專利名稱：二氮雜萘衍生物磷酸二酯酶4抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氮雜萘衍生物，包含它們的藥物組合物以及它們作為磷酸二酯酶4抑制劑的用途。
磷酸二酯酶是一類構(gòu)成cAMP(環(huán)狀腺苷-3’,5’-單磷酸鹽)水解失活主要機理的同工酶。cAMP還顯示出是對許多激素、神經(jīng)遞質(zhì)和藥物的生物學反應起介導作用的第二信使(第四屆國際Excerpta Medica會議克雷布氏內(nèi)分泌學會議錄，17-29,1973)。當適宜的興奮劑與細胞表面結(jié)合時，腺苷酸環(huán)化酶活化，并將Mg2+-ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。cAMP調(diào)節(jié)大部分活性，如果不是所有的細胞對各種呼吸疾病的病理生理學起作用，包括變應性源和非變應性源。隨后，cAMP濃度增加將產(chǎn)生有益的作用，如呼吸道平滑肌松弛，抑制肥大細胞遞質(zhì)釋放(嗜堿性粒細胞)，抑制嗜中性粒細胞和嗜堿性粒細胞脫粒，抑制單核細胞和巨噬細胞活化。因此，能夠激活腺苷酸環(huán)化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物可抑制不希望出現(xiàn)的呼吸道平滑肌的活化和大量的炎性細胞的活化。
在磷酸二酯酶家族中，存在一組不同的同工酶，磷酸二酯酶4(以下稱這為PDE 4)，其對呼吸道平滑肌和炎性細胞中cAMP的水解具有特異性(Torphy，“磷酸二酯酶同工酶新的抗哮喘藥的潛在目標”，New Drugs for Asthma,Barnes,ed.IBC Technical Services Ltd,1989)。對這種酶的研究表明，它的抑制不僅能夠引起呼吸道平滑肌的松弛，而且可抑制肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞去粒，從而抑制單核細胞和嗜中性粒細胞活化。因此，PDE 4抑制劑可有效地用于治療哮喘。這種化合物提供了唯一的方式來治療各種呼吸疾病，包括變應性源疾病和非變應性疾病，對于目前的治療手段具有顯著的治療優(yōu)點。
腫瘤壞死因子(以下稱之為TNFα)是一種由各種細胞產(chǎn)生的具有促炎性活性的細胞因子，其過度或不規(guī)則的產(chǎn)生會影響到許多病理的調(diào)解或惡化，例如，成人呼吸窘迫縮合征(ARDS)和慢性肺炎。因此，能夠控制TNFα的負面作用的化合物，即這種細胞因子的抑制劑可被看作對治療許多疾病是有用的。
EP722936(Eisai)要求保護下式的化合物 其中，n=0-4；R1為未取代或取代的低級烷氧基，未取代或取代的環(huán)烷基，或-OR9基團，其中，R9表示未取代或取代的芳烷基；X為-N=或-NR6-，其中，R6為氫，低級烷基，或未取代或取代的芳烷基或雜芳烷基；Y為-CO或-CB=，其中，B為-NR7R8，其中，R7和R8之一可為H，另一個為未取代或取代的雜芳烷基，或者B為氫或未取代或取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；A為氫或鹵原子，或未取代或單或二取代的氨基、未取代或取代的芳基、雜芳基或雜芳烷基。在這些選擇性取代上述殘基的基團中，優(yōu)選鹵原子。這些化合物據(jù)說對可用作cGMP-PDE，即PDE 5的抑制劑，一種通過cGMP依賴性機制起作用的磷酸二酯酶，其應用領(lǐng)域很明顯為心血管疾病(Schudt C等，磷酸二酯酶抑制劑，Academic Press)。EP634404(Rhone PoulencAgriculture)具體描述了下式的二氮雜萘酮 其中，R為芳烷基，特別是未取代或被鹵原子取代的吡啶基；R1表示至多6個碳原子的烷基或芳烷基，特別是苯基；R2表示苯氧基或芐氧基；m=0-4。這些化合物可用作殺蟲劑。
US3,274,185(Messengill)描述了下式的二氮雜萘 其中，Y和Y1獨立地為氫或低級烷氧基；Z為未取代或被鹵素取代的苯基或者未取代或被低級烷基或烷氧基取代的芐基；R為氫。這些二氮雜萘具有鎮(zhèn)靜和降壓活性，未提及作用機理。
US3,813,384(Asta-Werke)描述了下式的芐基二氮雜萘酮 其中，R1和R2為氧，低級烷氧基或鹵素；X為選擇性支化的亞烷基鏈；m和n為13；p為0或1；并且基團 為未取代或取代的(C3-C8)單、二或三環(huán)狀殘基，其包含1個或2個氮原子。該化合物具有hystaminolytic作用，可用于例如治療哮喘。所有舉例的化合物均顯示出殘基 為飽和雜環(huán)基。
WO97/40020(Schering AG)描述了下式的化合物 其中，Y為-NR3-或-N=,R1和R2為H、低級烷基、硝基、鹵素、氨基、低級烷氧基或-CF3,R3為H、被H取代的-CO-、被芳基取代的低級烷基、氨基、低級烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，或R3為低級烷基或環(huán)烷基，R4為H或低級烷氧基，R5為低級烷基。這些化合物據(jù)說為興奮性型氨基酸的非競爭性拮抗藥。
WO97/48697(Rhone Poulenc Rorer)描述了雙環(huán)化合物，其具有PDE 4和TNFα抑制活性，所述化合物可由非常寬的通式表示。
二氮雜萘化合物可包括在本發(fā)明申請的通式內(nèi)，然而，沒有一種舉例的化合物為二氮雜萘衍生物，且這種結(jié)構(gòu)排除在權(quán)利要求以外。
EP848000(Tahabe Seiyaku)描述了下式的二氮雜萘衍生物 其中，A為下式之一 其中，R1和R2為H，或選擇性保護的羥基；R33為低級烷基；R5和R6為H，氨基或形成雜環(huán)。這些化合物均為PDE 4抑制劑。
現(xiàn)在我們驚異的發(fā)現(xiàn)了一類能夠抑制PDE4和TNFα的二氮雜萘衍生物。
因而，本發(fā)明涉及下式Ⅰ的化合物 其中 為單鍵或雙鍵；Z為NH、亞甲基，(C2-C6)的亞烷基鏈，其選擇性地被支化和/或不飽和和/或被(C5-C7)環(huán)烷基殘基間斷；A為苯基或雜環(huán)基，其可被1種或多種取代基取代或未被取代，所述取代基選自氧代、硝基、羧基和鹵原子；或者COR4基團，其中，R4為羥基、(C1-C6)烷氧基、被1或2個(C1-C6)烷基或者被羥基取代或未取代的氨基；R為(C1-C3)烷基或多氟(C1-C6)烷基；當 為雙鍵時，R1為不存在，而當 為單鍵時，R1為a)氫；b)(C1-C6)烷基，其可為未取代或被芳基、雜環(huán)基或COR5取代的；其中，R5為羥基、(C1-C4)烷氧基或羥基氨基；c)-COR6，其中，R6為氫、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、選擇性烷基化或單羥基化的氨基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、 或者被雜環(huán)基取代或未被取代的(C1-C4)烷基；d)(C1-C4)烷基磺酰基；當 為單鍵時，R2表示兩個氫原子或基團=O，或者當 為雙鍵時，R2為氫、氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基，未取代或取代的芳基或雜環(huán)基，選擇性被支化和/或被芳基或雜環(huán)基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C3)鏈炔基；芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基-(C1-C4)烷氧基、雜環(huán)基(C1-C4)烷氧基、被1或2個(C1-C4)烷基取代的氨基、芳氨基、雜環(huán)基氨基、芳基-(C1-C4)烷基氨基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基氨基；R3為氫，或(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基，其被羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代或未被取代，和選擇性地被1或多個雜原子或雜基團間斷；式Ⅰ化合物的N→O衍生物和其可藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅰ化合物，其中， 為雙鍵或單鍵；和Z為亞甲基或(C2-C6)亞烷基鏈。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅰ化合物，其中， 為雙鍵或單鍵；Z為亞甲基或(C2-C6)亞烷基鏈；和A為被1個或多個取代基取代或未取代的雜環(huán)基，本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅰ化合物，其中， 為雙鍵或單鍵；Z為亞甲基；A為被2個取代基取代的吡啶。
在此類化合物中，優(yōu)選的亞類化合物由下式Ⅰ-A表示 (式Ⅰ-Z為亞甲基，A為3,5-二氯-吡啶-4-基)。
更優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅰ-A化合物，其中， 為單鍵和R2表示兩個氫原子。
另一類更優(yōu)選的化合物為以下式Ⅰ-A的化合物，其中 為雙鍵；R2為氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的雜環(huán)基、可被芳基或雜環(huán)基取代或未被取代的(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基；芳氧基、雜環(huán)氧基、芳氨基、雜環(huán)氨基。
在此類化合物中，特別優(yōu)選的化合物為以下的式Ⅰ-B化合物 (式Ⅰ-A中， 為雙鍵，R3為氫，R為甲基)其中，R2為雜環(huán)基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的具體實例為1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘；4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酸甲酯；芐基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺；1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-嗎啉-4-基-戊-1-炔基)-二氮雜萘二鹽酸鹽；3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔-1-醇；1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-嗎啉-4-基-二氮雜萘；1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基-二氮雜萘。
式Ⅰ的化合物可具有一個或多個不對稱中心，因而可為多種立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明的目的是立體異構(gòu)體混合物形式的式Ⅰ的化合物或單一一種立體異構(gòu)體。
式Ⅰ的化合物具有作為PDE4和TNFα抑制劑的活性，因此，可用作對變應性和炎性疾病如COPD、哮喘和變應性鼻炎的治療劑。
作為雜環(huán)化合物，具體是指吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、哌嗪、三唑、嗎啉、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、呋喃、吡喃、噻唑、異噻唑、異噁唑、噻吩等。
鹵原子是指氟、氯、溴或碘原子。
烷基的具體實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、庚基、辛基等。(C5-C7)環(huán)烷基是指環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。芳基是指6-10個碳原子的芳環(huán)或體系，芳基和芳基-(C1-C10)烷基的具體實例為苯基、芐基、苯乙基、苯基戊基、萘基、二氫化茚基、二氫化茚基-戊基等。
如果存在的話，氧化的形式N→O可包括存在于二氮雜萘環(huán)上的氮原子，和當其為雜環(huán)取代基時存在于A上的氮原子。
式Ⅰ化合物的可藥用鹽為其與有機酸和無機酸的鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、天門冬氨酸、甲磺酸、3,7-二叔丁基萘-1,5-二磺酸(雙丁萘磺酸)，或者與無機堿形成的鹽，所述堿例如為氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉。式Ⅰ化合物的合成按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行。例如，可由式Ⅱ化合物為原料制備 其中，R和R3如前定義，R2a為氫、未取代或取代的芳基或雜環(huán)基或(C1-C8)烷基、被芳基或雜環(huán)基取代或未取代的(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基，式Ⅱ的化合物可由不同的路線制備。例如，用強堿如正丁基鋰處理式Ⅲ的化合物 其中，R和R3如前定義，得到式Ⅲa的化合物 其中，R和R3如前定義，M為鋰或鈉，將式Ⅲa的化合物用甲酰基親電子試劑處理，得到式Ⅱ的化合物，其中，R2a為氫。再用適宜的有機金屬化合物如格利雅試劑進行處理，使該化合物再轉(zhuǎn)化成，其中R2a不為氫的式Ⅱ化合物，得到式Ⅳ的化合物 其中，R、R2a和R3如前定義，用例如吡啶-SO3配合物、DMSO和三乙胺進行氧化，得到所需的式Ⅱ化合物。
式Ⅳ的化合物也可由式Ⅲa的化合物經(jīng)與式Ⅴ的醛反應獲得R2a-CHO(Ⅴ)其中，R2a如前定義，與化合物Ⅲa相比使用過量的摩爾量。同樣，其中R2a不為氫的式Ⅱ化合物可直接由式Ⅲa的化合物與適宜的鹽如氯化鋅進行金屬轉(zhuǎn)移化(transmetallation)反應，隨后再與酰氯在過渡金屬催化劑如鈀存在下進行反應來合成。
在清除式Ⅱ化合物的噁唑啉基團后，用肼在質(zhì)子溶劑中對其進行處理，得到式Ⅵ的二氮雜萘酮 其中，R、R2a和R3如前定義，將共再用鹵代劑如氧氯化磷處理，得到式Ⅶ的化合物 其中，R、R2a和R3如前定義，X為溴或氯原子。這樣，通過用式Ⅷ化合物處理，
A-Z-Y(Ⅷ)其中，A和Z如前定義而Y為金屬如Li、Na、Mg或過渡金屬配合物，得到式Ⅰ的化合物，其中，當 為雙鍵且不存在R1時，R2具有如前所述定義。
當希望得到其中存在R1的式Ⅰ化合物時，可按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法處理 為雙鍵且R2為氫的式Ⅰ化合物，例如，在Pd/C或PtO2存在下用氫氣進行還原，獲得其中R1為氫的式Ⅰ化合物，將其再用適宜的磺化劑或?；瘎┻M行處理，得到其中R1為(C1-C4)烷基磺?；?CO-R3(R3如前定義)的式Ⅰ化合物。
或者，式Ⅰ化合物可由下式Ⅷ的酸獲得 其中，R和R3如前定義，其與甲醛和氯化氫反應獲得式Ⅸ的化合物 其中，R和R3如前定義。將該化合物在催化劑如過氧化苯甲酰或2,2′-偶氮基異丁腈存在下進行鹵化，例如用N-溴琥珀酰亞胺鹵化，得到式Ⅹ的化合物
其中，R、R3和X如前定義，將其用三苯膦處理，得到式Ⅺ的化合物 其中，R、R3和X如前定義，將其與式Ⅻ的醛反應A-Z’-CHO(Ⅻ)其中，A如前定義和Z′為亞甲基或(C2-C5)亞烷基鏈，其可選擇性地被支化和/或不飽和和/或被(C5-C7)環(huán)烷基殘基間斷，或不存在，上述反應在有機堿如三乙胺存在下進行，得到式ⅩⅢ的化合物 其中，R、R3、Z′和A如前定義。該化合物與肼反應，得到以下的式Ⅰ化合物，其中，R1為氫，R2為基團=O,Z為亞甲基或(C2-C5)亞烷基鏈，其可選擇性地被支化和/或不飽和和/或被(C5-C7)環(huán)烷基殘基間斷，但并不在第一個碳原子上。這種式Ⅰ化合物與適宜的烷基鹵或磺酸酯在堿如氫化鈉存在下進行反應，得到其中R1為除氫以外的取代基的式Ⅰ化合物。
R1為氫的式Ⅰ化合物也可提供其它的式Ⅰ化合物，其中，Z為亞甲基或(C2-C5)亞烷基鏈，其可選擇性地被支化和/或不飽和和/或被(C5-C7)環(huán)烷基殘基間斷，但并不在第一個碳原子上。例如，其與鹵化劑如POCl3或POBr3反應，得到式ⅪⅤ的中間體 其中，A、R、R3、Z和X如前定義，然后其在催化劑如鈀存在下進行偶合反應，或者進行芳族親核取代，得到以下的式Ⅰ化合物，其中，當 為雙鍵，且Z為亞甲基或(C2-C5)亞烷基鏈，其可選擇性地被支化和/或不飽和和/或被(C5-C7)環(huán)烷基殘基間斷，但并不在第一個碳原子上，R2具有如上的定義。
對于除氫之外的取代基R3，其可由上述各種合成路程的原料提供，或者可按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法處理期間引入和/或修飾。例如，當R3為被芳基或雜環(huán)基取代或未被取代的(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基時，其可被氫化得到相應的(C1-C8)烷基或(C2-C8)鏈烯基殘基。所述的氫化反應可按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法進行。
或者，下式ⅩⅤ的化合物 其中，R和R2如前定義，例如用三氟甲磺酸(triflic)酐對式ⅩⅤ化合物的羥基部分進行活化，得到式ⅩⅥ的化合物 其中，R和R2如前定義，W為活化基團。然后，使該化合物在催化劑如鈀存在下進行偶合反應，得到所需的式Ⅵ化合物，然后，再對其進行上述處理，得到式Ⅰ的化合物。
式ⅩⅤ的化合物例如可由式ⅩⅦ化合物獲得 其中，R如前定義，Bz為芐基，將其用例如高錳酸鉀和四丁基溴化銨進行氧化，得到式ⅩⅧ的酸 其中，R和Bz如前定義，將其例如用亞硫酰氯進行處理，轉(zhuǎn)化成相應的式ⅪⅩ的酰鹵 其中，R、Bz和X如前定義。將其與至少等摩爾量二乙胺進行反應，得到式ⅩⅩ的苯甲酰胺 其中，R和Bz如前定義，將其在強有機堿如丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰存在下，以及選擇性地在配位體如四甲基乙二胺存在下與二甲基甲酰胺反應，得到式ⅩⅪa的化合物
其中，R和Bz如前定義，R2′為氫。該化合物再與乙酸中的肼反應，得到式ⅩⅫ的化合物 其中，R、Bz和R2′如前定義，再用乙酸中的氯化氫對其進行脫芐基化反應，得到式ⅩⅤ的化合物。
按照以前已報導過的對類似的化合物(例如式ⅩⅥ)的方法處理的式ⅩⅫ化合物也可提供式ⅩⅩⅢ化合物 其中，R、R2′、W、Z和A如前定義，其在偶合條件下用鈀與之反應，得到R2為氫的式Ⅰ化合物。
或者，為獲得R2不是氫的式Ⅰ化合物，使式ⅩⅪa的化合物用R2"-鹵化鎂如氯化鎂處理，或用R2"-鋰處理，其中，R2"具有如前對R2的定義但不為氫，得到式ⅩⅪⅤ的化合物 其中，R、Bz和R2"如前定義。式ⅩⅪⅤ的化合物再用適宜的氧化劑如氯鉻酸吡啶鎓處理，得到式ⅩⅪb的化合物
其中，R和R2"如前定義。式ⅩⅪa或ⅩⅪb的化合物再用酸性介質(zhì)中的乙酸處理，得到式ⅩⅩⅤ的化合物 其中，R和R2如前定義，其再與肼反應，得到式ⅩⅤ的二氮雜萘酮。
式Ⅰ化合物的N-氧化物的合成是用過酸如間氯過苯甲酸處理式Ⅰ化合物得到的。
式Ⅰ化合物的鹽按照公知方法制備。
式Ⅰ化合物為PDE 4抑制劑，由體外酶抑制活性實驗證實(實施例147)，且還可抑制TNFα釋放(實施例148)。進行與下述化合物的比較6,7-二甲氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-二氮雜萘-1-酮(參考例1)和6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基甲基)-2H-二氮雜萘-1-酮(參考例2)，它們包含在已引用過的EP722936(Eisai)的通式中，并根據(jù)本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)親和力選擇出。參考化合物雖然在化學上類似，但對作為PDE 4抑制劑是無活性的。
進而，本發(fā)明的化合物并未顯示出對PDE 3和5酶具有任何活性(實施例149)。
很明顯，這些選擇性和特異性結(jié)合其缺乏對心血管系統(tǒng)的活性使得式Ⅰ的化合物特別適宜用來治療涉及PDE 4和TNFα的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、變應性鼻結(jié)膜炎、牛皮癬、特應性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性cholitis，即使在目前的競爭態(tài)勢下，特別感興趣的是呼吸病理學。具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療變應性和炎性疾病和，尤其是治療COPD、哮喘和變應性鼻炎。
治療劑量通常為0.1-1,000mg/天，通過單一給藥的口服方式為1-200mg。
本發(fā)明的另一個目的是一種藥物組合物，其包含治療有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽，并混合有適宜的載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以是液體，適用于腸內(nèi)給藥或腸胃外給藥，優(yōu)選為固體，如片劑、膠囊劑、顆粒劑，適用于口服給藥，或適用于透皮給藥和吸入法給藥的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物可按照公知技術(shù)進行制備。
為更好地理解本發(fā)明，提供以下的實施例。
1H-NMR光譜在200MHz測量，采用Varian儀器；δ的單位為百萬分之一。
實施例12-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑在氮氣氛下，在30分鐘內(nèi)，將2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(104.5g,1.17mol)的二氯甲烷(400ml)溶液中滴加入4-甲氧基苯甲酰氯(100g,0.59mol)的二氯甲烷(500ml)溶液，用冰/水保持溫度在約18℃。攪拌下3小時后，用硅藻土濾出沉淀，再用二氯甲烷洗滌，有機相在氮氣氛下和2℃下攪拌，并滴加亞硫酰氯(123ml,1.77mol)，保持溫度在低于10℃。在滴加完成后，將反應混合物攪拌過夜，然后，真空濃縮。將殘余物調(diào)和于5％鹽酸中，并用乙醚萃取兩次。萃取液再用5％鹽酸萃取。水相用濃氫氧化鈉堿化，再用乙醚萃取三次，然后，除去水分和真空濃縮。粗產(chǎn)物在95-98℃(30帕斯卡)下蒸餾，得到106.43g的標題化合物(收率87.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87-6.84(m,4H)；4.04(s,2H)；3.80(s,3H)；1.34(s,6H)。
實施例22-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯甲醛在無水環(huán)境下，在氮氣氛下，將2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑(20g,0.097mol)(實施例1制備)溶解于乙醚(200ml)中，并在-2℃下加入正丁基鋰(44ml,0.11mol)，保持溫度低于5℃。將混合物進行攪拌，4小時后，加入DMF(15.4g,16.3ml,0.21mol)。在室溫下攪拌過夜后，將混合物冷卻，用水/冰萃取。水相再用乙醚萃取。有機相用水/氯化鈉洗滌，用炭脫色，除去水分和真空濃縮，得到19g的標題化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.75(s,1H)；7.84-7.05(m,3H)；4.10(s,2H)；3.86(s,3H)；1.37(s,6H)。
