(150ml)中的混合物回流下加熱24小時。向該混合物中加入Et3N(10.6g,104.08mmole)，冷卻，濃縮，吸收于水中，用EtOAc萃取。有機萃取液用6N HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到黃色油狀物(7g,91％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ3.24(dd,J=11.2,14.1Hz,1H),3.45(dd,J=4.9,11.2Hz,1H),3.70(s,3H),5.28(dd,J=4.9,11.2Hz,1H),6.95(d,8.3 Hz,1H),7.34(dd,J=2.3,8.3 Hz,1H),7.70(d,J=2.3 Hz,1H),7.87(m,4H)。
b)甲基-2S-[苯二甲酰亞氨基]-3-[[3-硝基-4-R-縮水甘油基]苯基]丙酸酯按照實施例24(c)，制備為褐色固體的標(biāo)題化合物(7.9g,98％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.82(dd,J=4.9,111.2 Hz,1H),2.88(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.32(m,1H),3.51(dd,J=11.2,14.1 Hz,1H),3.55(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.7(s,3H),4.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),4.33(dd,J=2.2,4.9 Hz,1H),5.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),6.97(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.36(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.64(s,1H),7.73(m,2H),7.81(m,2H)。
c)N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亞氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽將實施例25(b)的化合物(1g,2.35mmole)、LiClO4(0.65g,4.69mmol)和1,1-二甲基-2-萘胺(0.47 g 2.35mmole)在MeCN(20ml)中的混合物回流加熱24小時。將混合物冷卻，濃縮，吸收于水中，用EtOAc萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并經(jīng)快速柱色譜純化(3％MeOH/二氯甲烷)，得到淺黃色泡沫狀物，將其溶于乙醚中并加入4M HCl的p-二噁烷，濃縮并與乙醚/己烷共蒸發(fā)，得到灰白色固體(1.08 g,74％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.35(s,6H),3.10(s,2H),3.3(m,2H),3.53(m,2H),3.78(s,3H),3.98(m,1H),4.14(m,1H),4.37(m,1H),5.06(m,1H),6.91(d,J=8.5 Hz,1H),7.30(m,2H),7.41(m,2H),7.79(m,9H)。
實施例26N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺的制備a)N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺將實施例25(c)的化合物(0.20g,0.32mmole)和LiOH·H2O(0.03g,0.64mmol)在THF/水(5ml,4∶1)中的混合物于室溫下攪拌24小時。將混合物濃縮，吸收于水中，用AcOH酸化，過濾固體，在乙醚中研磨，得到灰白色固體(0.15g,71％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.25(s,6H),3.05(m,2H),3.15(s,2H),3.25(m,2H),4.21(m,3H),4.61(m,1H),7.45(m,7H),7.82(m,7H),8.83(d,J=4.9 Hz,1H)。
實施例27N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基[氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽的制備a)N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺鹽酸鹽將實施例25(c)的化合物(0.20g,0.32mmole)和LiOH·H2O(0.02g,0.32mmol)在THF/水(5ml,4∶1)中的混合物于室溫下攪拌24小時。將混合物濃縮，吸收于水中，用AcOH酸化，過濾固體，在乙醚中研磨，得到灰白色固體(0.10g,50％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(s,6H),3.05(m,2H),3.15(s,2H),3.25(m,2H),3.78(s,3H),4.21(m,3H),4.61(m,1H),7.45(m,7H),7.82(m,7H),8.83(d,J=4.9 Hz,1H)。
實施例28(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇鹽酸鹽的制備(a)1-(2-硝基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-甲氧基-苯將2-甲氧羰基-5-甲氧基苯酚(34.1g,0.187mol)、2-硝基氟苯(19.7ml,0.187 mol)和碳酸鉀(65g,0.467mol)的DMF(200ml)溶液于110℃加熱18小時。溶液用水(200ml)稀釋并用EtOAc萃取。將EtOAc層濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物(57g)，將其不經(jīng)進一步純化而用于下一步。
