專利名稱：制備1－烷基吡唑－5－羧酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從2，4-二羧酸酯的烯醇鹽和N-烷基鹽制備1-烷基、特別是1，3-二烷基吡唑-5-羧酸酯的方法。
已知通過用烷基化試劑(例如烷基鹵化物、硫酸二烷基酯或甲苯磺酸烷基酯)烷基化吡唑-3-羧酸酯制備1-烷基吡唑-5-羧酸酯。
因此，EP公開說明書463 756和EP公開說明書526 004描述了通過3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯與硫酸二甲酯的反應(yīng)制備1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯。顯然，這樣形成的混合物包括兩種N-甲基吡唑同分異構(gòu)體，需要用色譜方法進(jìn)行復(fù)雜的分離。
DE公開說明書中19 27 429描述了通過用硫酸二甲酯或三乙基氧鎓四氟硼酸鹽烷基化3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯制備1-甲基-和1-乙基-3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯。對(duì)于可能出現(xiàn)的異構(gòu)體、其分離或所需產(chǎn)物的總產(chǎn)率沒有描述，盡管基于文獻(xiàn)可知，異構(gòu)體混合物的形成總是可能的。因此，用碘代甲烷和用甲醇鈉作為助劑堿甲基化3，4-二甲基吡唑-5-羧酸甲酯產(chǎn)生三甲基吡唑羧酸酯的異構(gòu)體混合物，該混合物只有在“重復(fù)的精制后”可被分離成異構(gòu)體(J.Prakt.Chem.126，198(1930))。用溴乙烷/在無水醇中的鈉乙基化3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯得到1-乙基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯和1-乙基-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯以約1∶3比例的混合物，即，通常需要的1，3-二烷基異構(gòu)體以非常小的量形成，并且只有在3次蒸餾后才得到純品(Chem.Ber.59，603(1926))。
另外，通常用于制備1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法包括2，4-二酮羧酸酯與N-烷基肼的反應(yīng)。類似地，這樣得到的異構(gòu)體混合物通常主要含有不希望的異構(gòu)體，因此還需要復(fù)雜的分離步驟。這樣，2，4-二氧代戊烷羧酸乙酯與甲基肼的反應(yīng)得到1∶1的1，5-二甲基吡唑-3-羧酸酯和相應(yīng)的2，5-二甲基異構(gòu)體的混合物(Austr.J.Chem.36，135-147(1983))。其他的作者報(bào)道了甚至更不理想的該反應(yīng)的比例35∶65(Chem.Ber.59，1282(1926))，這在對(duì)照的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中被證實(shí)。相同的作者用無水的醚化的烯醇，例如O-乙基丙酮草酸酯和甲基肼，得到了甚至更壞的結(jié)果(異構(gòu)體比例15∶85)。通常在這些反應(yīng)中使用游離肼與二酮酯，或使用二酮酯的鈉鹽(烯醇鹽)與肼鹽，肼鹽可與諸如氫氧化鈉或碳酸鈉之類的堿反應(yīng)釋放出肼。
在現(xiàn)有技術(shù)的制備方法中得到的反應(yīng)混合物不能用蒸餾處理，因?yàn)樗鼈兒凶柚箖煞N生成的異構(gòu)體蒸餾分離的副產(chǎn)物。
根據(jù)申請(qǐng)人的一個(gè)在先申請(qǐng)，通過在例如一種醇的溶劑中用N-烷基鹽與2，4-二酮羧酸酯的烯醇鹽反應(yīng)制備1-烷基吡唑-5-羧酸酯(德國(guó)專利申請(qǐng)19 701 277.9)。必須從烷基肼用酸在醇存在下制備N-烷基鹽。為此，烷基肼必須以純凈形式進(jìn)行處理，由于其毒性和易爆性(見，Rmpp Lexikon Chemie-Version 1.3(1997)-甲基肼是一種火箭燃料)，只有在支出特別高的安全費(fèi)用下才可能實(shí)現(xiàn)。