實施例36-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮將2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯甲醛(2g,8.58mmol)(實施例2制備)在30 ml水(5ml)、乙醇(50ml)和濃硫酸(4ml)的混合物中的溶液(用乙醇加至100ml)回流下攪拌20小時，然后，濃縮至很少的體積，調(diào)和于水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干。將形成的油溶解于乙酸(14ml)中，并在氮氣氛下滴加溶解于乙酸(6ml)中的肼一水合物(1.25ml,25.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌3.5小時，然后，在80℃下攪拌4小時，然后，冷卻，至幾乎完全干燥，調(diào)和于水中，用碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮。殘余物在二氯甲烷(10ml)中研制和過濾得到1.1g的標題化合物(收率73.4％)。m.p.:200-205℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.50(s-寬峰，1H)；8.26(s,1H)；8.14-7.37(m,3H)；3.91(s,3H)。
實施例41-氯-6-甲氧基-二氮雜萘在攪拌下和干燥N2及室溫下，將6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(6.4g,36.3mmol)(實施例3制備)在乙腈(65ml)中的懸浮液中滴加入氯氧化磷(6.8ml,73mmol)，然后將混合物回流。3小時后，將混合物濃縮，調(diào)和于水中，用碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到6.94g的標題化合物(收率98.3％)。m.p.:181-183℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.33(s,1H)；8.21-7.20(rn,3H)；4.00(s,3H)。
實施例51-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(化合物1)在氮氣氛下，在室溫下，將3,5-二氯-4-甲基-吡啶(11.32g,70mmol)的無水DMF(100ml)溶液進行攪拌，然后，加入60％氫化鈉的油分散液(2.8g,70mmol)。1小時后，在室溫下加入1-氯-4-甲氧基-二氮雜萘(6.8g,35mmol)(實施例4制備)的DMF(250ml)溶液。將混合物在室溫下放置20小時，然后，倒入水/冰(pH約為8)中，用二氯甲烷萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種固體，將其在異丙醚中研制(100ml)和過濾。將母液干燥，將殘余物進行快速色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，得到8.9g的標題化合物(收率79.5％)。m.p.:173-175℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.32(S,1H)；8.50(s,2H)；8.11(d,1H,J=9.0Hz)；7.56(dd,1H)；7.20(d,1H,J=2.6Hz)；4.90(s,2H)；4.00(s,3H)。
實施例61-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘3-氧化物(化合物2)在攪拌下，在氮氣氛下，在室溫下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,3.13mmol)(實施例5制備)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(0.81g,4.7mmol)。1小時后，將混合物用10％氫氧化鈉和水洗滌，除去水分并干燥至干。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯100％，然后，乙酸乙酯/甲醇8∶2)，得到一種固體，將其在乙酸/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.32g的標題化合物(收率31％)。m.p.＞230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(s,2H)；8.66(s,1H)；8.37(d,1H,J=9.1Hz)；7.42(dd,1H)；7.34(d,1H,J=2.4Hz)；4.91(s,2H)；3.94(s,3H)。
實施例71-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘3-氧化物(化合物3)在攪拌下，在氮氣氛下，在室溫下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,3.12mmol)(實施例5制備)的無水氯仿(15ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(1.62g,9.37mmol)并回流。3小時后，將混合物冷卻，并分離出固體。將母液干燥，將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇95∶5,然后，9∶1)，得到0.68g的標題化合物(收率62％)。m.p.＞230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.41(s,1H)；8.18(s,21H)；8.00(d,1H,1=9.2Hz)；7.32(dd,1H)；6.93(d,1H,J=2.5Hz)；4.72(s,2H)；3.98(s,3H)。
實施例81-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-1-酮在攪拌下，在氮氣氛下，在0℃下，向2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑(4.5g,21.9mmol)(實施例1制備)的無水乙醚(90ml)溶液中加入2.5M正丁基鋰(9.6ml,24.1mmol)的己烷溶液。將反應進行4小時。在另一個燒瓶中，制備ZnCl2(4.48g,33mmol)的無水乙醚(60ml)懸浮液，在0℃下，滴加鋰衍生物的溶液。在加完后，將混合物在室溫下放置1.5小時，然后，冷卻至0℃，順序加入乙酸鈀(0.25g,1.09mmol)，三苯膦(0.57g,2.19mmol)，5分鐘后，再加入丙酰氯(2.13g,23.02mmol)。將混合物放置20小時，然后，倒入水/冰中，用乙酸乙酯萃取。將有機相除去水分，脫色并干燥至干，得到6.6g的標題化合物(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87-6.73(m,3H)；4.00(s,2H)；3.80(s,3H)；2.71(q,2H)；1.31(s,6H)；1.16(t,3H,J=7.4Hz)。
實施例94-乙基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮在氮氣氛下，將1-[2-(4,4-二甲基-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-1-酮(6.4g,15.9mmol)(實施例8制備)在110ml的水(10ml)、乙醇(100ml)和濃硫酸(8ml)的混合物中的溶液用乙醇加至200ml，將這種溶液攪拌并回流20小時，然后，濃縮，用水調(diào)和，用乙醚萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種油，將其溶解于乙酸中，并在15℃下加入在乙酸(10ml)中的肼一水合物(1.56g,31.2mmol)。加完后，將混合物加熱至80℃，在20小時后，體積減小，將其調(diào)和于水中，用碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取多次。有機相除去水分并干燥至干，得到一種殘余物，將其進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯9∶1，然后，7∶3)。從而獲得1.34g的標題化合物(收率44％)。m.p.:230-235℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.3(s-寬峰，1H)；8.18-7.27(m,3H)；3.92(s,3H)；2.93(q,2H)；1.24(t,3H,J=7.5Hz)。
實施例101-氯-4-乙基-6-甲氧基-二氮雜萘在攪拌下，在無水氮氣氛下，在室溫下，向4-乙基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(1.3g,6.76mmol)(實施例9制備)在無水乙腈(20ml)中的懸浮液中加入氯氧化磷(2.07g,13.52mmol)。將混合物回流，在2小時后，冷卻，至更少的體積，調(diào)和于水中，加入過量的碳酸鈉用二氯甲烷萃取三次。將有機相除去水分并干燥至干，得到1.34g的標題化合物(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-7.54(m,3H)；4.01(s,3H)；3.30(q,2H)；1.36(t,3H.J=7.4Hz)。
實施例111-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-乙基-6-甲氧基-二氮雜萘(化合物4)按照與實施例5基本相同的過程，在DMF(25ml)中，由3,5-二氯-1-甲基-吡啶(1.75g,10.77mmol)、無水DMF(20ml)、60％氫化鈉的油分散液(0.26g,10.77mmol)和1-氯-4-乙基-6-甲氧基-二氮雜萘(1.2g,5.39mmol)(實施例10制備)，制備0.66g的標題化合物(收率36％)。m.p.:136-138℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.12(d,1H,J=9Hz)；7.52(dd,1H)；7.33(d,1H,J=2.5Hz)；4.85(s,2H)；4.00(s,3H)；3.27(q,2H)；1.47(t,3H,J=7.3Hz)。
實施例12[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-苯基-甲酮在攪拌下，在在無水氮氣氛下，在0℃下，向2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑(4.5g,21.9mmol)(實施例1制備)的無水乙醚(90ml)溶液中加入2.5M正丁基鋰(9.6ml,24.1mmol)的己烷溶液，將反應進行4小時。在另一燒瓶中，制備ZnCl2(4.48g,33mmol)在無水乙醚(60ml)中的懸浮液，在0℃下滴加入鋰衍生物的溶液，1小時后，加入苯甲酰氯(3.24g,23.02mmo1)。將混合物在室溫下放置3小時，然后，加入雙(三苯基膦)氯化鈀(280mg)，3天后，將其倒入水/冰中，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到3.5g的標題化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.86-6.95(m,8H)；3.84(s,3H)；3.51(s,2H)；0.98(s,6H)。
實施例136-甲氧基-4-苯基-2H-二氮雜萘-1-酮將[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-苯基-甲酮(3.4g,11mmol)(實施例12制備)在3N鹽酸(45ml)中的懸浮液在攪拌下回流2天。然后，加入36％鹽酸(10ml)。20小時后，將混合物冷卻和用氯仿萃取多次。將有機相除去水分并干燥至干。將殘余物溶解于乙酸中，并用乙酸(7ml)中的肼一水合物(0.96g,19.24mmol)處理。在無水氮氣氛下，將混合物加熱至80℃，攪拌20小時，然后，使其體積減少，倒入水中，用過量的碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取。將有機相除去水分并干燥至干，得到0.6g的標題化合物(收率37％)。m.p.:230-235℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.71(s,1H)；8.29-7.00(m,8H)；3.8(s,3H)。
實施例141-氯-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘按照實施例4相同的過程，由乙腈(10ml)中的6-甲氧基-4-苯基-2H-二氮雜萘-1-酮(0.6g,2.38mmol)(實施例13制備)和氯氧化磷(0.44ml,4.76mmol)，制備0.4g的標題化合物(收率62.5％)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.33-7.26(m,8H)；3.88(5,3H)。
實施例151-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘(化合物5)按照實施例5相同的過程，由無水DMF(10ml)中的3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.45g,2.81mmol)、60％氫化鈉(67mg,2.81mmol)和DMF(10ml)中的1-氯-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘(0.38g,1.4mmol)(實施例14制備)，制得0.26g的標題化合物(收率47.3％)。m.p.:206-208℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H)；8.22-7.39(m,8H)；4.94(s,2H)；3.87(s,3H)。
實施例16[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-苯基-甲醇在攪拌下，在氮氣氛及室溫下，向乙醚(8ml)中的用作格利雅試劑的鎂粉(0.12g,4.71mmol)中加入乙基溴(2滴)，然后，緩慢地加入在乙醚(10ml)中的溴苯(0.52ml,4.93mmol)和1,2-二溴乙烷(2滴)。將溫度升高至回流，并保持1小時?；旌衔镉?-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯甲醛(1g,4.29mmol)(實施例2制備)處理，并在回流下保持1小時，然后，冷卻，倒入/冰中，用乙酸乙酯萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到1.44g的標題化合物(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(s-寬峰，1H)；7.80-6.67(m,8H)；5.86(s-寬峰,1H)；4.15-3.79(m,2H)；3.76(s,3H)；1.31和0.96(2s,6H)。
實施例171-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊-1-醇在0℃下，向2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑(1.85g,9mmol)(實施例1制備)的無水乙醚(37ml)溶液中加入2.5M正丁基鋰(4ml,9.9mmol)的己烷溶液，并保持溫度低于5℃。將混合物在0℃下放置4小時，然后，滴加5-苯基-戊醛(3.25g,20mmol)的無水乙醚(10ml)溶液，并保持溫度低于5℃。將混合物保持在室溫下2天，然后，倒入水/冰中。將兩相分離，水相再用乙醚萃取。有機相用炭脫色，干燥和濃縮，得到一種油，將其用快速色譜進行純化(洗脫液礦脂/乙酸乙酯8∶2，然后，7∶3)，得到1.17g的標題化合物(收率35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83-6.75(m,8H)；4.65-4,58(m,1H)；4.12-4.02(m,2H)；3.81(s,3H)；2.63-2.55(m,2H)；2.00-1.28(m,6H)；1.36(s,6H)。
實施例181-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊-1-酮向1-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊-1-醇(0.62g,1.7mmol)(實施例17制備)的DMSO(10ml)溶液中加入三乙基胺(35ml)，30分鐘后，加入吡啶鎓三氧化硫(1.62g,10.2mmol)。6小時后，將混合物用10倍體積的水稀釋，再用乙醚萃取兩次。有機相用水洗滌，用炭脫色，除去水分和濃縮。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯7∶3)，得到0.37g的標題化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-6.73(m,8H)；3.96(s,2H)；3.81(s,3H)；2.78-2.58(m,4H)；1.82-1.59(m,4H)；1.28(s,6H)。
實施例196-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-2H-二氮雜萘-1-酮將1-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊-1-酮(0.37g,1mmol)(實施例18制備)在5ml的混合物(水(0.5ml)、乙醇(5ml)、濃硫酸(0.4ml)，用乙醇加至10ml)中的溶液回流下攪拌20小時，然后，濃縮至小體積，調(diào)和于水中，用乙醚萃取，醚相用水洗滌，除去水分并干燥至干，形成的油溶解于乙酸(10ml)中，并在氮氣氛下，滴加肼一水合物(0.45ml,3mmol)的乙酸(2ml)溶液。將混合物在80℃下攪拌3小時，然后，在室溫下過夜，并在80℃下放置5小時，冷卻，干燥至干，調(diào)和于水中，用氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取多次。有機相用水/氯化鈉洗滌，除去水分和濃縮。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯6∶4)，得到0.09g的標題化合物(收率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.03(s-寬峰，1H)；8.40-7.06(m,8H)；3.91(s,3H)；2.93-2.63(m,4H)；1.88-1.71(m,4H)。
實施例201-氯-6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-二氮雜萘按照實施例10所述的過程，由無水乙腈(10ml)中的6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-2H-二氮雜萘-1-酮(0.2g,0.65mmol)(實施例19制備)和POCl3(0.31g,1.95mmol)，獲得0.22g的標題化合物(化學計量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-7.13(m,8H)；3.93(s,3H)；3.29-3.22(m,2H)；2.72-2.64(m,2H)；1.98-1.72(m,4H)。
實施例211-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-二氮雜萘(化合物6)按照實施例5所述的過程，由無水DMF(10ml)中的3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.23g,1.4mmol)，55％氫化鈉的油分散液(0.061g,1.4mmol)和DMF(5ml)中的1-氯-6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-二氮雜萘(0.23g,0.7mmol)(實施例20制備)，獲得0.082g的標題化合物，其為無定形吸濕性固體(收率21％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.79-7.94(m,3H)；8.72(s,2H)；7.27-7.10(m,5H)；5.70(寬峰，H+)；5.12(s,2H)；4.09(s,3H)；3.48(t-寬峰)；2.60(t-寬峰，2H)；1.88-1.61(m,4H)。
實施例224-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1.2-二氫-二氮雜萘(化合物7)在室溫和2個大氣壓下，將1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(23.5g,73.4mmol)(實施例5制備)和PtO2水合物(0.5g,2.2mmol)在THF(600ml)中的懸浮液置于氫化反應器中。在22小時后，將混合物用硅藻土過濾，干燥至干，得到23.8g的標題化合物，(化學計量收率)。m.p.:181-183℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.37-6.63(m,3H)；4.20(s,2H)；4.08(s,2H)；3.83(s,3H)。
實施例231-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酮(化合物8)A．在攪拌下，在氮氣氛下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,3.12mmol)(實施例5制備)的冰醋酸(30ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C，將溶液置于4個大氣壓的氫化反應器中。2天后，將混合物過濾和干燥至干。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯3∶7)，得到0.5g的標題化合物(收率50％)。m.p.:186-188℃。
B．作為前述合成方法的另一種選擇，標題化合物可由4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(2g,6.2mmol)(實施例22制備)的無水THF(60ml)溶液在攪拌下和在無水氮氣氛下，于0℃制備。向混合物中加入三乙胺(1.57g,15.5mmol)，然后，再加入乙酰氯(0.44ml,6.2mmol)。10分鐘后，將混合物置于室溫下，并在該溫度下保持2.5小時，然后，傾入水/水中并二氯甲烷萃取數(shù)次。將有機相用5％氫氧化鈉和水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種固體，將其在乙腈(70ml)中進行結(jié)晶，得到1.95g的標題化合物，其具有與上述A相同的物理化學特性。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.46(d,1H,J=8.6Hz)；6.88(dd,1H)；6.70(d,1H,J=2.4Hz)；4.85(s,2H)；4.29(s,2H)；3.84(s,3H)；1.84(s,3H)。
實施例244-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酰胺
(化合物9)在攪拌下，在無水氮氣氛中，在室溫下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(0.4g,1.24mmol)(實施例22制備)的冰醋酸(8ml)溶液中加入氰化鉀(0.2g,2.48mmol)，將反應混合物放置20小時，然后倒入過量的10％氫氧化鈉中，用二氯甲烷萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分，濃縮，得到一種殘余物，對其進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯3∶7)，得到0.36g標題化合物(收率80％)。m.p.＞230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.47-6.69(m,3H)；5.01(寬峰,2H)；4.82(s,2H)；4.29(s,2H)；3.85(s,3H)。
