專利名稱：用于治療胰島素抗性和高血糖的苯基氧代－乙酸的制作方法
背景技術：
人們早就認識到在葡萄糖耐受不良的患者中普遍存在著胰島素抗性。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)使用持續(xù)輸注葡萄糖和胰島素(胰島素/葡萄糖鎖狀(clamp)技術)和口服葡萄糖耐受試驗證實，胰島素抗性存在于不同組的非肥胖、非酮病患者中。這些患者的范圍從臨界(borderline)葡萄糖耐受至明顯的禁食高血糖。在這些研究中，糖尿病組包括胰島素依賴性(IDDDM)和非胰島素依賴性(NIDDM)兩類患者。
與持續(xù)胰島素抗性一致的是更易于測定的血胰島素過多，這可通過準確測定患者血漿中的循環(huán)血胰島素濃度來測量。血胰島素過多能夠作為胰島素抗性的結果出現(xiàn)，例如，在肥胖癥和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良的患者中，或者在IDDM患者中，作為與經(jīng)內分泌胰腺的激素正常生理釋放相比較過量注射胰島素的結果出現(xiàn)。
通過大量的實驗的、臨床的和流行病學研究(由Stout總結，Metabolism，1985，34，7并由Pyorala等，Diabetes/Metabolism Reviews1987，3，463更詳細地總結)，已經(jīng)很好地確立了血胰島素過多與肥胖癥和與大血管的局部缺血性疾病(例如動脈粥樣硬化)的聯(lián)系。在口服葡萄糖負荷量后1至2小時內，血漿胰島素的統(tǒng)計學上顯著性升高與冠狀心臟疾病增加的風險相關。
由于大多數(shù)的這些研究實際上排除糖尿病患者，動脈粥樣硬化疾病的風險與糖尿病癥狀相關的數(shù)據(jù)并不是很多，但卻顯示出與非糖尿病患者的相同的趨勢(Pyorala等)。然而，在糖尿病人群中，在發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計學上的動脈粥樣硬化疾病的發(fā)病率超過非糖尿病的人群(Pyorala等，Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等，來自糖尿病的死亡率，Diabetes in America 1985)。
動脈粥樣硬化疾病的獨立風險因素肥胖和高血壓也與胰島素抗性有關。使用胰島素/葡萄糖鎖狀聯(lián)合方法、示蹤物葡萄糖輸注和間接熱量測定法，已證實原發(fā)性高血壓的胰島素抗性位于外周組織(主要是肌肉)并且與高血壓的嚴重性直接相關(DeFronzo和Ferrannini，Diabetaes care 1991，14，173)。在患有高血壓的肥胖者中，胰島素抗性產生血胰島素增多，該病通過熱產生限制體重進一步增加的機制恢復，但是胰島素也增加腎鈉重吸收并刺激在腎臟、心臟和血管系統(tǒng)的交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起高血壓。
目前已認識到胰島素抗性一般是在胰島素結合于受體后的位點上的胰島素受體信號系統(tǒng)中存在缺陷的結果。在應答于胰島素的主要組織(肌肉、肝、脂肪)中證實胰島素抗性的積累的科學證據(jù)強烈提示，在該級聯(lián)的早期階段，特別是在胰島素受體激酶激活時，存在胰島素信號傳導中的缺陷，其似乎被減弱(Haring的綜述，Diabetalogia1991，34，848)。
蛋白質-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白質的磷酸化作用的調控中起重要作用。胰島素與其受體的相互作用導致在所述受體蛋白質中的某些酪氨酸分子磷酸化，由此激活所述受體激酶。PTP酶使激活的胰島素受體脫磷酸化，使酪氨酸激酶活性減弱。PTP酶也能夠通過催化胰島素受體激酶的細胞底物脫磷酸化以調節(jié)受體后(post-receptor)信號。似乎很可能與胰島素受體密切相關并由此很可能調控胰島素受體激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.BiophysActa 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diatetes 1991，40，939)證實相對于正?；颊?，非糖尿病葡萄糖耐受不良患者在肌肉組織中具有明顯升高的PTP酶活性水平，并且胰島素輸注不能夠像胰島素敏感的患者那樣抑制PTP酶活性。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1 989，84，976)在兩種IDDM的嚙齒動物模型，即遺傳性糖尿病BB大鼠和STZ誘導的糖尿病大鼠的肝中觀察到顯著增加的PTP酶活性。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)在肥胖的、糖尿病ob/ob小鼠(NIDDM的遺傳嚙齒動物模型)的肝中觀察到相似的增加的PTP酶活性。
本發(fā)明化合物在體外已顯示抑制衍生于大鼠肝微粒體的PTP酶和人衍生化重組PTP酶-1B(hPTP-1B)。它們用于治療與肥胖癥、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血壓和大小血管局部缺血疾病有關的胰島素抗性。
Eur.Pat.Appl.425359 A1公開3-苯甲?；讲⑦秽苌镒鳛樾难芩幬镏虚g體的制備。Czech.專利265559 B1公開制備2-乙基-3-(3，5-二溴-4-羥基苯甲酰基)苯并呋喃作為促尿酸尿劑方法。Fodor公開2-乙基-3-(3，5-二溴-4-羥基苯甲?；?苯并呋喃[HU 18236(1980)]發(fā)明描述本發(fā)明提供其用于治療與胰島素抗性和高血糖有關的代謝失調的具有以下結構的式I化合物或者它們的藥學上可接受的鹽， 其中A為O、S或N；
B為-(CH2)m-、-CH(OH)-或羰基；R1為氫、硝基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或三氟甲基；R2為1-18個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、7-15個碳原子的芳烷基、其中烷基部分為1-6個碳原子的Het-烷基；Het為 或 R2a為1-3個碳原子的亞烷基；G為氧、硫或氮；R3、R4每一個獨立為氫、鹵素、1-3個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或含有1至3個選自氧、氮、硫的雜原子的5至7個環(huán)原子的雜環(huán)；R5為氫、1-6個碳原子的烷基、-CH(R7)R8、-C(CH2)nCO2R9、-C(CH3)2CO2R9、-CH(R7)(CH2)nCO2R9或CH(R7)C6H4CO2R9；R6為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基或-OR5；m＝1-6；n＝1-6；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基；R8為-CO2R10、-CONHR10、四唑或-PO3H2；R9和R10每一個獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基。
