專利名稱：黃斑變性中新生血管形成的預防治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在玻璃體中注入一種合適的抗炎藥以預防黃斑變性時脈絡膜新生血管的形成。特別地，它涉及在被確定有形成脈絡膜新生血管高度危險的眼中，采用抗炎類固醇以預防新生血管形成。更特別地是，它涉及采用去炎松縮丙酮的預防方法。
背景技術：
脈絡膜新生血管形成(CNV)是與衰老相關的黃斑變性(ARMD)中，嚴重視覺喪失的最常見原因。ARMD本身是發(fā)達國家中失明的最常見原因。藍山眼科研究(Blue Mountain Eye Study)發(fā)現(xiàn)，43歲或以上的人群中1.2％有活動性CNV,85歲或以上增加至19.6％。這些結果與美國和歐洲(Beaver Dam和Rotterdam的研究)的研究結果非常相似。藍山眼研究中，在確定失明的17人中，15(88％)人以ARMD為其主要眼病。在澳大利亞，最近的失明記錄回顧調(diào)查了西澳大利亞從1984到1988年的數(shù)據(jù)。每年因ARMD而登記的記錄超過了所有其他原因記錄的總和。隨著平均壽命的逐年增加，滲出性ARMD正在成為主要的流行疾病。
目前對已形成的CNV的治療，總體來說是不令人滿意的。ARMD中僅僅15％左右的CNV(或“滲出性ARMD”)可以用激光去除而不喪失中央視覺，并且這些眼中至少半數(shù)在5年內(nèi)(MPS91,MPS94)復發(fā)或出現(xiàn)新的CNV。其他治療形式，如手術切除和遠距療法的有效性尚未確定。但這些治療的初步結果并不是特別令人鼓舞的。
應該想到，大多數(shù)病人只有當兩只眼都患病時才真正失明，因此，當病人在第一只眼出現(xiàn)視覺喪失時對第二只眼采取有效的預防性治療，可能是減少ARMD性失明流行的最可行的方法。有一只眼發(fā)生脈絡膜新生血管形成的與衰老相關的黃斑變性病人中，有87％在5年內(nèi)另一只眼會發(fā)生同樣的問題。
目前已發(fā)表的病理學研究，大多數(shù)集中在ARMD的聯(lián)合征上，如脈絡膜疣，在確定其作用的同時，提示給予干預的可能性很小。另一方面，目前對血管生成的理解提示，ARMD中的CNV響應外部因素而發(fā)生和并受其控制，因而，可能對藥物的調(diào)節(jié)是敏感的。
一個可能治療的因素是炎癥，其事實的主要部分與ARMD的發(fā)病機理相關。針對視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)組合物的自身抗體在疾病過程的早期即出現(xiàn)。在新生血管和萎縮黃斑的顯微鏡檢查中均可發(fā)現(xiàn)免疫活性細胞。雖然這些可能是附帶現(xiàn)象，但活化的免疫活性細胞在CNV生長的非常早期直到晚期的突出存在強烈地提示其在CNV中的重要作用。這與缺氧時巨噬細胞釋放血管源性因子以及白細胞能夠影響血管發(fā)生，包括人脈絡膜和視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的正常血管生成是一致的。這些免疫活性細胞的來源可能是脈絡膜和/或視網(wǎng)膜本身的微神經(jīng)膠質(zhì)細胞。人視網(wǎng)膜微神經(jīng)膠質(zhì)表達CD45、MHCⅡ類和巨噬細胞抗原，表明它們有促進CNV的潛力。
我們的美國專利(專利第5,770,589)是指通過向玻璃體中注射一種抗炎類固醇，優(yōu)選去炎松縮丙酮，治療與衰老相關的黃斑變性中已形成的CNV。因此美國專利第5,770,589限用于患有CNV形成的與衰老相關的黃斑變性病人。
美國專利第5,770,589的公開在此引入作為參考。本公開總體上，特別是實例3和4從組織病理學和臨床觀點方面提供了足夠的證據(jù)，即注入玻璃體的去炎松調(diào)節(jié)了殘余免疫細胞的活性，使?jié)B出得到控制和吸收，并改善了視力。在滲出性黃斑變性中，視覺的喪失是脈絡膜血管生長和滲出到神經(jīng)視網(wǎng)膜，從而導致光感受器功能喪失的直接結果。在本發(fā)明中描述和要求的治療方法可使視力改善，在此方面，這既是一個治療方法，也是一個預防黃斑變性中已有CNV的病人進一步喪失視力的方法。