(b)2-羧基甲基-5-甲氧基-苯基-氧基-(3-氨基苯)將實施例28(a)的化合物(57g,0.187mol)和10％Pd/C(11g)的MeOH(1000ml)溶液于50psi下用氫氣處理2小時。將溶液通過硅藻土過濾并將濾液濃縮。快速色譜(硅膠,20％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(49.3g,96％):MS(ES)(M+H)+m/e 274.1。
(c)1-(2-氨基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-羥基-苯向?qū)嵤├?8(b)的化合物(1g,4.1mmol)和乙硫醇(1.5ml,20mmol)的二氯甲烷(15ml)中的冷溶液中加入AlCl3(2.8g,20mmol)。于0℃2小時后將溶液濃縮，殘余物用冰/水(50ml)和二氯甲烷(50ml)處理。分離有機層并用水(2×)洗滌。將有機層濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物(0.95g)，將其用于下一步。
(d)1-(2-氨基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-((2R)-縮水甘油-基)苯將實施例28(c)的化合物(0.51g,2.2mmol)、2R-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.582g,2.2mmol)和碳酸鉀(0.93g,6.6mmol)的丙酮(20ml)溶液回流加熱18小時。將溶液過濾并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.64g)，將其用于下一步。
(e)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇二鹽酸鹽將實施例28(d)的化合物(0.10g,0.4mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.07g,0.4mmol)的EtOH(5ml)溶液回流加熱18小時。將溶液濃縮。快速層析(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)和用MeOH中的HCl處理，得到標(biāo)題化合物(0.1g,60％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.0-1.3(m,8H),3.0-4.3(m,11H),6.7-8.0(m,11H),8.8-8.9(m,1H),9.3-9.4(m,1H)；ME(ES)(M+H)+m/e 515.0。
實施例29(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇二鹽酸鹽的制備將實施例28(e)的化合物(0.7g,1.4mmol)的MeOH(5ml)溶液用1N NaOH(3.0ml,3.0mmol)處理。18小時后將溶液濃縮。加入水(10ml)，溶液用1N HCl處理至pH 7，過濾，將固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.35 g,50％)。MS(ES)(M+H)+m/e 501.1；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.3(s,6H),3.1-4.3(m,11H),6.7-7.9(m,13H),8.7-8.9(m,1H),9.2-9.5(m,1H)。
可以以各種形式和用多種賦形劑制備用于藥物用途的、摻入本發(fā)明化合物的制劑。以下給出這類制劑的實施例。
實施例30(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺的制備(a)乙基-3-(2-氰基-4-羥基苯基)丙酸酯向25.2g(0.13mol)的乙基-3-(4-羥基-3-氰基苯基)丙酸酯的300ml干燥甲苯溶液中，在氬氣下加入12.4ml(0.052mol)三正丁胺，然后加入1.5ml(0.013mol)氯化錫(Ⅳ)。攪拌10分鐘后，加入8.6 g低聚甲醛，并將反應(yīng)物在氬氣下回流18小時。將反應(yīng)物冷卻并濃縮至深色油狀物，將其經(jīng)過快速硅膠柱色譜，用90∶10己烷∶乙酸乙酯(v/v)洗脫。得到5.3g產(chǎn)物(18.6％)。用70∶30己烷∶乙酸乙酯(v/v)進一步洗脫，得到12g原料。
向10g(0.045mol)的上述醛的200ml無水乙醇溶液中加入6.1g(0.06mol)三乙胺，然后加入3.48g(0.05ml)鹽酸羥胺。將反應(yīng)物在氬氣下回流下攪拌18小時。將反應(yīng)物濃縮。將殘留的油狀物溶于乙酸乙酯中并用1 N HCl洗滌。將乙酸乙酯相干燥、過濾并濃縮至油狀物，將其用100ml乙酸酐處理并在氬氣下回流30分鐘。將反應(yīng)物濃縮。將產(chǎn)生的油狀物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌。將乙酸乙酯層干燥、過濾并濃縮至油狀物。將其溶于200ml乙醇中并用9.54g碳酸鈉(0.09mol)的50ml水溶液處理。于室溫下攪拌5小時后，用3NHCl將混合物中和至pH 5并濃縮。將產(chǎn)生的混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液干燥、過濾并濃縮至油狀物，所述油狀物在貯藏時固化9.5g(97％)。
(b)乙基-3-(2-氰基-4-(R)-縮水甘油氧基苯基)丙酸酯將7.7g(0.035mol)乙基-3-(2-氰基-4-羥基苯基)丙酸酯和9.1g(0.035mol)2-(R)-縮水甘油基-3-硝基苯磺酸酯的100ml干燥丙酸溶液用7.6g(0.055mol)碳酸鉀處理并在氬氣下回流18小時。將反應(yīng)物冷卻并過濾。濃縮濾液并經(jīng)快速硅膠柱色譜純化，用70∶30己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到6g(62％)所述環(huán)氧化物。
(c)(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺在氬氣下，將2.69g(0.0098mol)的所述環(huán)氧化物和1.95g所述胺(0.098mol)的溶液在75ml乙醇中回流18小時。濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇(v∶v)洗脫，得到4.0g所需產(chǎn)物(86％)。