實施例251-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-丙-1-酮(化合物10)在攪拌下，在無水氮氣氛中，在室溫下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)的THF(35ml)溶液中滴加入三乙胺(1.08ml,7.76mmol)，然后，在0℃下，再加入丙酰氯(0.323ml,3.72mmol)。10分鐘后，將混合物升至室溫，在3小時后，倒入水/冰中，蒸出THF。將混合物用二氯甲烷萃取多次，有機相用5％氫氧化鈉和水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種固體，將其在乙腈(50ml)中結(jié)晶，得到1g的標題化合物(收率86％)。m.p.:195-197℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.48-6.70(m,3H)；4.85(s,2H)；4.29(s,2H)；3.84(s,3H)；2.1 5(q,2H)；0.87(t,3H,J=7.5Hz)。
實施例261-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-2-甲基-丙-1-酮
(化合物11)基本按照實施例25所述的過程，由無水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和異丁酰氯(0.39ml,3.72mmol)，獲得1g的標題化合物(收率83％)。m.p.210-212℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.46(d,1H,J=8.6Hz)；6.88(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.83(s,2H)；4.29(s,2H)；3.84(s,3H)；2.80-2.60(m,1H)；0.83(d,6H,J=6.8Hz)。
實施例27[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-苯基-甲酮(化合物12)基本按照實施例25所述的過程，由無水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和苯甲酰氯(0.43ml,3.72mmol)，獲得1.1g的標題化合物(收率85％)。m.p.:190-192℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(s,1H)；7.50-6.77(m,8H)；5.03(s,2H)；4.22(s,2H)；3.87(s,3H)。
實施例281-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-苯基-乙酮(化合物13)基本按照實施例25所述的過程，由無水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和苯基乙酰氯(0.49ml,3.72mmol)，獲得0.9g的標題化合物(收率66.2％)。m.p.:143-145℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.47(d,1H,J=8.6Hz)；7.2-6.85(m,6H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.88(s,2H)；4.31(s,2H)；3.84(s,3H)；3.58(s,3H)。
實施例294-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲醛(化合物14)在攪拌下，在無水氮氣氛下，在室溫下，向甲酸(0.123ml,3.255mmol)的無水THF(40ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.53g,3.255mmol)，將混合物放置1小時。然后分批加入4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)。6.5小時后，再加入另一部分甲酸/羰基二咪唑(約先前的1/3)，將混合物在室溫下攪拌1小時，然后過夜放置。將混合物倒入水/冰中，蒸出THF，溶液用二氯甲烷萃取多次。有機相用硫酸氫鉀洗滌，然后用碳酸氫鈉和水洗滌，除去水分并濃縮。將殘余物用乙腈(40ml)進行結(jié)晶，得到1g的標題化合物(收率92.6％)。m.p.:165-167℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.29(s,1H)；7.47(s,1H,J=8.6Hz)；6.89(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.82(s,2H)；4.29(s,2H)；3.85(s,3H)。
實施例304-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-甲磺酰基-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(化合物15)基本按照實施例25所述的過程，由無水THF(30ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和甲磺酰氯(0.29ml,3.72mmol)，獲得0.9g的標題化合物(收率75.6％)。m.p.:171-173℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.48-6.73(m,3H)；4.45和4.31(2s,4H)；3.85(s,3H)；2.75(s,3H)。
實施例314-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酸甲酯(化合物16)在攪拌下，在無水氮氣氛中，在室溫下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)的THF(35ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.55ml,3.41mmol)。將混合物回流1小時。加入無水甲醇(2ml)，再加熱2.5小時。將混合物冷卻，倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸氫鉀洗滌，再用5％氫氧化鈉洗滌，最后用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其置于含催化量的NaOCH3的甲醇中。將溶液回流1.5小時，冷卻，蒸出甲醇，將殘余物調(diào)和于水和二氯甲烷中。有機相用氫氧化鈉和水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其在甲醇中研制，得到0.6g的標題化合物(收率52％)。m.p.:184-186℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H)；7.36(d,1H,J=8.6Hz)；6.83(dd,1H)；6.69(d,1H,J=2.6Hz)；4.77(s,2H)；4.32(s,2H)；3.82(5,3H)；3.70(s,3H)。
實施例324-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酸甲酰胺(化合物17)基本按照實施例31所述的過程，由無水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)，1,1’-羰基二咪唑(0.55g,3.41mmol)和8.03M甲胺的乙醇(2ml)溶液，獲得1g的標題化合物(收率86％)。m.p.:203-205℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.41(d,1H,J=8.6Hz)；6.86(dd,1H)；6.7(d,1H,J=2.6Hz)；5.63-5.55(m,1H)；4.80(s,2H)；4.27(s,2H)；3.84(s,3H)；2.69(d,3H,J=5Hz)。
實施例334-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酸二甲基酰胺(化合物18)在攪拌下，在無水氮氣氛中，在室溫下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氫-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)的THF(35ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.6g,3.72mmol)，然后，將混合物回流3小時，冷卻，加入5.6M二甲胺的乙醇(5ml)溶液，再次回流。44小時后，將混合物冷卻，倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取多次。有機相用5％氫氧化鈉洗滌，然后，用水洗滌，除去水分和濃縮。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯1∶1)，然后，用乙腈(30ml)結(jié)晶，得到0.44g的標題化合物(收率36.4％)。m.p.:160-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.43(d,1H,J=8.5Hz)；6.88(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.49(s,2H)；4.27(s,2H)；3.84(s,3H)；2.64(s,6H)。
實施例346-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮在劇烈攪拌下，向濃鹽酸(1L)中加入40％w/v甲醛(65ml,0.86mol)，然后，加入3-甲氧基苯甲酸(100g,0.66mol)，將混合物在100℃下加熱30分鐘并控制氣體生成。冷卻后的混合物產(chǎn)生一種沉淀，將其過濾，貯藏，將混合物用水洗滌，然后，用5％氫氧化鈉洗滌。新的沉淀用二氯甲烷萃取兩次，將萃取液除去水分，濃縮，與先前過濾的固體合并，再將合并后的固體沉淀解于二氯甲烷中，并用二乙胺(120ml,1.15mol)處理。24小時后，將其用10％鹽酸萃取，相分離后，用二氯甲烷萃取。有機相用10％氫氧化鈉洗滌，用炭脫色，除去水分和濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷，并在攪拌下，用10％鹽酸處理30分鐘。有機相用水洗滌，除去水分和干燥。將殘余物溶解于二氯甲烷中，并在攪拌下用10％氫氧化鈉處理30分鐘。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其在甲醇/水(65∶35)中結(jié)晶，在50℃于P2O5上干燥，再在甲醇/水(6∶4)中結(jié)晶，得到35.28g的標題化合物(收率32％)。m.p.:115-117℃1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.20(m,3H)；5.21(s)；3.85(s,3H)。
實施例353-溴-6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮在氮氣氛下，向懸浮于四氯化碳(350ml)中的6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(35.28g,0.215mol)(實施例34制備)加入N-溴琥珀酰亞胺(40g,0.225mol)和催化量的芐基過氧化物，然后，緩慢地進行回流。2.5小時后，停止加熱，將混合物在室溫下放置過夜。再加入催化劑，將混合物繼續(xù)加熱3.5小時。將混合物在冰中冷卻，用硅藻土過濾同時用四氯化碳洗滌，干燥，得到41g的標題化合物(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50-7.25(m,4H)；3.87(s,3H)。
實施例36(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻在氮氣氛下，向懸浮于無水乙腈(205ml)中的3-溴-6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(41g,0.169mol)(實施例35制備)中加入三苯基膦(42g,0.16mol)。將混合物回流，在大約3小時后，將混合物冷卻并濃縮，得到一種固體，將其用乙醚處理，過濾，真空中干燥至干。從而獲得74g的標題化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.63(s,1H)；7.84-7.75(m,15H)；7.09-6.91(m,3H)；3.77(s,3H)。
實施例373-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮在氮氣氛下，向(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(74g,0.134mol)(實施例36制備)和3,5-二氯-吡啶-4-甲醛(23.6g,0.134mol)的二氯甲烷(500ml)懸浮液中滴加三乙胺(18.5ml,0.134mol)，用水浴調(diào)節(jié)溫度。將混合物攪拌過夜，然后，冷卻并用5％鹽酸處理。相分離后，酸性相用二氯甲烷萃取，并用水/氯化鈉洗滌，用炭脫色，除去水分及在高真空下濃縮。獲得85.4g的粗產(chǎn)物，其可用于隨后的步驟中。粗產(chǎn)物的樣品經(jīng)快速色譜純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯1∶1)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(s,2H)；7.77-6.68(m,4H)；3.80(s,3H)。
實施例384-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物19)在氮氣氛下，向3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(84.4g,0.126mol)(實施例37制備)的甲醇(200ml)懸浮液中加入肼一水合物(18.4ml,0.378mol)。將混合物回流1小時，然后，在室溫下放置過夜并用冰進行冷卻。濾出固體，用冷的甲醇洗滌。在真空及50℃的爐中干燥；從而獲得33.3g的標題化合物(收率80％)。m.p.:259-262℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.34(s,1H)；8.64(s,2H)；8.19-7.54(m,3H)；4.58(s,2H)；3.95(s,3H)。
實施例394-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-乙基-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物20)向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(0.52g,1.55mmol)(實施例38制備)的DMF(10ml)懸浮液中加入氫化鈉(0.057g,1.55mmol)，1小時后加入乙基碘(0.125ml,1.55mmol)。在1夜后，將混合物用水(10體積)稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相除去水分，濃縮，得到一種固體，將其用快速色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/礦脂3∶7)。從而獲得0.44g的標題化合物(收率78％)。m.p.:150.2-151.2℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.86-7.36(m,3H)；4.51(s,2H)；4.01(q,2H,J=7.02Hz)；3.96(s,3H)；1.13(t,3H)。
實施例402-芐基-4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物21)基本按照實施例39所述的過程，由DMF(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(1g,2.55mmol)(實施例38制備)，氫化鈉(0.1g,2.55mmol)和芐基氯(0.32ml,2.8mmol)，制得0.6g的標題化合物(收率55％)。m.p.:134-135℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.85-7.35(m,3H)；7.22-7.12(m,5H)；5.10(s,2H)；4.50(s,2H)；3.95(s,3H)。
實施例414-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2-苯乙基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物22)基本按照實施例39所述的過程，由DMF(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(1g,2.55mmol)(實施例38制備)，氫化鈉(0.1g,2.55mmol)和(2-氯乙基)-苯(0.36ml,2.8mmol)，制得0.7g的標題化合物(收率62％)。m.p.:147.5-148.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H)；7.84-7.37(m,3H)；7.21-7.06(m,5H)；4.51(s,2H)；4.26-4.19(m,2H)；3.96(s,3H)；2.92-2.84(m,2H)。
實施例424-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2-(5-苯基-戊基)-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物23)基本按照實施例39所述的過程，由DMF(25ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(1.34g,3.4mmol)(實施例38制備)，氫化鈉(0.13g,3.4mmol)和(5-苯基-戊-1-基)4-甲基-苯基磺酸酯(1.34ml,4.2mmol)，制得1.1g的標題化合物(收率24％)。m.p.:107.9-109.9℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；7.86-7.37(m,3H)；7.27-7.07(mm,5H)；4.5 1(s,2H)；4.01-3.94(m,2H)；3.97(s,3H)；2.55-2.17(m,2H)；1.68-1.12(m,6H)。
實施例434-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-甲磺?；?7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物24)基本按照實施例39所述的過程，由DMF(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(0.5g,1.27mmol)(實施例38制備)，氫化鈉(0.05g,1.27mmol)和甲磺酰氯(0.1ml,1.27mmol)，制得0.18g的標題化合物(收率35％)。m.p.:192.6-193.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H)；7.86(d,1H,J=2.5Hz)；7.845(d,1H,J=8.7Hz)；7.48(dd,1H)；4.55(s,2H)；3.98(s,3H)；3.32(s,3H)。
實施例44[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酸乙酯(化合物25)基本按照實施例39所述的過程，由DMF(20ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(2g,5.1mmol)(實施例38制備)，氫化鈉(0.2g,5.1mmol)和溴代乙酸乙酯(0.62ml,5.61mmol)，制得一種粗產(chǎn)物，將其在異丙基醚/乙腈(85∶15)(40ml)中進行結(jié)晶，獲得1.12g的標題化合物(收率52％)。m.p.:141-142℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.85-7.39(m,3H)；4.688(s,2H)；4.52(s,2H)；4.14(q,2H)；3.96(s,3H)；1.20(t,3H,J=7.1Hz)。
實施例454-氯-1-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(10g,25.5mmol)(實施例38制備)的乙腈(300ml)懸浮液中加入POCl3(22.2ml,230mmol)，將混合物回流。3小時后，將溶液濃縮，調(diào)和于二氯甲烷和水中，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7-8。有機相用炭脫色，除去水分和濃縮，得到10g的標題化合物(化學計量收率)。m.p.:156-166℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；8.13-7.54(m,3H)；4.88(s,2H)；4.04(s,3H)。
實施例464-溴-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(10g,25.5mmol)(實施例38制備)的乙腈(300ml)懸浮液中加入POBr3(22g,76.5mmol)，將混合物回流。在回流一夜后，放置一夜，將溶液濃縮，調(diào)和于水中，用冰冷卻，用濃氫氧化鈉堿化。再用二氯甲烷萃取三次，有機相用炭脫色，除去水分和濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫液礦脂/乙酸乙酯8∶2，然后，6∶4)，得到8.4g的標題化合物(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.12-7.50(m,3H)；4.83(s,2H)；4.04(s,3H)。
實施例471-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘(化合物5)在0-4℃下，在氮氣氛下，向THF(100ml)中的ZnCl2(2.04g,15mmol)中加入苯基鋰(7.5ml,15mmol；2M環(huán)己烷/乙醚7∶3)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入4-溴-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(3g,7.5mmol)(實施例46制備)，乙酸鈀(0.034g,0.15 mmol)和三苯膦(0.08g,0.3mmol)，將混合物回流24小時，冷卻并用飽和氯化銨溶液萃取。有機相再用乙酸乙酯萃取，用炭脫色，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯6∶4)。將形成的固體在乙醚中研制，在乙腈(80ml)中結(jié)晶，干燥過夜，得到1.44g的標題化合物，收率55％)。
化合物的分析數(shù)據(jù)與在實施例15中所述過程獲得的化合物相同。
