專利名稱：用于治療炎性、自身免疫和呼吸疾病的依賴于vla－4的細(xì)胞結(jié)合的非肽基抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在結(jié)構(gòu)上是非肽基的化合物，作為極遲抗原-4(VLA-4；α4β1；CD49d/CD29)與蛋白質(zhì)結(jié)合的潛在抑制劑是活性的，例如血管細(xì)胞粘連分子-1(VCAM-1)，纖連蛋白和骨橋蛋白的HepⅡ/Ⅲ結(jié)構(gòu)域(CS-Ⅰ區(qū)域)。這樣，它們用于抑制細(xì)胞粘連，和由VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或相關(guān)的致病過(guò)程。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于治療許多炎性、自身免疫和呼吸疾病，尤其是哮喘。
背景技術(shù)：
正常宿主防衛(wèi)所需的最基本的方法之一是脈管系統(tǒng)的白細(xì)胞的控制釋放，該系統(tǒng)用于使白細(xì)胞正常再循環(huán)，還因?yàn)樗軌蛟趽p傷的位置迅速外滲白細(xì)胞，它是哺乳動(dòng)物炎性、呼吸和自身免疫疾病的中心致病機(jī)理之一。在該過(guò)程中細(xì)胞粘連是關(guān)鍵因素，它尤其與本發(fā)明的含有VLA-4的造血細(xì)胞的細(xì)胞/細(xì)胞和細(xì)胞/基質(zhì)結(jié)合相關(guān)。
VLA-4是稱為整合蛋白的細(xì)胞表面大分子受體超家族的成員，它是由α亞單元和β亞單元組成的非共價(jià)異源二聚配位體(Hemler,Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(yè)，1990)。已有18個(gè)不同α亞單元被鑒定和標(biāo)記為，α1-α10、αL、αM、αX、αD、αLRⅠ、αⅡB、αV和αE；而已有9個(gè)不同β亞單元被鑒定和標(biāo)記為β1-β9。每個(gè)整合蛋白分子基于其α和β亞單元的類型分類入亞家族。
α4β1整合蛋白，VLA-4是由除多形核白細(xì)胞之外的所有白細(xì)胞(例如單核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)基本表達(dá)的整合蛋白。該整合蛋白與其配體之一的結(jié)合具有許多已知細(xì)胞粘連和活化功能(Hemler,Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(yè)，1990；Walsh等，Clin.andExp.Allergy,25,1128頁(yè)，1995；Huhtala等，J.Cell Biol.,129,867頁(yè)，1995)。它尤其是稱為血管細(xì)胞粘連分子-1(VCAM-1)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的受體和含有CS-1結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)纖連蛋白(FN)的另一種剪接形式的受體(Ruegg等，J.Cell Biol.,177,179頁(yè)，1991；Wayner等，J.Cell.Biol.,105,1873頁(yè)，1987；Kramer等，J.Biol.Chem.,264,4684頁(yè)，1989；Gehlsen等，Science,24,1228頁(yè)，1988)。VLA-4細(xì)胞粘連相互作用的重要性已通過(guò)使用VLA-4的α亞單元的特異單克隆抗體(mAb)拮抗劑確定，它說(shuō)明依賴于VLA-4細(xì)胞粘連的抑制劑避免或抑制許多炎性、呼吸和自身免疫病理疾病(Chisholm等，Eur.J.Immunol.,23,682頁(yè)，1993；Lobb等，J.Clin.Invest.,94,1722頁(yè)，1994；Richards等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,15,172頁(yè)，1996；Soiluhanninen等，J.Neuroinmmunol.,72,95頁(yè)，1997；Sagara等，Int.Arch.Allergy Immunol.,112,287頁(yè)，1997；Fryer等，J.Clin.Invest.,99,2036頁(yè)，1997)。此外，該病理過(guò)程可用除抗體之外的藥物抑制的證據(jù)已在用VLA-4的合成CS-1肽或小分子肽抑制劑治療的動(dòng)物模型中觀察到(Ferguson等，Proc.Natl.Acad.Sci.88,8072頁(yè)，1991；Wahl等，J.Clin.Invest.,94,655頁(yè)，1994；Molossi等，J.Clin.Invest.,95,2601頁(yè)，1995；Abraham等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,156,696頁(yè)，1997；Jackson等，J.Med.Chem.,40,3359頁(yè)，1997)。
現(xiàn)有技術(shù)狀況描述如上已說(shuō)明了現(xiàn)有技術(shù)中mAb和肽VLA-4拮抗劑的研究，在確定α4β1的結(jié)合位置過(guò)程中，人們觀察到淋巴樣細(xì)胞可在兩個(gè)不同位置結(jié)合纖連蛋白(Bernardi等，J.Cell Biol.,105,489頁(yè)，1987)，該細(xì)胞結(jié)合活性的一個(gè)組分首先鑒定為結(jié)合整合蛋白α5β1(VLA5)的三肽Arh-Gly-Asp(RGD)。隨后測(cè)定了結(jié)合和拮抗白細(xì)胞的VLA-4活性到纖連蛋白中的另一剪接位置所需的最小氨基酸序列(Humphries等，J.Biol.Chem.,266,6886頁(yè)，1987；Garcia-Pardo等，J.Immunol.,144,3361頁(yè)，1990；Komoriya等，J.Biol.Chem.,266,15075頁(yè)，1991)。人們發(fā)現(xiàn)在纖連蛋白(FN)中的CS-1區(qū)域中的VLA-4結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含八肽Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr，以及兩個(gè)重疊五肽Glu-Ile-Leu-Asp-Val和Leu-Asp-Val-Pro-Ser。所有這些肽抑制與FN有關(guān)的細(xì)胞粘連，得到早期的結(jié)論，即抑制所需的最小氨基酸序列是Leu-Asp-Val(LDV)。事實(shí)上，LDV最小抑制序列被觀察到作為作為全長(zhǎng)度的CS-1片段在結(jié)合VLA-4的活化形式中同樣有效(Wayner等，J.Cell.Biol.,116,489頁(yè)，1992)。
各種整合蛋白被認(rèn)為在Arg-Gly-Asp(RGD)識(shí)別位置結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)。已制備了RGD基的環(huán)肽，它被認(rèn)為能夠抑制α4β1和a5β1與FN的結(jié)合(Nowlin等，J.Biol.Chem.,268,20352頁(yè)，1993；PCT/US91/04862)，雖然最初α4β1的FN中識(shí)別是LDV。環(huán)肽是 其中Tpro表示4-硫代脯氨酸。
VLA-4的其它肽基抑制劑是在Arrhenius,T.S.Elices,M.J.；Gaeta；F.C.A.；“CS-1 Peptidomimetics”,WO95/15973中所述的物質(zhì)，其中所涉及的代表性的化合物如下N-苯基乙?；?Leu-Asp-Phe-NCy3其中NCy3尤其選自嗎啉酰氨基、硫代嗎啉酰氨基、4-(硫雜二氧代)哌啶酰氨基和D-2-(羧酰胺)-吡咯烷酰氨基、哌啶酰氨基和取代的哌啶酰氨基。
Leu-Asp-Val三肽已用作下式的一組與VLA-4有關(guān)的細(xì)胞粘連抑制劑的核心 其中R1可以是4-(N’-(2-甲基苯基)脲)苯基甲基；Y可以是C=O；R2可以是H；R3可以是異丁基；和R14可以是1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl)。參見(jiàn)Adams,S.P.；Lin,K.-C.；Lee,W.-C.；Castro,A.C.；Zimmerman,C.N.；Hammond,C.E.；Liao,Y.-S.；Cuervo,J.H.；Singh,J.；“細(xì)胞粘連抑制劑”，WO96/22966，它涉及如下的化合物 已報(bào)導(dǎo)的VLA-4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連的其它肽基抑制劑包括下式的化合物Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X其中Z可以是4-(N’-(2-甲基苯基)脲)苯基乙?；?Y1)-(Y2)-(Y3)n表示形成肽鏈的一系列氨基酸；和X可以是OH。參見(jiàn)Lin,K.-C.；Adams,S.P.；Castro,A.C.；Zimmerman,C.N.；Cuervo,J.H.；Lee,W.-C.；Hammond,C.E.；Carter,M.B.；Almquist,R.G.；Ensinger,C.L.；“細(xì)胞粘連抑制劑”，WO97/03094，它涉及如下的化合物 還參見(jiàn)Zheng,Z.；Ensinger,C.L.；Adams,S.P.；WO98/04247，它涉及含有式A-B化合物的細(xì)胞粘連抑制劑，其中A包含特異性決定子，它不具有明顯的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含整合蛋白染色體支架。如下化合物是所涉及的化合物的代表 還參見(jiàn)Singh,J.；Zheng,Z.；Sprague,P.；Van Vlijmen,H.W.T.；Castro,A.；Adams,S.P.；“VLA-4抑制劑的分子模型”，WO98/04913，它涉及具有VLA-4抑制活性的化合物的三維藥效基因模型，包括由耐受力的表格定義的特征和三維坐標(biāo)x,y和z。如下化合物是所涉及化合物的代表 盡管在現(xiàn)有技術(shù)中在VLA-4介導(dǎo)的細(xì)胞粘連抑制劑方面取得上述進(jìn)展，但技術(shù)人員將迅速認(rèn)識(shí)到這些肽基抑制劑被證實(shí)是吸收差、溶解性差，和受到體內(nèi)代謝(當(dāng)直接給藥于肺時(shí)系統(tǒng)地和局部地)減少它們合適影響炎性、呼吸或自身免疫疾病進(jìn)程的效果。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中仍需要非肽基或半肽基治療劑，它能夠有效治療或預(yù)防該病理癥狀。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及抑制在哺乳動(dòng)物中與VLA-4有關(guān)的細(xì)胞粘連的組合物。因此本發(fā)明是關(guān)于式(1.0.0)的化合物和其可藥用的鹽和其它前藥衍生物 其中A是本文定義的芳基、雜芳基、雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-3個(gè)R10取代，或是選自如下的二價(jià)基團(tuán)-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分別選自H、本文定義的芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-3個(gè)R10取代；B是分別選自如下的基團(tuán) 其中符號(hào)“*”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分與式(1.0.0)中的“Y”部分的連接點(diǎn)；符號(hào)“→”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分與式(1.0.0)中的“E”部分的連接點(diǎn)；E是單鍵、-O-、-CH=CH-或式(1.9.0)的部分 其中當(dāng)R1具有單價(jià)取代基的含義時(shí)，R1a是H；和當(dāng)R1具有二價(jià)取代基的含義時(shí)R1a是單鍵；X是-O-、-S(=O)q-或-N(R14)-；Y是-C(=O)-、-C(S=)-、-S(=O)2-或-CH(Ra)-；m是分別選自0、1和2的整數(shù)；n是分別選自1和2的整數(shù)；p是分別選自1和2的整數(shù)；其條件是當(dāng)B選自部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)時(shí)P必須是1；q是分別選自0和2的整數(shù)；R是分別選自四唑基、-C(=O)-OR5、-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)2R5、-S(=O)2-NR14R5、-C(=O)NHS(=O)2R6；和部分結(jié)構(gòu)式(3.0.0)的部分 其中k是分別選自0、1和2的整數(shù)；R1是分別選自H、=O、=S、F、被0-3個(gè)R10取代的(C1-C6)烷基、被0-3個(gè)R10取代的(C2-C6)烯基、被0-3個(gè)R10取代的(C2-C6)炔基、被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、被0-3個(gè)R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代、被0-3個(gè)R12取代的本文定義的雜環(huán)基、本文定義的雜環(huán)基(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代、C(=O)NR8R9和C(=O)R8；R2和R3分別選自H、被0-3個(gè)R13取代的(C1-C4)烷基、被0-3個(gè)R13取代的(C2-C6)烯基、被0-3個(gè)R13取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、(C1-C4)烷氧羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；?(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；被?(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺酰基氨基羰基-(C1-C4)烷基-和被0-3個(gè)R13取代的本文定義的雜環(huán)基；-其條件是-R2和R3分別是如上定義的；或它們?nèi)缦挛亩x連接在一起或其中之一與如下文定義的R4連接在一起，在該情況下，另一個(gè)是H或甲基；R2和R3連接在一起形成被0-3個(gè)R13取代的螺環(huán)(C3-C14)碳環(huán)；或R2或R3與R4和它們分別連接的碳和氮原子一起形成被0-3個(gè)R12取代的本文定義的雜芳基或雜環(huán)基；R5是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芳基；R6是H、(C1-C4)烷基、(CH2)r-(C3-C6)環(huán)烷基或(CH2)s-芳基；其中r和s是分別選自0、1和2的整數(shù)；R8和R9分別選自H、被0-3個(gè)R10取代的(C1-C4)烷基、被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、被0-3個(gè)R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代、被0-3個(gè)R12取代的本文定義的雜環(huán)基、本文定義的雜環(huán)基-(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代；R10分別選自F、Cl、-C(=O)OR14、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺?；被?、(C1-C4)烷基脲，和分別被1-3個(gè)分別選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；當(dāng)是碳原子上的取代基時(shí)，R12分別選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(=O)OR14、-OH、分別被1-3個(gè)分別選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氧基和5或6元的本文定義的雜芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)兩個(gè)R12連接碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)的相鄰碳原子上時(shí)，R12可以是3或4個(gè)碳的鏈，形成稠合5或6元環(huán)，所述5或6元環(huán)選擇性地在其脂族碳原子上被F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基單或二取代；或當(dāng)R12連接于飽和碳原子時(shí)，R12可以是=O或=S；或當(dāng)R12連接于硫原子時(shí)，可以是=O；當(dāng)是氮原子上的取代基時(shí)，R12分別選自羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基羰基和芳基；R13分別選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)炔基、-OR14、雜環(huán)基羰基、(C1-C4)烷硫基、-NR5R6和-C(=O)NR14R5；和R14是H、羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芳基。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種如上所述的本發(fā)明的化合物與對(duì)所述化合物可藥用的載體的藥物組合物，其中所述化合物的存在量有效預(yù)防、抑制、禁止或降低細(xì)胞粘連和VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或有關(guān)的病理過(guò)程。本發(fā)明還涉及藥物組合物，它除了本發(fā)明的化合物外，還含有一種或多種選自消炎皮質(zhì)類固醇、非甾族消炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥和免疫抑制劑的治療劑。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)抑制細(xì)胞粘連和VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或有關(guān)的病理過(guò)程治療或預(yù)防炎性、自身免疫或呼吸疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療許多炎性、自身免疫或呼吸疾病，包括，但不限于哮喘、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腸炎疾病、牛皮癬、器官移植后的宿主排斥、動(dòng)脈粥樣硬化和其它由VLA-4介導(dǎo)或與其有關(guān)的其它疾病。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞粘連和隨之發(fā)生的由VLA-4介導(dǎo)的病理過(guò)程的化合物。這些化合物因此用于治療許多炎性、自身免疫和呼吸疾病，它們可用式(1.0.0)表示 對(duì)于式(1.0.0)化合物，A表示的端基是被0-3個(gè)R10取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或選自如下的二價(jià)基團(tuán)-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分別選自H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-3個(gè)R10取代。
關(guān)于“A”以及整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指碳環(huán)芳香基，它選自苯基、萘基、茚基、二氫化茚基和芴基，然而在其中“A”是“芳基”的情況下，優(yōu)選苯基。
關(guān)于“A”以及整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指雜環(huán)芳香基，它主要選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡喃基、對(duì)噻嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吡唑并[1,5-c]三嗪基。
然而在其中“A”是“雜芳基”的情況下，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基或喹啉基。更優(yōu)選“A”是吡啶基。
關(guān)于“A”以及整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是指非芳香3-10元碳環(huán)，其中環(huán)的至少一個(gè)碳原子被選自N、O或S的雜原子取代。除了在氮的情況下可存在多達(dá)4個(gè)N雜原子之外，優(yōu)選存在兩個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)雜原子。雜環(huán)基可包括一個(gè)或兩個(gè)稠合環(huán)。還可包括芳基稠合環(huán)。在優(yōu)選含義中，“雜環(huán)基”是指環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和苯并二氧戊環(huán)，尤其是1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl)。
然而在其中“A”是“雜環(huán)基”的情況下，優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
當(dāng)“A”定義為選自上述芳基、雜芳基或雜環(huán)基的部分時(shí)，所述部分可被0-3個(gè)R10取代。選擇“0”僅表示沒(méi)有取代基，取代是選擇性的。當(dāng)取代出現(xiàn)時(shí)，優(yōu)選存在兩個(gè)取代基，更優(yōu)選僅存在一個(gè)取代基。
當(dāng)使用取代基R10時(shí)，它分別主要選自F、Cl、-C(=O)OR14、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基磺?；被?、(C1-C4)烷基脲和分別被1-3個(gè)分別選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中R14是在這里進(jìn)一步定義的，然而優(yōu)選存在單一取代基，它是F、Cl、OH、甲基、甲氧基、環(huán)己基、環(huán)丙氧基或F3C-。
關(guān)于基團(tuán)“A”上的取代基“R10”以及在整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，無(wú)論是單獨(dú)或結(jié)合地使用，是指含有確定碳原子數(shù)的，通常為1-6，但經(jīng)常為1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。該基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。
關(guān)于基團(tuán)“A”上的取代基“R10”以及在整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，無(wú)論是單獨(dú)或結(jié)合地使用，是指烷基醚基，其中術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。合適烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