實施例31(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鈉鹽的制備向100mg所述乙酯(0.21mmol)在5ml乙醇中的攪拌溶液中加入1ml 1N氫氧化鈉(1mmol)。將混合物攪拌4小時，然后濃縮，用0.5ml水洗滌并用3N鹽酸將pH調(diào)至約4。將混合器傾析，殘留的膠狀物用2ml 1N鹽酸的甲醇溶液處理并濃縮。殘余物然后從乙醇中濃縮4次。產(chǎn)生的固體用乙醚研磨，過濾并真空干燥，得到60mg白色粉末(64％),ES-MS,m/z 446.7(M+H)。
實施例32(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽的制備(a)4-(4-氰基-3-羥基苯基)丁酸乙酯在7分鐘內(nèi)，向冷卻至-15℃的2-氟-4-溴芐腈(2.0g,10mmol)的10ml THF溶液中加入叔丁醇鉀溶液(10ml,10mmol)。去除冷卻浴，將反應(yīng)物再攪拌40分鐘。將反應(yīng)物傾至乙醚/10％HCl中并分離乙醚層。乙醚層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到2.5g 2-叔丁氧基-4-溴芐腈。
將乙烯基乙酸異丁酯(5.69g,40mmol)置于干燥的500ml燒瓶中，冷卻至0℃，并用氮氣吹掃。在5分鐘內(nèi)在冰浴冷卻下加入9-BBN(80ml,40mmol)的0.5M的THF溶液。去掉冷卻浴，于室溫下攪拌該反應(yīng)物過夜。向2-叔丁氧基-4-溴芐腈(10.2g,40mmol)中加入60ml干燥DMF。將溶液置于氮氣下，在1分鐘內(nèi)在劇烈攪拌下加入PdCl2(dppf)(0.98g,1.2mmol)。通過注射器將所產(chǎn)生的溶液加至上述硼烷溶液中，然后加入碳酸銫(26.07g,80mmol)。將溶液加熱至90℃45分鐘，然后讓其冷卻。反應(yīng)物通過傾至乙醚/5％HCl中進行處理。分離乙醚層，水層用乙醚再萃取1次。合并的乙醚萃取液用水(3×1L)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)物4-(4-氰基-3-叔丁氧基苯基)丁酸異丁酯用于下一步反應(yīng)。
將得自上述的所有酯溶于125ml THF中，向其中加入50ml含80mmol LiOH的水。將溶液加熱至65-72℃5.5小時，然后真空濃縮。將殘余物吸收于乙醚/水中并分離乙醚層。水層再用乙醚萃取二次以便除去任何非酸性雜質(zhì)。水層用HCl使成酸性，用乙醚萃取兩次。合并的乙醚萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到11.1g 4-(4-氰基-3-叔丁氧基苯基)丁酸(仍含有一些衍生自9-BBN的環(huán)辛基雜質(zhì))。
將上述酸(約40mmol)溶于干燥的THF中并置于氮氣下，加入1,1’-羰基二咪唑(6.81g,42mmol)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時。然后，將加入NaH(80mg,2mmol)的干燥乙醇(5.552g,120mmol)加入所述溶液中，并于室溫下攪拌1小時，然后加熱至50-60℃3小時。濃縮該溶液并將殘余物吸收入乙醚/5％HCl中。分離乙醚層，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到9.3g粗制產(chǎn)物。粗制產(chǎn)物在氯仿中平衡的硅膠柱(5×20cm)上進行色譜分離，用4％EtOAc的氯仿溶液洗脫。產(chǎn)量為7.15g(從2-叔丁氧基-4-溴芐腈開始共3步，62％)。
將4-(4-氰基-3-叔丁氧基苯基)丁酸乙酯(6.8g,23.5mmol)溶于乙腈(42ml)和濃鹽酸(3.85ml)的混合物中，讓其靜置80分鐘。將反應(yīng)物傾至乙醚/水中并分離乙醚層。將乙醚層用水和鹽水洗滌，合并的水洗滌液用乙醚再萃取1次。合并的乙醚層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到5.1g灰白色蠟狀固體。將該物質(zhì)在氯仿中上樣至硅膠柱(5×15cm)中，用20％EtOAc的氯仿溶液洗脫，得到4.5g 4-(4-氰基-3-羥基苯基)丁酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):8.2(1H,s),7.42(1H,d),6.95(1H,s),6.77(1H,d),4.2(2H,q),2.63(2H,dd),2.39(2H,dd),1.96(2H,m),1.28(3H,t)；13C-NMR(CDCl3):174.4,159.5,149.2,132.8,120.8,117.0,116.1,97.1,60.9,35.2,33.6,25.7,14.1。
(b)(R)-2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯基縮水甘油基醚的制備采用上述實施例30(b)的方法，用4-(4-氰基-3-羥基苯基)丁酸乙酯(1.4g,6mmol)和(R)-縮水甘油基nosylate(1.48g,5.71mmol)制備1.47g(88％)為白色固體的標(biāo)題化合物。
(c)(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽采用上述實施例30(c)的方洗用(R)-2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯基縮水甘油基醚(1.47g,5.08mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(1.1g,5.59mmol)制備白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3):9.82(1H,br s),8.42(1H,br s),7.78(4H,m),7.35-7.5(4H,6.8(2H,m),5.7(1H,brs),4.82(1H,m),4.25(2H,m),4.1(2H,q),3.4-3.65(4H),2.65(2H,dd),2.3(2H,dd),1.95(2H,m),1.55(6H,d),1.25(3H,t)；13C-NMR(CDCl3):173.0,160.1,149.4,133.2,133.1,132.4,131.9,129.7,128.7,128.0,127.7,127.5,126.2,125.9,121.7,116.5 113.1,99.8,70.7,65.6,61.4,60.4,45.1,44.2,35.5,33.4,25.9,23.1,22.9,14.2。