實施例481-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘(化合物26)在攪拌下，在氮氣氛下，在回流下，向鋅(0.18g,2.76mmol)的THF/甲苯2∶1(15ml)的懸浮液中加入2-溴噻唑(0.23ml,2.5mmol)。2.5小時后，向冷卻后的混合物中加入4-溴-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(0.5g,1.25mmol)(實施例46制備)，乙酸鈀(14mg,0.0625mmol)和三苯膦(32mg,0.125mmol)。將混合物回流30分鐘。在21小時后，加入相同量的乙酸鈀和三苯膦。在回流3小時后，將混合物冷卻，倒入水/冰和氯化銨中，先用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取。有機相用水洗滌，除去水分，濃縮，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯7∶8)，得到0.26g的標題化合物(收率51％)。m.p.:225-230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.34(d,1H,J=2.6Hz)；8.51(s,2H)；8.19-7.56(m,3H)；7.49(d,1H)；4.93(s,2H)；4.07(s,3H)。
實施例491-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-二氮雜萘(化合物27)在氮氣氛下，向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(0.52g,1.5mmol)(實施例45制備)的無水DMF(10ml)溶液中加入哌啶(1ml,10mmol)，苯乙炔(0.15g,1.5mmol),PdCl2(0.013g,0.075mmol)，三苯膦(0.039g,0.15mmol)和碘化銅(0.014g,0.075mmol)。將混合物攪拌20小時，倒入飽和氯化鈉(10體積)中，用二氯甲烷萃取兩次，然后，用5％鹽酸洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/乙醚9∶1)。形成的固體在乙醚中研制，得到0.41g的標題化合物(收率52％)。m.p.:213.4-214.4℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H)；8.15-7.37(m,8H)；4.91(s,2H)；4.05(s,3H)。
實施例501-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-1-基]-吡咯烷-2-酮(化合物28)在氮氣氛下，向2-吡咯烷酮(0.14ml,1.83mmol)的無水DMF(10mml)溶液中加入氫化鈉(0.068g,1.7mmol；60％油分散液)，然后將混合物在40℃下加熱1小時，冷卻后，加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(0.5g,1.41mmol)(實施例45制備)。將混合物在80℃下加熱過夜，然后倒入水(10體積)中，并用乙酸乙酯萃取三次。有機相用炭脫色，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯/礦脂9∶1)。將形成的固體在乙醚中研制，得到0.306g的標題化合物(收率53％)。m.p.:223-225℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；8.14-7.23(m,3H)；4.87(s,2H)；4.22(t,2H,J=6.9Hz)；3.97(s,3H)；2.69(t,2H,J=7.9Hz)；2.37-2.22(m,2H)。
實施例511-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基二氮雜萘(化合物29)基本按照實施例50所述的過程，由無水DMF(10ml)中的1,2,4-三唑(0.19g,2.8mmol)、氫化鈉(0.084g,2.1mmol；60％油分散液)和4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(0.5g,1.4mmol)(實施例45制備)，制得0.42g的標題化合物(收率77％)。m.p.:207-208℃。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.21(s,1H)；8.53(s,2H)；8.46(d,1H,J=2.6Hz)；8.25(s,1H)；8.22(d,1H,J=9.1Hz)；7.66(dd,1H)；4.94(s,2H)；4.02(s,3H)。
實施例523-芐氧基-4-甲氧基-苯甲醛在氮氣氛下，在攪拌下，將3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(100g,0.657mol),乙醇(300ml),K2CO3(108.9g,0.788mol)，芐基氯(86.8ml,0.755mol)和NaI(5 g)的混合液回流2.5小時，然后，冷卻，加入水(900ml)。濾出沉淀，用水洗滌，再用礦脂洗滌，在真空下40℃進行干燥，得到159g的標題化合物，將其直接用于下一步反應。
實施例533-芐氧基-4-甲氧基-苯甲酸在攪拌下，向KMnO4(24.81g,0.157mol)的水(100ml)溶液中加入四丁基溴化銨(50.61g,0.157mol)的水(200ml)溶液，再用水(200ml)稀釋。過濾分離出固體，擠壓，溶解于吡啶(300ml)中。在水浴中，將溶液滴加入3-芐氧基-4-甲氧基-苯甲醛(38.2g,0.157mol)(實施例52制備)的吡啶(150ml)溶液中。3小時后，將混合物用1N鹽酸酸化，濾出固體，母液用二氯甲烷萃取多次。將有機相除去水分，濃縮，將殘余物調(diào)和于1N氫氧化鈉中，用乙醚洗滌。酸化水溶液并用二氯甲烷萃取兩次，干燥至于，用TONSIL脫色，濃縮至小體積。濾出沉淀，得到35.869g的標題化合物(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78-6.69(m,8H)；5.18(s,2H)；3.39(s,3H)。
實施例543-芐氧基-4-甲氧基-苯甲酰氯在氮氣氛下，將3-芐氧基-4-甲氧基-苯甲酸(35.86g,0.139mol)(實施例53制備)的亞硫酰氯(150ml)溶液回流2小時，蒸發(fā)至干，并兩次調(diào)和于甲苯(100ml)中，得到35.01g的標題化合物(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.84-6.90(m,8H)；5.16(s,2H)；3.95(s,3H)。
實施例553-芐氧基-N,N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺在5-10℃下，向3-芐氧基-4-甲氧基-苯甲酰氯(35.01g,0.127mol)(實施例54制備)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加二乙胺(131ml,92.54g,1.27mol)的二氯甲烷(130ml)溶液。將混合物蒸發(fā)至干，溶解于乙酸乙酯中，用水、2％KHSO4洗滌，再用水和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉除去水分，干燥至干。將殘余物調(diào)和于礦脂(250ml)中，得到37.65g的標題化合物(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-6.84(m,8H)；5.14(s,2H)；3.88(s,3H)；3.31(m,4H)；1.07(m,6H)。
實施例563-芐氧基-N,N-二乙基-2-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酰胺在氮氣氛及-78℃冷卻下，向3-芐氧基-N,N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(39.54g,126.2mmol)(實施例55制備)和四甲基乙二胺(16.13g,138.8mmol)的THF(4,250ml)溶液中滴加1.21M的仲丁基鋰(115.64ml,138.8mmol)。2小時后，加入DMF(43ml,555mmol)，將混合物在-78℃下放置4小時，然后，在升溫下放置過夜。將混合物用0.4M的pH=7的磷酸鹽緩沖液洗滌，分離出有機相，水相用乙醚萃取。將有機相除去水分并干燥，得到一種固體，將其濾出。將母液干燥至至干，粗產(chǎn)物用快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯/礦脂1∶1)，得到13.76g的標題化合物(收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.22(s,1H)；7.36-7.29(m,5H)；7.13和6.94(2s,2H,J=8.3Hz)；5.17(s,2H)；3.94(s,3H)；3.52和2.93(2q,4H)；1.26和0.93(2t,H)。
實施例573,4-二羥基-5-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮向3-芐氧基-N,N-二乙基-2-甲?；?4-甲氧基-苯甲酰胺(11.6g,34mmol)(實施例56制備)的10％鹽酸(80ml)和乙酸(80ml)中的溶液回流18小時。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物調(diào)和于甲苯中。固體用乙醚洗滌，干燥至干，得到6.66g的標題化合物(定量收率)，其可直接用于下一步反應。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.64和7.82(2s寬峰，2H)；7.28-7.16(m,2H)；3.89(s,3H)；6.53(s寬峰，1H)。
實施例585-羥基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮向3,4-二羥基-5-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(6.63g,34mmol)(實施例57制備)的乙醇(60ml)溶液中加入98％肼(8.5ml)。將混合物加熱至澄清，5分鐘后，形成一種沉淀，將其過濾，并用1N鹽酸處理。母液濃縮多次，合并形成的固體成分，得到4.65g的標題化合物(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.33(m,1H)；10.06(s,1H)；8.36(s,1H)；7.68和7.49(2d,2H,J=8.6Hz)；3.94(s,3H)。
實施例59三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-二氮雜萘-5-基酯在-5至0℃下，在氮氣氛下，向5-羥基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(4.9g,25.5mmol)(實施例58制備)在二氯甲烷(100ml)和吡啶(10.27ml,127.5mmol)中的懸浮液中滴加三氟甲磺酸酸酐(4.72ml,28.05mmol)。在-5℃下30分鐘后，再加入三氟甲磺酸酸酐(0.94ml)，30分鐘后，將混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋，用5％檸檬酸(200ml)和水洗滌，用硫酸鈉除去水分，蒸至小體積。將結(jié)晶后的產(chǎn)物過濾，并用二氯甲烷洗滌，得到4.14g的標題化合物，將母液干燥至干并經(jīng)快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯1∶1)。將形成的固體調(diào)和于礦脂中，過濾，得到1.9g的標題化合物，結(jié)合先前獲得的總共得到6.04g(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.60(s-寬峰,1H)；8.44(d,1H,J=8Hz)；8.29(s,1H)；7.49(d,1H)；4.07(s,3H)。
實施例606-甲氧基-5-苯基乙炔基-2H-二氮雜萘-1-酮在氮氣氛下，將三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氫二氮雜萘-5-基酯(1g,3.08mmol)(實施例59制備)，苯基乙炔(0.507ml,4.62mmol)，雙(三苯基膦)PdCl2(108mg,0.154mmol)，三乙胺(1.71ml,12.32mmol)在DMF(20ml)中的混合物在90℃及攪拌下加熱3小時，然后，冷卻，倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，用硫酸鈉除去水分，干燥至干，將殘余物調(diào)和于乙醚中，過濾，得到680mg的標題化合物(收率80％)。
1H-NMR(DMSO)8:12.70(s-寬峰，1H)；8.53(s,1H)；8.25-7.45(m,7H)；4.03(s,3H)。
實施例611-氯-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮雜萘將6-甲氧基-5-苯基乙炔基-2H-二氮雜萘-1-酮(0.67g,2.42mmol)(實施例60制備)的POCl3(20ml)懸浮液80℃及攪拌下加熱直至溶解。30分鐘后，將溶液干燥至干，再將殘余物調(diào)和于二氯甲烷(100ml)中，用碳酸鉀溶液洗滌并堿化，然后再用水洗滌，再用硫酸鈉除去水分，蒸發(fā)，得到715mg的標題化合物(定量收率)。該化合物直接用于下一步反應。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.17(s-寬峰，1H)；8.51(d,1H,J=10Hz)；8.07(d,1H)；8.70-7.37(m,6H)；4.25(s,3H)。
實施例621-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮雜萘(化合物30)在氮氣氛下，在攪拌下，在室溫下向3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.768g,4.74mmol)的無水DMF(10ml)溶液中加入60％氫化鈉(189.6mg,4.74mmol)，將混合物攪拌1小時，然后滴加無水DMF(20ml)中的1-氯-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮雜萘(700mg,2.37mmol)(實施例61制備)。3小時后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再用水洗滌，用硫酸鈉除去水分，并干燥至干。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯3∶7)。分離出的產(chǎn)物調(diào)和于乙醚中，用30ml的乙酸乙酯/二氯甲烷結(jié)晶，得到600mg的標題化合物(收率60％)。m.p.:217-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.88(s,1H)；8.51(s,2H)；8.20-7.38(m,7H)；4.90(s,2H)；4.13(s,3H)。
實施例631-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-苯乙烯基-二氫雜萘(化合物31)將1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮雜萘(0.47g,1.12mmol)(實施例62制備)的THF(50ml)溶液在10％Pd/C(0.1g)存在下，在Parr中氫化2小時，然后，過濾，干燥至干，進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯1∶1)。將含有產(chǎn)物的級分濃縮并調(diào)和于20ml 1∶1的乙醚/礦脂中。濾出結(jié)晶物，真空下于40℃進行干燥，得到0.37g的標題化合物(收率78％)。m.p.:180-182℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.37(s,1H)；8.48(s,2H)；8.17(d,1H,J=9.2Hz)；7.62(d,1H)；7.07-6.65(m,7H)；4.89(s,2H)；3.92(s,3H)。
實施例646-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-2H-二氮雜萘-1-酮在氮氣氛下，將三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氫-二氮雜萘-5-基酯(2g,6.16mmol)(實施例58制備)，戊-4-炔基苯(1.33g,9.24mmol)，雙(三苯基膦)PdCl2(216mg,0.308mmol)和三乙胺(3.42ml,24.64mmol)在DMF(40ml)中的混合物在90℃下加熱3小時，然后，倒入水(200ml)中，過濾，將沉淀物用水洗滌，得到1.28g的標題化合物(收率65％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.63(s,1H)；8.41(s,1H)；8.16(d,1H,J=8.8Hz)；7.6(d,H)；7.34-7.14(m,5H)；3.98(s,3H)；2.82-2.53(m,4H)；1.98-1.83(m)。
實施例651-氯-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮雜萘在攪拌下，將6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-2H-二氮雜萘-1-酮(1.26g,3.96mmol)(實施例64制備)和POCl3(30ml)的懸浮液在80℃下加熱直至溶解。30分鐘后，將溶液干燥至干，將殘余物溶解于二氯甲烷中用稀碳酸鉀溶液洗滌并堿化，然后用水洗滌，用硫酸鈉除去水分，得到1.33g的標題化合物(定量收率)?；衔锟芍苯佑糜谙乱徊椒磻?br> 1H-NMR(CDCl3)δ:9.77(s,1H)；8.21(d,1H,J=9.2Hz)；7.59(d,1H)；7.34-7.14(m,5H)；4.08(s,3H)；2.89-2.58(m,4H)；2.10-1.96(m)。
實施例661-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮雜萘(化合物32)在氮氣氛下，在攪拌下，在室溫下，向3,5-二氯-4-甲基-吡啶吡啶(1.28g,7.9mmol)的無水DMF(15ml)溶液中加入60％的氫化鈉(316mg,7.9mmol)。將混合物攪拌1小時，然后滴加1-氯-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮雜萘(1.33g,3.95mmol)(實施例65制備)的無水DMF(20ml)溶液。3小時后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉除去水分，干燥至干。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯1∶1)。分離出的產(chǎn)物調(diào)和于乙醇(10ml)，結(jié)晶。將形成的產(chǎn)物過濾，在真空下于40℃進行干燥，得到940mg的標題化合物(收率51％)。m.p.:130-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.78(s,1H)；8.50(s,2H)；8.12和7.60(2d,2H)；7.33-7.14(m,5H)；4.88(s,2H)；4.09(s,3H)；2.89-2.81(m,2H)；2.62(t,2H,J=7.0Hz)；2.11-1.96(m,2H)。
實施例671-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-烯基)-二氮雜萘(化合物33)將1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮雜萘(280mg,0.6mmol)(實施例66制備)的THF(15ml)溶液在10％Pd/C(50mg)存在下，在Parr中氫化1小時，然后，過濾，干燥至干，進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇98∶2)。分離出的油調(diào)和于乙醚(5ml)中，結(jié)晶。將得到的結(jié)晶過濾，在40℃和真空下干燥，得到120mg的標題化合物(收率43％)。m.p.:121-123℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.42(s,1H)；8.51(s,2H)；8.16和7.62(2d,2H,J=9.1Hz)；7.20-6.97(m,5H)；6.50(d-寬峰,1H,J=11.4Hz)；6.14(dt,1H,J=7.1Hz)；4.90(s,2H)；3.99(s,3H)；2.51-2.43(m,2H)；1.94-1.63(m,4H)。
實施例681-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊基)-二氮雜萘鹽酸鹽(化合物34)將1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮雜萘(770mg,1.665mmol)(實施例66制備)的THF(50ml)溶液在10％Pd/C(100mg)存在下，在Parr中氫化24小時。濾出催化劑，在室溫下保持氫化24小時，再在80℃下5小時。將溶液干燥至干，進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯1∶1)。將相應于原料化合物的餾分干燥至干，并再氫化24小時，然后如前處理。將包含所需產(chǎn)物的餾分與先前獲得的產(chǎn)物合并，并溶解于乙酸乙酯中，用鹽酸/乙酸乙酯酸化。濾出沉淀，通過隨后的濃縮，在乙醇(2ml)和乙酸乙酯(8ml中結(jié)晶，從而得到142mg的標題化合物(收率17％)。m.p.:170-173℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H)；8.54(s,2H)；8.39和7.97(2d,2H,J=9.1Hz)；7.29-7.11(m,5H)；5.02(s,2H)；4.12(s,3H)3.16-3.08和2.63-2.56(2m,4H)；1.72-1.38(m,6H)。
實施例695-芐氧基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮在10-20℃下，向冰乙酸(285ml)中滴加肼一水合物(10.16ml,209mmol)并加入3-芐氧基-N,N-二乙基-2-甲?；?4-甲氧基-苯甲酰胺(14.27g,41.8mmol)(實施例56制備)。將混合物放置2小時，然后，蒸發(fā)，溶解于二氯甲烷，用水洗滌，用硫酸鈉除去水分，干燥至干，將粗產(chǎn)物在礦脂/乙醚2∶1(150ml)中研制，過濾得到11.3g的標題化合物(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.61(s,1H)；8.30(s,1H)；8.18-7.31(m,7H)；5.17(s,2H)；4.03(s,3H)。
實施例705-芐氧基-1-氯-6-甲氧基-二氮雜萘在攪拌下，將5-芐氧基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(4g,14.17mmol)(實施例69制備)的乙腈(40ml)懸浮液和POCl3(6.5ml,70.8mmol)80℃攪拌下加熱直至溶解。30分鐘后，將溶液蒸發(fā)，將殘余物調(diào)和于二氯甲烷(100ml)中，用冷的氫氧化鈉(20ml)溶液和水(200ml)洗滌，再用乙醚萃取和用乙酸乙酯萃取(一次)，檢測pH值在約7。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，除去水分，濃縮，得到4.15g的標題化合物(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.49(s,1H)；7.95(d,1H,J=9.0Hz)；7.62(d,1H)；7.41-7.28(m,SH)；5.24(s,2H)；4.86(s,2H)；4.06(s,3H)。