關(guān)于基團(tuán)“A”上的取代基“R10”以及在整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，無(wú)論是單獨(dú)或結(jié)合地使用，是指含有3-6個(gè)碳原子環(huán)烷基，該環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
關(guān)于基團(tuán)“A”上的取代基“R10”以及在整個(gè)說(shuō)明書(shū)其它內(nèi)容中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”，無(wú)論是單獨(dú)或結(jié)合地使用，是指環(huán)烷基醚基，其中“環(huán)烷基”是如上定義的，環(huán)烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
“A”的優(yōu)選含義是脲基，更優(yōu)選選自如下的二價(jià)基團(tuán)-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分別選自H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-3個(gè)R10取代。連接于脲基一側(cè)或兩側(cè)的芳基、雜芳基或雜環(huán)基選自如上所述的定義中，正如0-3個(gè)取代基R10那樣。優(yōu)選芳基共價(jià)鍵合在脲基的兩側(cè)，更優(yōu)選該芳基是苯基。最優(yōu)選的是所述苯基具有一個(gè)取代基，它優(yōu)選是F、Cl、甲基、甲氧基或F3C-?！癆”的優(yōu)選含義示于部分結(jié)構(gòu)式(4.0.0)-(1.0.11)。 式(1.0.0)化合物直接連接“A”組分的的組分是亞甲基或亞乙基橋組分，其中n分別是1或2。優(yōu)選n=1，即有亞甲基橋。因此，在用于“A”組分的含義的上述優(yōu)選內(nèi)容中加上亞甲基橋，包括組分“A”的如下最優(yōu)選端基可由如下部分結(jié)構(gòu)式(4.1.0)-(4.1.23)表示4-羥基苯基- 3-甲氧基-4-(N’-苯基脲)-苯基甲基- 4-(N’-苯基脲)-苯基甲基- 4-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-甲氧基苯基)-脲]-苯基甲基- 3-甲氧基-4-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 6-甲氧基-5-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-2-吡啶基甲基- 4-[N’-(3-甲基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 3-甲氧基-4-[N’-(3-甲基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 3-甲氧基-4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-氟苯基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-氯苯基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-氯苯基)-脲]-3-甲氧基苯基甲基- 4-[N’-(4-異丙基苯基)-脲]-苯基甲基- 6-甲氧基-5-[N’-(鄰-甲苯甲酰基)-脲]-2-吡啶基甲基- 4-[N’-(3-環(huán)戊基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(2-環(huán)戊基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(3-環(huán)丙氧基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- 4-[N’-(鄰-甲苯甲?；?-脲]-吡啶-5-基甲基- 4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基甲基- 4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基甲基- 4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基甲基-
還應(yīng)注意部分結(jié)構(gòu)式，其中優(yōu)選的亞甲基橋還優(yōu)選在二價(jià)脲基與所包含的苯基的連接點(diǎn)的對(duì)位上連接N,N’-二苯基脲基。
式(1.0.0)的“Y”組分可以是-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)2-或-CH(Ra)-；其中Ra是H或(C1-C4)烷基。其中“Y”是-CH(Ra)-部分。優(yōu)選Ra是H或甲基。然而，總體上最優(yōu)選“Y”是羰基部分，即“Y”是-C(=)O-部分。
下一組分，式(1.0.0)化合物的“B”基團(tuán)是所述分子的更重要的部分之一，是提供本發(fā)明的化合物所具有的不可預(yù)計(jì)的良好生物性質(zhì)的關(guān)鍵組分?！癇”基團(tuán)含有選自如下部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)-(1.1.14)的部分。
其中符號(hào)“*”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分與式(1.0.0)中的“Y”部分的連接點(diǎn)；符號(hào)“→”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分與式(1.0.0)中的“E”的連接點(diǎn)。
所有上述部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)由如上所述的片段說(shuō)明，其中具體片段的任一端的連接點(diǎn)用符合“*”和“→”表示。
在定義式(1.0.0)化合物的B組分的上述部分結(jié)構(gòu)式中，部分“X”可以是O、S(q=0)和連接兩個(gè)氧原子的硫(q=2)，即磺?；?；或氮(R14=H)或被取代的氮(R14=(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芳基)，然而優(yōu)選“X”簡(jiǎn)單地為O、S或N。
在定義式(1.0.0)化合物的B組分的上述部分結(jié)構(gòu)式中，R2和R3分別選自H、被0-3個(gè)R13取代的(C1-C4)烷基、被0-3個(gè)R13取代的(C2-C6)烯基、被0-3個(gè)R13取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、(C1-C4)烷氧羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；?(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；被?(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；被驶?(C1-C4)烷基-和被0-3個(gè)R13取代的雜環(huán)基；其條件是R2和R3不同時(shí)是H。還需滿足的條件是當(dāng)R2和R3根據(jù)R2和R3的選擇性定義連接在一起時(shí)，在該情況下它們形成被0-3個(gè)R13取代的螺環(huán)(C3-C14)碳環(huán)。例如當(dāng)R2和R3連接在一起形成螺環(huán)環(huán)丙基、螺環(huán)環(huán)丁基或螺環(huán)環(huán)戊基時(shí)，生成的本發(fā)明的化合物將包括例如部分結(jié)構(gòu)式(1.2.0)-(1.2.2)的部分 本發(fā)明的化合物的另一優(yōu)選小組是R2或R3之一與R4及它們分別連接的碳和氮原子一起形成本文定義的雜芳基或雜環(huán)基。所述雜芳基或雜環(huán)基本身也可被0-3個(gè)R12取代。根據(jù)上述條件，當(dāng)R2或R3之一與R4連接在一起時(shí)，另一個(gè)必須是H或甲基。該小組可由如下部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)表示 其中符號(hào)“*”表示由部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)表示的部分與式(1.0.0)中的“Y”部分的連接點(diǎn)；符號(hào)“→”表示由部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)表示的部分與部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)-(1.1.14)中定義的式(1.0.0)中的“B”部分的其余部分的連接點(diǎn)。取代基“R2/3”表示存在R2取代基或R3取代基。它們可都不存在，因?yàn)橐粋€(gè)或另一個(gè)已選擇與R4連接在一起以形成如下表示的部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)的雜芳基或雜環(huán)基 應(yīng)理解無(wú)論R2或R3是否存在，它將具有H或甲基的含義。
因此，由部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)表示的基團(tuán)“B”的小組包括，但不限于由部分結(jié)構(gòu)式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分 其中符號(hào)“*”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分與式(1.0.0)中的“Y”部分的連接點(diǎn)；符號(hào)“→”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分與式(1.0.0)中的“E”部分的連接點(diǎn)。
對(duì)于可存在于組分B中的R2和R3取代基上的選擇性取代基R13’當(dāng)選擇“0”時(shí)，R13不存在。優(yōu)選R13不存在或以單一的選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)炔基、-OR14、雜環(huán)基羰基、(C1-C4)烷硫基、-NR14R5和-C(=O)NR14R14’取代基存在。對(duì)于選擇性取代基R13，同時(shí)對(duì)于本說(shuō)明書(shū)的其余部分，單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2-6個(gè)，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。該基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”用于本文是指式烷基-S-的硫醚基，其中其烷基組分是含有1-4個(gè)碳原子，優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，該烷硫基取代基的實(shí)例包括，但不限于甲硫基和異丁硫基。
關(guān)于組分B中取代基R2和R3的定義，單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基氨基烷基”是指式烷基-OC(=O)NH-烷基-的基團(tuán)，其中兩個(gè)術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基”是指通過(guò)式烷基-S-烷基-的烷基部分連接于B組分的硫醚基，其中兩個(gè)術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；榛笔侵甘酵榛?S(=O)2-烷基-的基團(tuán)，其中兩個(gè)術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基氨基”是指式烷基-C(=O)NH-烷基-，其中兩個(gè)術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。單獨(dú)或組合的術(shù)語(yǔ)“烷基磺酸氨基烷基”是指式烷基-S(=O)2-NH-烷基-的基團(tuán)，其中兩個(gè)術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。單獨(dú)或組合的術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基磺?；被驶?(C1-C4)烷基-”是指式烷基-S(=O)2-NH-C(=O)-烷基的基團(tuán)，其中兩個(gè)術(shù)語(yǔ)“烷基”是如上定義的。
對(duì)于式(1.0.0)化合物的組分“B”，用于其中以及本說(shuō)明書(shū)其它部分中的，單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，該基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于乙烯基、E-和Z-丙烯基、異丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-異丁烯基和E-和Z-戊烯基。
關(guān)于組分“B”以及在本說(shuō)明書(shū)其它部分中，單獨(dú)或組合使用的術(shù)語(yǔ)“(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系”是指由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)稠環(huán)組成的含有總共3-14個(gè)碳原子的環(huán)烷基和環(huán)烯基。因此，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3-8，優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。該環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。另一方面，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指含有4-8，優(yōu)選5或6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的環(huán)碳環(huán)，該環(huán)烯基的實(shí)例包括，但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)戊二烯基。
當(dāng)存在兩個(gè)或三個(gè)稠環(huán)時(shí)，環(huán)之一可以是環(huán)烷基環(huán)系，其它一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以是環(huán)烯基環(huán)系。
優(yōu)選當(dāng)R2和R3之一是H時(shí)，另一個(gè)選自異丙基、仲丁基、異丁基或叔丁基；E-和Z-異丁烯基和E-和Z-戊烯基、環(huán)戊基和環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基、苯基、茚基和二氫化茚基、2-(甲硫基)乙基、3-羥基丙硫基甲基、2-(甲基磺?；?乙基、4-(乙酰氨基)丁基、4-(甲基磺?；被?丁基和4-乙氧基羰基氨基丁基。
在式(1.0.0)化合物中連接于組分B的是可由部分結(jié)構(gòu)式(1.4.0)表示的其余結(jié)構(gòu)部分 首先應(yīng)注意的是部分結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)表示的部分在式(1.0.0)的總化合物中直接連接于組分B，和p是分別選自1和2的整數(shù)，因此，式(1.4.0)的一個(gè)或兩個(gè)部分可以連接于組分B。通常在式(1.0.0)的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，p將選擇整數(shù)“1”。此外，某些部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)等，B的定義不允許“p”選擇整數(shù)“2”。因此，“p”的定義帶有一個(gè)條件，即當(dāng)B選自部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)時(shí)，“p”必須選擇1。然而，存在其中“p”選擇整數(shù)2的式(1.0.0)的化合物的實(shí)施方案，該化合物的實(shí)例是式(1.6.0)表示 E是單鍵、氧、1,1-環(huán)丙基、C(CH3)2、CF2或部分結(jié)構(gòu)式(1.9.0)的橋基部分 在E定義為單鍵時(shí)，得到式(1.0.0)的化合物的特定組，其特征在于減少大小的羧酸或羧酸片段端基。因此當(dāng)“m”選擇整數(shù)0時(shí)，連接于組分B的端基包括部分[-R]p，其中“p”優(yōu)選選自整數(shù)1。
然而，在本發(fā)明的大多數(shù)優(yōu)選實(shí)施方案中，E定義為上述部分結(jié)構(gòu)式(1.9.0)的橋基部分。橋基部分含有連接取代基R1和R1a的取代的亞甲基，其中當(dāng)R1具有單價(jià)取代基的含義時(shí)，R1a是H，當(dāng)R1含有二價(jià)取代基的含義時(shí)，R1a是單鍵。在最優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是二價(jià)取代基時(shí)，它具有含義=O。其中E具有部分結(jié)構(gòu)式(1.9.0)的含義，R1a是單鍵和R1具有二價(jià)取代基=O的含義時(shí)，本發(fā)明的代表化合物是由式(1.4.2)表示的化合物 在上述結(jié)構(gòu)式(1.4.0)表示的本發(fā)明的部分化合物中，部分E接著亞甲基或亞乙基(-CH2-)m，其中m是分別選自0、1或2的整數(shù)。優(yōu)選存在一個(gè)亞乙基橋，更優(yōu)選存在亞甲基橋。實(shí)際上本發(fā)明的優(yōu)選化合物因此在式(1.0.0)的“B”和“R”之間有亞乙基或亞丙基橋，取代基R1因而連接在該亞乙基或亞丙基橋的α-位置上。R1取代基可以是不存在的，即R1是H，這是許多式(1.0.0)化合物中的優(yōu)選結(jié)構(gòu)。然而，存在許多式(1.0.0)的其它化合物，其中優(yōu)選存在R1取代基。
因此，除H之外，R1選自=O、=S、F、CF3、被0-3個(gè)R10取代的(C1-C6)烷基、被0-3個(gè)R10取代的(C2-C6)烯基、被0-3個(gè)R10取代的(C2-C6)炔基、被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、被0-3個(gè)R12取代的芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代、被0-3個(gè)R12取代的雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代和C(=O)NR8R9和C(=O)R8。
基團(tuán)(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯基已在上文詳細(xì)定義。在這些基團(tuán)的含義中，優(yōu)選R1是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。
R1還可以是(C2-C6)炔基。關(guān)于以及整個(gè)說(shuō)明書(shū)的其它內(nèi)容，單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，該基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、丁炔基和己炔基。當(dāng)R1是炔基時(shí)，優(yōu)選是乙炔基或炔丙基。
R1還可以是被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系。“(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系”的含義已在上文詳細(xì)描述，但優(yōu)選是其中R1選自環(huán)丙基或環(huán)戊基。
R1還可以是被0-3個(gè)R12取代的芳基或芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代?！胺蓟焙汀?C1-C4)烷基”的含義已在上文詳細(xì)描述，但優(yōu)選其中R1選自苯基、苯基甲基或苯基乙基。在這些定義中的優(yōu)選實(shí)施方案是包括一個(gè)或兩個(gè)R12取代基的基團(tuán)。
R12取代基的選擇取決于R12取代基的位置。在R12取代基位于芳基或芳烷基上的情況下，它將連接于碳原子。當(dāng)R12是碳原子上的取代基時(shí)，它分別選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(=O)OR14、-OH、分別被1-3個(gè)分別選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基和(C1-C4)烷基羰基氧基。該組的尤其優(yōu)選的取代基是甲基、甲氧基-F、Cl和-OH。
當(dāng)連接于碳原子時(shí)可定義R12的另一組基團(tuán)主要由含有分別選自氧、氮和硫的1-4個(gè)雜原子的5-或6-元雜芳基或雜環(huán)基和3-或4-個(gè)碳的鏈連接于相鄰芳環(huán)的碳形成稠合的9-或10-元環(huán)組成，所述9-或10元稠合環(huán)選擇性地在脂族碳原子上被F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基單或二取代。在該組中R12的優(yōu)選的雜芳基取代基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、對(duì)噻嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基和異喹啉基。更優(yōu)選R12是吡咯基、咪唑基、噁唑基或吲哚基。在該組中R12的雜環(huán)基取代基是環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和苯并二氧戊環(huán)，尤其是1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基(1,3-benzodioxol-5-yl)。當(dāng)R12是雜環(huán)基時(shí)，更優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
當(dāng)R12連接于飽和碳原子時(shí)，它可以是=O或=S；或當(dāng)R12連接于硫原子時(shí)，它可以是=O。尤其優(yōu)選是由雜環(huán)基取代基形成的酮，例如吡咯烷酮、吡唑烷酮、咪唑烷酮、四唑烷酮、哌啶酮和哌嗪酮。當(dāng)R12連接于硫原子時(shí)，它定義為(=O)1或2，優(yōu)選存在兩個(gè)(=O)，得到磺?；?。
當(dāng)R12是氮原子上的取代基時(shí)，它分別主要選自羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基羰基和芳基。
在表示式(1.0.0)化合物的基本組分E的含義之一的部分結(jié)構(gòu)式(1.9.0)中的上述取代基R1還可定義為被0-3個(gè)R12取代的雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代。在這些雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基上的選擇性R12取代基是如上所述的。雜環(huán)基的具體和優(yōu)選含義是含有二氧戊環(huán)的苯并稠合環(huán)系，例如R1是1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基。該具體的雜環(huán)基是結(jié)構(gòu)類似的3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基或苯并-1,4-二噁烷基，各自由部分結(jié)構(gòu)式(3.1.0)、(3.1.1)、(3.1.2)和(3.1.3)說(shuō)明 式(1.0.0)化合物的R1基本組分還可以是C(=O)NR8R9和C(=O)R8，其中R8和R9分別選自H、被0-3個(gè)R10取代的(C1-C4)烷基、被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、被0-3個(gè)R12取代的芳基和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代、被0-3個(gè)R12取代的雜環(huán)基和雜環(huán)基-(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代，R10和R12取代基是如上所述的。