但直到本發(fā)明為止，仍然沒有方法預防性治療ARMD中未顯示任何CNV的人，或可靠地預測一只眼目前發(fā)生此種情況時另一只眼是否會發(fā)生CNV。
本發(fā)明的公開一種在需要所述預防的黃斑變性病人中，防止發(fā)生脈絡膜新生血管形成的方法，包括在該病人的玻璃體中注入有效劑量的抗炎類固醇或一種眼科可以接受組合物或含有所述抗炎類固醇的制劑。
當用于防止黃斑變性中脈絡膜新生血管形成時，一種抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或包含所述抗炎類固醇的制劑。
一種抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或包含所述抗炎類固醇的制劑，是用于預防黃斑變性中脈絡膜新生血管的形成。
應用一種抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或包含所述抗炎類固醇的制劑，以制造一種防止黃斑變性中脈絡膜新生血管形成的藥物。
在本發(fā)明中所使用的抗炎類固醇優(yōu)選晶體形式，更優(yōu)選在眼玻璃體中很少溶解的。
優(yōu)選的類固醇包括11取代的16α,17α取代的亞甲二氧基類固醇，其結構式為
R3是甲基、羥甲基或烷基羰基氧基甲基、甲基氨基亞烷基羰基氧基甲基、或苯氨基亞烷基羰基氧基甲基；R4是鏈烷?；?alkanoyl)；X是鹵素。
更優(yōu)選的是如下結構的化合物 其中E3是羥甲基、苯基羰基氨基異丙基羰基氧基甲基、或2,2-二甲基丙基羰基氧基甲基。
優(yōu)選的類固醇是結晶的9-氟-11,21-二羥基-16,17-[1-(甲基亞乙基)二(氧)]孕烷(pregna)-1,4-二烯-3,20-二酮； 這種化合物，已知其類屬名稱為去炎松縮丙酮，是適合用已知的方法制備的。
另一個合適的類固醇是6,9-二氟-11,21-二羥基-16,17-[(1-甲基亞乙基)二(氧)]孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮 此化合物已知其類屬名稱為氟輕松，是適合用已知的方法制備的。類固醇優(yōu)選結晶的或親脂的，并僅用蒸餾水溶液給藥或與一個最小的載體或輔藥一起給藥。但是，一個包含有效量的所述抗炎類固醇與一個藥學和眼科可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑組成的長效藥物組合物也可應用(如曲氨縮松)。
當使用去炎松縮丙酮時，這種制劑可以采用康寧克通A40(注冊商標)(Squibb)作為抗炎類固醇來制備?？梢允褂眠@種化合物合適的藥學可接受的鹽類。如可以使用去炎松縮丙酮的醋酸鹽。
由于適用于本發(fā)明的類固醇在玻璃體內(nèi)溶解有限，因此，結晶的形式是適合給藥的。類固醇可以和與玻璃體生物相容、并且不在眼內(nèi)殘留任何視覺損害后遺癥的載體、溶劑和/或賦形劑一起組成配方。
本發(fā)明的組合物可以如上述給藥或用途緩慢釋放裝置。后者制劑中的藥物通過多種機制延長釋放。它們包括不受侵蝕的裝置，如藥物可以包含在一個由可透性膜或半透膜或類似結構包被的室中；遙控的和/或可再充填的容器。也包括可以生物降解的制劑，如生物可降解顆粒，在其中所述的聚合化學得到控制以改變藥物的釋放速率，如采用聚乳乙醇酸；生物可降解的微和納米顆粒；脂質(zhì)體；藥物-藥物結合體；或聚合物藥物結合體。
本發(fā)明的組合物適合采用本領域已知的方法通過玻璃體內(nèi)注射給藥。如用一個消毒劑如聚維酮碘和一個局部麻醉藥沖洗眼，將溶于蒸餾水的類固醇用一個細(如30號)針注入眼中的一個部位，使類固醇晶體沉積在后極朝向腹側表面的位置。也可能有必要在注射前應用正壓為眼作注射準備。