當本發(fā)明化合物含有堿性部分時，能夠從有機和無機酸例如乙酸、丙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。當本發(fā)明化合物含有羧酸根或酚部分或類似的能夠形成堿加成鹽的部分時，也可從有機和無機堿形成鹽，優(yōu)選為堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀的鹽。
烷基包括直鏈以及枝鏈部分兩者。鹵素指的是溴、氯、氟和碘。芳基或芳烷基取代基的芳基部分為苯基、萘基或1，4-苯并二噁烷-5-基為優(yōu)選，其中苯基為最優(yōu)選。芳基部分可用選自以下的取代基任選一、二或三-取代1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、鹵素、2-7個碳原子的烷氧基羰基、1-6個碳原子的烷基氨基和其中每個烷基為1-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、-CO2H、2-7個碳原子的烷基羰基氧基和2-7個碳原子的烷基羰基。
本發(fā)明化合物可含有不對稱碳原子并且本發(fā)明一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并且可因此產生旋光異構體和非對映體。盡管未表明式I的立體化學，本發(fā)明包括這樣的旋光異構體和非對映體以及外消旋和拆分的對映體純的R和S立體異構體；以及其它的R和S立體異構體的混合物和它們的藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選化合物為那些式I化合物或它們的藥學上可接受的鹽，其中R1為氫或鹵素；R2為1-6個碳原子的烷基或7-15個碳原子的芳烷基；R3和R4為鹵素；和m為1；本發(fā)明更優(yōu)選化合物如下列出實施例1.(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮實施例2.[2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸實施例3.2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-基-甲基)-苯酚實施例4.(3，5-二溴-2，4-二羥基-苯基)-(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-甲酮實施例5.[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸實施例6.(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-二羥基-苯基)-甲酮實施例7.[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-苯氧基]-乙酸實施例8.(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(2，4，6-三溴-3-羥基-苯基)-甲酮實施例9.(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-甲酮實施例10.[4-(2-芐基-苯并呋喃-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸實施例11.(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮實施例12.[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸實施例13.(5-氯-2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮實施例14.(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮實施例15.(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-(2-苯乙基-苯并呋喃-3-基)-甲酮實施例16.(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-甲酮實施例17.[4-(2-芐基-苯并呋喃-3-羰基)-2，6-二碘-苯氧基]-乙酸實施例18.(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-甲酮實施例19.[2，6-二溴-4-(2-苯乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸實施例20.[2，6-二溴-4-(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸實施例21.[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基-甲基]-磷酸實施例22.(R)-2-[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸實施例23.(R)-2-[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸。
按照以下流程，由市場上可得到的原料或使用文獻方法可制備的原料制備本發(fā)明化合物。流程I顯示本發(fā)明代表性化合物的制備。
流程I
在流程1中，市售苯并呋喃和苯并噻吩(1)能夠在2-位用烷基鋰試劑鋰化，其用醛R2-CHO處理，生成醇(2)[參考文獻Org.React.1979，第26卷]。用硼氫化鈉和三氟乙酸[參考文獻Syn.Comm.1990，20，487-493]還原醇(2)，得到化合物(3)。使用弗瑞德-克來福特方法[弗瑞德-克來福特與相關反應，Wiely Interscience，紐約.1963-1965]，用酰氯處理化合物(3)，生成酮(4)。使用沃爾夫-克矢納方法[參考文獻Org.Reactions.1948，第4卷]，能夠將酮還原為化合物(6)。用BBr3[參考文獻J.Org.Chem.1974，39，1427-1429]使化合物(4)和(6)脫甲基化，生成酚(5)和(7)。用溴和在乙酸中的乙酸鉀或者用在氫氧化鈉存在下的碘能夠將酚(5)和(7)溴化或碘化，生成溴代或碘代的化合物(9)。在鈀催化劑[Suzuki方法；參考文獻Syn.Comm.1981，11，513-519]存在下，化合物(9)能夠與芳香或雜芳香硼酸偶合，生成三聯(lián)苯(10)?；衔?5)、(7)、(9)和(10)能夠用于生成要求的產物(11-13)。第一，在氫化鈉存在下，能夠用溴代乙酸甲酯將化合物(5)、(7)和(9)烷基化，生成氧代-乙酸甲酯，其能夠用氫氧化鈉皂化，生成氧代-乙酸(11)。第二，能夠用溴代乙腈將化合物(5)、(7)和(9)烷基化，生成氧代-乙腈，其用疊氮鈉和氯化銨處理，生成四唑(12)。第三，使用Mitsunobu方法[參考文獻Synthesis.1981，1-27]，能夠用2-羥基羧酸酯(例如3-苯基乙酸)處理化合物(5)、(7)和(9)，生成氧代-乙酸酯，其能夠用氫氧化鈉皂化，得到氧代-乙酸(13)。