最后，式(1.0.0)的“R”組分分別選自四唑基、-C(=O)-OR5、-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)2R5、-S(=O)2-NR14R5、-C(=O)NHS(=O)2R6；和部分結(jié)構(gòu)式(3.0.0)的部分 優(yōu)選R是C(=O)-OH。然而，除該簡(jiǎn)單的羧酸之外，R的其它優(yōu)選實(shí)施方案包括在部分結(jié)構(gòu)式-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5中的α-、β-和γ-酮基酸。當(dāng)k是0時(shí)，包括α-酮基酸，例如丙酮酸。當(dāng)k=1時(shí)，包括β-酮基酸，例如乙?；宜?。當(dāng)k=2時(shí)，包括γ-酮基酸，例如乙?；帷?br> R組分可包括由氨基磺酸H2NSO3H衍生的部分，由部分結(jié)構(gòu)式-S(=O)2-NR14R5定義，以及由部分結(jié)構(gòu)式-C(=O)-NH-S(=O)2R5和-C(=O)NHS(=O)2R6定義的磺基酰氨基羰基部分。
式(1.0.0)化合物的可藥用的衍生物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“可藥用的衍生物”表示式(1.0.0)化合物任何可藥用的鹽。在向患者給藥時(shí)能夠直接或間接地產(chǎn)生式(1.0.0)化合物的任何其它化合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。該化合物稱為前藥，可采用許多已知的方法以制備式(1.0.0)化合物的該前藥形式。
用于上文和整個(gè)說(shuō)明書(shū)的術(shù)語(yǔ)“患者”是指哺乳動(dòng)物，包括人。任何所使用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞”是指哺乳動(dòng)物細(xì)胞，包括人體細(xì)胞，除非另有說(shuō)明。
另外包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是式(1.0.0)化合物的代謝物或殘余物，它具有生物活性，因而它們能抑制細(xì)胞粘連和由VLA-4介導(dǎo)隨之發(fā)生的或有關(guān)的病理過(guò)程。一旦合成，本發(fā)明的式(1.0.0)化合物的抑制活性和VLA-4特異性可用如下詳細(xì)描述的體外和體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定。
式(1.0.0)化合物的所需生物活性還可通過(guò)加入合適的官能團(tuán)而改善，所述官能團(tuán)起到提高化合物的生物活性、改善化合物的現(xiàn)有生物活性的選擇性或向現(xiàn)有生物活性增加其它所需生物活性的作用。該改性在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，包括向給定的生物系統(tǒng)，例如血液、淋巴系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)增加生物穿透性、增加口服可獲得能力、增加溶解性以便通過(guò)注射給藥、改變代謝和改變式(1.0.0)化合物的分泌速率。
考慮上述的定義和在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中的其它定義，用于本文的其它化學(xué)和生物術(shù)語(yǔ)可容易地被本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。本文說(shuō)明的基團(tuán)的優(yōu)選和更優(yōu)選鏈長(zhǎng)應(yīng)用于所有所述組合。
根據(jù)上述式(1.0.0)化合物的某些優(yōu)選部分和更優(yōu)選部分，如下列舉優(yōu)選和更優(yōu)選化合物以提供本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)的化合物3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-乙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噻唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噻唑-5-基]-乙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氫-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-乙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；N-羥基-3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酰胺；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁-3-烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰胺；2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-乙酰胺；3-[2-({2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-噻唑-5-基]-丙酸；和3-{2-[(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.1)的化合物3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-4-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-4-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-4-基]-丙酸；和2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-4-基]-乙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)部分的化合物3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丁酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基)-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-丁烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙-2-烯酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基)-1-肟基-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-正丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基)-1-甲磺?；?丙酸。
含有部分結(jié)構(gòu)式(1.1.3)部分的化合物3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-丙酸；和2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-乙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.4)的化合物3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基)-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.5)的化合物3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基)-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丁酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.6)的化合物3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-(2-{4-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-丁基]-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-異噁唑-5-基]-丙酸；3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-異噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-2-氧代-丙酸乙酯；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙-2-烯酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.7)的化合物3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.8)的化合物3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-2-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.9)的化合物3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.10)的化合物3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.11)的化合物3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.12)的化合物3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.13)部分的化合物3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；2-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.1.14)部分的化合物3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；2-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸。
包括部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)部分的化合物3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-azepan-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-2’,3’,4’,5’-四氫-[2,4’]聯(lián)噻唑-5-基)-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮雜環(huán)丁烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮雜環(huán)丁烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-azepan-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噁唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噻唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-([4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3[3-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酯；3-[3-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-azepan-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-羥基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-羥基-4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-異噁唑-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-氧代-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(2-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噁唑烷-4-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噻唑烷-4-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌啶-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(2-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸。
本發(fā)明的上述化合物可以屬于它們的酸、酯或其它化學(xué)種類形式使用。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法由各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿得到的可藥用的鹽形式使用這些化合物。該已知的可藥用的鹽包括，但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來(lái)酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙氫萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、硫羥蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
本發(fā)明化合物的堿鹽包括，但不限于，銨鹽、堿金屬，例如鈉和鉀鹽；堿土金屬，例如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿，例如二環(huán)己基胺、葡甲胺、N-甲基-D-萄糖胺、三(羥基甲基)-甲胺(氨基丁三醇)形成的鹽，和與氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可用如下試劑季銨化，例如(C1-C4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；和芳基-(C1-C4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴。該鹽可以制備本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物。
在上述可藥用的鹽中，優(yōu)選包括，但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫羥蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇鹽。
在本發(fā)明的化合物含有超過(guò)一個(gè)可以形成該可藥用的鹽的基團(tuán)的情況下，復(fù)鹽形式包括在本發(fā)明的范圍中。典型的復(fù)鹽形式的例子包括，但不限于二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二萄甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥物組合物含有一種或多種上述本發(fā)明的抑制化合物或其如上所述的可藥用的鹽與根據(jù)性質(zhì)和所需性能的在相應(yīng)領(lǐng)域中已知的可藥用的載體。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“載體”包括可接受的稀釋劑、賦形劑、輔料和載體?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物中的可藥用的載體包括，但不限于離子交換組合物、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)，例如人體血清白蛋白、磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，例如醇溶蛋白硫酸鹽、磷酸二氫鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽、膠體氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚丙烯酸鹽、石蠟、聚乙烯-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物和羊毛脂。
更具體地說(shuō)，用于本發(fā)明的藥物組合物的稀釋劑、賦形劑、輔料和載體包括選自加入得到所需或預(yù)定pH的酸化和堿化試劑，酸化試劑，例如乙酸、冰醋酸、蘋(píng)果酸和丙酸，和堿化試劑，例如edetol、碳酸鉀、氫氧化鉀、硼酸鈉、硫酸鈉和氫氧化鈉；在其中藥物組合物在足夠的壓力下作為氣溶膠提供的情況下所需的氣溶膠推進(jìn)劑，例如可藥用的鹵代烴、氮?dú)饣驌]發(fā)性烴，例如丁烷、丙烷、異丁烷或它們的混合物；在其中藥物組合物局部使用時(shí)加入的抗菌劑，包括抗細(xì)菌劑、抗真菌劑和抗原生動(dòng)物劑，例如抗菌劑，例如苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞、山梨酸鉀和山梨酸，和抗真菌劑，例如苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉；加入藥物組合物以防止?jié)撛诘挠泻ξ⑸锷L(zhǎng)的抗細(xì)菌防腐劑，例如對(duì)羥苯甲酸烷基酯、丙酸鹽、苯氧基乙醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、脫氫乙酸鈉、苯扎氯銨、苯索氯銨和苯甲醇；加入以保護(hù)藥物組合物的組分以避免受到組合物本身或使用環(huán)境中存在的氧化劑的損害或降解的抗氧化劑，例如anoxonmer、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、連二磷酸、偏亞硫酸氫鉀、沒(méi)食子酸丙基、辛基和月桂基酯、偏亞硫酸氫鈉、二氧化硫和生育酚；一旦確定后用于保持組合物的所需pH的緩沖劑，例如乙酸鈣、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀和酒石酸；和用于幫助保持藥物組合物的離子強(qiáng)度和結(jié)合和有效除去破壞化合物和金屬的螯合劑，例如依地酸二鉀、依地酸二鈉和依地酸。
皮膚病學(xué)活性的試劑加入局部使用的本發(fā)明的藥物組合物，例如傷口愈合劑，例如肽衍生物、酵母、泛醇、己基間苯二酚、苯酚、鹽酸四環(huán)素、核纖層蛋白和激動(dòng)素、用于治療炎癥的糖皮質(zhì)素，例如氫化可的松、地塞米松、倍他米松、去炎松、膚輕松和甲基強(qiáng)的松龍、用于治療痤瘡、牛皮癬、皮膚老化和皮膚癌的視黃酸，例如維生素A醇、全反維生素A酸、異維生素A酸、阿維A酯、阿維A和芳維甲；用于治療炎癥的免疫抑制劑，例如達(dá)普宋和柳氮磺胺吡啶；溫和抗菌劑，例如間苯二酚、水楊酸、過(guò)氧化苯甲酰、紅霉素-過(guò)氧化苯甲酰、紅霉素、克林霉素和莫匹羅星；抗真菌劑，例如灰黃霉素、吡咯，例如咪康唑、益康唑、itraconazole、氟康唑和酮康唑，和烯丙基胺，例如桂萘甲胺和terfinafine，抗病毒劑，例如阿昔洛弗、famciclovir和valacyclovir；抗組胺藥，例如苯海拉明、特非那定、阿司咪唑、loratadine、西替利嗪、阿伐斯汀和temelastine；局部麻醉劑，例如苯佐卡因、利多卡因、二丁卡因和鹽酸普拉莫星；局部止痛劑，例如水楊酸甲酯、樟腦、薄荷醇和間苯二酚；用于預(yù)防感染的局部防腐劑，例如苯扎氯銨和聚烯吡酮碘；維生素和它們的衍生物，例如生育酚、乙酸生育酚、視黃酸和維生素A醇。
用于本發(fā)明的藥物組合物的稀釋劑、賦形劑、輔料和載體的其它實(shí)例包括選自分散和懸浮劑，例如poligeenan、聚烯吡酮和二氧化硅；潤(rùn)滑劑，例如烴油和蠟、甘油三酸酯、乙?；瘑胃视王ァ10-C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯、C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂和衍生物、多羥基醇酯，例如聚乙二醇(200-600)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蠟酯、磷脂和甾醇；用于制備水包油乳化液的乳化劑；賦形劑，例如月桂氮酮和聚乙二醇單甲基醚；濕潤(rùn)劑，例如山梨糖醇、甘油和透明質(zhì)酸；軟膏基礎(chǔ)物，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊咯沙姆；滲透改進(jìn)劑，例如二甲基異山梨醇、二乙基乙二醇單乙基醚、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮和二甲基亞砜(DMSO)；防腐劑，例如苯扎氯銨、苯索氯銨、對(duì)羥苯甲酸烷基酯、乙內(nèi)酰脲、氯化十六烷基吡啶鎓、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物，例如苯甲酸鉀和硫汞撒；螯合劑，包括環(huán)糊精；溶劑，例如丙酮、醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、異硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、礦物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和純水；穩(wěn)定劑，例如糖質(zhì)酸鈣和百里酚；表面活性劑，例如拉匹氯銨、laureth 4，即α-十二烷基-ω-羥基-聚(氧基-1,2-亞乙基)醚或聚乙二醇單十二烷基醚。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可以是無(wú)菌注射制劑，例如無(wú)菌注射含水或含油懸浮液形式。該懸浮液可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)使用合適的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的賦形劑和溶劑可以是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成單或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物與天然可藥用的油，例如橄欄油或蓖麻油一樣用于注射制劑，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸浮液還可含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，例如Rh、HCIX或類似的醇。