實施例33(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鈉鹽的制備通過于室溫下，在含2.37mmol NaOH的2.37ml水的25mlEtOH中攪拌過夜，將(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.77g,1.58mmol)水解。將反應(yīng)物濃縮，將殘余物溶于40ml水中。用1 N HCl將pH降低直至所述產(chǎn)物的兩性離子形式滴狀析出溶液(pH約6-6.5)。濾出固體并用水洗滌。然后將固體懸浮于30ml水中，緩慢加入1N NaOH直至該固體進入溶液(最終pH約11)。將溶液冷凍并冷凍干燥至干，得到732mg為白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(1∶1 CD3CN∶D2O):7.6-7.8(4H),7.4(3H,m),7.32(1H,d),7.0(1H,s),6.9(1H,d),4.1(2H,m),4.0(1H,m),3.78-3.92(4H),2.6(2H,dd),2.1(2H,dd),1.8(2H,m),1.02(6H,d)；13C-NMR(1∶1CD3CN∶D2O):181.7,160.8,151.8,136.4,133.7,133.5,132.2,129.6,129.0,127.7,127.5,126.3,125.7,121.9,117.6,113.3,98.2,71.4,69.1,53.7,46.5,44.5,37.5,36.0,27.8,26.1,26.0。
實施例34(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽的制備(a)3-(4-氰基-3-羥基苯基)丙酸乙酯在5分鐘內(nèi)，向在冰浴中冷卻至0℃的3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(8.7ml,10g,45mmol,1相當(dāng)量)和吡啶(9.0ml,8.8g,110mmol,2.5相當(dāng)量)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(9.0ml,15g,53mmol,1.2相當(dāng)量)。去除冰浴，將反應(yīng)混合物攪拌24小時。將反應(yīng)混合物濃縮。然后將該物質(zhì)吸收于Et2O(100ml)中并用0.1M HCl(2×50ml)洗滌。將有機層干燥(無水硫酸鈉)并濃縮(75℃)。將該產(chǎn)生的13.7g(86％)的產(chǎn)物作為黃色油狀物。將粗制物質(zhì)(13.3g)經(jīng)快速硅膠(200mm×50mm直徑)進行快速色譜分離(1000ml 9∶1己烷/EtOAc,500ml 4∶1己烷/EtOAc)。合并僅含產(chǎn)物的流分并濃縮(75℃)。這提供12.3g近無色油狀物的3-(4-三氟甲磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
向3-(4-三氟甲磺酰氧基(sulfoxy)-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(11.9g,33.4mmol,1相當(dāng)量)和氰化鋅(7.8g,66.4mmol,2.0相當(dāng)量)在脫氧干燥DMF(60ml)中的混合物中加入四(三苯膦)鈀(0)(1.3g,1.1mmol,0.034相當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物于120℃下攪拌5小時。然后，反應(yīng)混合物通過Celite過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(100ml)稀釋并用EtOAc(1×100ml)萃取。然后，有機層用水(2×50ml)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮(75℃)。得到褐色油狀物的6.99g(89.7％)粗制產(chǎn)物。該油狀物經(jīng)快速硅膠(200mm×50mm直徑)進行快速色譜分離(500ml 9∶1己烷/EtOAc,1500ml 3∶1己烷/EtOAc)。濃縮(75℃)含產(chǎn)物的流分，得到4.70g(60.3％)白色晶狀固體的3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
將3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(3.17g,13.6mmol,1相當(dāng)量)和氰化鈉(2.00g,40.8mmol,3.00相當(dāng)量)的DMSO(60ml)中的混合物于140-180℃下攪拌2小時。2.5小時后，將反應(yīng)混合物吸收于水(300ml)中，并用AcOH(2.1ml)調(diào)至pH7，用Et2O(1×150ml)萃取。有機層用水(2×50ml)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮(75℃)。這產(chǎn)生2.05g(68.8％)淺黃色晶狀固體的4-(4-氰基-3-羥基苯基)丙酸乙酯；1H-NMR(CDCl3):7.42(1H,d),7.40(1H,br s),6.92(1H,d),6.81(1H,dd),4.15(2H,q),2.94(2H,dd),2.64(2H,dd),1.25(3H,t)。
(b)(R)-2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基縮水甘油基醚的制備采用上述實施例30(b)的方法，用3-(4-氰基-3-羥基苯基)丙酸乙酯(1.32g,6mmol)和(R)-縮水甘油基nosylate(1.48g,5.71mmol)以制備1.35g(86％)白色固體的標(biāo)題化合物。