實施例715-芐氧基-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘在氮氣氛下，向3,5-二氯-4-甲基-吡啶(5.57g,34.38mmol)的DMF(30ml)溶液中加入氫化鈉(60％油分散液，1.38g,34.38mmol)，將混合物在40℃的水浴中加熱。1小時后，向其中滴加入5-芐氧基-1-氯-6-甲氧基-二氮雜萘(4.15g,13.75mmol)(實施例70制備)的DMF(30ml)溶液，將混合物在室溫下放置2小時，然后，將混合物倒入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。將所有混合物倒入鹽水和pH=7的緩沖液中，用乙酸乙酯萃取三次。將形成的固體過濾，空氣中干燥，再溶解于二氯甲烷中，濃縮。將有機相除去水分，濃縮，得到一種固體，將其在乙酸乙酯+丙基醚中研制，得到3.866g的產(chǎn)物，將其與先前處理的固體合成，得到4.346g的標題化合物(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.60(s,1H)；8.49(s,2H)；7.93(d,1H,1=9.2Hz)；7.66(d,1H)；7.49-7.31(m,5H)；5.26(s,2H)；4.86(s,2H)；4.08(s,3H)。
實施例721-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-醇二鹽酸鹽在攪拌下，在室溫下，將在冰乙酸和37％鹽酸中的5-芐氧基-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(4.3g，10.08mmol)(實施例71制備)放入燒瓶中，在室溫下放置半小時，在60℃下放置1小時。將混合物干燥至干，在甲苯中處理多次，得到一種固體，將其在丙酮中研制，干燥，得到4.04g的標題化合物(收率98％)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.14(s,1H)；8.72(s,2H)；8.35-8.25(m,2H)；5.10(s,2H)；4.12(s,3H)。
實施例73三氟甲磺酸1-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基酯在氮氣氛下，在40℃下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-醇(0.469g,1.4mmol)(實施例72制備)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸鉀(0.77g,5.58mmol)，催化量的Na2S2O5和N，N--雙(三氟甲磺酰基)苯基胺(1g,2.8mmol)。懸浮液變紅，成為一種溶液，將其干燥至干，將殘余物調(diào)和于二氯甲烷中，并用5％檸檬酸和水洗滌。將溶液除去水分，濃縮，得到一種固體，將其在乙醚中研制，得到1g的標題化合物(收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.52(s,1H)；8.41(s,2H)；8.27(d,1H,J=9.0Hz)；7.79(d,1H)；5.26(s,2H)；4.87(s,2H)；4.08(s,3H)。
實施例74芐基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺二鹽酸鹽(化合物35)在氮氣氛下，在攪拌下，向三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基酯(5g,10.68mmol)(實施例73制備)，芐基-甲基-丙-2-炔-胺(2.16ml,12.82mmol)和二乙胺(100ml)的懸浮液中加入雙(三苯基膦)PdCl2(150.2mmg,0.214mmol)和碘化銅(40.75mg,0.214mmol)。將混合物回流6小時，干燥至干，將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯)，得到一種固體，將其溶解于二氯甲烷/甲醇1∶1(50ml)中，用氯化氫在乙酸乙酯中的溶液進行酸化，并干燥至干。將殘余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，再次干燥至干，在乙酸乙酯(150ml)中研制，過濾，在40℃下真空爐中干燥，得到5.22g的標題化合物(收率83％)。
1H-NMR(DMSO)δ:11.70(s-寬峰,1H)；9.91(s,1H)；8.72和8.13(2d,2H,J=9.3Hz)；8.69(s,2H)；7.69-7.45(m,5H)；5.05(s,2H)；4.54-4.37(m,4H)；4.15(s,3H)；2.48(s,3H)。
實施例751-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-嗎啉-4-基-戊-1-炔基)-二氮雜萘二鹽酸鹽(化合物36)在氮氣氛下，將三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基酯(0.935g,2mmol)(實施例73制備)，4-戊-4-炔基-嗎啉(0.37g,2.4mmol)，二乙胺(9ml)和無水乙腈(6ml)加至燒瓶中，然后，再加入雙(三苯基膦)PdCl2(0.014g,0.02mmol)和碘化銅(0.004g,0.02mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜，干燥至干，將殘余物調(diào)和于乙酸乙酯中，用水洗滌，用水洗滌有機相，除去水分，濃縮，得到一種油，將其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇/NH395∶5∶0.5)，得到一種油，將其溶解于乙酸乙酯中，并通過加入氯化氫的乙醚溶液進行沉淀，從而得到0.09g的標題化合物，m.p.:129-131℃(分解)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.71(s,1H)；8.67(s,2H)；8.59和8.02(2d,2H,J=92Hz)；5.00(s,2H)；4.08(s,3H)；4.02-3.63(m,4H)；3.49-2.70(m,8H)；2.14-1.99(m,2H)。
實施例763-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔-1-醇(化合物37)在氮氣氛下，將丙-2-炔-1-醇(0.151ml,2.55mmol),三乙胺(0.95ml,6.8mmol)，三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基酯(0.795g,1.7mmol)(實施例73制備)，雙(三苯基膦)PdCl2(0.06g,0.08mmol)和DMF(10ml)加至燒瓶中，并在85℃下加熱5小時，然后保持在室溫下過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。將有機相除去水分，濃縮，得到一種固體，將其在乙醚中研制。將該產(chǎn)物加至母液經(jīng)萃取和色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇/NH395∶5∶0.5)獲得的產(chǎn)物中，得到0.164g的標題化合物(收率26％)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.69(s,1H)；8.68(s,2H)；8.57(d,1H,J=9.3Hz)；7.79(d,1H)；5.50(t,1H)；4.98(s,2H)；4.47(d,2H,J=5.9Hz)；4.08(s,3H)。
實施例771-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-嗎啉-4-二氮雜萘(化合物38)在無水氮氣氛下，在室溫下，向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,2.82mmol)(實施例45制備)的DMF(25ml)溶液中加入嗎啉(0.73g,8.46mmol)，將溫度升至100℃。14小時后，將整個混合物干燥至干，固體在水與二氯甲烷間分配。有機相用水洗滌，除去水分，干燥至干，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯6∶4，然后，梯度增至3∶7)，得到0.9g的標題化合物(收率79％)。m.p.:179-180℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.10-7.34(m,3H)；4.78(s,2H)；3.98(s,3H)；3.96-3.91(m,4H)；3.41-3.36(m,4H)。
實施例78[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-丙基-胺(化合物39)將4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(3.9g,11mmol)(實施例45制備)和正丙基胺(40ml)放入高壓釜中2小時，外部溫度為120℃(內(nèi)部溫度為100℃,4atm)。將溶液濃縮成殘余物，將其調(diào)和于二氯甲烷和5％鹽酸鹽中，對其萃取多次。水相用碳酸鉀堿化，再用二氯甲烷萃取。將形成的固體在乙腈(110ml)中結(jié)晶，然后過濾，得到3.26g的標題化合物(收率82％)。m.p.:222-223℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(s,2H)；7.99(d,1H,J=9.0Hz)；7.44(dd,1H)；7.03(d,1H,J=2.5Hz)；4.89(t,1H,J=5.3Hz)；4.68(s,2H)；3.95(s,3H)；3.63-3.53(m,2H)；1.79-1.60(m,2H)；0.96(t,3H,J=7.3Hz)。
實施例79[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酸羥基-酰胺(化合物40)在室溫下，在攪拌下，在氮氣氛中，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘(1g,3.1mmol)(實施例22制備)的THF(35ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.55g,3.41mmol)，回流，然后濃縮，調(diào)和于乙醇中。加入乙醇中的羥基胺鹽酸鹽(0.26g,3.72mmol)。在回流10小時后，將混合物冷卻，濃縮，在水與二氯甲烷間分配。有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種殘余物，將其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇98∶2，然后，己烷/乙酸乙酯3∶7)，得到0.3g的標題化合物(收率25％)。m.p.:155-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.72(d,1H,J=3.5Hz)；7.45(d,1H,J=8.7Hz)；7.22(d,1H)；6.88(dd,1H)；6.69(d,1H,J=2.5Hz)；4.79(s,2H)；4.27(s,2H)；3.84(s,3H)。
實施例80[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-氧代-乙酸乙酯(化合物41)在室溫下，在氮氣氛下，在攪拌下，向1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘(2g,6.2mmol)(實施例22制備)的THF(70ml)溶液中加入三乙胺(2.16ml,15.5mmol)，冷卻至0℃，并滴加入乙基草酰氯(0.83ml,7.44(mmol)。30分鐘后，停止冷卻，在室溫下5小時后，將混合物倒入水/冰中，濃縮，用二氯甲烷萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分，干燥至干，得到一種固體，將其用乙腈結(jié)晶，得到1.87g的標題化合物(收率73％)。m.p.:140-142℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H)；7.52-6.70(m,3H)；4.87(s,2H)；4.28(s,2H)；3.86(s,3H)；3.79(q,2H)；1.15(t,3H,J=7.1Hz)。
實施例812-氯-1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酮在室溫下，在氮氣氛下，在攪拌下，向1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘(1.9g,5.9mmol)(實施例22制備)的無水THF(70ml)溶液中加入三乙胺(2.05ml,14.7mmol)，并在0℃下冷卻。滴加入氯代乙酰氯(0.56ml,7.07mmol)，形成沉淀。1夜后，再加入50％的三乙胺和氯代乙酰氯，在室溫下20小時后，將混合物倒入水/冰中，濃縮，用二氯甲烷萃取多次。將有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到2.6g的標題化合物(定量收率)。
實施例821-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-2-嗎啉-4-基-乙酮(化合物42)在氮氣氛下，在攪拌下，在室溫下，向2-氯-1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酮(1.3g,3.26mmol)(實施例81制備)的無水氯仿(15ml)溶液中加入嗎啉(0.85g,9.78mmol)，回流20小時。將混合物倒入水/冰中，進行相分離，有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種固體，將其在乙腈(45ml)中結(jié)晶，得到0.77g的標題化合物(收率53％)。m.p.:180-182℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.46(d,1H,J=8.5Hz)；6.89(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.85(s,2H)；4.29(s,2H)；3.85(s,3H)；3.70-3.65(m,4H)；3.01(s,2H)；2.39-2.35(m,4H)。
實施例831-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮(化合物43)在氮氣氛下，在攪拌下，在室溫下，向2-氯-1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酮(1.3g,3.26mmol)(實施例81制備)的無水氯仿(15ml)溶液中加入吡咯烷(0.82g,9.78mmol)并回流。20小時后，將混合物倒入水/冰中，進行相分離，有機相用水洗滌，除去水分并干燥至干，得到一種殘余物，將其在乙腈(40ml)中結(jié)晶，得到0.79g的標題化合物(收率58％)。m.p.:148-150℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；7.45(d,1H,J=8.6Hz)；6.88(dd,1H,J)；6.70(d,1H,J=2.6Hz)；4.85(s,2H)；4.28(s,2H)；3.84(s,3H)；3.14(s,2H)；2.48-2.41(m,4H)；1.77-1.68(m,4H)。
實施例84[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-二甲基-胺(化合物44)在室溫下，在氮氣氛下，對[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-丙基-胺(3.5g,5.64mmol)(實施例78制備)的DMF(35ml)溶液進行攪拌，然后，加入碳酸鉀(0.78g,5.64mmol)和甲基碘(0.35ml,5.64mmol)。將混合物在50℃下加熱，20小時后，進行干燥，并在水與二氯甲烷間進行分配。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種油，將其進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯4∶6)，得到1g的標題化合物(收率50％)。m.p.:170-173℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H)；8.05-7.39(m,3H)；4.75(s,2H)；3.98(s,3H)；3.07(s,6H)。
實施例851-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-咪唑-1-基-6-甲氧基-二氮雜萘(化合物45)在氮氣氛下，在室溫下，對咪唑(0.814g,11.21mmol)的無水DMF(30ml)溶液進行攪拌，加入氫化鈉(8.46mmol)。30分鐘后，加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(2g,5.64mmol)(實施例45制備)的無水DMF(30ml)溶液。將混合物在80℃下加熱3.5小時，冷卻，倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取三次。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯)，得到0.9g的標題化合物(收率50％)。m.p.＞250℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.53(s,2H)；8.27-7.31(m,6H)；4.94(s,2H)；3.95(s,3H)。
實施例86[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-噻唑-2-基胺(化合物46)在100℃下，在氮氣氛下，對4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(0.5g,1.41mmol)(實施例45制備)，2-氨基噻唑(0.424g,4.23mmol)，三乙胺(0.59ml,4.23mol)，乙酸鈀(16mg,0.07mmol)和三苯膦(56mg,0.21mmol)的溶液進行攪拌。20小時后，將混合物倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取多次。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到0.24g的標題化合物(收率50％)。m.p.:218-220℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:14.41(s,1H)；8.51(s,2H)；8.09(d,1H,J=2.7Hz)；7.81(d,1H,J=8.8Hz)；7.42-7.36(m,2H)；6.82(d,1H,J=3.8Hz)；4.55(s,2H)；4.03(s,3H)。
實施例871-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯氧基-二氮雜萘(化合物47)在無水氮氣氛下，在室溫下，對DMF(15ml)，苯酚(0.53g,5.64mmol)和氫化鈉(4.23mmol)的懸浮液進行攪拌。15分鐘后，滴加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(0.5g,1.41mmol)(實施例45制備)，并將溫度升至100℃。20小時后，將混合物在水和二氯甲烷間分配。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種殘余物，將其在乙醚中研制。將不溶性物質(zhì)進行快速色譜處理(洗脫液己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到一種固體，將其在異丙醚(15ml)中結(jié)晶，得到0.25g的標題化合物(收率49％)。m.p.:130-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(s,2H)；8.10-7.54(m,3H)；7.43-7.15(m,5H)；4.78(s,2H)；4.03(s,3H)。
實施例881-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-二氮雜萘(化合物48)在室溫下，在無水氮氣氛下，對4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,2.82mmol)(實施例45制備)的DMF(25ml)溶液進行攪拌，滴加入1-甲基哌嗪(0.848g,8.46mmol)。將混合物在100℃下加熱20小時，然后，使其體積減少和在水和二氯甲烷間分配。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種殘余物，對其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇/NH4OH 95∶5∶0.5)。將形成的固體在叔丁基甲基醚(35ml)中進行結(jié)晶，得到0.4g的標題化合物(收率34％)。m.p.:160-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(s,2H)；8.05(d,1H,J=9.1Hz)；7.42(dd,1H)；7.36(d,1H,J=2.5Hz)；4.77(s,2H)；3.98(s,3H)；3.49-3.44(m,4H)；2.69-2.63(m,4H)；2.37(s,3H)。
實施例891-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-二氮雜萘(化合物49)在室溫下，在無水氮氣氛下，對4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,2.82mmol)(實施例45制備)的DMF(25ml)溶液進行攪拌，滴加入吡咯烷。將混合物在100℃下加熱20小時，濃縮并在水和二氯甲烷間分配。有機相用水洗滌，除去水分和濃縮，得到一種固體，將其在乙酸乙酯(25ml)中結(jié)晶，得到0.77g的標題化合物(收率71％)。m.p.:170-172℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.98(d,1H,J=9.1Hz)；7.55(d,1H,J=2.6Hz)；7.44(dd,1H)；4.69(s,2H)；3.95(s,3H)；3.85-3.78(m,4H)；2.00-1.94(m,4H)。
實施例90[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酸(化合物50)向[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酸乙酯(0.65g,1.54mmol)(實施例44制備)的乙醇(30ml)懸浮液中加入濃氫氧化鈉(3ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后，干燥，調(diào)和于水中，用二氯甲烷洗滌兩次。水相用濃鹽酸酸化。濾出沉淀，并在60℃下用P2O5干燥，然后，在甲醇(25ml)中結(jié)晶，將濾液在45℃下干燥，得到0.36g的標題化合物(收率60％)。m.p.:221.4-222.4℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.63(s,2H)；8.20(d,1H,J=8.8Hz)；7.68(d,1H,J=2.8Hz)；7.60(dd,1H)；4.61和4.50(2s,4H)；3.96(s,3H)。