本發(fā)明的藥物組合物可以任何口服可接受的劑量形式口服給藥，包括，但不限于，膠囊、片劑、含水懸浮液或溶液。在用于口服的片劑情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。當(dāng)以膠囊口服給藥時(shí)，有用的稀釋劑是乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)口服需要含水懸浮液時(shí)，活性組分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果需要，還可加入某些增甜、增香或著色劑。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。它們可通過(guò)混合藥物和合適的非刺激性賦形劑制備，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下是液體。因而在直腸中熔化以釋放藥物，該物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物還可以局部給藥，尤其是在治療的目標(biāo)包括通過(guò)局部施用容易接受的部位或器官的情況下，包括眼睛、皮膚或下端的腸道的疾病，合適的局部制劑容易地制備用于每種這些部位或器官。
用于下端腸道的局部施用可以如上所述的直腸栓劑的形式或以合適的灌腸制劑進(jìn)行，還可以使用局部活性的貼劑。
對(duì)于局部應(yīng)用，藥物組合物可配制成含有懸浮或分散在一種或多種載體中的活性組分的合適軟膏。用于本發(fā)明的化合物的局部給藥的載體包括，但不限于，礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。此外，藥物組合物可配制成含有懸浮或分散在一種或多種可藥用的載體中的活性組分的合適洗劑或乳膏劑。合適的載體包括，但不限于礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯、十六烷基酯蠟、硬脂(cetearyl)醇、2-辛基十二烷基醇、芐醇和水。
用于眼科時(shí)，藥物組合物可配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的微?；瘧腋∫海騼?yōu)選作為在等滲、pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中含有或不含防腐劑，例如苯扎氯銨的溶液。此外，用于眼科時(shí)，藥物組合物可配制成軟膏，例如凡士林軟膏。
本發(fā)明的藥物組合物還可通過(guò)鼻腔氣溶膠或通過(guò)使用噴霧器、干粉吸入器或計(jì)量劑量吸入器吸入給藥。該組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備，可作為在鹽水中的溶液，采用苯甲醇或其它合適防腐劑、用于提高生物可利用率的吸收促進(jìn)劑、氫氟烴和/或其它常規(guī)增溶或分散劑制備。
可與載體材料混合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性組分的數(shù)量將隨所治療的宿主和特定給藥方式變化。然而，應(yīng)理解用于任何具體患者的特定劑量和治療方法將取決于許多因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合和治療醫(yī)生的判斷和所治療的具體疾病的嚴(yán)重程度?；钚越M分的數(shù)量還將取決于治療或預(yù)防藥物，和如果存在的話，同時(shí)給藥的組分。
本發(fā)明的化合物有效用于預(yù)防、抑制、禁止或降低細(xì)胞粘連和VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或有關(guān)的病理過(guò)程劑量和劑量率將取決于各種因素，例如抑制劑的性質(zhì)、患者的大小、治療的目標(biāo)、所治療的病理性質(zhì)、所使用的特定藥物組合物和治療醫(yī)生的觀察和判斷。
例如當(dāng)劑量形式是口服使用的，例如片劑或膠囊時(shí)，式(1.0.0)化合物的合適劑量范圍是約1.0μg-約10.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約5.0μg-約5.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約10.0μg-約1.0mg/kg體重/天，最優(yōu)選約20.0μg-約0.5mg/kg體重/天活性組分。
當(dāng)劑量形式是向支氣管和肺局部給藥時(shí)，例如通過(guò)粉末吸入器或噴霧器時(shí)，式(1.0.0)化合物的合適劑量范圍是約0.1μg-約1.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.5μg-約0.5mg/kg體重/天，更優(yōu)選約1.0μg-約0.1mg/kg體重/天，最優(yōu)選約2.0μg-約0.05mg/kg體重/天活性組分。
使用10kg和100kg的代表性體重以說(shuō)明可使用的如上所述的日局部劑量范圍，式(1.0.0)化合物的合適劑量范圍是約1.0-10.0μg-約10.0-100.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約5.0-50.0μg-約5.0-50.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約10.0-100.0μg-約1.0-10.0mg/kg體重/天，最優(yōu)選約20.0-200.0μg-約0.5-5.0mg/kg體重/天含有式(1.0.0)化合物的活性組分。這些劑量數(shù)量范圍表示對(duì)于給定患者每天活性組分的總劑量，給藥劑量每天的次數(shù)將取決于藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)因素，例如活性組分的半衰期，它影響分解代謝和清除的速率，以及所述活性組分在患者上獲得的最小和最佳血漿或其它體液含量，這對(duì)于治療效率是需要的。
在決定給藥的每天劑量數(shù)量和每劑量活性組分的數(shù)量時(shí)還必須考慮其它因素，比較重要的其它因素是所治療的患者的個(gè)體響應(yīng)。因此，例如在活性組分用于治療或預(yù)防哮喘，和由分散裝置的調(diào)節(jié)(acuation)，即吸入器的“噴氣”組成的1-4個(gè)劑量經(jīng)氣溶膠吸入局部給藥肺的情況下，將每天給藥，每個(gè)劑量含有約50.0μg-約10.0mg活性組分。
包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是包括組合物的實(shí)施方案，除了本發(fā)明的化合物作為活性組分之外，它含有其他治療劑活性組分，其選自消炎皮質(zhì)類固醇、支氣管擴(kuò)張藥、止喘藥、非甾族消炎劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗代謝藥物、治牛皮癬藥和治糖尿病藥。每一類中的具體化合物可選自如下文獻(xiàn)的合適標(biāo)題下所列出的物質(zhì)，Comprehensive Medicinal Chemistry,Pergamon Press,Oxford,England,970-986頁(yè)(1990)和Goodman and Gilman’sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed.Hardman,J.G.and Limbird,L.E.,eds.,Mcgraw-Hill,1996，公開(kāi)的內(nèi)容全部列為本文參考內(nèi)容。與式(1.0.0)化合物結(jié)合使用的尤其優(yōu)選的活性組分是消炎化合物，例如茶葉堿、柳氮磺胺吡啶和對(duì)氨基水楊酸鹽；免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、FK-506和雷帕霉素；抗代謝藥物，例如環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤；和免疫調(diào)節(jié)劑，例如干擾素。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及通過(guò)抑制細(xì)胞粘連和由VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或相關(guān)的病理過(guò)程治療或預(yù)防炎性、自身免疫或呼吸疾病。如上所述，VLA-4有關(guān)的細(xì)胞粘連在各種炎性、免疫和自身免疫疾病中起主要作用。因此通過(guò)本發(fā)明的化合物抑制細(xì)胞粘連可用于治療或預(yù)防炎性、自身免疫或呼吸疾病的方法。用本發(fā)明的方法治療的優(yōu)選疾病選自哮喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、移植排斥、多發(fā)性硬化、糖尿病和腸炎疾病。
本發(fā)明的上述治療方法可以單治療的形式使用式(1.0.0)化合物，但所述方法還可以多重治療的形式使用，其中一種或多種式(1.0.0)化合物與已知的消炎、免疫調(diào)節(jié)、免疫刺激或免疫抑制藥物結(jié)合同時(shí)給藥。用于本文的術(shù)語(yǔ)“同時(shí)給藥”是指治療利用式(1.0.0)的一種或多種化合物與一種或多種其他治療劑結(jié)合，包括但不限于，以單一劑量形式或相同或不同給藥途徑的多次劑量形式給藥治療活性藥物的組合，所述多次劑量形式可基本上同時(shí)或在不同時(shí)間內(nèi)給藥。
在本發(fā)明的上述任何優(yōu)選物質(zhì)或在本發(fā)明的范圍內(nèi)的任何其它化合物合成后，所述化合物與VLA-4特異性有關(guān)的生物活性可用一種或多種體外和體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定，所述方法在有關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)文獻(xiàn)中描述。例如某些非常好的已確定的試驗(yàn)方法和模型涉及通過(guò)測(cè)定阻斷VLA-4表達(dá)的細(xì)胞與纖連蛋白-或CS-1涂覆的板的結(jié)合所需的試驗(yàn)候選抑制劑的濃度測(cè)量VLA-4活性。在該試驗(yàn)中，微滴板孔涂覆纖連蛋白(含有CS-1序列)、CS-1肽或水溶性VCAM-1，在孔涂完后，不同濃度的試驗(yàn)化合物隨后與合適標(biāo)記的VLA-4表達(dá)細(xì)胞一起加入孔中。此外，首先加入試驗(yàn)化合物，在加入細(xì)胞之前用涂覆的孔培養(yǎng)，使細(xì)胞在孔中培養(yǎng)至少30分鐘。在培養(yǎng)后，將孔排空并洗滌。對(duì)于試驗(yàn)化合物的不同濃度以及對(duì)于不含試驗(yàn)化合物的對(duì)照組，結(jié)合抑制通過(guò)定量與板結(jié)合的熒光或放射性測(cè)定。然而，上述試驗(yàn)與下文描述的測(cè)定式(1.0.0)化合物的VLA-4活性的其它試驗(yàn)方法相比是不太優(yōu)選的。
可用于該試驗(yàn)的VLA-4表達(dá)的細(xì)胞包括Ramos細(xì)胞、Jurkat細(xì)胞、A375黑瘤素細(xì)胞以及人體末梢血淋巴細(xì)胞(PBL)。用于該試驗(yàn)的細(xì)胞可以是熒光或放射性標(biāo)記的。
為測(cè)試試驗(yàn)化合物的VLA-4抑制特異性，可進(jìn)行其它主組整合蛋白，即β2和β3，以及其它β1整合蛋白，例如VLA-5、VLA-6和α4β7的試驗(yàn)。這些試驗(yàn)可以與上述粘連抑制和直接結(jié)合試驗(yàn)相似，代替合適的整合蛋白表達(dá)的細(xì)胞和相應(yīng)配體。例如多形核細(xì)胞(PMNs)在其表面表達(dá)β2整合蛋白和結(jié)合于ICAM，而β3整合蛋白包含在血小板凝聚中，抑制作用可在標(biāo)準(zhǔn)血小板凝聚試驗(yàn)中測(cè)定。VLA-5特異結(jié)合Arg-Gly-Asp序列，而VLA-6結(jié)合昆布氨酸。此外α4β7是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的VLA-4的同系物，它同樣結(jié)合纖連蛋白和VCAM和MAdCAM-1。與α4β7有關(guān)的特異性在利用CS-1、VCAM或MAdCAM-1以及表達(dá)α4β7而不表達(dá)VLA-4的細(xì)胞系，例如PRMI-8866細(xì)胞的結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定。
一旦VLA-4特異抑制劑被確定，它們還可以在體內(nèi)試驗(yàn)表征，一種方法測(cè)試導(dǎo)氣管反應(yīng)過(guò)強(qiáng)和細(xì)胞注入誘導(dǎo)的變態(tài)原的抑制，參見(jiàn)例如Henderson等在“在肺內(nèi)，但不是循環(huán)白血球上CD49d(α4整合蛋白)的阻斷抑制哮喘小鼠模型中的導(dǎo)氣管炎癥和反應(yīng)過(guò)強(qiáng)”，J.Clin.Invest.,100(12),3083-92頁(yè)(1997)。在該試驗(yàn)中小鼠通過(guò)iP暴露于刺激劑如卵白蛋白。在恢復(fù)期后，小鼠通過(guò)用氣溶膠暴露于變態(tài)原而攻擊，在氣溶膠暴露之前，小鼠通過(guò)氣管內(nèi)注射給藥不同劑量的VLA-4抑制劑。體內(nèi)與炎癥有關(guān)的細(xì)胞粘連的抑制通過(guò)測(cè)量在支氣管小泡灌洗液中細(xì)胞和細(xì)胞因子的數(shù)量測(cè)定。以該方法，人們可確定本發(fā)明的這些抑制劑最適合于抑制炎癥。
另一體內(nèi)試驗(yàn)采用靈長(zhǎng)類哮喘試驗(yàn)，該試驗(yàn)基本上如Turner,C.R，等“使用抗變態(tài)反應(yīng)/抗哮喘藥的哮喘靈長(zhǎng)類模型的表征”，Inflammation Research,45(5),239-45頁(yè)(1996)中所述，其公開(kāi)的內(nèi)容全部列為本文參考文獻(xiàn)。該試驗(yàn)測(cè)定在變態(tài)反應(yīng)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中在給藥抗變態(tài)反應(yīng)/抗哮喘藥后蛔蟲(chóng)(Ascaris)抗原誘導(dǎo)的晚期狀態(tài)的導(dǎo)氣管響應(yīng)和導(dǎo)氣管反應(yīng)過(guò)強(qiáng)的抑制。
本發(fā)明的化合物可配制成藥物組合物，它可口服、腸胃外、通過(guò)吸入(計(jì)量劑量吸入器、干粉吸入器或噴霧器)、局部、直腸、鼻腔、眼內(nèi)、頰、陰道或以植入的儲(chǔ)器給藥。用于本文的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
式(1.0.0)化合物可根據(jù)用于進(jìn)行在性質(zhì)上是非肽基或半肽基的有機(jī)化合物合成的已知方法制備，可使用許多不同的方法，它們充分公開(kāi)于技術(shù)文獻(xiàn)中，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。如下若干合成方案的描述僅僅是代表性的，不是限制性的。在所述描述中使用的許多縮寫(xiě)是為了節(jié)省篇幅，盡管這些縮寫(xiě)同樣是技術(shù)人員已知的，但如下將它們列出是為了清楚和方便。BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸鹽DAST 二乙基氨基三氟化硫DIEA 二異丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑THF四氫呋喃如上已描述了式(1.0.0)化合物的一組優(yōu)選A組分，由部分結(jié)構(gòu)式(Ⅳb)-(Ⅳu)說(shuō)明。這些組分的最基本的部分是式(Ⅳc)，即4-(N’-苯基脲基)-苯基甲基。如下示意合成方案說(shuō)明式(1.4.0)-(1.4.20)化合物的一般制備方法。合成方案Ⅰ-步驟A 起始物料Ar-NCO是異氰酸酯，其中“Ar”具有式(1.0.0)的A組分的相同定義，是指被0-3個(gè)R10取代的芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分。由部分結(jié)構(gòu)式(1.4.1)-(1.4.20)中表示的用于制備組分A的異氰酸酯起始物料是市場(chǎng)上可得到的，例如如下由Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI 53233)得到的苯基異氰酸酯(1.4.1)；(1.4.2)2-甲氧基苯基異氰酸酯(1.4.4)鄰甲苯基異氰酸酯(1.4.3)；(1.4.5)；(1.4.7)；(1.4.16)；(1.4.20)2-氟苯基異氰酸酯(1.4.12)2-氯苯基異氰酸酯(1.4.13)；(1.4.14)4-異丙基苯基異氰酸酯(1.4.15)上述苯基異氰酸酯的吡啶基類似物可用于制備其中A組分含有吡啶基團(tuán)的式(1.0.0)相應(yīng)化合物。
上述異氰酸酯之一與在4-位上帶有氨基的芳基-、雜芳基-或雜環(huán)基-乙酸反應(yīng)。在異氰酸酯中加入氨基是已知的反應(yīng)，它以容易的方法得到取代的脲。反應(yīng)可以在溶劑，例如二氯甲烷與三乙胺中在稍高的溫度下進(jìn)行。用于產(chǎn)生部分結(jié)構(gòu)式(1.4.1)-(1.4.20)所述的大多數(shù)A組分的反應(yīng)物是4-氨基苯基乙酸，市場(chǎng)上由上述Aldrich Chemical Company得到。
如上所述反應(yīng)方案制備的二取代的脲(2.1.2)是最終產(chǎn)生式(1.0.0)化合物的組分A的反應(yīng)物，它隨后與最終產(chǎn)生組分B的反應(yīng)物，部分式(1.1.0)-(1.1.14)之一反應(yīng)。例如B組分反應(yīng)物可以是如下式(Ⅲo-a)中所述的部分結(jié)構(gòu)式(1.7.0)的化合物 在式(Ⅲo-a)中說(shuō)明的類型的組分B反應(yīng)物可根據(jù)相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)中已知的方法制備。例如參見(jiàn)Bhatt,U.；Mohamed,N.；Just,G.；Tetrahedron Lett.,1997,38(21),3679-3682和Sugihara,H.等，J.Med.Chem.,1998,41,489-502。
形成組分A的反應(yīng)物與形成組分B的反應(yīng)物之間的反應(yīng)是技術(shù)人員已知的，如包括用羧酸?；?，通過(guò)使用偶合劑，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三唑(HOBT)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCCI)、N,N’-羰基二咪唑、POCl3、TiCl4、SO2ClF、Ti(OBu)4、P2I4、Bu3N、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、N,N,N’N’-四甲基(琥珀酰亞胺)尿翁四氟硼酸鹽；優(yōu)選二異丙基乙基胺(DIEA)和苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸鹽(BOP)，該反應(yīng)能夠以良好的收率在室溫或稍高的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可由如下示意合成方案說(shuō)明，它提供了制備式(1.0.0)化合物的一般方法合成方案Ⅰ-步驟B 組分B的哌嗪反應(yīng)物(2.1.3)以酸的(C1-C4)烷基酯形式使用，它用作保護(hù)基團(tuán)以避免羧酸基團(tuán)與在反應(yīng)混合物中存在的其它反應(yīng)物(2.1.3)的形成哌嗪部分的仲胺基團(tuán)反應(yīng)。偶合劑促進(jìn)反應(yīng)物(2.1.2)和(2.1.3)的縮合反應(yīng)以得到中間體(2.1.4)，它是其中R定義為O(C1-C6)烷基的式(1.0.0)化合物。為制備式(1.0.0)的酸形式的最終化合物，需要如下反應(yīng)方案中所述的附加步驟合成方案Ⅰ-步驟C 如簡(jiǎn)要說(shuō)明的，含水氫氧化物皂化作用在醇溶劑，優(yōu)選叔丁醇中進(jìn)行。隨后的中和作用優(yōu)選使用1N鹽酸作為含水無(wú)機(jī)酸進(jìn)行，反應(yīng)方便地在室溫下進(jìn)行。
上述合成方法廣泛地適用于式(1.0.0)的化合物。為使所述合成方法更清楚，對(duì)于本發(fā)明的具體化合物提出了如下合成方案1-α，步驟A-C
合成方案1-α 其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.1.4)，即異噁唑基的部分的式(1.0.0)化合物可通過(guò)其中最后兩個(gè)步驟與合成方案Ⅰ中所述方法的最后兩個(gè)步驟，步驟B和C類似的方法制備。產(chǎn)生部分結(jié)構(gòu)式(1.4.4)的組分B的胺反應(yīng)物的制備方法在如下合成方案Ⅱ-步驟A中對(duì)于式(1.0.0)的化合物一般說(shuō)明合成方案Ⅱ-步驟A 在該合成方法的步驟A中，起始物料是帶有保護(hù)基團(tuán)R和具有所需R2和R3取代基的式ROC(=O)NHC(R2)(R3)CH(=O)的氨基甲酸的1-甲?；苌铩Ｔ撊┢鹗嘉锪吓c鹽酸胲和乙酸鈉在合適溶劑，例如水和甲醇中根據(jù)已知的方法反應(yīng)，包括羰基加成和脫水，其中保持約4的最佳pH以制備相應(yīng)肟。
合成方案Ⅱ-步驟B 肟(羥基亞氨基甲基)中間體(2.1.7)通過(guò)用次氯酸鈉在合適溶劑，例如THF或二氯甲烷中氧化(2.1.7)為其相應(yīng)腈-氧化物，和就地使腈N-氧化物與合適的端部鏈烯酸烷基酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需部分結(jié)構(gòu)式(Ⅲe)的含有異噁唑基的B組分，中間體(2.1.8)。該[2+3]環(huán)加成反應(yīng)作為制備異噁唑環(huán)結(jié)構(gòu)的方法在文獻(xiàn)中是已知的，參見(jiàn)例如Synthesis,508-9,1982。
合成方案Ⅱ-步驟C 氨基甲酸芐酯(2.1.8)通過(guò)利用如下試劑之一用公開(kāi)的文獻(xiàn)方法轉(zhuǎn)化為伯胺(2.1.9):H2/Pd-C(Ber.,65,1192頁(yè)，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564頁(yè)，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451頁(yè)，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107頁(yè)，1974)。
上述合成方法廣泛地用于式(1.0.0)的化合物，為使所述合成方法更清楚，對(duì)于本發(fā)明的具體化合物，提出如下方案Ⅱ，步驟A-D(其中步驟D類似于方案Ⅰ的步驟B和C)合成方案Ⅱ-α 其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.1.6)，即異噁唑基的部分的式(1.0.0)化合物可通過(guò)其中最后兩個(gè)步驟與合成方案Ⅰ中所述方法的步驟B和C類似的方法制備。產(chǎn)生部分結(jié)構(gòu)式(1.1.6)的組分B的胺反應(yīng)物的制備方法在如下合成方案中對(duì)于式(1.0.0)的化合物一般說(shuō)明合成方案Ⅲ-步驟A 肟(羥基亞氨基甲基)中間體(2.1.7)通過(guò)用次氯酸鈉在合適溶劑，例如THF或二氯甲烷中氧化(2.1.7)為其相應(yīng)腈-氧化物，和就地使腈N-氧化物與合適的端部炔酸烷基酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需的部分結(jié)構(gòu)式(1.1.6)的含有異噁唑基的B組分，中間體(2.1.11)。該[2+3]環(huán)加成反應(yīng)作為制備異噁唑環(huán)結(jié)構(gòu)的方法在文獻(xiàn)中是已知的，參見(jiàn)例如Synthesis,508-9,1982。
合成方案Ⅲ-步驟B 氨基甲酸芐酯(2.1.11)通過(guò)利用如下試劑之一用公開(kāi)的文獻(xiàn)方法轉(zhuǎn)化為伯胺(2.1.12):H2/Pd-C(Ber.,65,1192頁(yè)，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564頁(yè)，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451頁(yè)，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107頁(yè)，1974)。