(c)(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽采用上述實施例30(c)的方法，用(R)-2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基縮水甘油基醚(1.35g,4.9mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(1.07g,5.39mmol)制備白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3):9.82(1H,br m),8.45(1H,br m),7.7-7.8(4H),7.3-7.48(4H),6.82(2H,m),5.68(1H,d),4.82(1H,br m),4.25(2H,m),4.10(2H,q),3.38-3.62(4H),2.92(2H,t),2.60(2H,t),1.52(6H,d),1.22(3H,t)；13C-NMR(CDCl3):172.12,160.11,148.42,133.23,133.18,132.39,131.93,129.70,128.73,127.96,127.70,127.48,126.16,125.91,121.57,116.45,113.07,100.11,70.73,65.62,61.46,60.61,45.06,44.22,34.96,31.17,23.12,22.94,14.14。
實施例35(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基[-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鈉鹽的制備用上述實施例34的方法水解(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.54g,1.14mmol)，得到510mg白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(1∶1 CD3CN∶D2O):7.6-7.8(4H),7.40(3H,m),7.34(1H,d),7.00(1H,s),6.90(1H,d),4.10(2H,m),4.00(1H,m),2.83(6H,m),2.39(2H,dd),1.02(6H,d)；13C-NMR(1∶1CD3CN∶D2O):180.57,160.77,151.51,136.47,133.76,133.55,132.28,129.68,129.07,127.78,127.49,126.32,125.77,121.76,117.58,113.18,98.30,71.48,69.08,53.71,46.56,44.59,38.98,33.10,26.11,25.92。
實施例36(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽的制備(a)4-(3-氰基-4-羥基苯基)丁酸乙酯向冰冷的4-(4-羥基苯基)丁酸乙酯(16.73g,80.32mmol)的200ml氯仿溶液中加入溴(4.15ml,80.8mmol)。去除冷卻浴，將反應(yīng)物于室溫下攪拌2小時。然后反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到22.3g(96.6％)晶狀固體的4-(3-溴-4-羥基苯基)丁酸乙酯。
向4-(3-溴-4-羥基苯基)丁酸乙酯(19.8g,69mmol)的172ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入CuCN(6.49g,72.4mmol)。將溶液加熱至回流4小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)物用EtOAc稀釋并用5％HCl洗滌2次，用鹽水洗滌1次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。用60∶40己烷∶EtOAc作為洗脫液，經(jīng)硅膠純化。4-(3-氰基-4-羥基苯基)丁酸乙酯的產(chǎn)量為9.84g(61％)。1H-NMR(CDCl3):7.67(1H,s),7.24-7.29(2H),7.94(1H,d),4.14(2H,q),2.59(2H,dd),2.34(2H,dd),1.91(2H,m),1.28(3H,t)。
(b)(R)-2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯基縮水甘油基醚的制備采用上述實施例30(b)的方法，用4-(3-氰基-4-羥基苯基)丁酸乙酯(0.93g,4mmol)和(R)-縮水甘油基nosylate(1.00g,3.86mmol)制備0.74g(66％)白色固體的標(biāo)題化合物。
(c)(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽的制備采用上述實施例30(c)的方法，用(R)-2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯基縮水甘油基醚(0.72g,2,48mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.52g,2.6mmol)制備0.87g(67％)白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3):9.8(1H,br m),8.38(1H,br m),7.73-7.8(4H),7.44(2H,m),7.36(1H,d),7.22-7.28(3H),6.9(1H,d),4.8(1H,br m),4.22(2H,m),4.12(2H,q),3.35-3.6(4H),2.53(2H,dd),2.26(2H,dd),1.85(2H,m),1.50(6H,d),1.25(3H,t)。
實施例37(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基1-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鈉鹽的制備用上述實施例33的方法水解(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(O.618g,1.17mmol)，得到555mg(90％)白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(d6-DMSO):7.86-7.94(3H),7.78(1H,s),7.59(1H,d),7.48-7.54(3H),7.42(1H,d),7.25(1H,d),4.22(3H,m),3.0-3.28(4H,dd+brs),2.60(2H,dd),2.23(2H,dd),1.81(2H,m),1.24(6H,s)。