實施例912-[4-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮雜萘-2-基]-N-羥基-乙酰胺(化合物51)在氮氣氛下,向[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮雜萘-2-基]-乙酸(0.61g,1.55mmol)(實施例90制備)的無水DMF(25ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.38g,2.32mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。然后，冷卻，加入羥基胺鹽酸鹽(0.18g,2.55mmol)，過夜攪拌。形成沉淀，將溶液在真空下干燥，然后調(diào)和于10％氫氧化鈉中。繼續(xù)攪拌2小時，然后濾出固體，用水洗滌，再用丙酮和乙醚洗滌。再將其調(diào)和于5％鹽酸中，并攪拌1小時。然后，過濾和用水，丙酮和乙醚洗滌。將固體在50℃及真空下干燥，在乙酸(60ml)中結(jié)晶，在40℃及真空下干燥，得到0.3g的標題化合物(收率40％)。m.p.:256.4-258℃。
1H-NMR(DMSO)δ:10.51(寬峰，1H)；8.82(寬峰，1H)；8.63(s,2H)；8.21-7.57(m,3H)；4.60(s,2H)；4.35(s,2H)；3.96(s,3H)。
實施例921-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]-三唑-1-基-二氮雜萘-3-氧化物(化合物52)在氮氣氛下，在0℃下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基二氮雜萘(5.1g,13.2mmol)(實施例51制備)的三氟乙酸(25ml)溶液中滴加H2O2(1.35ml,13.5mmol)。將溫度升至室溫，48小時后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。再攪拌24小時后，將混合物干燥，調(diào)和于二氯甲烷中。有機相用水洗滌，除去水分和干燥，得到一種泡沫物，將其進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯/乙醚6∶4，然后，8∶2)，得到2.2g的標題化合物(收率41％)。m.p.:218-220℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.12和8.26(2s,2H)；8.42(s,2H)；8.48-7.49(m,3H)；4.90(s,2H)；3.98(s,3H)。
實施例936-羥基-3H-異苯并呋喃-1-酮在氮氣氛下，在-5℃下，向6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(50g,0.3mol)(實施例34制備)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加BBr3(360ml,0.36mol)。加完后，將溶液在室溫下攪拌過夜，然后冷卻，再加入BBr3(60ml,60mmol)。繼續(xù)在室溫下攪拌4小時。將混合物冷卻，再加入甲醇(250ml)，然后，在真空下干燥，得到一種固體，將其在乙醚中研制，用乙醚和乙酸乙酯洗滌。在40℃及真空下干燥后，獲得一種固體，將其與通過干燥母液獲得的固體合并，脫色，用乙醚研制，從而獲得33.51g的標題化合物(收率73％)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.05(s,1H)；7.50-7.08(m,3H)；5.29(s,2H)。
實施例946-二氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮在高壓釜中，向6-羥基-3H-異苯并呋喃-1-酮(34.06g,0.227mol)(實施例93制備)的DMF(340ml)溶液中加入碳酸鉀(34.5g,0.25mol)，將其置于氟里昂氣氛下。在110℃下劇烈攪拌1夜后，將混合物冷卻，濾除碳酸鉀。將溶液干燥，得到一種固體，將其調(diào)和于水/乙酸乙酯中。濾出不溶性物質(zhì)，用水和乙酸乙酯處理。將有機相除去水分，并在真空下干燥，得到一種油，將其調(diào)和于氯仿中。溶液進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯7∶3)，得到24.1g的標題化合物(收率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.61-7.40(m,3H)；6.56(t,1H,J=72Hz)；5.29(s,2H)。
實施例953-溴-6-二氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮在氮氣氛下，向6-二氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(1g,5mmol)(實施例94制備)的四氯化碳(10ml)懸浮液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.91g,5.1mmol)，將混合物在76℃下加熱。緩慢地加入α,α′-氮雜異丁腈(0.01g)的氯仿(1ml)溶液。將混合物回流1.5小時，然后，冷卻，用硅藻土過濾，用四氯化碳洗滌。通過干燥，得到1.41g的標題化合物，為一種油(定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65-7.49(m,3H)；7.37(s,1H)；6.60(t,1H,J=72Hz)。
實施例96(5-二氟甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻在氮氣氛下，向3-溴-6-二氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(6.2g,22.2mmol)(實施例95制備)的無水乙腈(30ml)溶液中加入三苯膦(6.4g,24.4mmol)?；亓?小時后，將混合物干燥，得到一種泡沫物，將其在乙醚中研制過夜，過濾，用乙醚洗滌，干燥，得到11.4g的標題化合物(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.96(s,1H)；7.89-7.16(m,18H)；6.58(t,1H,JHF=72Hz)。
實施例973-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-二氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮在氮氣氛下，向(5-二氟甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(11.4g,21mmol)(實施例96制備)的無水二氯甲烷(110ml)溶液中加入3,5-二氯-4-甲酰基-吡啶(4.06g,23.1mmol)。將混合物冷卻至4℃，加入三乙胺(3.8ml,27.3mmol)并保持溫度低于10℃。加完后，將混合物在室溫下攪拌3小時，然后，冷卻并加入5％鹽酸。有機相用氯化鈉水溶液洗滌，用炭脫色，用硅藻土過濾，干燥，得到14.4g的標題化合物(化學計量收率；包含1當量的三苯基氧化膦)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.62(s,2H)；829-7.78(m,4H)；6.59(t,1H,JHF=72Hz)。
實施例984-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物53)在氮氣氛下，向3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-二氟甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(14.4g,21mmol)(實施例97制備)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(3.6ml,63mmol)和肼一水合物(3.15ml,63mmol)。形成沉淀，將混合物回流2小時。在放置1夜后，將混合物用冰冷卻，濾出固體，用少量的甲醇洗滌。在50℃及真空下干燥后，獲得6.64g的標題化合物(由(5-二氟甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻的收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.54(s,1H)；8.65(s,2H)；8.36-7.80(m,3H)；7.58(t,1H,JHF=74Hz)；4.62(s,2H)。
實施例994-氯-1-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-二氮雜萘在氮氣氛下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(6.64g,17.8mmol)(實施例98制備)的乙腈(70ml)溶液中加入POCl3(8.3ml,89mmol)。在回流4.5小時后，放置1夜，將混合物在真空下干燥，調(diào)和于二氯甲烷中，用碳酸鈉水溶液洗滌，然后，用炭脫色，用硅藻土過濾，再次干燥，得到6.8g的標題化合物(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；8.29-7.78(m,3H)；6.77(t,1H,JHF=72Hz)；4.89(s,2H)。
實施例1001-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-4-[1,2,4]-三唑-1-基-二氮雜萘(化合物54)在氮氣氛下，向1,2,4-三唑(2.4g,34.8mmol)的DMF(100ml)溶液中加入氫化鈉(1.05g,26.1mol)。將混合物在室溫下攪拌至澄清，然后加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-二氮雜萘(6.8g,17.4mmol)(實施例99制備)。將混合物在100℃下加熱5小時，用二氯甲烷萃取三次。將有機相除去水分并干燥，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯/礦脂7∶3至100％的乙酸乙酯)，得到4.14g的標題化合物(收率28％)。m.p.:220-224℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26和8.27(2s,2H)；8.97(d,1H,J=2.4Hz)；8.55(s,2H)；8.36(d,1H,J=7.2Hz)；7.86(dd,1H)；6.79(t,1H,J=72Hz)；4.97(s,2H)。
實施例1011-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-4-嗎啉-4-基-二氮雜萘(化合物55)在氮氣氛下，將4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-二氮雜萘(5.5g,14.1mmol)(實施例99制備)在嗎啉(11ml)中的懸浮液于100℃下加熱1小時，然后冷卻并倒入水(150ml)中。形成一種固體并攪拌15分鐘，然后，過濾，用水洗滌，在50℃及用P205在高真空下干燥。獲得6g的標題化合物(收率96％)。m.p.:128.6-130.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.20-7.65(m,3H)；6.70(t,1H,J=71.9Hz)；4.81(s,2H)；3.95-3.91(m,4H)；3.47-3.42(m,4H)。
實施例1024-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-甲酸甲酯向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(9.7g,27mol)(實施例45制備)的DMSO/CH3OH(80/40ml)懸浮液中加入碳酸鉀(7.4g,54mol)，乙酸鈀(0.31g,1.4mol)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(0.75g,1.82mmol)。將混合物放置在CO氣氛下的高壓釜中(8巴)，并在50℃下加熱。4小時后，將混合物倒入水(10體積)中，用乙酸乙酯萃取四次。有機相用氯化鈉水溶液洗滌，用炭脫色，過濾和干燥，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯1∶1)，得到5g的標題化合物(收率49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.22-7.55(rn,3H)；4.91(s,2H)；4.02和4.01(2s,6H)。
實施例103[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-甲醇在氮氣氛下，在1.5小時內(nèi)，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-甲酸甲酯(3.9g,10.3mmol)(實施例102制備)的DMF/甲醇(30/50ml)懸浮液中分批加入NaBH4(1.17g,30.9mmol)。攪拌2.5小時。將混合物用冰冷卻，加入濃鹽酸至pH＜1，然后，干燥，調(diào)和于水中，用二氯甲烷萃取三次，將有機相除去水分和干燥，得到3.5g的標題化合物(收率97％)。m.p.:190-195℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H)；8.20-7.10(m,3H)；5.22(s,2H,J=4.4Hz)；4.90(s,2H)；4.50(t,1H)；4.01(s,3H)。
實施例1041-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-嗎啉-4-基甲基-二氮雜萘(化合物56)在氮氣氛下，向[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-甲醇(1.25g,3.6mmol)(實施例103制備)的二氯甲烷(30ml)懸浮液中加入三乙胺(0.75ml,5.4mmol)。將混合物冷卻至0-4℃，滴加入二氯甲烷(5ml)中的甲磺酰氯(0.33ml,4.32mmol)。加完后，將形成的溶液在室溫下攪拌1小時，然后冷卻，再加入嗎啉(0.94ml,10.8mmol)。再將混合物在室溫下攪拌3小時，然后，倒入5％鹽酸中。酸性相堿化，用二氯甲烷萃取兩次，然后用炭脫色，用硅藻土過濾和干燥，得到一種泡沫物，對其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇98∶2)。得到的泡沫物在乙醚中研制，得到1.1g的標題化合物(收率52％)。m.p.:202.6-205.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.14-7.52(m,3H)；4.87(s,2H)；4.10(s,2H)；4.00(s,3H)；3.68-3.64(m,4H)；2.57-2.52(m,4H)。
實施例1051-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-二氮雜萘(化合物57)基本按照實施例104所述的過程，由二氯甲烷(30ml)中的[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-甲醇(1.75g,5mmol)(實施例103制備)，三乙胺(1ml,7.5mmol)，二氯甲烷(5ml)中的甲磺酰氯(0.47ml,6mmol)和吡咯烷(1.24ml,15mmol)，獲得1.04g的標題化合物(收率51％)。m.p.:174.6-176.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.12-7.49(m,3H)；4.86(s,2H)；4.19(s,2H)；4.00(s,3H)；2.63-2.57(m,4H)；1.77-1.7l(m,4H)。
實施例1061-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-二氮雜萘(化合物58)在氮氣氛下，向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1.3g,3.7mmol)(實施例45制備)的無水DMF(50ml)溶液中加入碳酸鉀(1.28g,9.25mmol)，乙酸鈀(0.017g,0.074mmol)，碘化銅(0.028g,0.15mmol)和三苯膦(0.58g,0.22mmol)。攪拌30分鐘后，加入4-丙-2-炔基-嗎啉(1.16g,9.25mmol)，將混合物攪拌過夜，倒入水(10體積)中，用乙酸乙酯萃取兩次。在用炭脫色后，用硅藻土過濾，濃縮，在乙醚中研制，得到1.15g的標題化合物(收率70％)。m.p.:171.7-172.7℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.13-7.54(m,3H)；4.88(s,2H)；4.02(s,3H)；3.77-3.72(m,4H)；3.72(s,2H)；2.76-2.71(m,4H)。
實施例1074-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(化合物59)基本按照實施例106所述的過程，由無水DMF(50ml)中的4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(1g,2.8mmol)(實施例45制備)，碳酸鉀(0.97g,7mmol)，乙酸鈀(0.013g,0.056mmol)，碘化銅(0.021g,0.11mmol)、三苯膦(0.044g,0.17mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.59g,7mmol)，制備0.93g的標題化合物，m.p.:203..6-205.6℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.10-7.52(m,3H)；4.87(s,2H)；4.00(s,3H)；2.65(s,1H)；1.70(s,6H)。
實施例1081-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-乙炔基-6-甲氧基-二氮雜萘(化合物60)在克萊森燒瓶中，在氮氣氛下，向4-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.4g,1mmol)(實施例107制備)的無水甲苯(50ml)懸浮液中加入催化量的氫化鈉，將混合物回流，然后蒸至一半的體積。將混合物放置過夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，用炭脫色，用硅藻土過濾和干燥得到一種固體。將其在乙醚中研制，得到0.21g標題化合物，m.p.:210.3-211.3℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.14-7.54(m,3H)；4.90(s,2H)；4.03(s,3H)；3.62(s,1H)。
實施例1094-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-甲酰胺(化合物61)在攪拌下，在無水氮氣氛下，在10℃下，將過量的NH3鼓泡通入4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-甲酸甲酯(1.6g,4.23mmol)(實施例102制備)的無水甲醇懸浮液中，將混合物在室溫下放置3小時，然后在用NH3飽和的環(huán)境下回流1.5小時。在室溫下2天后，將混合物干燥，得到1.48g標題化合物(收率67.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.00-7.57(m,3H)；8.53(s,2H)；4.95(s,2H)；4.05(s,3H)。
實施例1104-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-甲腈(化合物62)在無水氮氣氛下，在室溫下，將4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-甲酰胺(1.06g,2.92mmol)(實施例109制備)的吡啶(80ml)和三氟乙酸酐(1.65ml,11.67mmol)的溶液攪拌3小時，然后，干燥，調(diào)和于二氯甲烷中，用檸檬酸、5％氫氧化鈉和水洗滌。將有機相除去水分和干燥，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到0.33g的標題化合物，(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H)；8.22(d,1H,J=9.2Hz)；7.69(dd,1H)；7.47(d,1H,J=2.5Hz)；4.96(s,2H)；4.07(s,3H)。
實施例1114-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-苯基-1,2-二氫-二氮雜萘(化合物63)向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-苯基-6-甲氧基-二氮雜萘(0.5g,126mmol)(實施例47制備)的THF(40ml)溶液中加入氧化鉑水合物(催化量)，然后在4個大氣壓下在攪拌下于Parr中氫化4天，在50℃下氫化24小時。濾除催化劑，將混合物干燥，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯8∶2)，得到0.16g的標題化合物(收率32％)。m.p.:175.3-177.3℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.42-6.27(m,8H)；5.78(s,1H)；5.21(s,1H)；4.36-4.15(m,2H)；3.71(m,3H)。
實施例1124-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-甲磺酰基-7-甲氧基-1-苯基-1,2-二氫-二氮雜萘(化合物64)在氮氣氛下，向無水二氯甲烷(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-苯基-1,2-二氫-二氮雜萘(0.16g,0.4mmol)(實施例111制備)中加入三乙胺(0.1ml,0.72mmol)和甲磺酰氯(0.037ml,0.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后，再加入三乙胺(0.05ml,0.36mmol)和甲磺酰氯(0.02ml,0.24mmol)。4小時后，再加入甲磺酰氯(0.04ml,0.48mmol)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.085ml,0.56mmol)。24小時后，將混合物倒入水中，分離出水相，并用二氯甲烷萃取。有機相用稀檸檬酸洗滌，除去水分和干燥，得到一種固體，將其進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯7∶3)。形成的固體在乙醚中研制，得到0.21g的標題化合物(定量收率)。m.p.:222.6-224.4C。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(s,2H)；7.60(d,1H,J=8.7Hz)；7.28-7.24(m,5H)；6.94(dd,1H)；6.64(d,1H,J=2.6Hz)；6.23(s,1H)AB體系；Va=4.51,Vb=4.33,Jab=16.3Hz)；3.80(s,3H)；2.21(s,3H)。