本發(fā)明化合物用于治療與胰島素抗性或高血糖相關的一般與肥胖癥或葡萄糖耐受不良有關的代謝失調。因此本發(fā)明化合物特別用于治療或抑制II型糖尿病。本發(fā)明化合物也用于調控在疾病例如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
在以下其測量對PTP酶抑制作用的兩種標準藥理實驗方法中，用本發(fā)明代表性化合物確定本發(fā)明化合物治療或抑制與胰島素抗性或高血糖有關的疾病的能力。經(jīng)大鼠肝蛋白質-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的三磷酸化胰島素受體十二磷酸肽脫磷酸化的抑制作用這種標準藥理實驗方法使用作為底物的相應于在1146、1150和1151酪氨酸殘基上磷酸化的1142-1153胰島素受體激酶域的磷酸酪氨酰十二肽，評價大鼠肝微粒體PTP酶活性。使用的方法和得到的結果簡要概述如下。微粒體部分的制備通過用CO2窒息處死大鼠(體重100-150g雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Kingston，NY)，以標準的嚙齒動物食物(Purina)維持)并進行雙側胸廓切開術。摘除肝臟并以冷的0.85％鹽水(w/v)洗滌且稱重。在冰上以10體積的緩沖液A攪勻組織并如同由Meyerovitch J、Rothenberg P、Shechter Y、Bonner-Weir S、Kahm CR描述的那樣，基本上分離微粒體。在兩種非胰島素依賴糖尿病小鼠模型中，用釩酸鹽使高血糖正常化.J Clin Invest 1991；871286-1294和Alberts B、Bray D、Lewis J、RaffM、Roberts K、Watson JD編輯者.細胞分子生物學.紐約Garland出版公司，1989(稍作修改)。經(jīng)絲織品過濾肝勻漿以除去任何殘留的組織碎片并然后在40℃下于10,000xg下離心20分鐘。傾析上清液并在40℃下于100,000xg下離心60分鐘。將沉淀、微粒體和小量載體在20mM TRIS-HCl(pH7.4)、50mM 2-巰基乙醇、250mM蔗糖、2mM EDTA、10mM EGTA、2mM AEBSF、0.1mM TLCK、0.1mM TPCK、0.5mM芐脒、25ug/ml亮抑蛋白酶肽、5ug/ml胃蛋白酶抑制劑A、5ug/ml H5B抗蛋白酶、5ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制劑、10ug/ml抑蛋白酶肽(緩沖液A)中再懸浮并輕微攪勻直到最終濃度達到大約850 ug蛋白質/ml。使用結晶牛血清蛋白作為標準物(Pierce化學公司，Rockford，IL)，經(jīng)Pierce考馬斯正型蛋白質試驗測定蛋白質濃度。PTP酶活性的測量采用如Lanzetta PA、Alvarez LJ、Reinach PS、Candia OA描述的孔雀綠-鉬酸銨方法。適于無機磷酸鹽的納摩爾量測定(Anal Biochem.1979；10095-97)并適合平板讀數(shù)器的改進的試驗用于經(jīng)大鼠肝微粒體PTP酶釋放的磷酸鹽的納摩爾測定。該試驗方法使用作為底物的由AnaSpec公司(San Jose，CA)委托合成的十二磷酸肽。相應于胰島素受體的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK為在1146、1150和1151酪氨酸殘基上磷酸化的酪氨酸。在37度℃下，將含有或不含有受試化合物(6.25ul)和305.5ul的81.83mM HEPES反應緩沖液(pH7.4)的微粒體部分(83.25ul)預先孵育10分鐘。在配備有滴定板結合器的LABLINE Multi-Blok加熱器上，使最終濃度50uM的10.5ul肽底物平衡至37度℃。加入預先孵育的含有或不含有藥物的微粒體制備液(39.5ul)以啟動脫磷酸反應，在37度℃下將該反應進行30分鐘。經(jīng)加入200ul孔雀綠-鉬酸銨-吐溫20的阻止劑(MG/AM/Tw)終止該反應。阻止劑含有在4 N HCl和0.5％吐溫20中的3份0.45％孔雀綠鹽酸鹽、1份4.2％鉬酸銨四水合物。經(jīng)將200ul MG/AM/Tw加入到底物中并隨后加入39.5ul的預先孵育的含有或不含有藥物的膜液來制備樣品空白組。在室溫下，使顏色顯象30分鐘并在650nm下使用平板讀數(shù)器(Molecular Devices)測定樣品的吸收度。制備樣品和空白組的操作重復四次。篩選50uM(最終)藥物的活性評價其對微粒體PTP酶抑制作用。計算以磷酸鉀標準曲線為基準的PTP酶活性用每mg蛋白質每min所釋放的磷酸鹽的納摩爾數(shù)來表示。試驗化合物對重組PTP1B的抑制作用被計算為磷酸酶對照的百分數(shù)。使用SAS釋放6.08 PROCNLIN，用PTP酶活性的四參數(shù)非線性邏輯斯諦回歸來測定受試化合物的IC50值。所有化合物以50μM的濃度給予。使用本發(fā)明代表性化合物，得到以下結果。
經(jīng)hPTP1B的三磷酸化胰島素受體十二磷酸肽脫磷酸化的抑制作用這種標準藥理實驗方法使用作為底物的相應于在1146、1150和1151酪氨酸殘基上磷酸化的1142-1153胰島素受體激酶域的磷酸酪氨酰十二肽，評價重組大鼠蛋白質酪氨酸磷酸酶PTP1B活性的抑制作用。以下簡短描述了使用的方法和得到的結果。
如同由Goldstein(參見Goldstein等.Mol.Cell Biochem.109，107，1992)描述的那樣，制備人重組PTP1B。將所用的酶制備液置于在33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巰基乙醇中含有500-700μg/ml蛋白質的微管中。PTP酶活性的測量采用如Lanzetta等描述的(Anal Biochem.10095，1979)并適合于平板讀數(shù)器的孔雀綠-鉬酸銨方法進行重組PTP1B釋放的磷酸鹽的納摩爾檢測。本試驗方法使用作為底物的由AnaSpec公司(San Jose，CA)委托合成的十二磷酸肽。相應于胰島素受體的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK為在1146、1150和1151酪氨酸殘基上磷酸化的酪氨酸。用緩沖液(pH 7.4，含有33mMTris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巰基乙醇)稀釋重組rPTP1B，得到活性大約為1000-2000 nmoles/min/mg蛋白質。在37℃下，將所稀釋的酶(83.25ul)與或不與受試化合物(6.25mL)和305.5mL的81.83mMHEPES反應緩沖液(pH7.4)預先孵育10分鐘，在配備有滴定板結合器的LABLINE Multi-Blok加熱器上，使最終濃度50uM下的10.5ml肽底物平衡至37℃。加入預先孵育的含有或不含有藥物的重組酶制備液(39.5ml)以啟動脫磷酸化反應，在37℃下將該反應進行30分鐘。經(jīng)加入200mL孔雀綠-鉬酸銨-吐溫20阻止劑(MG/AM/Tw)終止反應。阻止劑含有在4NHCl和0.5％吐溫20中的3份0.45％孔雀綠鹽酸鹽、1份4.2％鉬酸銨四水合物。經(jīng)將200mL MG/AM/Tw加入到底物中并隨后加入39.5ml預先孵育的含有或不含有藥物的重組酶來制備樣品空白組。在室溫下，使顏色顯象30分鐘并在650nm下使用平板讀數(shù)器(Molecular Devices)測定樣品的吸收度。制備樣品和空白組各四份。計算以磷酸鉀標準曲線為基準的PTP酶活性用每mg蛋白質每min所釋放的磷酸鹽的納摩爾數(shù)來表示。受試化合物對重組PTP1B的抑制作用被計算為磷酸酶對照組的百分數(shù)。使用SAS釋放6.08 PROCNLIN，用PTP酶活性的四參數(shù)非線性邏輯斯諦回歸來測定受試化合物的IC50值。得到以下結果。