因此仍然需要一種選擇性地制備盡可能不存在異構(gòu)體的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法，該方法不需要如此高額的安全費(fèi)用。
本發(fā)明因此提供一種制備式(I)所示的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法 其中R1和R4彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基；和R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、直鏈或支鏈的C1-C6-烷基、C3-C7環(huán)烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基；該方法包括將下式的2，4-二酮羧酸酯的烯醇鹽 其中R1、R3和R4分別如式(1)中所定義；和M表示等價(jià)的金屬原子；在溶劑和水的存在下與式(III)的N-烷基鹽反應(yīng)，R1-NH2-NH2R5COO(III)，其中R1如式(1)中所定義；和R5與COO部分表示有機(jī)酸的陰離子。
在每種情況下，C7-C12芳烷基、優(yōu)選芐基和C6-C10芳基(在下文描述)、優(yōu)選苯基(在下文描述)可以含有例如至多兩個(gè)選自鹵原子和C1-C4烷基的取代基。
優(yōu)選的式(II)二酮羧酸酯的烯醇鹽是其中基團(tuán)R2和R3彼此分別獨(dú)立地表示氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C6-環(huán)烷基或任選被取代的芐基的那些，以及基團(tuán)R4表示直鏈或支鏈的C1-C4烷基的那些。
特別優(yōu)選其中R2和R4分別表示C1-C4烷基和R3表示H的式(II)2，4-二酮羧酸酯的烯醇鹽。
在式(II)中，M優(yōu)選表示一價(jià)金屬原子或等價(jià)的二價(jià)金屬原子。例子是鋰、鈉、鉀、鈣和鎂。特別優(yōu)選鈉、鋰和鎂。
優(yōu)選的式(III)N-烷基鹽是那些其中R1表示直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選被取代的芐基和R5表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C7-C12芳烷基或C6-C10芳基，其可以如上所述被任選地取代。
R5和COO部分一起還可以表示多元有機(jī)羧酸的陰離子。例子是草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸的陰離子，在每種情況下它們可以是一價(jià)或多價(jià)陰離子。這類陰離子可以含有一個(gè)或多個(gè)COO部分，如果適合，還含有COOH基團(tuán)。在多元有機(jī)酸陰離子的情況下，可基于酸以等摩爾量或以相應(yīng)于酸基團(tuán)數(shù)的量使用烷基肼。
式(II)二酮酯的烯醇鹽可以例如從相應(yīng)的純凈分離的2，4-二酮酯通過加入醇鹽制備。適合的醇鹽是例如式(IV)所示的那些M(OR6)n(IV)其中M如式(II)中所定義；R6表示C1-C4烷基；和n相應(yīng)于M的價(jià)數(shù)。
式(II)二酮酯烯醇鹽的制備可以在溶劑中進(jìn)行，例如在C1-C4醇中進(jìn)行。
式(II)二酮酯烯醇鹽還可以常規(guī)方法通過式(V)的甲基烷基酮 其中R2如式(I)中所定義，與下式的草酸酯縮合制備，R4OOC-COOR4(VI)其中R4如式(I)中所定義。
該反應(yīng)類似地在醇鹽例如式(IV)醇鹽的醇鹽和溶劑的存在下進(jìn)行。生成的粗反應(yīng)混合物可直接用于與式(III)的N-烷基鹽的反應(yīng)。
用于式(V)甲基烷基酮與式(VI)草酸酯的反應(yīng)和進(jìn)一步與式(III)N-烷基鹽的反應(yīng)的適合的溶劑是例如醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇和正、異、仲和叔丁醇。式(IV)的醇鹽可以通過將堿金屬或堿土金屬M(fèi)溶于相應(yīng)于式(IV)醇鹽的醇中制備。