實施例1134-(6-甲氧基-4-氧代-3.4-二氫-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(化合物65)在水浴中，向3-甲酰基-丙酸甲酯(13.4g,0.1155mol)和(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(55.6g,0.11mol)(實施例36制備)的二氯甲烷(440ml)溶液中滴加三乙胺(16.1ml,0.1155mol)。加完后，將混合物在室溫下攪拌過夜，用水洗滌，除去水分，干燥，得到一種殘余物，將其調(diào)和于乙醇(180ml)中。將溶液冷卻并加入肼一水合物(11g,0.22mol)。形成沉淀，過濾。6天后，母液得到一種沉淀，將其與先前得到的沉淀合并，得到23g的標題化合物(收率75.5％)。m.p.:175-177℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.40(寬峰，1H)；7.96-7.45(m,3N)；3.92(s,3H)；3.57(s,3H)；2.92-2.85(m,2H)；2.48-2.40(m,2H)；2.00-1.84(m,2H)。
實施例1144-(4-氯-6-甲氧基-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯將4-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(9.23g,0.034mol)(實施例113制備)和POCl3(1.87ml,0.2mol)在乙腈(100ml)中回流。1.5小時后，將混合物干燥，調(diào)和于水中，用碳酸氫鈉中和，將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機相干燥，得到一種殘余物，對其進行色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯7∶3)，得到7.4g的標題化合物(收率63.9％)。
實施例1154-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(化合物66)按照與實施例48類似的過程，由4-(4-氯-6-甲氧基-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(12.5g,0.0424mol)(實施例114制備)，鋅(17.3g)，2-溴噻唑(24.3g,0.1484mol)，乙酸鈀(0.476g,2.12mmol)，三苯膦(1.67g,6.36mmol)，獲得3.8g的標題化合物(收率12.6％)。m.p.:136-137℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.24(d,1H,J=2.7)；8.11(d,1H,J=9.1)；8.04(d,1H,J=3.3)；7.53-7.47(m,2H)；4.03(s,3H)；3.67(s,3H)；3.42-3.34(m,2H)；2.57-2.50(m,2H)；2.33-2.19(m,2H)。
實施例116N-羥基-4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酰胺(化合物67)向鈉(388mg,16.9mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(1.3g,18.71mmol)。向形成的溶液中加入4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(1.5g,4.4mmol)(實施例115制備)的甲醇(30ml)溶液，在室溫下攪拌2天，然后回流7小時。加入NH2OH·HCl(1.6g)和鈉(450mg)，再將混合物回流。1夜后，再加入NH2OH·HCl(0.9g)和鈉(257mg)，再將混合物回流24小時。濾出沉淀，將母液干燥，調(diào)和于水中并過濾。將形成的固體進行色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到一種固體，將其懸浮于水中，溶解于10％氫氧化鈉中，用飽和氯化銨沉淀，得到430mg的標題化合物(收率28.6％)。m.p.:189-190℃(分解)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.36和8.72(2寬峰，2H)；9.15(d,1H,J=2.6)；8.32(d,1H,J=9.2)；8.19(d,1H,J=3.3)；7.99(d,1H)；7.70(dd,1H)；3.99(s,3H)；3.35-3.27(m,2H)；2.18-1.97(m,4H)。
實施例1174-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酰胺(化合物68)向4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(1.2g,3.5mmol)(實施例115制備)的NH3/THF(10ml)懸浮液中加入THF(15ml)，然后，放置在85℃的高壓釜中。1夜后，將混合物干燥，調(diào)和于甲醇(30ml)中，在0℃下用NH3飽和，然后，在85℃下加熱44小時。將混合物冷卻，干燥，得到一種殘余物，將其進行色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇95∶5至90∶10)。將固體在二氯甲烷中研制，得到840mg的標題化合物(收率73.1％)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.15(d,1H,J=2.6)；8.35(d,1H,J=9.2)；8.19(d,1H,J=3.2)；7.99(d,1H)；7.69(dd,1H)；7.30和6.77(2s寬峰，2H)；3.99(s,3H)；3.35-3.28(m,2H)；2.26-2.19(m,2H)；2.09-1.95(m,2H)。
實施例1184-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酸(化合物69)將4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丁酸甲酯(1.2g,3.5mmol)(實施例115制備)溶解于溫甲醇(30ml)中，并加入10％氫氧化鈉(2.8ml,7mmol)，然后，回流。30分鐘后，將混合物冷卻，干燥，調(diào)和于水中，用二氯甲烷萃取。水相用炭脫色，用乙酸酸化。濾出沉淀，用水洗滌，干燥，得到0.95g的標題化合物(收率82.4％)。m.p.:218-220℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.11(s,1H)；9.13(d,1H,J=2.7)；8.32(d,1H,J=9.2)；8.18(d,1H,J=3.3)；7.98(d,1H)；7.67(dd,1H)；3.98(s,3H)；3.37-3.29(m,2H)；2.45-2.38(m,2H)；2.11-1.96(m,2H)。
實施例1193-(6-甲氧基-4-氧代-3.4-二氫-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(化合物70)按照類似于實施例113所述的過程，由乙醇(20ml)中的2-乙氧羰基-乙烯醇鉀(771mg,5mmol)，(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(2.53g,5mmol)(實施例36制備)，二氯甲烷(20ml)和肼-水合物(250mg,5mmol)，制得0.52g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.35(m,3H)；4.13(q,2H)；3.95(s,3H)；3.28-2.77(m,4H)；1.23(t,3H,J=7.1)。
實施例1203-(3-甲磺?；?6-甲氧基-4-氧代-3.4-二氫-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(化合物71)將3-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(4g,0.0145mol)(實施例119制備)和氫化鈉(0.638g,0.016mol)在乙腈(80ml)中的懸浮液在55℃下加熱。2小時后，將混合物冷卻，加入甲磺酰氯(1.35ml,0.017mol)，在室溫下攪拌過夜。再加入碳酸鉀(2g,0.0145mol)和甲磺酰氯(1.12ml,0.0145mol)，將混合物攪拌過夜，然后，干燥和在水和氯仿間分配。有機相用碳酸鉀溶液洗滌，除去水分和干燥，得到一種殘余物，將其進行色譜處理(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)。形成的固體在乙腈(5ml)中結(jié)晶，得到0.9g的標題化合物(收率17.5％)。
1H-NMR(DMSO)δ:7.81(d,1H)；7.78(d,1H)；4.41(dd,1H,J=8.9Hz,2.8Hz)；4.15(q,2H)；3.95(s,3H)；3.55(s,3H)；3.31-3.24(m,2H)；2.90-2.83(m,2H)；1.26(t,3H,J=7.1)。
實施例1213-(4-氯-6-甲氧基-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯按照實施例114類似的過程，由乙腈(5ml)中的3-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(552mg,2mmol)(實施例119制備)和POCl3(1.12ml,12mmol)，制得0.5g的標題化合物(收率84.8％)。
實施例1223-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(化合物72)按照實施例48類似的過程，由3-(4-氯-6-甲氧基-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(4.5g,0.0153mol)(實施例121制備)，鋅(2.2g),2-溴噻唑(5g,0.0305mol)，乙酸鈀(180mg,0.8mmol)，三苯膦(630mg,2.4mmol),制得1.4g的標題化合物(收率21％)。m.p.:153-154℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(d,1H,J=2.7)；8.11(d,1H,J=9.2)；8.09(d,1H,J=3.2)；7.52(dd,1H)；7.50(d,1H)；4.15(q,2H)；4.04(s,3H)；3.68-3.61(m,2H)；3.16-3.09(m,2H)；1.24(t,3H,J=7.1)。
實施例1233-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丙酸(化合物73)按照實施例118類似的過程，由3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丙酸乙酯(1.05g,3.06mmol)(實施例122制備)，甲醇(25ml)和10％氫氧化鈉(2.5ml,6.25mmol)，制得0.8g的標題化合物(收率82.9％)。m.p.:228-229℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.7(s,1H)；9.14(d,1H,J=2.6)；8.33(d,1H,J=9.3)；8.19和7.99(2d,2H,J=3.3)；7.69(dd,1H)；3.99(s,3H)；3.60-3.54(m,2H)；2.96-2.89(m,2H)。
實施例124N-羥基-3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丙酰胺(化合物74)將3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘-1-基)-丙酸(200mg)(實施例123制備)，硫酸(3滴)和甲醇(15ml)的溶液回流過夜，然后，用炭脫色，用碳酸鈉中和，干燥。將殘余物在乙酸乙酯和水間進行分配，將有機相除去水分和干燥，得到一種殘余物(A)。在另一個燒瓶中，向甲醇(2ml)中的鈉(47mg,2.04mmol)中加入NH2OH·HCl(142mg,2.04mmol)和在甲醇(12ml)中的殘余物(A)。將混合物在氮氣氛下回流2小時，然后，在室溫下攪拌4天。形成沉淀，所有混合物在水/冰中冷卻，過濾，用水洗滌，干燥，得到75mg的標題化合物(收率53.4％)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.51和8.72(2s,2H)；9.16(d,1H,J=2.6)；8.33(d,1H,J=9.1)；8.20(d,1H,J=3.3)；7.99(d,1H)；7.71(dd,1H)；4.00(s,3H)；3.57(t,2H,J=7.3)；2.64(t,2H)。
實施例1251-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮雜萘-1-基]-吡咯烷-2-甲酸鈉(化合物75)在氮氣氛下，向L(-)-脯氨酸(5.2g,0.045mol)的乙腈(50ml)懸浮液中加入氫化鈉(0.9g,0.0375mol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘(5.32g,0.015mol)(實施例45制備)，將混合物回流。2天后，將混合物在真空下干燥，將殘余物調(diào)和于水中，用二氯甲烷萃取。堿性的水相用炭脫色，用硅藻土過濾，濾液用10％鹽酸酸化(至pH=4)，用二氯甲烷萃取三次。將有機相用硫酸鈉除去水分和干燥。將殘余物用甲醇鈉堿化，溶解于甲醇中，干燥。鹽用溫叔丁基甲基醚(100ml)研制，在水/冰中冷卻，過濾，得到6.4g的標題化合物(收率84.3％)。
1H-NMR(DMSO):δ8.10(s,2H)；8.10(d,1H,J=9.0)；7.79(d,1H,J=2.4)；7.45(dd,1H)；4.64(s,2H)；4.65-4.58(m,1H)；3.92(s,3H)；3.78-3.66(m,2H)；2.24-1.66(m,4H)。
實施例1264-呋喃-2-基甲基-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物76)在冰冷卻下，在氮氣氛下，向(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(8g,15.83mmol)(實施例36制備)，二氯甲烷(100ml)和糠醛(1.31ml,15.83mmol)的混合物中滴加三乙胺(2.2ml,15.83mmol)。除去冷卻源，將混合物再攪拌1.5小時，然后用水洗滌，用硫酸鈉除去水分，干燥。將殘余物溶解于甲醇(50ml)中，并加入肼一水合物(2.3ml,47.49mmol)。將混合物回流1小時，然后，濃縮至一半體積。結(jié)晶出沉淀，在40℃及真空下干燥，得到1.82g的標題化合物(收率45％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.50(s,1H)；7.96-7.43(m,3H)；7.51-6.20(m,3H)；4.27(s,2H)；3.91(s,3H)。
實施例1274-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-二氮雜萘在氮氣氛下，在攪拌下，向4-呋喃-2-基甲基-7-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(1.8g,7.02mmol)(實施例126制備)的乙腈(40ml)懸浮液中加入POCl3(3.27ml,35.1mmol)，并回流1小時，然后，干燥。將殘余物懸浮于水(50ml)中，加入碳酸氫鈉直至呈堿性，攪拌30分鐘，然后，用二氯甲烷萃取。將有機相用硫酸鈉除去水分并干燥，得到一種殘余物，將其調(diào)和于礦脂中并過濾。將形成的固體在40℃及真空下干燥，得到1.72g的標題化合物(收率89％)。
實施例1281-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘(化合物77)在氮氣氛下，在攪拌下，在0℃下，向ZnCl2的THF 0.5M(18.35ml,9.18mmol)溶液中滴加2M的苯基鋰(4.37ml,8.74mmol)。將混合物在室溫下放置1小時，然后，順序加入4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-二氮雜萘(1.2g,4.37mmol)(實施例127制備)，乙酸鈀(49mg,0.218mmol)和三苯膦(114.4mg,4.36mmol)。將混合物回流45分鐘，然后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。將有機相用硫酸鈉除去水分并干燥。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液礦脂/乙酸乙酯1∶1)。形成的油在乙醚(15ml)中結(jié)晶，得到480mg的標題化合物(收率34％)。m.p.:128-129℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(d,1H,J=9.2Hz)；7.76-7.50(m,5H)；7.44(dd,1H,J=2.6Hz)；7.31-7.29(m,2H)；6.28-6.25(m,1H)；6.10(d,1H,J=3.3Hz)；4.72(s,2H)；3.82(s,3H)。
實施例1291-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-二氮雜萘(化合物78)在攪拌下，向4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-二氮雜萘(500mg,1.82mmol)(實施例127制備)的DMF(10ml)溶液中加入吡咯烷(0.91ml,10.92mmol)，并在60℃下加熱過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次，用硫酸鈉除去水分并干燥。將殘余物在乙醚/礦脂1∶1(10ml)中結(jié)晶，得到420mg的標題化合物(收率75％)。m.p.:148-149℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(d,1H,J=9.1Hz)；7.48(d,1H,J=2.6Hz)；7.34-7.26(m,2H)；6.24-6.21(m,1H)；6.01(d,1H,J=3.3Hz)；4.49(s,2H)；3.91(s,3H)；3.87-3.81(m,4H)；2.03-1.96(m,4H)。
實施例1307-甲氧基-4-吡啶-4-基甲基-2H-二氮雜萘-1-酮(化合物79)向(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(43.5g,0.0861mol)(實施例36制備)和4-吡啶甲醛(9.22g,0.0861mol)的二氯甲烷(300ml)溶液中滴加三乙胺(12ml,0.0861mol)，同時用水浴控制溫度。在室溫下攪拌1夜后，將混合物用水洗滌，脫色，除去水分，干燥。將殘余物懸浮于甲醇(135ml)中，加入肼一水合物(12.55ml，02583mol)。將混合物回流1小時，然后，在水/冰中冷卻，過濾和干燥。將殘余物在甲醇中結(jié)晶，得到8g的標題化合物。將母液干燥，殘余物在甲醇(50ml)中研制，又得到3.5g的標題化合物(總收率50％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.54(s,1H)；8.46-7.27(m,7H)；4.28(s,2H)；3.90(s,3H)。
實施例1314-氯-6-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-二氮雜萘將7-甲氧基-4-吡啶-4-基甲基-2H-二氮雜萘-1-酮(11.4g,42.65mmol)(實施例130制備)和POCl3(7.95ml,85.30mmol)的乙腈(110ml)懸浮液回流1.5小時。再加入POCl3(40ml)，繼續(xù)回流過夜。將混合物干燥，溶解于水中，用碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷萃取，干燥。將殘余物進行色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇97∶3)，得到2.9g的標題化合物(收率23.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48-7.15(m,4H)；7.85-7.40(m,3H)；4.62(s,2H)；4.00(s,3H)。
實施例1326-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-4-吡咯烷-1-基-二氮雜萘
(化合物80)按照實施例129類似的過程，只是在氮氣氛下，由DMF(5ml)中的4-氯-6-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-二氮雜萘(200mg,0.7mmol)(實施例131制備)和吡咯烷(0.17ml,2.1mmol)，制得180mg的標題化合物(收率65％)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.90-8.86(m,2H)；8.27(d,1H,J=9.1Hz)；8.00-7.95(m,3H)；7.78(dd,1H,J=2.1Hz)；4.88(s,2H)；4.05-3.96(m,4H)；4.02(s,3H)；2.09-2.02(m,4H)。
實施例1333-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙炔在氮氣氛下，在室溫下，在攪拌下，向2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇(4.9ml,41.61mmol)的無水THF(50ml)溶液中分批加入60％氫化鈉的油(1.66g,41.61mmol)分散液。將混合物攪拌30分鐘，然后，滴加至80％的3-溴-丙炔的甲苯(5.1ml,45.77mmol)溶液中再攪拌1小時，然后用乙醚稀釋，用水洗滌三次，用硫酸鈉除去水分并干燥，得到5g的標題化合物，為一種油(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.18(d,2HJ=2.4Hz)；3.71-3.51(m,8H)；3.36(s,3H)；2.40(t,1H)。
實施例1341-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-{3-[-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙-1-炔}-二氮雜萘(化合物81)在氮氣氛下，在攪拌下，向3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙炔(810mg,5.12mmol)(實施例133制備)，三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基酯(2g,4.27mmol)(實施例73制備)和二乙胺(40ml)的懸浮液中加入雙(三苯基膦)PdCl2(60mg,0.085mmol)和CuI(16.18mg,0.085mmol)。將混合物回流6小時，然后，干燥。將殘余物進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯)，得到一種固體，將其調(diào)和于乙醚中，過濾和在40℃下真空干燥，得到940mg的標題化合物(收率46％)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.62(s,1H)；8.68(s,2H)；8.59-7.99(2d,2H,J=9.3Hz)；4.99(s,2H)；4.59(s,2H)；4.09(s,3H)；3.74-3.40(m,8H)；3.21(s,3H)。