使用糖尿病(ob/ob)小鼠，以體內標準方法證實本發(fā)明代表性化合物的降低血葡萄糖的活性。所使用的方法和得到的結果簡短描述如下。
非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)綜合征其特征一般為肥胖癥、高血糖、異常胰島素分泌、血胰島素增多和胰島素抗性。遺傳性肥胖癥-高血糖ob/ob小鼠呈現(xiàn)多種的此類代謝異常并且被認為是用于研究治療NIDDM的降血糖藥物的有用模型[Coleman，D.Diabetologia14141-148，1978]。
在每一個試驗方法中，年齡相近的小鼠[雄性或雌性ob/ob(C57B1/6J)和它們的lean litermates(ob/+或+/+，Jackson實驗室)，年齡2至5個月大小(10-65g)]按照體重隨機分為4組，每組10只小鼠。每個籠子飼養(yǎng)5只小鼠，隨意飲水，用正常的嚙齒動物食物喂飼來維持。每天，小鼠通過管飼法(懸浮于0.5ml的0.5％甲基纖維素中)接受溶于飲用水中的、或者與食物混合的受試化合物。給予化合物的劑量在2.5至200mg/kg體重/天范圍內?；诿恐荏w重喂飼計算劑量并表示為活性部分。以100mg/kg/天的劑量給予陽性對照環(huán)格列酮(5-(4-(1-甲基環(huán)己基甲氧基)芐基)-2，4-二酮)(參見Chang，A.Wyse，B.，Gilchrist，B.，Peterson，T.和Diani，A.Diabetes 32830-838，1983.)，該藥產生顯著降低的血漿葡萄糖。對照組小鼠僅接受載體。
在第4天、第7天或第14天早晨，從尾靜脈或斷頭處死后將兩滴血(大約50uL)收集到含有氟化鈉的試管中。對于其中每天經(jīng)管飼法給予化合物的這些研究，給予化合物后兩小時，收集血樣。經(jīng)離心分離血漿并在Abbott V.P.分析儀上酶法測量葡萄糖的濃度。
對每只小鼠，計算在第4天、第7天或第14天的相對于載體處理小鼠的平均血漿葡萄糖的血漿葡萄糖的百分比變化。按照Dunett氏比較實驗(一尾法)的變量分析被用于評價對照組和各化合物治療組之間的血漿葡萄糖水平的顯著差異(CMS SAS釋放5.18)。
在以下表中顯示的結果表明本發(fā)明化合物為抗高血糖藥物，因為它們降低糖尿病小鼠中的血葡萄糖水平。
a-在該劑量下無顯著活性(p＜0.05)。
基于在所述標準藥理實驗方法中得到的結果，本發(fā)明代表性化合物在糖尿病小鼠中已顯示出抑制PTP酶活性并降低血葡萄糖水平，并且由此用于治療與胰島素抗性或高血糖相關的代謝失調，通常是與肥胖癥或葡萄糖耐受不良有關的代謝失調。更具體地講，本發(fā)明化合物用于治療或抑制II型糖尿病，并且用于調節(jié)在如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。如同在此使用的那樣，術語調節(jié)意指維持葡萄糖水平在臨床正常范圍內。
這些化合物的有效給藥日劑量是約1-250mg/kg，并可以以單劑量或以二或多個分劑量給藥?？梢砸匀魏斡杏玫姆绞浇o予這些劑量而使本發(fā)明活性化合物直接進入受者血液，包括口服、植入、非腸道(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射)、直腸、陰道和經(jīng)皮給藥。本發(fā)明公開的經(jīng)皮給藥包括所有通過機體表面和機體通道的內皮(包括上皮和粘液組織)的給藥。可用本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽以洗劑、乳膏劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(直腸和陰道栓)形式進行這類給藥。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包括任何常用的口服劑型，包括片劑、膠囊劑、頰內劑型、錠劑、糖錠和口服液體、混懸液或溶液劑。膠囊劑可含有該活性化合物以及惰性填充劑和/或稀釋劑，如藥學上可接受的淀粉(如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀的纖維素，如晶體和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等的混合物。所用的片劑可通過常規(guī)壓制、濕制?；蚋芍屏７椒ㄖ苽?，并可利用藥學上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括，但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、硅酸鹽復合物、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和粉狀的糖。本發(fā)明的口服制劑可利用標準的延遲或延時釋放劑型來改變該活性化合物的吸收?？刹捎脗鹘y(tǒng)的材料，包括可可脂，加入或不加可改變該栓劑熔點的蜂蠟以及甘油來制備栓劑。還可使用水溶性栓劑基質，如各種分子量的聚乙二醇。
要清楚的是這些化合物的劑量、給藥方案和給藥方式要根據(jù)所治療的疾病和個體而改變，并要服從醫(yī)療工作者的判斷。優(yōu)選以低劑量開始給予本發(fā)明的一或多個化合物，然后增加至達到要求的效果的劑量。
以下方法說明本發(fā)明代表性實施例的制備過程。實施例1(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮從Sigma Chemicals得到該化合物。實施例2[2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸將溴代乙酸叔丁酯(0.57mL，3.54mmol)滴加到(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(1.0g，2.36mmol)、碳酸鉀(0.98g，7.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中。在80℃下，將該混合物攪拌3小時，傾入到水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)得到黃色的油(1.4g)，使其溶于二氯甲烷(50mL)中并用三氟乙酸(5mL)處理10小時。真空除去揮發(fā)物。并經(jīng)在酸性硅膠上的快速層析法(己烷/EtoAc 1∶1)純化殘余物，得到白色固體(0.82g，42％收率)mp 135-137；MSm/e480 M+；對C19H14Br2O5的分析計算值C，47.33；H，2.93；實測值C，47.25；H，2.91。