類固醇應盡可行地濃縮以減少注射的體積。去炎松單次注射的劑量，舉例來說可以在大約1毫克至大約8毫克之間。常規(guī)的，4毫克類固醇在玻璃體內(nèi)沉積，因此必須注射0.1毫升康寧克通A40溶液。
另外，組合物或傳遞這些組合物的裝置進入眼內(nèi)可經(jīng)過如離子滲入的方法；通過內(nèi)在導管或類似的裝置如管道或一個注射口；或通過手術切開的方法。這些操作通常，但不總是通過睫狀環(huán)途徑到達后部。
本發(fā)明的組合物也可作為一個單位劑量在一只注射器中用于給藥。
本發(fā)明的方法可單獨進行或與其他治療同時進行。當激光治療視網(wǎng)膜以嘗試清除脈絡膜疣時，類固醇可在激光治療之前或之后注射。
適宜地，需要進行這種預防性治療的病人是根據(jù)如下A組或B組的標準，具有發(fā)生CNV高度危險性的病人。
A組●眼中沒有需要治療的隱蔽性或典型CNV的證據(jù)，但另一只眼有CNV?！癫∪擞幸韵?種高危因素中的任何一個≥5個脈絡膜疣，其直徑大于65μm，局部色素沉著過度，≥1個大的脈絡膜疣，高血壓。B組●每只眼中沒有新生血管形成，但在任一眼中有軟的脈絡膜疣、色素斑或“假脈絡膜疣”。
附加標準下列標準也用于A組或B組的病人。●病人有CNV的家族史或有遺傳傾向?！褡C據(jù)表明病人有針對視網(wǎng)膜的免疫反應。如，有脈絡膜炎性疾病的病人經(jīng)常形成CNV。在這種條件下血清中存在或不存在視網(wǎng)膜抗體。●病人將要進行眼內(nèi)手術，如摘除白內(nèi)障。
可選擇的是，可以使用抗炎類固醇多次治療。如前面提到的，優(yōu)選的抗炎類固醇是去炎松縮丙酮。當使用去炎松縮丙酮時，注射的間隔時間至少6個月。優(yōu)選的注射間隔時間為12個月。持續(xù)治療的時間尚不確定。
實施本發(fā)明的最佳和其他方式本發(fā)明通過下面的實例進一步闡述，這些實例不構成對本發(fā)明范圍的限制。
實例1一個應用預防治療的病人是82歲的女性。她兩眼中均有明顯的黃斑變性。她在1995年7月后期進行了右眼白內(nèi)障手術，并在術后3周內(nèi)發(fā)生了黃斑新生血管形成。她的左眼也有白內(nèi)障，但因害怕發(fā)生同樣的并發(fā)癥而推遲了手術。在左側的黃斑具有所有的高危特征，超過5個脈絡膜疣，有些超過500μm，和粗糙的色素斑。左眼的白內(nèi)障持續(xù)發(fā)展。至1997年8月已經(jīng)非常稠密，使視力下降至6/24。盡管有新生血管形成的高危險性，她在1997年10月進行了手術。作為預防性措施以降低隨之而來的CNV的危險性，手術時在她眼球下的眼眶底使用了40毫克去炎松。視力提高到6/12。她的進展很好，直到1998年6月發(fā)生左眼CNV。此時去炎松的作用已消除。似乎去炎松已經(jīng)延遲了手術后CNV的形成。盡管去炎松沒有在眼內(nèi)使用，而是在眼周使用，但此病例提示在高危眼中玻璃體內(nèi)注射去炎松也將是一個有效的預防性治療措施。
實例2在一個高危病人中應用玻璃體內(nèi)類固醇治療以防止新生血管形成此病例引證了玻璃體內(nèi)類固醇治療如何可被用于防止高危眼的新生血管形成。
一個67歲的病人表現(xiàn)為右眼視力近期喪失。在右側黃斑可見視網(wǎng)膜出血和滲出。熒光血管造影發(fā)現(xiàn)在右側中央黃斑(凹)下有一大的脈絡膜新生血管膜。雖然對其給予了治療，但病人已經(jīng)失明(視力低于6/60)并可能仍然如此。
左眼檢查，視力相對正常為6/9，在中央黃斑內(nèi)顯示有許多大的軟脈絡膜疣，有些直徑大于500μm，伴有顳部黃斑內(nèi)粗糙的色素斑和視網(wǎng)膜假脈絡膜疣。既往史表明病人曾服抗高血壓藥物25年。此外患者很健康，看上去可能再活10或20年。