實施例38(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽的制備(a)4-(2-氰基-3-羥基苯基)丁酸乙酯的制備由2-氟-6-碘芐腈開始，按以上實施例32的方法，通過Suzuki偶合和酯交換用叔丁氧基取代氟代基，用3-乙氧羰基丙基側(cè)鏈取代碘代基，并且最終用酸除去所述叔丁基，制備標(biāo)題化合物。以4步獲得標(biāo)題化合物，得率為49％；1H-NMR(CDCl3):7.84(1H,br s),7.33(1H,dd),6.87(1H,d),6.82(1H,d),4.16(2H,q),2.83(2H,dd),2.40(2H,dd),2.02(2H,m),1.28(3H,t)；13C-NMR(CDCl3)174.28,159.84,146.57,134.18,120.98,115.81,114.05,100.09,61.09,33.80,33.77,25.75,14.29。
(b)(R)-2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯基縮水甘油基醚的制備采用上述實施例1(a)的方法，用4-(2-氰基-3-羥基苯基)丁酸乙酯(1.9g,7.33mmol)和(R)-縮水甘油基nosylate(1.78g,7.6mmol)制備1.70g(80％)白色固體的標(biāo)題化合物。
(c)(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鹽酸鹽采用上述實施例1(b)的方法，用(R)-2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯基縮水甘油基醚(0.8g,2.77mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.58g,2.9mmol)制備1.07g(74％)白色固體的標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)9.81(1H,br m),8.40(1H,br m),7.72-7.82(4H),7.45(2H,m),7.35(2H,m),6.85(1H,d),6.81(1H,d),4.81(1H,br s),4.24(2H,m),4.12(2H,q),3.55(2H,br m)3.40(2H,s),2.77(2H,dd),2.33(2H,dd),1.95(2H,m),1.51(6H,d),1.24(3H,t)；13C-NMR(CDCl3)173.15,160.64,147.29,134.05,133.42,132.64,132.16,129.95,128.99,128.21,127.95,127.73,126.42,126.17,122.26,115.62,110.50,102.70,70.94,65.79,61.68,60.63,45.31,44.46,33.74,33.66,25.77,23.36,23.18,14.42。
實施例39(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺鈉鹽的制備用上述實施例33的方法水解(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.687g,1.3mmol)，得到502mg(80％)白色固體的標(biāo)題化合物1H-NMR(D20)7.00(5H,m),6.70(3H,m),6.53(1H,d),6.22(1H,d),3.70(1H,br s),3.52(2H,br s),2.21-2.37(6H),1.92(2H,m),1.54(2H,m),0.53(5H,br s)；13C-NMR(D20)176.89,154.86,142.43,130.24,129.08,127.58,126.29,123.66,123.13,121.9l,121.67,120.21,119.65,116.37,110.99,104.04,94.82,65.87,63.21,60.58,47.80,40.61,38.94,31.64,28.23,21.29,20.35。
實施例40(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(a)乙基-3-(2-氰基-4-羥基苯基)丙酸酯將158.1g(0.8mol)2-氰基-4-溴苯酚、88.11g(0.88mol)異丁烯酸乙酯、36.5g(0.12mol)三-鄰甲苯基膦和110.6g(0.8mol)碳酸鉀在1000ml乙腈和300ml水中的溶液攪拌，并通過交替真空下排空燒瓶和給燒瓶充入氮氣進行脫氣。在氮氣下加入9g(0.04mol)乙酸鈀(Ⅱ)，將混合物回流7小時。反應(yīng)物用500ml水稀釋并用濃鹽酸將pH調(diào)至3-4。然后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至約500ml。將產(chǎn)生的淤漿溶于4LMeCN中，加熱至回流，然后通過1英寸硅藻土墊。將濾液濃縮至約1.5L，使其冷卻至室溫過夜。將溶液過濾，將固體真空干燥，得到150g白色固體(86％)。
按照實施例30和31描述的方法，獲得標(biāo)題化合物。
實施例41吸入制劑從計量劑量吸入器將式(Ⅰ)化合物(1mg-100mg)氣霧化，以傳遞每次應(yīng)用的所需量。
實施例42片劑的配制片劑/組分 每片1．活性組分(式(Ⅰ)化合物) 40mg2．玉米淀粉 20mg3．藻酸 20mg4．藻酸鈉 20mg5．硬脂酸鎂 13mg片劑配制的方法將組分1、2、3和4在合適的混合器中混合。將適量水分次加入摻混料中，在每次加入后小心混合，直至物質(zhì)的的稠度允許其轉(zhuǎn)化為濕顆粒。通過使其通過振蕩式制粒機，用8號篩網(wǎng)(2.38mm)將濕物質(zhì)轉(zhuǎn)化為顆粒。然后在烘箱中將濕顆粒于140°F(60℃)干燥至干。將干顆粒用5號組分潤滑，將潤滑的顆粒在合適的壓片機上壓制。