實施例32，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-基-甲基)-苯酚將叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入到(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(10.0g，23.58mmol)、咪唑(1.6g，23.58mmol)、4-二甲基氨基吡啶(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物中。在室溫下，將該混合物攪拌10小時，傾入水中，并用乙酸乙酯提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)得到油(11.5g)，使其溶于甲醇(100mL)中并用硼氫化鈉(0.96g，25.65mmol)處理。在室溫下，將該混合物攪拌3小時，傾入水中，并用乙醚提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)得到殘余物(10.5g)，把其溶于二氯甲烷(100mL)并在0℃下用三乙基硅烷(6.21mL，38.9mmol)和三氟乙酸(10mL)處理。攪拌30分鐘后，真空除去揮發(fā)物并在80℃下用在乙腈(50ml)中的氫氟酸(5.0mL)處理殘余物5小時。真空除去揮發(fā)物并經(jīng)快速層析法(己烷/乙酸乙酯10∶1)純化殘余物，得到白色固體(6.5g，37％收率)mp 87-88；MSm/e 408 M+；實施例4(3，5-二溴-2，4-二羥基-苯基)-(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-甲酮將溴素(0.73mL，14.2mmol)在乙酸(3mL)中的溶液加入到已知化合物(2，4-二羥基-苯基)-(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(CA登記號90908-66-0號)(2.0g，7.08mmol)在6∶1乙酸∶水(14mL)中的溶液中。將該反應混合物加入到水(200mL)中并過濾，得到為褐色固體的標題化合物(2.7g，87％收率)mp 150-151；MSm/e 438 M+；對C17H12Br2O4的分析計算值C，46.39；H，2.75；實測值C，45.95；H，2.66。實施例5[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸以與在實施例2中描述的基本相同的方法，由(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮和溴代乙酸叔丁酯制備該化合物，并且得到灰白色固體，mp 92-94℃；MSm/e 508(M+)；對C21H18Br2O5的分析計算值C，49.44；H，3.56；實測值C，47.24；H，3.59。實施例6(2-丁基-苯并呋喃3-基)-(3，5-二溴-4-二羥基-苯基)-甲酮將溴素(3.49mL)滴加入到2-正丁基-3-(羥基-苯甲?；?-苯并[b]呋喃(10.0g，34.0mmol)、乙酸(50mL)和H2O(10mL)的混合物中。將該反應混合物攪拌12小時并傾入到水中。過濾沉淀的固體并干燥，得到白色固體(11.2g，71％收率)mp 95-97；MS m/e 450 M+；對C19H16Br2O3×0.8H2O的分析計算值C，48.89；H，3.80；實測值C，48.83；H，3.37。實施例7[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-苯氧基]-乙酸以與在實施例2中描述的基本相同方法，由2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-基-甲基)-苯酚和溴代乙酸叔丁酯制備該化合物，并且得到灰白色固體，mp 118-119℃；MS m/e 494(M+)；對C21H20Br2O4的分析計算值C，50.83；H，4.06；實測值C，50.46；H，3.94。實施例8(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(2，4，6-三溴-3-羥基-苯基)-甲酮以與如同在實施例6中描述的基本相同的方法，由(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3-羥基-苯基)-甲酮和溴素制備該化合物，并且得到白色固體，mp 153-154℃；MS m/e 517 M-H)+；對C17H11Br3O3的分析計算值C，40.52；H，2.20；實測值C，40.12；H，2.07。實施例9(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-甲酮將(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮(2.48g，7.55mmol)在氫氧化鈉(1.2g)和水(113mL)中的溶液滴加入到碘(4.22g)、碘化鈉(2.75g)和水(113mL)的混合物中。在65℃下，將新的混合物攪拌3小時。把該混合物傾入到水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)并經(jīng)快速層析法(石油醚/乙酸乙酯6∶4)純化，得到褐色固體(1.92g，4％收率)mp 153-154℃；MS m/e 580(M+)；對C22H14I2O3的分析計算值C，45.55；H，2.43；實測值C，46.23；H，2.36。實施例10[4-(2-芐基-苯并呋喃-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸以與在實施例20中描述的基本相同的方法，由(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮和溴代乙酸甲酯制備該化合物，并且得到灰白色固體，mp 165-167℃；MS m/e 544(M)+；對C24H16Br2O5的分析計算值C，52.97；H，2.96；實測值C，52.74；H，2.94。實施例11(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮使用在二硫化碳溶劑中的1當量氯化錫(IV)作為促進劑，用1當量甲氧苯甲酰氯?；阎衔?-芐基-苯并[b]噻吩(CA登記號3407-15-6號)，得到(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(85％收率)。在228℃下，使用6當量吡啶鎓鹽酸鹽，使該化合物脫甲基化，得到(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮(90％收率)。按照實施例4的方法，使該化合物溴化，得到為白色固體的標題化合物(95％收率)mp 155.5-156.5℃；MS m/e 500(M)+；對C22H14Br2O2S的分析計算值C，52.61；H，2.80；實測值C，52.43；H，2.71。