水可有利地與式(III)鹽一起引入反應(yīng)混合物中?；蛟谄渲笠搿?br> 式(III)鹽可通過例如混合式(VII)的烷基肼R1-NH-NH2(VII)其中R1如式(I)中所定義，與式(VIII)的羧酸來制備，R5-COOH (VIII)其中R5如式(III)中所定義。
如果適合，反應(yīng)可加入諸如醇之類的溶劑進(jìn)行。
反應(yīng)優(yōu)選使用式(III)鹽的溶液進(jìn)行，該溶液通過烷基肼(例如式(VII))的含水溶液與羧酸(例如式(VIII))反應(yīng)獲得。在該方法中，可避免純的烷基肼的處理，并且可以節(jié)省處理純的烷基肼需要的高額安全費(fèi)用。在該方法中，可明顯地更加經(jīng)濟(jì)地制備1-烷基吡唑-5-羧酸酯。
為了制備式(I)化合物，混合式(II)烯醇鹽和式(III)烷基鹽，兩者有利地均以在其制備中獲得的醇或水溶液的形式使用。通過加熱和/或加入更多的溶劑和/或水可將趨于沉淀的烯醇鹽或N-烷基鹽部分再溶解或保持在溶液中。例如可將烯醇鹽的醇溶液加入到開始加入的N-烷基鹽的水溶液中，或反之，將N-烷基鹽的水溶液加入到開始加入的烯醇鹽的醇溶液中。
通常選擇使用的溶劑和水的總量使可攪拌的懸浮液或溶液能夠存在。每摩爾反應(yīng)混合物的溶劑加上水的總量可為例如100-2000ml。該量?jī)?yōu)選為200-1000ml，特別優(yōu)選為250-500ml。溶劑加上水的總量可含有例如10-60％重量、優(yōu)選15-40％重量的水。
式(II)二酮酯烯醇鹽與式(III)N-烷基鹽的反應(yīng)的摩爾比可在寬范圍內(nèi)變化，例如為5∶1-1∶5。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，約等摩爾量的式(II)二酮酯的烯醇鹽與式(III)N-烷基鹽進(jìn)行反應(yīng)，例如0.9-1.1摩爾式(II)二酮酯的烯醇鹽與每摩爾式(III)N-烷基鹽反應(yīng)。
制備二酮酯烯醇鹽的醇鹽的量也可以在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選至少為等摩爾的。
如果如上所述在前一步由式(V)的酮和式(VI)的草酸酯制備二酮酯，它們的摩爾比也可以改變?；谑?VI)的草酸酯和式(IV)的醇鹽，反應(yīng)優(yōu)選用略少的式(V)的酮進(jìn)行，例如每天情況下略少1-10％摩爾。前述兩個(gè)化合物優(yōu)選彼此以大約等摩爾量使用。因此，摩爾比例如為0.9-0.99摩爾式(V)的酮比0.9-1.1摩爾式(VI)的草酸酯比0.9-1.1摩爾式(IV)的醇鹽。
當(dāng)由式(VII)烷基肼和式(VIII)羧酸制備式(III)N-烷基鹽、優(yōu)選式(III)烷基肼的水溶液時(shí)，加入的兩種物質(zhì)的摩爾比可在寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選每摩爾烷基肼使用1-1.5摩爾酸。特別優(yōu)選使用等摩爾量的烷基肼和羧酸。
當(dāng)式(IV)醇鹽過量存在時(shí)，過量的式(VIII)羧酸是有利的。該過量的醇鹽可以隨后被過量的酸中和。
式(II)和(III)反應(yīng)組分的反應(yīng)所采用的反應(yīng)溫度可以是例如-20-+100℃，優(yōu)選0-80℃，特別優(yōu)選20-50℃。這還可以用作在反應(yīng)組分混合后攪拌時(shí)的溫度。
反應(yīng)時(shí)間(混合反應(yīng)組分+反應(yīng)組分混合后攪拌反應(yīng)混合物)可以是例如0.5-12小時(shí)，優(yōu)選1-8小時(shí)，特別優(yōu)選2-5小時(shí)。優(yōu)選將下列式(II)化合物用于根據(jù)本發(fā)明的方法作為鈉、鋰、鉀或鎂烯醇鹽的2，4-二酮戊烷羧酸乙酯、2，4-二酮己烷羧酸乙酯、2，4-二酮庚烷羧酸乙酯、2，4-二酮辛烷羧酸乙酯和2，4-二酮-3-乙基戊烷羧酸乙酯(每種情況下作為它們的鈉、鋰、鎂或鉀烯醇鹽)和類似上述烯醇鹽形式的上述二酮羧酸的甲基、正丙基、異丙基和正-、異-、仲-和叔-丁基酯。