實施例43胃腸外制劑通過將適量的式(Ⅰ)化合物在加熱下溶于聚乙二醇中，制備用于胃腸外給藥的藥用組合物。然后將該溶于用注射用水稀釋(至100ml)。然后通過0.22微米濾膜過濾除菌，使溶液為無菌的，將其封裝到無菌容器中。
本說明書中引用的所有出版物(包括但不限于專利、專利申請)均通過引用結(jié)合到本文中，如同每個單獨的出版物具體而單獨地通過引用結(jié)合到本文中一樣。
權(quán)利要求
1．以下式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物 其中Y1為共價鍵、至多4個碳原子的亞烷基或亞烯基，所述亞烷基或亞烯基為未取代的或被C1-4烷基或O取代；Y2為亞甲基，為未取代的或被C1-4烷基或鹵代烷基取代；Y3為共價鍵或O、S、N-RⅣ或C1-4亞烷基-O、C1-4亞烷基-S、C1-4亞烷基-N-RⅣ；R3和R4獨立地為甲基或乙基，或一起形成環(huán)丙基；R5為芳基或稠合芳基、二氫或四氫稠合芳基，所述芳基為未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2RIV和O-(CH2)nCO2RⅣ，其中n為0-3的整數(shù)，而RⅣ選自H、C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；或R5為雜芳基或稠合雜芳基；其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫、未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、OCH3、CH(CH3)2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2RⅣ和O-(CH2)nCO2RⅣ；G為共價鍵、CHR6或C-R6，其中R6為H、OH或O(形成酮)；R7為H、OH或O-C1-4烷基；R8為H或C1-4烷基；或R7和R8一起形成酮；A和B獨立地選自一個鍵、CH2、NH、O、S和C=O，前提是或者A或者B選自CH2和NH；或A和B一起形成一個鍵；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；其中X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-4烷基、環(huán)烷基、CH2-芳基和CH2-雜芳基；前提是或者X1或者X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-雜芳基、CH2-芳基、CH2-雜芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)雜芳基和J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基、O-亞烷基或亞烯基，為未取代的或用選自以下的一個取代基取代C1-4烷基、OH、O(形成酮)、芳基、雜芳基和NR’R”，其中R’和R”獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；K選自CO2RⅣ、OH和CN。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的具有以下式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3和R4獨立地為甲基或乙基，或一起形成環(huán)丙基；R5為芳基或稠合芳基或者二氫或四氫稠合芳基，所述芳基為未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3，其中RⅣ選自H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；或R5為雜芳基或稠合雜芳基；其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫、未取代的或用選自以下的任何取代基取代OH、OCH3、CH(CH3)2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；R6為H、OH或O(形成酮)；和A和B獨立地選自一個鍵、CH2、NH、O、S和C=O，前提是或者A或者B選自CH2和NH；或A和B一起形成一個鍵；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；X1和X5獨立地選自H、鹵素、CN、NO2、C1-4烷基、環(huán)烷基、CH2-芳基和CH2-雜芳基；前提是或者X1或者X5為H；X2、X3和X4選自H、鹵素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-雜芳基、CH2-芳基、CH2-雜芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)雜芳基和J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基、O-亞烷基或亞烯基，為未取代的或用選自以下的一個取代基取代C1-4烷基、OH、O(酮)、芳基、雜芳基和NR’R”，其中R’和R”獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；K選自CO2H、CO2RⅣ、OH和CN。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5為芳基或稠合芳基或者二氫或四氫芳基，所述芳基為未取代的或用選自以下的任何取代基取代OCH3、CH2CH3、鹵素、C3-6雜環(huán)烷基、CN、NO2、OCF3、CF3和CH2CF3；或R5為雜芳基或稠合雜芳基，其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫、未取代的或用選自以下的任何取代基取代OCH3、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；R6為H；A和B獨立地選自一個鍵、CH2、NH、O、S和C=O，前提是或者A或者B選自CH2和NH，或A和B一起形成一個鍵；X1和X5選自Cl、F、CN和NO2；前提是X1或X5為H；X2、X3和X4獨立地選自H、F、Cl、CN、O-芳基、O-雜芳基、CH2-芳基、CH2-雜芳基、C(O)芳基、C(O)雜芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)雜芳基和J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基、亞烯基或O亞烷基，為未取代的或用C1-4烷基、芳基、雜芳基或NR’R”取代，其中R’和R”獨立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；和K為CO2RⅣ。