實施例12[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸以與在實施例20中描述的基本相同的方法，由(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮和溴代乙酸甲酯制備該化合物，并且得到灰白色固體，mp 162-163℃；MS m/e 558(M)+；對C24H16Br2O4S的分析計算值C，51.45；H，2.88；實測值C，51.15；H，2.71。實施例13(5-氯-2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮以與在實施例6中描述的基本相同的方法，由(5-氯-2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮和溴素制備該化合物，并且得到白色固體，mp 126-128℃；MS m/e 454.9(M-H)+；對C17H11Br2ClO3的分析計算值C，44.53；H，2.42；實測值C，44.35；H，2.13。實施例14(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮以與在實施例6中描述的基本相同的方法，由(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮和溴素制備該化合物，并且得到灰白色固體，mp 156-158℃；MS m/e 484(M+)；對C22H14Br2O3的分析計算值C，53.43；H，2.74；實測值C，53.73；H，2.75。實施例15(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-(2-苯乙基-苯并呋喃-3-基)-甲酮以與在實施例6中描述的基本相同的方法，由(2-苯乙基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮和溴素制備該化合物，并且得到黃色固體，mp 153-154℃；MS m/e 502(M+H)+；對C23H16Br2O3×0.057C2H4O2的分析計算值C，55.12；H，3.25；實測值C，54.72；H，2.99。實施例16(2-丁基-苯并呋喃3-基)-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-甲酮已知化合物(CA登記號1951-26-4號)mp 141.5-142.5℃；MS m/e545(M+H)+；對C19H16I2O3的分析計算值C，41.79；H，2.95；實測值C，41.97；H，2.83。實施例17[4-(2-芐基-苯并呋喃-3-羰基)-2，6-二碘-苯氧基]-乙酸以與在實施例2中描述的基本相同的方法，由(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二碘-4-羥基-苯基)-甲酮和溴代乙酸叔丁酯制備該化合物。使用甲酸替代三氟乙酸。得到為灰白色固體的產物，mp 144-146℃；MS m/e 638(M+)；對C24H16I2O5的分析計算值C，45.17；H，2.53；實測值C，44.19；H，2.42。實施例18[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸已知化合物(CA登記號68-90-6號)。實施例19[2，6-二溴-4-(2-苯乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸以與在實施例20中描述的基本相同的方法，由(2-苯乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮制備該化合物，并且得到灰白色固體，mp 163-164℃；MS m/e 556(M+)；對C25H18Br2O5的分析計算值C，53.79；H，3.25；實測值C，53.91；H，3.14。實施例20[2，6-二溴-4-(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃3-羰基)-苯氧基]-乙酸步驟a)[2，6-二溴-4-(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸甲酯將溴代乙酸甲酯滴加到(4-氯-2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(2.81g，6.13mmol)、碳酸鉀(0.93g)和N，N-二甲基甲酰胺(28mL)的混合物中。將該混合物攪拌15小時，傾入到水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)并經(jīng)快速層析法(石油醚/乙酸乙酯9∶1)純化，得到白色固體(2.89g，89％收率)mp 108-109℃；MS m/e 528(M+)；對C20H51Br2ClO5的分析計算值C，45.27；H，2.89；實測值C，45.08；H，2.61。步驟b)[2，6-二溴-4-(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸將氫氧化鉀(15.9mL，0.5N)加入到[2，6-二溴-4-(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(2.8g，5.3mmol)在四氫呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中。將該混合物攪拌30分鐘，傾入水中，用HCl酸化并冷卻至0℃。過濾沉淀的固體并干燥。從乙酸和水中重結晶粗品產物，得到白色固體(2.01g，74％收率)mp 175-177℃；MS m/e514(M+)。對C19H13Br2ClO5的分析計算值C，44.18；H，2.54；實測值C，44.16；H，2.46。實施例21[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基甲基]-磷酸將氫化鈉(0.09g，80％在礦物油中)加入到冷(0℃)的(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(0.96g，1.91mmol)和四氫呋喃(20mL)的混合物中。將該混合物攪拌1小時并然后滴加入三氟甲磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(0.63g)。使新的混合物升至室溫，攪拌4小時，并然后溫熱至50℃且攪拌另外2小時。把混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。經(jīng)快速層析法(二氯甲烷/乙腈95∶5)純化，得到棕色的油(0.79g，63％收率)。使該產物溶于二氯甲烷(18mL)中并在0℃下用碘代三甲基硅烷(0.45mL)處理6小時。將該混合物傾入水中并用乙酸乙酯提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)并經(jīng)快速層析法(二氯甲烷/乙腈85∶15)純化，得到黃色固體(1.1g，77％收率)mp 210-212℃；MS m/e 595(M+H)+；實施例22(R)-2-[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸將偶氮二羧酸二乙酯(0.13mL)滴加入到(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮(0.24g，0.54mmol)、三苯基膦(0.21g)、(S)-(-)-3-苯基乳酸甲酯(0.14g)和苯(2.4mL)的溶液中。