實施例135芐基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-烯丙基}-甲基-胺(化合物82)將芐基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺(0.17g,0.36mmol)(實施例74制備)的THF(5ml)溶液和10％Pd/C(0.07g)加至Parr裝置中，在2.7大氣壓下1.5小時。將混合物用硅藻土過濾和干燥，得到一種油，將其進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷/甲醇/NH398∶2∶0.2，然后，98∶2∶0.5)。將形成的油在異丙基醚中進行結(jié)晶，得到0.105g的標題化合物(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.40(s,1H)；8.51(s,2H)；8.17和7.62(2d,2H,J=9.2Hz)；7.23-7.11(m,5H)；6.65(dt,1H)；6.29(dt,1H,J=11.5Hz,J=6.6Hz)；4.91(s,2H)；3.98(s,3H)；3.34(s,H)；2.83(dd,2H,J2HH=-1.65Hz)。
實施例136甲磺酸丙-2-炔基酯將丙-2-炔-1-醇(5g,89.19mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至0-5℃，加入三乙胺(13.6ml,98.11mmol)和甲磺酰氯(7.6ml,98.11mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。2小時后，將混合物放置于冰箱中過夜。將混合物用水洗滌，將有機相干燥，得到6.88g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.82(d,2H,J=2.4Hz)；3.11(s,3H)；2.68(t,1H)。
實施例1374-丙-2-炔-嗎啉將甲磺酸丙-2-炔基酯(3.44g,25.7mmol)(實施例136制備)，嗎啉(5.4g)和碳酸鈉(3.3g,30.84mmol)在乙醇中的混合物于室溫下攪拌6小時。濾出固體，將溶液濃縮并倒入水中。將混合物用鹽酸酸化，用乙醚萃取，用碳酸氫鈉堿化，再用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉除去水分并干燥，得到3.87g的標題化合物，其可直接用于下一步反應中。
實施例1381-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-二氮雜萘(化合物83)按照與實施例74類似的過程，由三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基酯(2g,4.27mmol)(實施例73制備)，4-丙-2-炔-嗎啉(640mg,5.12mmol)(實施例137制備)，二乙胺(40ml)，雙(三苯基膦)PdCl2(60mg,0.0854mmol)和CuI(16mg,0.0854mmol)，制得728mg的標題化合物(收率38.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.76(s,1H)；8.50(s,2H)；8.16和7.60(2d,2H)；4.88(s,2H)；4.08(s,3H)；3.80-3.75(m,4H)；3.72(s,2H)；2.73-2.68(m,4H)。
實施例1396-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2H-二氮雜萘-1-酮將三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氫二氮雜萘-5-基酯(4.52g,13.94mmol)(實施例59制備)，三甲基甲硅烷基乙炔(3.94ml,27.88mmol)，雙(三苯基膦)PdCl2(245mg,0.384mmol)和三乙胺(6.56ml)的DMF(30ml)溶液在60℃下加熱4小時。進而，加入三甲基甲硅烷基乙炔(2ml)，將混合物在90℃下加熱3小時。蒸出溶劑，將殘余物調(diào)和于乙酸乙酯中，濾出固體。蒸發(fā)后，再將殘余物調(diào)和于碳酸二乙酯中，用水洗滌，干燥，再次蒸發(fā)，調(diào)和于乙醚中，過濾，得到2.87g的標題化合物(收率75.6％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.70(s,1H)；8.33(s,1H)；8.22-7.58(m,2H)；3.98(s,3H)；0.28(s,9H)。
實施例1405-乙炔基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮向6-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2H-二氮雜萘-1-酮(2.87g,10.20mmol)(實施例139制備)的乙腈(50ml)溶液中加入32％的氫氧化鈉(15ml)，并在室溫下攪拌1小時。將混合物用濃鹽酸中和，濾出沉淀。水相用乙酸乙酯萃取，將有機相干燥，調(diào)和于丙酮中。濾出固體，與先前得到的固體合并，制得1.99g的標題化合物(收率97.3％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.68(bs,1H)；8.37(s,1H)；8.24-7.60(m,2H)；4.82(s,1H)；4.00(s,3H)。
實施例1416-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-2H-二氮雜萘-1-酮將5-乙炔基-6-甲氧基-2H-二氮雜萘-1-酮(1.9g,9.49mmol)(實施例140制備)，4-溴吡啶鹽酸鹽(2.214g,11.39mmol)，雙(三苯基膦)PdCl2(133mg,0.1998mmol)和CuI(36mg,0.1898mmol)的二乙胺(40ml)溶液在75℃下加熱1小時，冷卻，用水(40ml)稀釋，在攪拌30分鐘后，濾出固體。將固體懸浮于丙酮中，攪拌15分鐘，過濾，在45℃的真空爐中干燥，得到2.263g的標題化合物，(收率86％)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.56(s,1H)；8.30-7.65(m,2H)；4.05(s,3H)。
實施例1421-氯-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-二氮雜萘在氮氣氛下，將6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-2H-二氮雜萘-1-酮(2.26g，)(實施例141制備)在POCl3(40ml)中的溶液于85℃下加熱3小時，然后，干燥，將殘余物調(diào)和于飽和碳酸氫鈉溶液中，直至堿化，然后，過濾和用乙酸乙酯萃取。將固體溶解于二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯混合物中，用硫酸鈉除去水分并過濾。將溶液與先前的有機相合并，干燥，得到一種殘余物，將其調(diào)和于丙酮中，過濾，得到1.5g的標題化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.87(s,1H)；8.70-7.70(m,4H)；8.41-8.04(m,2H)；4.14(s,3H)。
實施例1431-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-二氮雜萘(實施例84)按照類似于實施例15所述的過程，由1-氯-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-二氮雜萘(1.38g,4.66mmol)(實施例142制備)，3,5-二氯-4-甲基吡啶(1.887mg,11.65mmol),DMF(20ml)，氫化鈉(466mg,11.65mmol)，制得793 mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H)；8.68-8.64(m,2H)；8.52(s,2H)；8.25和7.66(2d,2H,J=9.3Hz)；7.51-7.48(m,2H)；4.91(s,2H)；4.15(s,3H)。
實施例1443-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-醇在氮氣氛下，在-80℃下，將2-溴噻唑(5.6g,34.2mmol)的無水乙醚(17ml)乳色溶液滴加至正丁基鋰(14.4ml,36mmol)的無水乙醚(50ml)溶液中。將反應混合物在-80℃下攪拌15分鐘，然后，緩慢地加入3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-3H-異苯并呋喃-1-酮(10g,31mmol)(實施例37制備)的無水THF(60ml)溶液。在-78℃下45分鐘后，將形成的溶液用飽和氯化銨處理，用水處理，并升至室溫。分離出水相，用乙酸乙酯萃取，用炭脫色，用硅藻土過濾和真空濃縮。將形成的泡沫物進行快速色譜處理(洗脫液礦脂∶乙酸乙酯6∶4)，得到4.64g的標題化合物(收率38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(s,2H)；7.88-6.80(m,3H)；7.77(d,1H,J=3Hz)；7.38(d,1H)；5.37(s,1H)；3.87(s,1H)；3.83(s,3H)。
實施例1453-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-醇在氮氣氛下，將間氯過苯甲酸(4.15g,13.2mmol)加至3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-醇(4.47g,11mmol)(實施例144制備)的氯仿(45ml)溶液中，將混合物回流過夜。再加入間氯過苯甲酸(0.34g)，再將混合物回流，然后用冰冷卻。濾出固體，用氯仿和乙醚洗滌，獲得一種粗固體。將母液用水洗滌，再用Na2S2O5洗滌及用水/碳酸鈉洗滌，用炭脫色，用硅藻土過濾和真空濃縮。將形成的固體與先前得到的合并，并進行快速色譜處理(洗脫液二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到一種固體，將其在乙醚中研制，得到2.56g的標題化合物(收率55％)。m.p.230-233℃(分解)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.59-8.55(m,2H)；7.80-7.71(m,2H)；7.77-6.82(m,3H)；7.33(s,1H)；5.22(s,1H)；3.81(s,3H)。
實施例1461-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮雜萘(化合物85)將乙酸(1.68g,28mmol)及隨后將肼一水合物(0.3g,5.88mmol)加至3-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基亞甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-醇(2.36g,5.6mmol)(實施例145制備)的懸浮液中。將混合物回流5小時，放置2天，然后再次回流過夜。再加入肼一水合物(5.88mmol)，再將混合物回流過夜，用冰冷卻和過濾，用大量的水洗滌。在60℃真空中干燥后，將形成的固體進行快速色譜處理(洗脫液乙酸乙酯)，獲得一種固體，將其在乙醚中研制，得到1.59g的標題化合物。m.p.248.4-249.4℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.35(d,2H,J=2.6Hz)；822(s,2H)；8.14(d,1H,J=9.1Hz)；8.06(d,1H,J=3.3Hz)；7.61(dd,1H)；7.51(d,1H)；4.87(s,2H)；4.07(s,3H)。
實施例147PDE 4酶抑制性a)人多形核白細胞的分離按照Boyum A.(Scand.J.Immunol.,1976,5th suppl.,9)，從健康的志愿者外周血分離出多形核白細胞(PMNs)。簡而言之，通過下述過程純化PMNs進行Ficoll-Paque梯度離心，再在葡聚糖上進行沉積，通過低滲溶解消除紅細胞污染。b)PDE 4酶純化將人體PMNs懸浮于TRIS/鹽酸緩沖液(10mM,pH 7.8)中，該緩沖液包含MgCl2(5mM),EGTA(4mM)，巰基乙醇(5mM),TRITON-X100(1％)，胃蛋白酶抑制劑A(1μM),PMSF(100μM)和亮抑蛋白酶肽(1μM)，將其通過Polytron均漿機均漿。勻漿物在25,000×g及4℃下離心30分鐘，PDE 4酶通過離子交換色譜法進行純化，采用FPLC技術(shù)，按照Schudt C.等(Naunyn-Schmidberg’s Areh.Pharmacol.,1991,334,682)。將上清液接種至UNO Q12柱上(Bio-Rad)，并將酶通過乙酸鈉進行線性梯度洗脫，從50mM至1M，流速為4.5ml/分鐘。包含酶活性的餾分匯聚，對水透析并濃縮。在乙二醇(30％v/v)存在下，將PDE 4酶貯藏于-20℃下備用。c)PDE 4活性實驗通過閃爍親近實驗(SPA)試劑盒(Amersham)評價酶活性。在最終體積100μl的TRIS/HCl緩沖液(50mM,pH7.5)中進行酶反應，所述緩沖液還包含MgCl2(8.3mM),EGTA(1.7mM),cAMP(1μmM)，用[3H]cAMP(～100.000dpm)作為示蹤劑。本發(fā)明的化合物、參考化合物或賦形劑以不同濃度加入。參考化合物采用EP-0 722 936(Eisai)通式所包含的6,7-二甲氧基-4-(吡啶-4-基-甲基)-2H-二氮雜萘-1-酮(參考化合物1)和6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基-甲基)-2H-二氮雜萘-1-酮(參考化合物2)。反應通過加入1.5μg蛋白開始，并在30℃下培養(yǎng)40分鐘。加入包含18mM硫酸鋅的SPA珠(50μl)停止反應，在室溫下20分鐘后，采用閃爍計數(shù)器測量放射性。
IC50值是指抑制50％環(huán)核苷酸水解所需的化合物濃度，其由非線性回歸分析計算出。
本發(fā)明式Ⅰ化合物能夠選擇性地抑制PDE 4。結(jié)果如下表1所示。
表1
實施例148TNFα釋放抑制性a)人體單核細胞分離單核細胞按照Schreek L.等(J.Natl.Cancer Inst.,1964,32,507)所述過程，從健康的志愿者外周血分離出單核細胞。通過Ficoll梯度離心，將單核細胞與淋巴細胞分離，細胞在RPMI 1640培養(yǎng)基中稀釋至2.5×106細胞/ml的濃度，所述培養(yǎng)基包含1％的熱滅活的胎牛血清，將青霉素(100U/ml)和鏈霉素(100μg/ml)置于24孔板(1ml/孔)，在37℃及5％CO2下放置至粘附1小時。未粘合的淋巴細胞通過吸入法除去，而粘在板上的單核細胞用于下一步驟中。b)TNFα釋放實驗按照Barnette M.等(Biochemical Pharmacology,1996,51,949)的方法測量人體單核細胞的TNFα釋放。將單核細胞用1ml的RPMI 1640培養(yǎng)基(1％熱滅活的胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素)培養(yǎng)1小時，所述培養(yǎng)基包含不同濃度的本發(fā)明的化合物或用作對照的賦形劑。通過加入1ng/ml的LPS(來自E.Coli的脂多糖)誘導單核細胞的TNFα釋放，在37℃及5％CO2下培養(yǎng)16小時后，除去培養(yǎng)基，離心并將上清液貯藏于-80℃，直至通過ELISA裝置(Amersham)進行TNFα實驗。以與實施例147所述相同的計算方式，以IC50值表示結(jié)果。
表2
實施例149PDE 3和PDE 5酶抑制性a)人血小板制備人血小板由來自健康自愿者的富含血小板的血漿(PRP)制備。PRP在4℃下在2,200rpm下離心15分鐘，將沉淀懸浮于溶胞溶液(15ml；155mM氯化銨，10mM碳酸氫鉀和0.1mM Na2EDTA,pH=7.4)，并在冰浴上培養(yǎng)10分鐘以除去紅細胞污染。在4℃下于1,400rpm離心10分鐘后，將血小板懸浮于10ml的145nM氯化鈉，5mM氯化鉀，1mM硫酸鎂，10mM葡萄糖，10mM HEPES(pH 7.4)和0.05U/ml的水蛭素，并在-20℃下貯藏直至均勻。將血小板融化，加入50ml的20mM TRIS(pH=6.5)，其包含5mM的β-巰基乙醇，2mM EDTA，50mM乙酸鈉和50μM PMSF(均勻緩沖液)。然后，通過Polytron勻漿機(Polytron PT 1200)將血小板懸浮液均漿20秒。將均漿在4℃下于14,500rpm下離心20分鐘，將上清液放置在UNO Q12柱(Bio-Rad)上。通過乙酸鈉線性梯度洗脫PDE3和PDE 5，線性梯度為0.05M-1M，流速為4.5ml/分鐘。將包含酶活性(PDE 3或PDE 5)的餾分匯聚，對水滲析，并通過超濾濃縮10次。將PDE 3和PDE 5餾分在乙二醇(30％v/v)存在下貯藏于-20℃下備用。b)PDE 3和PDE 5活性實驗通過閃爍親近實驗(SPA)試劑盒(Amersham)評價酶活性。在最終體積100μl的TRIS/Hcl緩沖液(50mM,pH7.5)中進行酶反應，所述緩沖液還包含MgCl2(8.3mM)，EGTA(1.7mM)，cAMP(對PDE 3實驗)或cGMP(對PDE 5實驗)(1μM)，[3H]cAMP或[3H]cGMP(10μl)，以及10μl的本發(fā)明化合物或賦形劑。通過加入酶(1.0g)使反應開始，并在30℃下培養(yǎng)40分鐘。
加入包含18mM硫酸鋅的SPA珠(50μl)停止反應，在室溫下20分鐘后，采用閃爍計數(shù)器測量放射性。
化合物以10-6M進行實驗，結(jié)果以抑制百分數(shù)表示。
權(quán)利要求
1．一種下式的化合物 其中 為單鍵或雙鍵；Z為NH、亞甲基、選擇性地被支化和/或不飽和化和/或被(C5-C7)環(huán)烷基殘基間斷的(C2-C6)的亞烷基鏈；A為苯基或雜環(huán)基，其可被一個或多個取代基取代或未被取代，所述取代基選自；氧代基團、硝基、羧基和鹵原子；或者COR4基團，其中，R4為羥基、(C1-C6)烷氧基、被1或2個(C1-C6)烷基或者被羥基取代或未取代的氨基；R為(C1-C6)烷基或多氟(C1-C6)烷基；當 為雙鍵時，R1不存在，而當 為單鍵時，R1為a)氫；b)(C1-C6)烷基，其可被芳基、雜環(huán)基或COR5基團取代或未被取代；其中，R5為羥基、(C1-C4)烷氧基或羥基氨基；c)-COR6，其中，R6為氫、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、選擇性烷基化或單羥基化的氨基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、 或者被雜環(huán)基取代或未被取代的(C1-C4)烷基；d)(C1-C4)烷基磺?；?；當 為單鍵時，R2表示兩個氫原子或基團=O，或者當 為雙鍵時，R2為氫、氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的芳基或雜環(huán)基，選擇性被支化和/或被芳基或雜環(huán)基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基；芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基-(C1-C4)烷氧基、雜環(huán)基(C1-C4)烷氧基、被1或2個(C1-C4)烷基取代的氨基、芳氨基、雜環(huán)基氨基、芳基-(C1-C4)烷基氨基、雜環(huán)基(C1-C4)烷基氨基；R3為氫，或(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基其被羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基取代或未被取代，和選擇性地被1或多個雜原子或雜基團間斷；式Ⅰ化合物的N→O衍生物和其可藥用鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中， 為雙鍵或單鍵；Z為亞甲基或(C2-C6)亞烷基鏈。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中， 為雙鍵或單鍵；Z為亞甲基或(C2-C6)亞烷基鏈；A為被1個或多個取代基取代或未取代的雜環(huán)基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中， 為雙鍵或單鍵；Z為亞甲基；A為被2個取代基取代的吡啶。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其具有下式Ⅰ-A
6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中， 為單鍵，R2表示兩個氫原子。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中， 為雙鍵；R2為氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的雜環(huán)基、可被芳基或雜環(huán)基取代或未被取代的(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)鏈炔基；芳氧基、雜環(huán)氧基、芳氨基、雜環(huán)氨基。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其具有下式Ⅰ-B 其中，R2為雜環(huán)基。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮雜萘；4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮雜萘-2-甲酸甲酯；芐基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺；1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-嗎啉-4-基-戊-1-炔基)-二氮雜萘二鹽酸鹽；3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮雜萘-5-基]-丙-2-炔-1-醇；1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-嗎啉-4-基-二氮雜萘；1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基-二氮雜萘。
10．一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和一種適宜的載體。
11．權(quán)利要求10的藥物組合物，用于治療變應性和炎性疾病。
12．權(quán)利要求10的藥物組合物，用于治療呼吸疾病。
全文摘要
一種式(Ⅰ)的化合物為PDE 4抑制劑,其中,
文檔編號C07D401/06GK1305467SQ99807294
公開日2001年7月25日 申請日期1999年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月21日
發(fā)明者M·納波勒塔諾, G·諾希尼, G·戈蘭希尼, F·派拉希尼, G·M·萊阿里, G·莫拉佐尼 申請人:薩寶集團公司