優(yōu)選的式(III)N-烷基鹽是甲基甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽和丁二酸鹽，N-丙基甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽和苯甲酸鹽，乙基甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽和丁二酸鹽以及異丙基、正丁基、叔丁基、芐基和正戊基肼與上述羧酸陰離子的鹽。
本發(fā)明方法的一般實(shí)施方案用2，4-二酮庚烷羧酸乙酯鈉鹽與甲基甲酸鹽反應(yīng)的例子來具體說明如下由2-戊酮和草酸酯，使用乙醇鈉作為助劑堿在乙醇中類似于已知方法制備2，4-二酮庚烷羧酸乙酯的鈉鹽(見例如Oragnikum，第19版第490頁(1993))。將該溶液保持在50℃以防止烯醇鹽的沉淀，在1小時(shí)期間將其加入到預(yù)先制備的甲基甲酸鹽在水中的溶液中(先將甲基肼加入水中，滴加乙酸)。繼續(xù)攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，蒸餾出過量的乙醇，混合物與甲苯和任選地更多的水混合。為了提高相分離，如果適合，可加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣缤榛交撬猁}，和/或提高水相的離子濃度，例如通過加入鹽。分離出甲苯相，水相用甲苯再萃取2次，合并的有機(jī)相用水再萃取。如果適當(dāng)，水可含有酸和/或鹽。粗吡唑化合物在甲苯中的溶液通過蒸餾出溶劑而濃縮，殘留物在減壓下進(jìn)行分餾。不需要任何用于分離的龐大開支就可以分離純凈形式的兩種異構(gòu)體吡唑。
特別令人驚奇的是甚至在水的存在下，將N-烷基鹽用于N-烷基吡唑的制備在區(qū)域選擇性方面也有非常好的效果。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，當(dāng)使用游離肼時(shí)(無論使用其本身還是使用由堿金屬水溶液從其鹽中釋放的都是不重要的)，優(yōu)先形成在遠(yuǎn)離羧基的氮原子上具有烷基的不需要的異構(gòu)體，然而當(dāng)使用式(III)的N-烷基鹽時(shí)則優(yōu)先生成了烷基在位于最接近吡唑中羰基的氮原子上的需要的異構(gòu)體(I)。通過根據(jù)本發(fā)明令水存在可以令人驚奇地避免純烷基肼的處理，并且盡管如此仍高產(chǎn)率地得到了需要的異構(gòu)體。
式(I)的1-烷基吡唑-5-羧酸酯是有用的制備具有血管活性和/或解痙作用的藥物活性化合物的中間體(見EP公開說明書463 756、EP公開說明書526 004和DE公開說明書19 27 429)和用于制備具有殺昆蟲和殺螨作用的殺蟲劑的中間體(見JP公開說明書89-114466)。
實(shí)施例1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯在1升四頸燒瓶中，先加入146.1g草酸二乙酯，再加入86.1g戊-2-酮和3g乙醇。攪拌下，在25-40℃，在1小時(shí)期間，量入20％重量濃度的乙醇鈉340.3g，隨后用3g乙醇洗滌加液漏斗。反應(yīng)混合物在50℃攪拌1小時(shí)，隨后在80℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻到50℃。在攪拌反應(yīng)混合物的同時(shí)，在另一個(gè)燒瓶中先加入40％重量濃度的甲基肼水溶液126.7g，在5-30℃，1小時(shí)期間，向其中滴加66g乙酸，隨后混合物冷卻到0℃。上述制備的保持在50℃的2，4-二酮庚酸乙酯烯醇鹽溶液在2小時(shí)期間滴加到該混合物中，采用的滴加方式應(yīng)使反應(yīng)混合物的溫度保持在0-10℃，2，4-二酮庚酸乙酯烯醇鹽溶液的溫度保持在約50℃。用3g乙醇清洗加液漏斗。然后蒸餾出溶劑直至殘液溫度達(dá)到88℃。冷卻殘液，在攪拌下與300ml甲苯、500ml水、45gMersolatH 30和20g氯化鈉混合。分離出水相并用100ml甲苯洗滌。合并有機(jī)相，用10％重量濃度的硫酸210g和10％重量濃度的氯化鈉溶液200ml洗滌，然后在60mbar濃縮直至殘液溫度達(dá)到70℃。得到211g棕色油，含有54.2％重量1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和19.5％重量“錯(cuò)誤異構(gòu)體”1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯，需要的化合物的相應(yīng)的粗產(chǎn)率為58.3％。