在80℃下，將該混合物攪拌3小時并在室溫下過夜。真空除去揮發(fā)物并經(jīng)快速層析法純化殘余物，得到油(0.13g)。將該產物溶于四氫呋喃(1.7mL)和甲醇(1.7mL)中并用氫氧化鉀(1.0N，0.5mL)處理。在攪拌4小時后，將該混合物傾入水中，用HCl(1N)酸化且用乙醚提取。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液。蒸發(fā)得到淡黃色固體(0.23g，84％收率)mp 56-58℃；MS m/e 597(M-H)+。對C28H24Br2O5×0.8H2O的分析計算值C，54.69；H，4.20；實測值C，54.65；H，3.88。實施例23(R)-2-[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸以與在實施例21中描述的基本相同的方法，由2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-基-甲基)-苯酚和(S)-(-)-3-苯基乳酸甲酯制備該化合物，并且得到油(0.11g，91收率)。用在甲醇中的1N氫氧化鈉(0.19mL)處理該產物30分鐘。蒸發(fā)得到白色固體(0.1g，84％收率)，mp 225-226℃；MS m/e 583(M-H)+；對C28H25Br2O4Na×0.3H2O的分析計算值C，54.78；H，4.20；實測值C，54.60；H，3.79。
權利要求
1.具有以下結構的式I化合物或者它們的藥學上可接受的鹽， 其中A為O、S或N；B為-(CH2)m-、-CH(OH)-或羰基；R1為氫、硝基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或三氟甲基；R2為1-18個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、7-15個碳原子的芳烷基、其中烷基部分為1-6個碳原子的Het-烷基；Het為 或 R2a為1-3個碳原子的亞烷基；G為氧、硫或氮；R3、R4每一個獨立為氫、鹵素、1-3個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或含有1至3個選自氧、氮、硫的雜原子的5至7個環(huán)原子的雜環(huán)；R5為氫、1-6個碳原子的烷基、-CH(R7)R8、-C(CH2)nCO2R9、-C(CH3)2CO2R9、-CH(R7)(CH2)nCO2R9或CH(R7)C6H4CO2R9；R6為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基或-OR5；m＝1-6；n＝1-6；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基；R8為-CO2R10、-CONHR10、四唑或-PO3；R9和R10每一個獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基。
2.權利要求1的化合物或者它們的藥學上可接受的鹽，其中R1為氫或鹵素；R2為1-6個碳原子的烷基或7-15個碳原子的芳烷基；R3和R4為鹵素；和m＝1。
4.權利要求1的化合物，其為[2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1的化合物，其為2，6-二溴-4-(2-乙基-苯并呋喃-3-基-甲基)-苯酚或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1的化合物，其為(3，5-二溴-2，4-二羥基-苯基)-(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求1的化合物，其為[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求1的化合物，其為(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-二羥基-苯基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
9.權利要求1的化合物，其為[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
10.權利要求1的化合物，其為(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(2，4，6-三溴-3-羥基-苯基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
11.權利要求1的化合物，其為(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(4-羥基-3，5-二碘-苯基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1的化合物，其為[4-(2-芐基-苯并呋喃-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求1的化合物，其為(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求1的化合物，其為[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
15.權利要求1的化合物，其為(5-氯-2-乙基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
16.權利要求1的化合物，其為(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-(3，5-二溴-4-羥基-苯基)-甲酮或其藥學上可接受的鹽。
17.權利要求1的化合物，其為[4-(2-芐基-苯并呋喃-3-羰基)-2，6-二碘-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求1的化合物，其為[2，6-二溴-4-(2-苯乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
19.權利要求1的化合物，其為[2，6-二溴-4-(5-氯-2-乙基-1-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
20.權利要求1的化合物，其為[4-(2-芐基-苯并[b]噻吩-3-羰基)-2，6-二溴-苯氧基甲基]-磷酸或其藥學上可接受的鹽。
21.權利要求1的化合物，其為(R)-2-[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其藥學上可接受的鹽。
22.權利要求1的化合物，其為(R)-2-[2，6-二溴-4-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-苯氧基]-3-苯基-丙酸或其藥學上可接受的鹽。