上述合成方法廣泛地用于式(1.0.0)的化合物，為使所述合成方法更清楚，對(duì)于本發(fā)明的具體化合物，提出如下合成方案Ⅲ，步驟A-C(其中步驟C類似于方案Ⅰ的步驟B和C)合成方案Ⅲ-α 其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)，即噁唑啉基團(tuán)部分的式(1.0.0)化合物可通過(guò)如下合成方案中一般描述的方法制備合成方案Ⅳ-步驟A 羧酸(2.1.2)和胺(2.1.14)的縮合得到叔丁基酯(2.1.15)的方法在步驟A中說(shuō)明，它類似于合成方案1，步驟B的反應(yīng)。叔丁基酯通過(guò)使其在酸性條件，例如鹽酸，在溶劑，例如二噁烷中在或接近室溫下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)酸(2.1.16)。(2.1.15)向(2.1.16)的轉(zhuǎn)變過(guò)程在如下步驟B中說(shuō)明。
合成方案Ⅳ-步驟B
中間體酸(2.1.16)與胺(2.1.17)如下面步驟C中所示縮合得到酰胺(2.1.18)，它類似于合成方案1，步驟B中的反應(yīng)，中間體酰胺19(2.1.18)如下面步驟D中所示用文獻(xiàn)方法在二乙基氨基三氯化硫(DAST)存在下環(huán)化得到噁唑啉(2.1.19)(Pinto等，Tetrahedron Lett.30,3349頁(yè)，1989；Jones等，Tetrahedron Lett.31,3649頁(yè)，1989)。
合成方案Ⅳ-步驟C 合成方案Ⅳ-步驟D
最后，由酯(2.1.9)在含水堿存在下如下面步驟E中所述得到所需的酸(2.1.20)，它類似于合成方案1，步驟C中的反應(yīng)合成方案Ⅳ-步驟E 上述合成方法廣泛地用于式(1.0.0)的化合物，為使所述合成方法更清楚，對(duì)于本發(fā)明的具體化合物，提出如下方案Ⅳ，步驟A-E合成方案Ⅳ-α 其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)，即噁唑基團(tuán)部分的式(1.0.0)化合物可通過(guò)如下合成方案中一般描述的方法制備合成方案Ⅴ-步驟A
中間體酸(2.1.22)與胺(2.1.23)如下面步驟A中所示縮合得到酰胺(2.1.24)，它類似于合成方案1，步驟B中的反應(yīng)，中間體酰胺(2.1.24)如下面步驟B中所示在氧氯化磷存在下在溶劑，例如甲苯中在室溫-110℃的溫度下環(huán)化得到噁唑(2.1.25)(J.Org.Chem.55,386頁(yè)，1990)。
合成方案Ⅴ-步驟B 氨基甲酸芐酯(2.1.25)通過(guò)利用如下試劑之一用公開(kāi)的文獻(xiàn)方法轉(zhuǎn)化為伯胺(2.1.26):H2/Pd-C(Ber.,65,1192頁(yè)，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564頁(yè)，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451頁(yè)，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107頁(yè)，1974)。胺中間體(2.1.26)用類似于合成方案Ⅰ，步驟B和C的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(1.0.0)化合物。
合成方案Ⅴ-步驟C
上述合成方法廣泛地用于式(1.0.0)的化合物，為使所述合成方法更清楚，對(duì)于本發(fā)明的具體化合物，提出如下方案Ⅴ，步驟A-C合成方案Ⅴ-α 其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)，即噻啉基團(tuán)部分的式(1.0.0)化合物可通過(guò)如下合成方案中一般描述的方法制備合成方案Ⅵ-步驟A 中間體酰胺(2.1.24)如步驟A中所示用Lawesson試劑[2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷雜環(huán)丁烷(diphosphetane)-2,4-二硫化物]的文獻(xiàn)條件下在溶劑，例如甲苯中在室溫至110℃的溫度下環(huán)化得到噻唑(2.1.27)。氨基甲酸芐酯(2.1.27)如步驟B中所示通過(guò)利用如下試劑之一用公開(kāi)的文獻(xiàn)方法轉(zhuǎn)化為伯胺(2.1.28):H2/Pd-C(Ber.,65,1192頁(yè)，1932)；HBr,AcOH(J.Org.Chem.,17,1564頁(yè)，1952)；70％HF，吡啶(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,451頁(yè)，1976)或CF3SO3H(J.Chem.Soc.,Chem.commun.,107頁(yè)，1974)。胺中間體(2.1.28)用類似于合成方案Ⅰ，步驟B和C的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(1.0.0)化合物。
合成方案Ⅵ-步驟B 上述合成方法廣泛地用于式(1.0.0)的化合物，為使所述合成方法更清楚，對(duì)于本發(fā)明的具體中間體化合物，提出如下方案Ⅵ，步驟A-B合成方案Ⅵ-α 其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)，即吡咯烷-2-基-噻唑-5-基基團(tuán)部分的式(1.0.0)化合物可通過(guò)如下合成方案中一般描述的方法制備合成方案Ⅶ-步驟A 以保護(hù)的二酯吡咯烷二羧酸(2.3.0)在類似于上述合成方案Ⅰ，步驟B中的反應(yīng)條件與胺(2.3.1)縮合得到酰胺(2,3,2)。酰胺(2.3.2)隨后用Lawesson試劑在現(xiàn)有技術(shù)中已知的，并在下文詳細(xì)描述的條件下環(huán)化為噻唑(2.3.3)。該反應(yīng)在如下方案Ⅶ，步驟B中說(shuō)明
合成方案Ⅶ-步驟B 如上所述制備的噻唑(2.3.3)含有吡咯烷-2-基-噻唑-5-基組分，它是其中B組分是部分結(jié)構(gòu)式(1.3.0)部分的式(1.0.0)化合物的關(guān)鍵部分。式(1.0.0)化合物的其余組分在如下說(shuō)明的步驟中制備。吡咯烷基的氮原子脫保護(hù)以形成吡咯烷基-噻唑(2.3.4)，隨后(2.3.4)與鄰甲苯基-脲基-苯基乙酸反應(yīng)物(2.3.5)縮合，它提供了本發(fā)明的化合物的左側(cè)。從而如如下合成方案Ⅶ，步驟C中所示形成式(1.0.0)化合物的“R”酯合成方案Ⅶ-步驟C
在最后步驟中，根據(jù)已知的方法酯(2.3.6)還原得到相應(yīng)羧酸(2.3.7)，該步驟如如下合成方案Ⅶ，步驟D中說(shuō)明合成方案Ⅶ-步驟D 優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施例如下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的化合物、組合物和治療方法，但不是限制本發(fā)明范圍。用于如下實(shí)施例中的許多縮寫(xiě)是為了節(jié)省篇幅，盡管這些縮寫(xiě)是技術(shù)人員已知的，但如下將它們列出是為了清楚和方便。BOP苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸鹽DAST 二乙基氨基三氟化硫DIEA 二異丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑THF四氫呋喃實(shí)施例1A．3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸
將3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯(20mg,0.038mmol)在1ml0.1N氫氧化鈉和1ml叔丁醇的混合物中的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。隨后減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在水(5ml)中，用乙醚(5ml×2)提取。含水部分用1N鹽酸酸化至pH＜3，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到16mg標(biāo)題化合物，為黃色粘稠的油狀物。MS[M+1]+509.3；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.88-1.70(m,12H),2.25(s,3H),2.34-4.96(m,10H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),7.11-7.40(m,6H),7.59(d,J=7.5Hz,1H)。B．3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯 向攪拌的[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(55mg,0.19mmol)、二異丙基乙基胺(0.17ml)、BOP(86mg,0.19mmol)在DMF(1ml)中的混合物中加入3-(3-異丁基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯(50mg,0.19mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，溶液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)物用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到20mg標(biāo)題化合物，黃色無(wú)定形固體，MS[M+1]+523.3。C．[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸 向攪拌的4-氨基苯基乙酸(15.0g)和異氰酸鄰甲苯基酯(10.2ml)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中加入三乙胺(13.8ml)。1小時(shí)后，減壓濃縮生成的均勻溶液，溶解在水(100ml)中，用1H鹽酸酸化至pH2。過(guò)濾出灰白的沉淀，懸浮在THF(200ml)中，加入10ml濃鹽酸。減壓濃縮得到的均勻溶液，用乙酸乙酯(800ml)重結(jié)晶得到22g標(biāo)題化合物，白色固體。 MP 221-2℃；MS[M+1]+285.2；元素分析，計(jì)算值(C16H16N2O3):C(67.59),H(5.67),N(9.85)；實(shí)驗(yàn)值C(67.22),H(5.78),N(9.69)。D．3-(3-異丁基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丁酸甲酯MS[M+1]+257.3 標(biāo)題化合物可根據(jù)如下文獻(xiàn)之一由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備(a)Bhatt,U.；Mohamed,N.；Just,G.Tetrahedron Lett.1997,38(21),3679-82；或(b)Sugihara,H.等，J.Med.Chem.1998,41,489-502。
實(shí)施例2A．3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸 將3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸甲酯(17mg)在叔丁醇(1ml)和0.1N氫氧化鈉(1ml)中的混合物在室溫下攪拌。20小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在水(5ml)中，用乙酸乙酯(5ml×3)提取。水層用1N鹽酸酸化至pH3，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。MP= ；MS[M+1]+493.2；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.87(d,3H),0.91(d,3H),1.53-1.66(m,3H),2.26(s,3H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),2.97(t,J=7.5Hz,2H),3.44(s,2H),5.08(m,1H),6.00(s,1H),6.99(t,1H),7.11-7.36(m,6H),7.59(d,J=7.9Hz,1H)。B．3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸甲酯 向攪拌的[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(305mg,1.07mmol)、DIEA(1.3ml)、HBOT(120mg,0.89mmol)和EDCI(120mg,0.89mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中在室溫下加入3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸甲酯氫溴酸鹽(272mg,0.85mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液。在室溫下攪拌16小時(shí)后，混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，傾入水中。分層，水層用二氯甲烷(20ml×3)提取。合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。殘余物用硅膠柱進(jìn)行快速40色譜法純化，用65％乙酸乙酯/己烷洗脫得到220mg標(biāo)題化合物的白色無(wú)定形固體。MP 153-4℃；MS[M+1]+507.2；1H nmr(400Mhz,CDCl3)δ0.88(d,J=6.4Hz,6H),1.53-1.66(m,3H),2.21(s,3H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),3.49(s,2H),3.68(s,3H),5.15(dt,J=6.2和8.7Hz,1H),5.85(s,1H),6.11(d,J=8.5Hz,1H),6.65(s,1H),7.00(s,1H),7.05-7.24(m,7H),7.53(d,1H)；元素分析，計(jì)算值(C28H34N4O5):C(66.39),H(6.76),N(11.05)；實(shí)驗(yàn)值C(66.29),H(7.11),N(11.11).C.3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸甲酯氫溴酸鹽 將攪拌的3-[3-(1-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸甲酯(320mg,0.85mmol)在30％ HBr/AcOH(3ml)中的的懸浮液緩慢加熱直至均勻。在室溫下4小時(shí)后，濃縮橙色溶液得到275mg標(biāo)題化合物，為淺橙色無(wú)定形固體。MS[M+1]+241.2。D．3-[3-(1-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸甲酯 向攪拌的[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(6.0g,22.7mmol)和戊-4-炔酸甲酯(3.8g,34mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中加入三乙胺(0.2ml)和Clorox漂白劑(80ml)。在室溫下4小時(shí)后，分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(25ml×3)提取。合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥、過(guò)濾和減壓濃縮得到黃色油狀物。用硅膠柱進(jìn)行快速40色譜法純化，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.5g標(biāo)題化合物，蠟狀淺黃色固體。MS[M+1]+375.3；1H nmr(400Mhz,CDCl3)δ0.91(m,6H),1.51-1.76(m,3H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),3.02(t,J=7.5Hz,2H),3.67(s,3H),4.89(m,1H),5.08(m,3H),5.92(s,1H),7.31(m,5H).E．[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯 將(1-甲?；?3-甲基-丁基)-氨基甲酸芐酯(2.13g,8.5mmol)、鹽酸胲(0.71g,10.2mmol)和乙酸鈉(2g,24.4mmol)在甲醇(20ml)和水(20ml)中的混合物劇烈攪拌。在24小時(shí)后，混合物用水(60ml)稀釋，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并的有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。用硅膠柱進(jìn)行快速40色譜法純化，用15-25％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.5g標(biāo)題化合物，白色蠟狀固體。MS[M+1]+265。
實(shí)施例3A．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-4,5-二氫噁唑-5-基]-乙酸 [2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-4,5-二氫噁唑-5-基]-乙酸芐酯(120mg)和氫氧化鈀(40mg)在10ml THF和10ml甲醇中的混合物在Parr裝置中在30psiH2下振蕩2小時(shí)。通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾混合物，濾液減壓濃縮，殘余物懸浮在乙酸乙酯中減壓濃縮。用熱乙酸乙酯研制得到93mg標(biāo)題化合物，為淺粉紅色固體。MS[M+1]+481.3；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.77-0.87(m,6H),1.39-1.59(m,3H),2.10-2.33(m,4H，包括s，在2.21,3H),2.40-5.08(m,7H，包括q，在3.36,J=14.2Hz,2H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),7.08-7.14(m,4H),7.35(d,J=6.8Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.95-8.45(m,2H),9.13-9.23(m,1H)。B．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-4,5-二氫噁唑-5-基]-乙酸芐酯
向攪拌的3-羥基-4-(4-甲基-2-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-戊酰基氨基)-丁酸芐酯(0.73g)在二氯甲烷(100ml)和THF(100ml)中的懸浮液中在室溫下加入DAST(0.245ml)，2小時(shí)后，加入附加的0.245mlDAST。2小時(shí)后生成的均勻溶液用二氯甲烷(600ml)稀釋，用100ml飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。用硅膠柱進(jìn)行快速色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到固體，它由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.255g標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。MS[M+1]+571.2；1H nmr(400MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.81(m,6H),1.42-1.51(m,3H),2.18(s,3H),2.59-2.70(m,2H),3.26-3.42(m,3H),3.81(m,1H),4.44(m,1H),4.85(m,1H),5.08(s,2H),6.88(t,1H),7.06-7.13(m,4H),7.27-7.33(m,6H),7.79(d,1H),7.83(s,1H),8.27-8.30(m,1H),8.91(s,1H).C．3-羥基-4-(4-甲基-2-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊?；被?-丁酸芐酯 在室溫下向攪拌的4-甲基-2-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-戊酸(3.6g)、4-氨基-3-羥基丁酸芐酯鹽酸鹽(1.6g)、三乙胺(1ml)和HOBT(1.06g)在DMF(50ml)中的溶液中加入EDCI(1.63g)。在攪拌16小時(shí)后，將混合物傾入1500ml冰水中，攪拌20分鐘。過(guò)濾出生成的沉淀，干燥得到乳白色固體。由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到2.1g標(biāo)題化合物，為白色固體。MS[M+1]+589.2；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.73-0.81(m,6H),1.37-1.49(m,3H),2.19(s,3H),2.20-2.28(m,1H),2.46-2.49(m,1H),2.99-3.09(m,2H),3.33(q,J=13.8Hz,2H),3.90(m,1H),4.19-4.23(m,1H),5.05(s,2H),6.88(t,1H),7.06-7.12(m,4H),7.26-7.34(m,6H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.92(dt,1H),8.06(s,1H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),9.13(s,1H)。D．氨基-3-羥基丁酸芐酯鹽酸鹽 將4-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基丁酸芐酯(2.1g)在4N HCl/二噁烷中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮混合物得到1.6g標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。MS[M+1]+210.1；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ2.44-2.50(m,1H),2.61-2.74(m,2H),2.88(dd,1H),4.11(m,1H),5.09(s,2H),5.59(d,J=5.6Hz,1H),7.35(m,5H),8.01(bs,3H).E．叔丁氧基羰基氧基-3-羥基丁酸芐酯 在室溫下向攪拌的4-叔丁氧基羰基氨基-3-羥基丁酸(2.0g)在無(wú)水DMF(30ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2.8g)，15分鐘后，加入芐基溴(1.7g)。16小時(shí)后，將混合物傾入200ml水中，用乙酸乙酯(200ml×2)提取。合并的有機(jī)物用1N氫氧化鈉(40ml)、水(40ml×2)和鹽水(40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到油狀物。用硅膠柱進(jìn)行快速40色譜法純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.1g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。1H nmr(400Mhz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.53(m,2H),3.07-3.14(m,1H),3.30-3.34(m,1H),4.09-4.13(m,1H),4.95(bs,1H),5.14(s,2H),7.34(m,5H).F．叔丁氧基羰基氨基-3-羥基丁酸