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R5為苯基、萘基、雜芳基或稠合雜芳基，其中所述雜環(huán)含有N、O或S，為芳族、二氫或四氫；為未取代的或用選自以下的任何取代基取代鹵素、OCH3、CF3和C1-4烷基；R6為H；A和B獨立地選自一個鍵、CH2和O，或A和B一起形成一個鍵；X1和X5獨立地為Cl、CN或NO2；前提是X1或X5為H；X2或X3或X4為H、CN、C1或J-K；J為共價鍵、至多5個碳原子的亞烷基或亞烯基，為未取代的或用芳基、雜芳基或NR’R”取代，其中R’和R”選自H、烷基、芳基、雜芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)雜芳基；和K為CO2RⅣ。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的、選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-苯基-2-R,S-羧基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(3-羥基)丙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-羥基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-氰基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-(羥基甲基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺?；鵠氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亞氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；和(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的、選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-芐基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羥基丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺?；鵠氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯]-乙胺；N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亞氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；和N-[2R-羥基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的、選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和復(fù)合物(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羥基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亞乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；和(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇。
8．用于治療特征為異常的骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的疾病的藥用組合物，所述藥用組合物包含一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
9．拮抗鈣受體的方法，所述方法包括給予需要的受治療者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10．治療特征為異常的骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的疾病的方法，所述方法包括給予需要治療的受治療者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述骨或礦物質(zhì)疾病選自骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Paget氏病、體液血鈣過高、惡性腫瘤和骨質(zhì)疏松。
12．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述骨或礦物質(zhì)疾病為骨質(zhì)疏松。
13．提高血清甲狀旁腺水平的方法，所述方法包括給予需要治療的受治療者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
14．式(Ⅰ)化合物在生產(chǎn)用于治療特征為異常的骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
新的calcilytic化合物、含有所述化合物的藥用組合物及其作為鈣受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號C07D209/48GK1304401SQ99807083
公開日2001年7月18日 申請日期1999年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月8日
發(fā)明者P·K·巴特納加, J·L·布爾格斯, J·F·卡拉漢, R·R·卡爾沃, E·G·德爾馬, M·A·拉戈, T·T·恩古云 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司, Nps藥物有限公司