向病人解釋病情，即已經(jīng)明顯顯示，在下一個5年左眼發(fā)生新生血管形成的危險大約為90％。如果發(fā)生，采用常規(guī)治療挽救閱讀和駕車的視力的機會小于25％。告知病人由于該病中新生血管的形成看起來與眼中慢性的、低程度的炎癥有關，因此我們相信在眼中注射類固醇可能減少他左眼發(fā)生新生血管形成的危險。其他預防性治療措施顯示是無效的。注射的嚴重副作用很罕見。病人一周后回來，根據(jù)其考慮的觀點，選擇接受這項治療。
病人的左眼被麻醉并用局部用藥物進行消毒。在玻璃體中注射4毫克去炎松(40mg/ml的溶液0.1ml)。病人在注射后第1周和第6周，然后在第3、6和12個月進行隨訪。12個月后很明顯地該治療方案沒有導致任何并發(fā)癥，病人維持了6/9的視力且沒有新生血管形成的臨床或血管造影證據(jù)。在得到病人的同意后，進行了第二次去炎松緩慢注射，以首次注射后一樣的頻率進行隨訪。在首次注射后2年，病人的視力仍然是6/9。進一步的治療推遲，病人每6個月接受隨訪。
實例3副作用的臨床觀察玻璃體內(nèi)醋酸去炎松顯示了可控制的副作用。在過去三年中，經(jīng)悉尼眼科醫(yī)院治療的數(shù)百名病人中，沒有內(nèi)眼炎、視網(wǎng)膜剝離或玻璃體出血的報道。最常見的副作用是中度的眼內(nèi)壓升高，大約5mmHg。盡管如果沒有危及眼神經(jīng)，壓力小于25mmHg，通常有理由進行觀察而不進行治療，但必要時用青光眼治療藥物得到了控制。在藥物逐漸消失后，壓力都恢復了正常，常常在大約6個月后。治療眼最終發(fā)展為白內(nèi)障是可能的，但這在之后的18個月內(nèi)并不成問題。
上面描述了本發(fā)明的一些實施方案。對于本領域的專業(yè)人員來說，在不背離本發(fā)明范圍的情況下，據(jù)此進行調(diào)整顯而易見的。
實用性很明顯，本發(fā)明在醫(yī)學專業(yè)內(nèi)將發(fā)現(xiàn)廣泛的實用性。
權利要求
1．一種在需要所述預防的黃斑變性病人中，防止發(fā)生脈絡膜新生血管形成的方法，包括在所述病人的玻璃體中注入有效劑量的抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或含有上述抗炎類固醇的制劑。
2．當用于防止黃斑變性中脈絡膜新生血管形成時，一種抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或包含所述抗炎類固醇的制劑。
3．一種抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或包含所述抗炎類固醇的制劑，是用于預防黃斑變性中脈絡膜新生血管的形成。
4．應用一種抗炎類固醇或一種眼科可以接受的組合物或包含所述抗炎類固醇的制劑，制備一種防止黃斑變性中脈絡膜新生血管形成的藥物。
5．根據(jù)權利要求1到4中任何一種方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇是結晶形式的。
6．根據(jù)權利要求1到5中任何一種方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇在眼玻璃體中是很少溶解的。
7．根據(jù)權利要求1到6中任何一種方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇是11-取代的16α,17α-取代的亞甲二氧基類固醇，其結構式 R3是甲基、羥甲基或烷基羰基氧基甲基、甲基氨基亞烷基羰基氧基甲基、或苯氨基亞烷基羰基氧基甲基；R4是鏈烷酰基(alkanoyl)；X是鹵素。
8．根據(jù)權利要求7的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇是 其中，R3是羥甲基、苯基羰基氨基異丙基羰基氧基甲基、或2,2-二甲基丙基羰基氧基甲基。
9．根據(jù)權利要求8的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇是9-氟-11,21-二羥基-16,17-[1-(甲基亞乙基)二(氧)]孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮
10．根據(jù)權利要求9的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇劑量是大約1毫克到大約8毫克之間。
11．根據(jù)權利要求10的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的劑量是大約4毫克。
12．根據(jù)權利要求7的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇是6,9-二氟-11,21-二羥基-16,17-[(1-甲基亞乙基)二(氧)]孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮
13．根據(jù)權利要求12的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的類固醇劑量是大約1毫克到大約8毫克之間。
14．根據(jù)權利要求13的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的劑量是大約4毫克。
15．根據(jù)權利要求1到14中任何一種方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的黃斑變性是早期發(fā)生的黃斑變性、萎縮性黃斑變性或新生血管的黃斑變性。
16．根據(jù)權利要求1到15任何一種方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，與一種另外的活性物質(zhì)相協(xié)同。
17．根據(jù)權利要求16的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中另外的活性物質(zhì)是一個抗血管生成藥。
18．根據(jù)權利要求17的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中所述的抗血管生成藥是薩利多胺。
19．根據(jù)權利要求18的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中另外的活性物質(zhì)是一種抗生素。
20．根據(jù)權利要求1到19中任何一條的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，與其他治療相協(xié)同。
21．根據(jù)權利要求20的方法、類固醇、組合物或制劑、或用途，其中其他的治療是視網(wǎng)膜激光治療和激光治療之前或之后注射抗炎類固醇。
22．根據(jù)權利要求1的方法，其中給藥通過如下方法是有效的注射；電離子滲入療法；通過內(nèi)在導管或類似裝置如一個管道或注射口；或通過手術切開。
23．根據(jù)權利要求22的方法，其中所述的類固醇是以如下形式注入的一個不受侵蝕的裝置；一個生物可降解的制劑；生物可降解的微和納米顆粒；脂質(zhì)體；一個藥物-藥物聯(lián)合體或一個聚合藥物聯(lián)合體。
全文摘要
本發(fā)明涉及在玻璃體中注入一個合適的抗炎藥以預防黃斑變性時的脈絡膜新生血管形成。特別是,它涉及了采用一個抗炎類固醇以預防新生血管形成,如將分子式(Ⅰ)的11－取代的16α,17α－取代的亞甲二氧基類固醇注入被確定對促進脈絡膜新生血管形成有高度危險性的眼中,其中(a)是(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l);R
文檔編號C07J71/00GK1311684SQ99808257
公開日2001年9月5日 申請日期1999年7月12日 優(yōu)先權日1998年7月10日
發(fā)明者M·C·吉利斯, P·L·彭福爾德, F·A·比爾森 申請人:悉尼大學