在室溫下攪拌4-氨基-3-羥基-丁酸2.9g和碳酸二叔丁酯(di-tertbutyldocarbonate)(6.6g)在二噁烷(72ml)中的混合物，16小時(shí)后，將混合物傾入200ml水中，用乙酸乙酯(200ml×2)提取。水層用3N鹽酸酸化至pH4，用二氯甲烷(200ml×2)提取。合并的有機(jī)物用水(40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到2.05g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS(M-1)218.2；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ1.33(s,9H),2.07(dd,1H),2.30(dd,J=4.1和15.3Hz,1H),2.87(t,J=5.9Hz,2H),3.79(m,1H),6.70(bt,1H)。G．甲基-2-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-戊酸 4-甲基-2-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-戊酸芐酯(4.0g)和載于碳上的氫氧化鈀(1.0g)在20ml甲醇和200mlTHF中的混合物在Parr裝置中在30psiH2下振蕩，2小時(shí)后通過(guò)塞力特硅藻土過(guò)濾混合物，濾液減壓濃縮，得到3.6g標(biāo)題化合物，為白色固體。MS[M+1]+398.3；1H nmr(400MHz,DMSO-d6)δ0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),1.44-1.63(m,3H),2.21(s,3H),3.36-3.40(m,2H),4.15-4.20(m,1H),6.91(t,1H),7.09-7.14(m,4H),7.33(d,2H),7.81(d,1H),7.89(s,1H),8.26(d,1H),8.97(s,1H).H．甲基-2-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-戊酸芐酯 在室溫下向攪拌的[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(3.0g)、L-亮氨酸芐酯(4.2g)、三乙胺(1.6ml)和HOBT(1.6g)在無(wú)水DMF(50ml)中的溶液中加入EDCI(2.4g)，16小時(shí)后，將混合物傾入水(400ml)中，用乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并的有機(jī)物用5％檸檬酸(100ml)、飽和碳酸氫鈉(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到約100ml。得到的懸浮液經(jīng)過(guò)濾得到4.0g標(biāo)題化合物，白色固體。MS[M+1]+488.2；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),1.45-1.63(m,3H),2.21(s,3H),3.37(s,2H),4.26-4.31(m,1H),5.07(s,2H),6.91(t,1H),7.09-7.15(m,4H),7.29-7.37(m,7H),7.81(d,1H),7.86(s,1H),8.44(d,1H),8.93(s,1H)。實(shí)施例4A．(3-芐基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸 將3-(3-芐基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯(0.7g)在10ml4NHCl/二噁烷中的溶液在室溫下攪拌。2小時(shí)后減壓濃縮溶液，殘余物溶解在1N氫氧化鈉(50ml)中，用乙酸乙酯(20ml×2)提取。水相用6N鹽酸酸化至pH2，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到0.54g標(biāo)題化合物，為白色無(wú)定形固體。MP=103-5℃；MS(M-1)527。B．(3-芐基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯
用實(shí)施例1B的類似方法，用3-(3-芐基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯作為胺反應(yīng)物制備標(biāo)題化合物(白色無(wú)定形固體；MS(M-1)583.4)，所述胺反應(yīng)物可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員用實(shí)施例1D中的方法制備。實(shí)施例53-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基}-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸 用實(shí)施例4的類似方法，在B部分用3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-3-(3-異丁基-2-氧代-哌嗪-1-基)-丙酸叔丁基酯作為胺反應(yīng)物制備標(biāo)題化合物(白色無(wú)定形固體；MS(M+1)615)，所述胺反應(yīng)物可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員用實(shí)施例1D中的方法制備。實(shí)施例63-[5-(2-羧基-乙基)-3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸
用實(shí)施例2的類似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯和4-亞甲基庚二羧酸二乙酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物，白色無(wú)定形固體。MP173-5℃；MS[M+1]+567.2；元素分析，計(jì)算值(C30H38N4O7):C(63.59),H(6.76),N(9.88)；實(shí)驗(yàn)值C(63.07),H(7.21),N(9.70)。實(shí)施例73-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸 用實(shí)施例2的類似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯和4-戊烯酸甲酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物，淺琥珀色固體。1Hnmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.79(d,J=6.0Hz,3H),0.84(d,J=5.8Hz,3H),1.48-1.67(m,5H),2.19-2.24(m,2H),2.20(s,3H),2.46-2.54(m,1H),2.93(dt,J=10.6和17.1Hz,1H),3.32(s,2H),4.43(m,1H),4.62(m,1H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),7.08-7.13(m,4H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.85(s,1H),8.22-8.25(m,H),8.93(s,1H)；MS(M+)495.2。實(shí)施例8A．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸
用3-[2-(1-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸甲酯作為起始物料，以實(shí)施例2 A-C的類似方法制備標(biāo)題化合物，白色固體。MP 168-170℃；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H),1.44-1.63(m,3H),2.19(s,3H),2.50(t,J=7.4Hz,2H),2.79(t,J=7.3Hz,2H),3.34(d,2H),4.92(q,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.89(t,J=7.4Hz,1H),7.07-7.13(m,4H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.84(s,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.91(s,1H)；MS(M+)493.2。B．[2-(1-芐氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸甲酯 將5-(2-芐氧基羰基氨基-4-甲基-戊?；被?-4-氧代-戊酸甲酯(300mg)和POCl3(351mg)在甲苯(10ml)中的混合物加熱回流3小時(shí)，隨后再加入附加的351mgPOCl3，混合物再回流加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，傾入含水碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的有機(jī)物用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌用硫酸鎂干燥。過(guò)濾得到的混合物，減壓濃縮得到油狀物。用硅膠柱進(jìn)行快速色譜法純化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到100mg標(biāo)題化合物油狀物。MS(M+)375。C．(2-芐氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-4-氧代-戊酸甲酯
在室溫下向攪拌的2-芐氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(1.3g)、5-氨基-4-氧代-戊酸甲酯鹽酸鹽(0.90g)和HOBT(0.67g)在DMF(15ml)中的溶液中加入TEA(0.7ml)和EDCI(1.05g)。在攪拌16小時(shí)后，將混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的有機(jī)物用5％檸檬酸(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到油狀物。用硅膠柱進(jìn)行快速色譜法純化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.53g標(biāo)題化合物油狀物。MS[M+1]+393。實(shí)施例93-[3-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-環(huán)戊基)-異噁唑-5-基]-丙酸 用實(shí)施例2的類似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸芐酯和戊-4-炔酸甲酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物，白色固體。MP 195-7℃；MS[M+1]+491.3；元素分析，計(jì)算值(C27H30N4O5):C(66.11),H(6.16),N(11.42)。實(shí)驗(yàn)值C(65.85),H(6.22),N(11.24)。
實(shí)施例10A．[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸 用實(shí)施例2的類似方法，在B部分用[4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基]-乙酸制備標(biāo)題化合物，白色固體。MP 159-161℃；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.87(d,J=6.0Hz,3H),0.91(d,J=6.2Hz,3H),1.56-1.73(m,3H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.98(t,J=7.3Hz,2H),3.47(s,2H),5.06-5.10(m,1H),6.01(s,1H),6.96-6.99(m,1H),7.14(d,1H),7.22(d,2H),7.45(d,2H),7.67-7.72(m,1H),8.25(m,1H)；MS[M+1]+480.3。B．(3-吡啶-2-基脲基)苯基]-乙酸 用實(shí)施例1C中的類似方法，用異氰酸2-吡啶基酯和4-氨基苯基乙酸作為起始物料制備標(biāo)題化合物。MS[M+1]+272.2。實(shí)施例11A．[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸 用實(shí)施例2A-C的類似方法，在2B部分用[4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基]-乙酸和在2C中用3-[2-(1-芐氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯制備標(biāo)題化合物，灰白色固體。MP173-5℃；1H nmr(400Mhz,CD3OD)δ0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),1.60-1.77(m,3H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),3.05(t,J=7.3Hz,2H),3.50(s,2H),5.19(q,1H),6.96-6.99(m,1H),7.14(d,1H),7.24(d,2H),7.38(s,1H),7.46(d,2H),7.67-7.71(m,1H),8.25(d,1H),8.69(d,1H)；MS[M+]+496.2。B．[2-(1-芐氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯 將5-(2-芐氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-4-氧代-戊酸甲酯(0.96g)和Lawesson試劑[2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二苯膦酸-2,4-二硫化物](2.4g)在20ml無(wú)水甲苯中的混合物回流加熱，5小時(shí)后，將混合物傾入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并的有機(jī)物用水(40ml)和鹽水(40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮至油狀物。用硅膠柱進(jìn)行快速色譜純化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.39g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS[M+1]+391。實(shí)施例124-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-異噁唑-5-基]-丁酸 以實(shí)施例2的類似方法，在D部分用[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯和己-5-炔酸甲酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物，白色固體。1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.81(d,J=5.8Hz,3H),0.85(d,J=5.8Hz,3H),1.50-1.82(m,5H),2.21(s,3H),2.25(t,J=7.3Hz,2H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),3.35(s,2H),4.92-4.98(m,1H),6.10(s,1H),6.91(t,1H),7.09-7.15(m,4H),7.34(d,2H),7.81(d,1H),7.86(s,1H),8.43(d,1H),8.94(s,1H)；MS[M+1]+507.3。實(shí)施例133-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸 用合適的起始物料和試劑，以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；1H nmr(400Mhz,DMSO-d6)δ0.81(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),1.56-1.74(m,3H),2.21(s,3H),2.53(t,J=7.3Hz,2H),2.96(t,J=7.3Hz,2H),3.36(d,J=14Hz,1H),3.41(d,J=14Hz,1H),5.03(q,1H),6.91(t,1H),7.09-7.15(m,4H),7.35(d,2H),7.39(s,1H),7.81(d,1H),7.87(s,1H),8.69(d,1H),8.95(s,1H)；MS[M+1]+509.2。實(shí)施例143-{3-[3-甲基-1-(2-{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙?；被?-丁基]-異噁唑-5-基}-丙酸 以實(shí)施例2的類似方法，在B部分使用{4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酸制備標(biāo)題化合物，白色固體；MS[M-1]+492。實(shí)施例153-{2-[1-2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP173-5℃；MS[M-1]+527；元素分析，計(jì)算值(C26H29CIN4O4S):C(59.03),H(5.52),N(10.59)。實(shí)驗(yàn)值C(58.89),H(45.60),N(10.49)。實(shí)施例163-{2-[1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙?；被?-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸(原文第80頁(yè)上結(jié)構(gòu)式，空7行) 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP197-198℃；MS[M-1]+523；元素分析，計(jì)算值(C27H32N4O5S):C(62.90),H(6.26),N(10.87)；實(shí)驗(yàn)值C(62.09),H(6.33),N(9.91)。實(shí)施例173-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP83-85℃；MS[M-1]+511.1。實(shí)施例18A．3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；被鶀-丁基)-異噁唑-5-基]-丙烯酸 以實(shí)施例2的類似方法，在C部分用3-[3-(1-芐氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-丙烯酸乙酯作為起始物料制備標(biāo)題化合物，白色固體；MP136-138℃；MS[M-1]+489。B．3-[3-(1-芐氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-丙烯酸乙酯 將攪拌的[1-(5-甲?；?異噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(4.7mg,1.3mmol)、吡啶(10ml)和丙二酸氫乙酯(255mg,1.9mmol)的混合物溫?zé)岬?5℃，2天后，將混合物冷卻到室溫，傾入水中，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有機(jī)物用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到480mg黃色油狀物。用快速40(小)色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫得到220mg標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。MS[M+1]+387。C．[1-(5-甲酰基-異噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯 將攪拌的[1-(5-二乙氧基甲基-異噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(920mg,2.4mmol)、丙酮(50ml)和硫酸(10滴)的混合物加熱至回流，35分鐘后，將混合物冷卻至室溫，用固體碳酸氫鈉中和，減壓濃縮。將生成的漿狀物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到淺黃色油狀物。用快速40(小)色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫得到407mg標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。MS[M+1]+317。D．[1-(5-二乙氧基甲基-異噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯 將[1-(肟基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯(1.2g,4.5mmol)、3,3-二乙氧基-丙炔(1.5g,11.4mmol)、二氯甲烷(40ml)和TEA(6滴)的混合物攪拌直至均勻，隨后加入Clorox漂白劑(20ml)。在劇烈攪拌12小時(shí)后，分層，水層用二氯甲烷(3x)提取，合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮得到黃色油狀物。用快速40(小)色譜法純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到920mg標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS[M+1]+391。實(shí)施例193-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP148-50℃；MS[M+1]+561。實(shí)施例203-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙?；被?-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP125-7℃；MS[M-1]+521。實(shí)施例213-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙?；被?-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸
用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP160-2℃；MS[M-1]+541。實(shí)施例223-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙烯酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP146-8℃；MS[M+1]+495.3。實(shí)施例23N-羥基-3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酰胺 將鹽酸胲(6.96g)懸浮在甲醇(35ml)中，加熱到90℃，將該溶液加入溶解在甲醇(21ml)中的氫氧化鉀(8.34g)中。在攪拌15分鐘后，過(guò)濾溶液，加入3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯(0.80g,1.53mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入1N鹽酸(50ml)，真空除去甲醇。殘余物在乙酸乙酯和鹽酸(1N)之間分配，有機(jī)部分在硫酸鈉上干燥，真空除去溶劑。通過(guò)由乙酸乙酯和甲醇的混合物中重結(jié)晶分離標(biāo)題化合物(0.175g,17％)。MS[M+1]524.1。實(shí)施例243-{3-[1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-異噁唑-5-基}-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例2的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP143-5℃；MS[M-1]+511.2。實(shí)施例253-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁-3-烯基)-噻唑-5-基]-丙烯酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色無(wú)定形固體；MS[M+1]+493。實(shí)施例263-{3-[1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-異噁唑-5-基}-3-氯代-丙酸乙酯 用步驟B中的3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯鹽酸鹽，以實(shí)施例2的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MP150-2℃；MS[M+1]+555.5。B．3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯鹽酸鹽 在室溫下攪拌3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯(1.4g,3.9mmol)在4M鹽酸/二噁烷(5ml)中的溶液，3小時(shí)后，減壓濃縮混合物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。MS[M+1]+269.0。C．3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯 如Angew.Chem.Int Ed.Eng.,18(1979),72頁(yè)中所述，用碳基二咪唑，隨后用丙二酸單乙酯鎂鹽處理3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-異噁唑-5-羧酸制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例273-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色無(wú)定形固體；MS[M-1]+493。實(shí)施例28N-3-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基-丁基}-2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰胺 在室溫下攪拌3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸(實(shí)施例13)(91mg,0.2mmol)、DMF(5ml)、EDCI(48mg,0.2mmol)和DMAP(26mg,0.2mmol)的混合物，10分鐘后，加入甲磺酰胺(51mg,0.5mmol)。在攪拌16小時(shí)后，溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸(2x)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。得到的固體用快速12色譜法純化，用10％乙酸/乙酸乙酯洗脫得到30mg標(biāo)題化合物，為2無(wú)定形固體。MS[M-1]+584。實(shí)施例292-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基)-苯基}-N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基-丁基}-乙酰胺 以實(shí)施例28的類似方法由3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸制備標(biāo)題化合物。無(wú)色油狀物；MS[M+1]+607。實(shí)施例303-[2-({2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-噻唑-5-基]-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例11的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MS[M+1]+453。實(shí)施例313-{2-[(2-{4-[3(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸 用合適的起始物料和試劑以實(shí)施例2的類似方法制備標(biāo)題化合物。白色固體；MS[M+1]+473。實(shí)施例32A．3-[2-({1-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸 制備3-[2-({1-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯(0.33g,0.65mmol)在甲醇(4ml)、四氫呋喃(8ml)和含水氫氧化鋰(2M,4ml)中的溶液。將該溶液攪拌4小時(shí)，在鹽酸水溶液(1N,30ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。含水部分用乙酸乙酯(50ml)提取，合并的有機(jī)部分用鹽水(20ml)提取，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.3g,94％)。1HNMR(400Mhz,CD3OD):δ7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.46(s,0.3H),7.39(d,J=8.5Hz,2.7H),7.29(d,J=8.5Hz,0.6),7.18(m,3H),6.99(m,1.4H),5.40(d,J=7.0Hz,0.3H),5.34(d,J=6.0Hz,0.7H)3.4-3.8(m,4H),3.05(m,2H),2.60(m,2H),2.27(s,3H),1.9-2.2(m,4H).MS計(jì)算值(C25H26N4O4S)492.18，實(shí)驗(yàn)值(M+1)492.9。B．3-[2-({1-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸甲酯 制備3-(2-吡咯烷-2-基-噻唑-5-基)-丙酸甲酯(約1.09mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液，向該溶液中加入[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸(0.38g,1.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.33g,1.7mmol)和1-羥基苯并三唑(0.24g,1.8mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，加入三乙胺(0.15g,1.46mmol)。在反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜(約16小時(shí))后，將其傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的有機(jī)部分用飽和碳酸氫鈉(30ml)、水(2×15ml)和鹽水(20ml)洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物用硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用甲醇∶乙酸∶乙酸乙酯(1∶1∶98)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.33g,65％)。MS:C26H28N4O4S計(jì)算值506.20。實(shí)驗(yàn)值(M+1)507.2和(M-1)505.3。C．3-(2-吡咯烷-2-基-噻唑-5-基)-丙酸甲酯 在室溫下攪拌2-[5-(2-甲氧基羰基-乙基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.37g,1.09mmol)在鹽酸/二噁烷(4M,10ml)中的溶液1小時(shí)，真空除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷中。真空除去二氯甲烷，殘余物重新溶解在二氯甲烷中，真空除去溶劑，殘余物無(wú)需純化就使用。MS:C11H16N2O2S計(jì)算值240.09。實(shí)驗(yàn)值(M+1):241.2。D．2-[5-(2-甲氧基羰基-乙基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 制備2-(4-甲氧基羰基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.57g,1.66mmol)在甲苯(15ml)中的溶液，隨后加入Lawesson試劑(0.405g,1.0mmol)。反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)，傾入水(150ml)中，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并的有機(jī)部分用飽和碳酸氫鈉(2×30ml)和鹽水(30ml)洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物用Biotage 40s柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.37g,65％)。1HNMR(400Mhz,CDCl3):δ7.37(s,1H,噻唑),5.18(m,0.4),5.05(m,0.6H),3.67(s,3H),3.35-3.60(m,2H),3.10(m,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),2.20(m,2H),1.90(m,2H),1.62(bs,1H),1.46(bs,4H),1.31(bs,5H).MS計(jì)算值(C16H24N2O4S)340.15。實(shí)驗(yàn)值(M+1)341.0。E．2-(4-甲氧基羰基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 將吡咯烷-1,2-二羧酸二叔丁基酯1-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(1.03g,3.3mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入5-氨基-4-氧代-戊酸甲酯鹽酸鹽(0.60g,3.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入三乙胺，持續(xù)攪拌過(guò)夜(約16小時(shí))。將反應(yīng)混合物傾入水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×70ml)，合并的有機(jī)部分用飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)、水(2×30ml)和鹽水(50ml)洗滌，有機(jī)部分用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。得到的黃色油狀物用Biotage 40s柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.57g,50％)。1HNMR(400Mhz,CDCl3):δ4.2(m,3H),3.65(s,3H),3.43(m,1.5H),3.35(m,0.5H),2.70(m,2H),2.62(m,2H),2.25(bs,0.25H),2.15(bs,0.75H),1.88(m,2H),1.70(bs,1H),1.25(bs,9H).MS計(jì)算值(C11H18N2O4)(M-BOC):242.13.實(shí)驗(yàn)值(M-BOC+1):243.0。實(shí)施例33生物素化的CS-1與分離的VLA-4的結(jié)合本文如下所述的VLA-4/bCS-1受體配體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)試化合物特異性抑制與VLA-4有關(guān)的結(jié)合的能力。A．VLA-4涂覆板的制備在進(jìn)行試驗(yàn)之前制備VLA-4涂覆的板。根據(jù)Makarem等的記錄(J.Biol.Chem.,269,4005-4011(1994))，由Jurkat細(xì)胞分離VLA-4表達(dá)的原液，在50mM碳酸氫鈉(pH8.8)中稀釋到0.4mg/ml的最終濃度。該原液溶液的100ml等分試樣加入96孔Microfluor“B”U-bottom板(Dynatech No.0010107205)的每個(gè)孔中，在4℃下培養(yǎng)過(guò)夜。通過(guò)抽吸除去涂覆溶液，用PBS和含有1％非脂干奶的1mMMnCl(200ml/孔)猝滅0.5小時(shí)。在加入生物素化的CS-1之前通過(guò)抽吸除去干奶。B．生物素化的CS-1與分離的VLA-4的結(jié)合制備生物素化的肽(bCS-1)，該肽用PBS和含有1％非脂干奶(PBSB)的1mMMnCl稀釋到5mg/ml最終濃度。將200ml的等分試樣加入含有在含有0.1％DMSO的PBSB中的化合物(32、10、3.2、1、0.32和0.1mM)、賦形劑和抗體(0.5mg/ml)的96孔聚丙烯轉(zhuǎn)移板的孔中60分鐘(37℃)。該板用200ml/孔PBSB洗滌三次以除去未結(jié)合的bCS-1。隨后在每個(gè)孔中加入100ml在PBSB中的鏈霉抗生物素蛋白多-HRP的1∶5000稀釋液60分鐘(37℃)。通過(guò)抽吸除去未結(jié)合的鏈霉抗生物素蛋白多-HRP。該板用PBSB(200ml/孔)洗滌三次。在最后的洗滌后，將100mlTMB酶作用物加入每個(gè)孔中與結(jié)合的鏈霉抗生物素蛋白多-HRP反應(yīng)，用Emax板閱讀器(650)測(cè)定板上每個(gè)孔的OD，結(jié)果基于重復(fù)測(cè)試的平均值。
實(shí)施例34與VLA-4有關(guān)的THP1細(xì)胞與桿狀病毒sVCAM的結(jié)合THP1桿狀病毒sVCAM細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)測(cè)試化合物抑制與VLA-4有關(guān)的結(jié)合sVCAM的能力。A．sVCAM涂覆的板的制備在進(jìn)行試驗(yàn)之前制備桿狀病毒sVCAM涂覆的板。由PanVera得到的桿狀病毒sVCAM原液在50mM碳酸氫鈉(pH8.8)中稀釋到5mg/ml的最終濃度。該原液溶液的50ml等分試樣加入96孔Microfluor“B”U型板(DynatechNo.0010107205)的每個(gè)孔中，在4℃下培養(yǎng)過(guò)夜。通過(guò)抽吸除去涂覆溶液，用含有5％非脂干奶的PBS(150ml/孔，4℃)猝滅1小時(shí)。在加入生物素化的CS-1之前通過(guò)傾倒振動(dòng)除去干奶。B．THP1細(xì)胞的標(biāo)記和結(jié)合THP1細(xì)胞由American Type Culture Collection(ATCC,Rockville,MD)得到，在含有10％MnCl2的RPMI1640培養(yǎng)基中生長(zhǎng)20分鐘(37℃)。在MnCl2活化后，將細(xì)胞離心沉降(約500g,5分鐘)，在無(wú)血清基本培養(yǎng)基(EBM,37℃)中重新懸浮兩次。隨后在無(wú)血清培養(yǎng)基中的細(xì)胞(2×106/ml)在37℃用5mM鈣黃綠素AM培養(yǎng)30分鐘。在標(biāo)記后，將所有細(xì)胞離心沉降(約500g,5分鐘)，在含有10％FBS的RPMI1640中重新懸浮兩次以切割任何游離鈣黃綠素AM。細(xì)胞在含有1mg/mlBSA的DPBS(+1mMCaCl2和1mMMgCl2)(DPBSB)中重新懸浮兩次，稀釋到667000細(xì)胞/ml。將200ml等分試樣加入含有在含有0.1％DMSO的DPBSB中的試驗(yàn)化合物(10、5、1和0.1mM)、賦形劑和抗體(0.5mg/ml)的96孔聚丙烯轉(zhuǎn)移板的孔中30分鐘(37℃)，從每個(gè)孔中除去下一150ml(100000細(xì)胞)，轉(zhuǎn)移入猝滅的桿狀病毒sVCAM涂覆的板的合適孔中45分鐘(37℃)。通過(guò)拉吸除去未結(jié)合的細(xì)胞，板用DPBSB(100ml/孔)洗滌三次。在最后洗滌后，在每個(gè)孔中加入100mlDPBSB，板用CytoflourⅡ熒光板閱讀器閱讀，在480激發(fā)和530發(fā)射時(shí)每個(gè)孔讀取三個(gè)讀數(shù)。結(jié)果基于重復(fù)測(cè)定的平均值。由每個(gè)樣品中減去空白孔的平均背景熒光，得到每個(gè)樣品校準(zhǔn)的熒光強(qiáng)度。
權(quán)利要求
1．式(1.0.0)的化合物和其可藥用的鹽和其它前藥衍生物 其中A是本文定義的芳基、雜芳基、雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-3個(gè)R10取代，或是選自如下的二價(jià)基團(tuán)-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-，其中A1和A2分別選自H、本文定義的芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0-3個(gè)R10取代；B是分別選自如下的基團(tuán) 其中符號(hào)“*”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分與式(1.0.0)中的“Y”部分的連接點(diǎn)；符號(hào)“→”表示由每個(gè)部分結(jié)構(gòu)式(1.1.0)至(1.1.14)表示的部分與式(1.0.0)中的“E”部分的連接點(diǎn)；E是單鍵、-O-、-CH=CH-或式(1.9.0)的部分 其中當(dāng)R1具有單價(jià)取代基的含義時(shí)，R1a是H；和當(dāng)R1具有二價(jià)取代基的含義時(shí)，R1a是單鍵；X是-O-、-S(=O)q-或-N(R14)-；Y是-C(=O)-、-C(S=)-、-S(=O)2-或-CH(Ra)-；m是分別選自0、1和2的整數(shù)；n是分別選自1和2的整數(shù)；p是分別選自1和2的整數(shù)；其條件是當(dāng)B選自部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.5)、(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)、(1.1.9)、(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)或(1.1.14)時(shí)P必須是1；q是分別選自0和2的整數(shù)；R是分別選自四唑基、-C(=O)-OR5、-C(=O)(CH2)kC(=O)OR5、-C(=O)NO、-C(=O)-NH-S(=O)2R5、-S(=O)2-NR14R5、-C(=O)NHS(=O)2R6；和部分結(jié)構(gòu)式(3.0.0)的部分 其中k是分別選自0、1和2的整數(shù)；R1是分別選自H、=O、=S、F、被0-3個(gè)R10取代的(C1-C6)烷基、被0-3個(gè)R10取代的(C2-C6)烯基、被0-3個(gè)R10取代的(C2-C6)炔基、被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、被0-3個(gè)R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代、被0-3個(gè)R12取代的本文定義的雜環(huán)基、本文定義的雜環(huán)基(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代、C(=O)NR8R9和C(=O)R8；R2和R3分別選自H、被0-3個(gè)R13取代的(C1-C4)烷基、被0-3個(gè)R13取代的(C2-C6)烯基、被0-3個(gè)R13取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、(C1-C4)烷氧羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；?(C1-C4)烷基-、羥基(C1-C4)烷硫基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基羰基氨基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；被?(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基磺?；被驶?(C1-C4)烷基-和被0-3個(gè)R13取代的本文定義的雜環(huán)基；其條件是R2和R3分別是如上定義的；或它們?nèi)缦挛亩x連接在一起；或其中之一與如下文定義的R4連接在一起，在該情況下，另一個(gè)是H或甲基；R2和R3連接在一起形成被0-3個(gè)R13取代的螺環(huán)(C3-C14)碳環(huán)；或R2或R3與R4和它們分別連接的碳和氮原子一起形成被0-3個(gè)R12取代的本文定義的雜芳基或雜環(huán)基；R5是H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芳基；R6是H、(C1-C4)烷基、(CH2)r-(C3-C6)環(huán)烷基或(CH2)s-芳基；其中r和s是分別選自0、1和2的整數(shù)；R8和R9分別選自H、被0-3個(gè)R10取代的(C1-C4)烷基、被0-3個(gè)R12取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系、被0-3個(gè)R12取代的芳基，和芳基(C1-C4)烷基，其中所述芳基和烷基被0-3個(gè)R12取代、被0-3個(gè)R12取代的本文定義的雜環(huán)基、本文定義的雜環(huán)基-(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被0-3個(gè)R12取代；R10分別選自F、Cl、-C(=O)OR14、-OH、硝基、氰基、氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、苯氧基、三氟甲氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧羰基、(C1-C4)烷基碳基氨基、(C1-C4)烷基磺?；被?