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)所示的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的方法 其中R1和R4彼此獨(dú)立地表示直鏈或支鏈的C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基；和R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、直鏈或支鏈的C1-C6-烷基、C3-C7環(huán)烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基；該方法包括，將下式的2，4-二酮羧酸酯的烯醇鹽 其中R1、R3和R4分別如式(1)中所定義；和M表示等價(jià)的金屬原子；在溶劑和水的存在下與式(III)的N-烷基鹽反應(yīng)，R1-NH2-NH2R5COO(III)，其中R1如式(1)中所定義；和R5與COO部分一起表示有機(jī)酸的陰離子。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)二酮羧酸酯的烯醇鹽是其中基團(tuán)R2和R3彼此分別獨(dú)立地表示氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C6-環(huán)烷基或任選被取代的芐基的那些，以及基團(tuán)R4表示直鏈或支鏈的C1-C4烷基和M表示鋰、鈉、鉀、鈣或鎂的那些。
3.權(quán)利要求1-2的方法，其中式(III)N-烷基鹽是這樣一些化合物，其中R1表示直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選被取代的芐基和R5表示直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C7-C12芳烷基或C6-C10芳基，其可以任選被取代。
4.權(quán)利要求1-3的方法，其中式(III)中R5和COO部分一起表示諸如草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸的多元有機(jī)羧酸的陰離子。
5.權(quán)利要求1-4的方法，其中水與式(III)的N-烷基鹽一起引入反應(yīng)混合物中，或在其后引入。
6.權(quán)利要求1-5的方法，其中使用的式(III)N-烷基鹽的溶液是烷基肼水溶液和羧酸反應(yīng)得到的。
7.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的二酮酯烯醇鹽由相應(yīng)的純凈的分離的2，4-二酮酯通過在溶劑存在下加入醇鹽制備。
8.權(quán)利要求1-7的方法，其中每摩爾反應(yīng)混合物使用100-2000ml溶劑或水。
9.權(quán)利要求1-8的方法，其中式(II)二酮酯烯醇鹽與式(III)N-烷基鹽的反應(yīng)的摩爾比為5∶1-1∶5；并且對(duì)于制備二酮酯烯醇鹽，醇鹽的量至少是等摩爾的，其中摩爾比為0.9-0.99摩爾式(V)的酮比0.9-1.1摩爾式(VI)的草酸酯比0.9-1.1摩爾式(IV)的醇鹽。
10.權(quán)利要求1-9的方法，其中式(II)和(III)反應(yīng)組分的反應(yīng)所采用的反應(yīng)溫度可以是-20-+100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備1－烷基吡唑－5－羧酸酯的方法,其中所述的方法包括使2,4－二酮羧酸酯的烯醇鹽與N－烷基鹽在水和溶劑存在下反應(yīng)。該方法可容易地、低費(fèi)用地制備1－烷基吡唑－5－羧酸酯,同時(shí)將不需要的異構(gòu)體的生成降至最低。
文檔編號(hào)C07D231/00GK1308612SQ99808216
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月2日
發(fā)明者N·米勒, M·馬茨克 申請(qǐng)人:拜爾公司