23.在有需要的哺乳動物中治療由胰島素抗性或高血糖介導的代謝失調的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結構的式I化合物或者它們的藥學上可接受的鹽， 其中A為O、S或N；B為-(CH2)m-、-CH(OH)-或羰基；R1為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或三氟甲基；R2為1-18個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、7-15個碳原子的芳烷基、其中烷基部分為1-6個碳原子的Het-烷基；Het為 或 R2a為1-3個碳原子的亞烷基；G為氧、硫或氮；R3、R4每一個獨立為氫、鹵素、1-3個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或含有1至3個選自氧、氮、硫的雜原子的5至7個環(huán)原子的雜環(huán)；R5為氫、1-6個碳原子的烷基、-CH(R7)R8、-C(CH2)nCO2R9、-C(CH3)2CO2R9、-CH(R7)(CH2)nCO2R9或CH(R7)C6H4CO2R9；R6為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基或-OR5；m＝1-6；n＝1-6；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基；R8為-CO2R10、-CONHR10、四唑或-PO3；R9和R10每一個獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基。
24.在有需要的哺乳動物中治療或抑制II型糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結構的式I化合物或者它們的藥學上可接受的鹽， 其中A為O、S或N；B為-(CH2)m-、-CH(OH)-或羰基；R1為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或三氟甲基；R2為1-18個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、7-15個碳原子的芳烷基、其中烷基部分為1-6個碳原子的Het-烷基；Het為 或 R2a為1-3個碳原子的亞烷基；G為氧、硫或氮；R3、R4每一個獨立為氫、鹵素、1-3個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或含有1至3個選自氧、氮、硫的雜原子的5至7個環(huán)原子的雜環(huán)；R5為氫、1-6個碳原子的烷基、-CH(R7)R8、-C(CH2)nCO2R9、-C(CH3)2CO2R9、-CH(R7)(CH2)nCO2R9或CH(R7)C6H4CO2R9；R6為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基或-OR5；m＝1-6；n＝1-6；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基；R8為-CO2R10、-CONHR10、四唑或-PO3；R9和R10每一個獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基。
25.在有需要的哺乳動物中調節(jié)葡萄糖水平的方法，該方法包括給予所述哺乳動物具有以下結構的式I化合物或者它們的藥學上可接受的鹽， 其中A為O、S或N；B為-(CH2)m-、-CH(OH)-或羰基；R1為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或三氟甲基；R2為1-18個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、7-15個碳原子的芳烷基、其中烷基部分為1-6個碳原子的Het-烷基；Het為 或 R2a為1-3個碳原子的亞烷基；G為氧、硫或氮；R3、R4每一個獨立為氫、鹵素、1-3個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或含有1至3個選自氧、氮、硫的雜原子的5至7個環(huán)原子的雜環(huán)；R5為氫、1-6個碳原子的烷基、-CH(R7)R8、-C(CH2)nCO2R9、-C(CH3)2CO2R9、-CH(R7)(CH2)nCO2R9或CH(R7)C6H4CO2R9；R6為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基或-OR5；m＝1-6；n＝1-6；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基；R8為-CO2R10、-CONHR10、四唑或-PO3；R9和R10每一個獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基。
26.藥用組合物，其包括具有以下結構的式I化合物或者它們的藥學上可接受的鹽和藥用載體， 其中A為O、S或N；B為-(CH2)m-、-CH(OH)-或羰基；R1為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或三氟甲基；R2為1-18個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、7-15個碳原子的芳烷基、其中烷基部分為1-6個碳原子的Het-烷基；Het 或 R2a為1-3個碳原子的亞烷基；G為氧、硫或氮；R3、R4每一個獨立為氫、鹵素、1-3個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或含有1至3個選自氧、氮、硫的雜原子的5至7個環(huán)原子的雜環(huán)；R5為氫、1-6個碳原子的烷基、-CH(R7)R8-、-C(CH2)nCO2R9、-C(CH3)2CO2R9、-CH(R7)(CH2)nCO2R9或CH(R7)C6H4CO2R9；R6為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基或-OR5；m＝1-6；n＝1-6；R7為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基；R8為-CO2R10、-CONHR10、四唑或-PO3；R9和R10每一個獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基或7-15個碳原子的芳烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療與胰島素抗性或高血糖有關的代謝失調的結構式Ⅰ化合物或者它們的藥學上可接受的鹽,其中A為O、S或N;B為－(CH
文檔編號C07D333/56GK1308621SQ99808361
公開日2001年8月15日 申請日期1999年5月10日 優(yōu)先權日1998年5月12日
發(fā)明者M·S·馬拉馬斯, J·E·弗羅貝爾, A·J·迪特里希, 李澤南, I·古納旺 申請人:美國家用產品公司