、(C1-C4)烷基脲，和分別被1-3個(gè)分別選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；當(dāng)是碳原子上的取代基時(shí)，R12分別選自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(=O)OR14、-OH、分別被1-3個(gè)分別選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羰基氧基和5或6元的本文定義的雜芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)兩個(gè)R12連接碳環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)的相鄰碳原子上時(shí)，R12可以是3或4個(gè)碳的鏈，形成稠合5或6元環(huán)，所述5或6元環(huán)選擇性地在其脂族碳原子上被F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基單或二取代；或當(dāng)R12連接于飽和碳原子時(shí)，R12可以是=O或=S；或當(dāng)R12連接于硫原子時(shí)，可以是=O；當(dāng)是氮原子上的取代基時(shí)，R12分別選自羥基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷基羰基和芳基；R13分別選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)炔基、-OR14、雜環(huán)基羰基、(C1-C4)烷硫基、-NR5R6和-C(=O)NR14R5；和R14是H、羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或芳基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)A是雜芳基時(shí)，它選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡喃基、對(duì)噻嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吡唑并[1,5-c]三嗪基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中A是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基或喹啉基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中A是吡啶基。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)A是雜環(huán)基時(shí)，它選自環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、苯并二氧戊環(huán)和1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中A是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自-A1-NHC(=O)NH-A2-、-A1-NHC(=O)O-A2-和-A1-NH(NCN)NH-A2-的二價(jià)基團(tuán)，其中A1和A2分別選自H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基被0或1個(gè)取代基R10取代。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中A1和A2都是芳基或雜芳基。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中所述芳基是苯基和所述雜芳基是吡啶基，每個(gè)分別被0或1個(gè)取代基R10取代，它選自F、Cl、F3C-、甲基、甲氧基、羥基、異丙基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中n是整數(shù)1，得到亞甲基橋。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中所述組分A和所述與其連接的亞甲基橋包含選自下述基團(tuán)4-羥基苯基-、3-甲氧基-4-(N’-苯基脲)-苯基甲基-、4-(N’-苯基脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-甲氧基苯基)-脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(2-甲基苯基)-脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-吡啶基)-脲)-苯基甲基-、6-甲氧基-5-(N’-(2-甲基苯基)脲)-2-吡啶基甲基-、4-(N’-(3-甲基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(3-甲基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氟苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氯苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氯苯基)脲)-3-甲氧基苯基甲基-、4-(N’-(4-異丙基苯基)脲)-苯基甲基-、6-甲氧基-5-(N’-(鄰-甲苯甲酰基)脲)-2-吡啶基甲基-、4-(N’-(3-環(huán)戊基-2-吡啶基)-脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-環(huán)戊基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(3-環(huán)丙氧基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-和4-(N’-(鄰-甲苯甲?；?-脲)-吡啶-5-基甲基-。
12．權(quán)利要求9的化合物，其中Y是-C(=O)-。
13．權(quán)利要求12的化合物，其中B選自部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)和(1.1.6) 其中符號(hào)“*”和“→”是如上定義的；和其中X是氧、硫或氮。
14．權(quán)利要求13的化合物，其中當(dāng)R2和R3之一是H時(shí)，另一個(gè)主要選自異丙基、仲丁基、和叔丁基；E-和Z-異丁烯基和E-和Z-戊烯基、環(huán)戊基和環(huán)己基、環(huán)己烯基和環(huán)戊二烯基、苯基、茚基和二氫化茚基、2-(甲硫基)乙基、3-(羥基丙硫基)甲基、2-(甲基磺?；?乙基、4-(乙酰氨基)丁基、4-(甲基磺酰基氨基)丁基和4-乙氧基羰基氨基丁基。
15．權(quán)利要求13的化合物，其中P是1,m是1或2，和E是部分結(jié)構(gòu)式(1.9.0)的橋部分 其中當(dāng)R1具有單價(jià)取代基的含義時(shí)R1a是H，當(dāng)R1具有二價(jià)取代基的含義時(shí)，R1a是單鍵；和其中R1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、乙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基、苯基甲基、苯基乙基和雜環(huán)基。
16．權(quán)利要求15的化合物，其中R1分別被1或2個(gè)取代基R12取代。
17．權(quán)利要求15的化合物，其中R1是被1或2個(gè)R12取代的雜環(huán)基，或雜環(huán)基(C1-C4)烷基，其中所述雜環(huán)基和烷基被1或2個(gè)R12取代。
18．權(quán)利要求13的化合物，其中R1分別是部分結(jié)構(gòu)式(1.2.1)、(1.2.2)、(1.2.3)和(1.2.4)的1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氟苯基或苯并-1,4-二噁烷基
19．權(quán)利要求13的化合物，其中R是COOH。
20．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-乙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噻唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噻唑-5-基]-乙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氫-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-5-基]-乙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；N-羥基-3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酰胺；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁-3-烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰胺；2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-N-{1-[5-(3-甲磺酰氨基-3-氧代-丙基)-噻唑-2-基]-3-甲基丁基}-乙酰胺；3-[2-({2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-[(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-4-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-4-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噁唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-4,5-二氫-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-4-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-咪唑-4-基]-乙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丁酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-5-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-5-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；4-[2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丁酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-4-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-丙酸；2-[2-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-4-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丁酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-4,5-二氫-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-(2-{4-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-丁基]-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙烯酸；3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-異噁唑-5-基]-丙酸；3-{3-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-異噁唑-5-基]-3-氧代-丙酸乙酯；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丁酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-乙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-(3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,1-二氧代-噻唑-2-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-噻唑-2-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-2-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-氟苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；2-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-環(huán)戊基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-乙酸；4-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丁酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；2-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-乙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；4-[4-(3-甲基-1-{2-[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丁酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-[4-(3-甲基-1-{2-[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-2-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；2-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-2-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{2-甲氧基苯基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-6-氧代-4-{[4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸；2-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲基-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；4-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-氟-4-(3-{3-甲氧基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-環(huán)戊基-4-(3-{3-甲基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-甲氧基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙氨?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-(3-異丁基-6-氧代-4-{[3-三氟甲基-4-(3-{3-環(huán)戊基吡啶-2-基}-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌嗪-1-基)-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二氯-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2,6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-氯-6-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-[2-(1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-丁烯基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基}-丙-2-烯酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-1-肟基-丙酸；3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基)-正丁基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-{2-(1-(2-{4-[3-(2-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-乙酰氨基}-3-甲基-丁基]-噻唑-5-基]-1-甲磺?；?丙酰胺。3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-2-氧代-丙酸乙酯；3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-異噁唑-5-基]-丙-2-烯酸乙酯；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基]-苯基]-乙?；鶀-azepan-2-基)-噻唑-5-基丙酸3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-(3’-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-2’,3’,4’,5’-四氫-[2,4’]聯(lián)噻唑-5-基)-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌啶-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-氯雜環(huán)丁烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氮雜環(huán)丁烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-azepan-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-羥基-4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氧代-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噁唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噻唑烷-4-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌啶-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[2-(2-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(5-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(5,5-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-azepan-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3,3-二甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-并噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-羥基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-羥基-4-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-氧代-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-甲基氨基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(4-(乙基-甲基-氨基)-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(2-甲基-1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-噁唑烷-4-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(3-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-噻唑烷-4-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-哌啶-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(2-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-異噁唑-5-基]-丙酸；和3-[3-(1-{[4-(3-鄰甲苯基-脲基)-苯基]-乙?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-2-基)-異噁唑-5-基]-丙酸。
21．一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1限定的式(1.0.0)化合物與所述化合物的可藥用的載體，其中所述化合物的存在量有效預(yù)防、抑制、禁止或減少細(xì)胞粘連和由VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或相關(guān)的病理過(guò)程。
22．權(quán)利要求21的藥物組合物，還含有一種或多種治療劑。
23．權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述一種或多種治療劑主要選自消炎皮質(zhì)類固醇、非甾族消炎劑、支氣管擴(kuò)張藥、止喘藥、免疫抑制劑、免疫刺激劑、抗代謝藥物、治牛皮癬藥和治糖尿病藥。
24．權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述治療劑主要選自茶葉堿、柳氮磺胺吡啶、對(duì)氨基水楊酸鹽、環(huán)孢菌素、FK-506、雷帕霉素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和干擾素。
25．通過(guò)抑制細(xì)胞粘連和由VLA-4介導(dǎo)的隨之發(fā)生的或相關(guān)的病理過(guò)程治療或預(yù)防炎性、自身免疫或呼吸疾病的方法，其包括向所需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1中限定的式(1.0.0)化合物或權(quán)利要求21中限定的藥物組合物。
26．權(quán)利要求25的方法，其中所述炎性、自身免疫或呼吸疾病選自哮喘、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腸炎疾病、牛皮癬、器官移植后的宿主排斥、動(dòng)脈粥樣硬化和其它由VLA-4介導(dǎo)或與其有關(guān)的其它疾病
全文摘要
本發(fā)明描述了式(1.0.0)化合物,其中A是例如芳基、雜芳基或雜環(huán)基,Y優(yōu)選是－C(=O)－;B分別選自一組基團(tuán),其中最優(yōu)選是部分結(jié)構(gòu)式(1.1.2)和(1.1.6),E是單鍵、氧、1,1－環(huán)丙基、C(CH
文檔編號(hào)C07D417/04GK1308616SQ99808134
公開(kāi)日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月30日
發(fā)明者艾倫·J·杜普蘭蒂爾, 安東尼·J·米利西, 路易斯·S·丘帕克 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司