專利名稱：格利雅化合物的立體選擇性制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的格利雅化合物的立體選擇性制備方法。本發(fā)明還涉及式Ia的聚合物固定化化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該方法在建立物質(zhì)鑒定庫(substance reference libraries)方面的應(yīng)用及式I和Ia化合物在立體選擇性化學(xué)合成方面的應(yīng)用。
格利雅化合物是有機合成中的有價值的中間體。它們是有機合成化學(xué)中最重要的化合物類型之一。它們與親電物質(zhì)反應(yīng)可以制備各種化合物。許多使用格利雅化合物的合成方法是文獻(xiàn)中已知的(見《格利雅試劑手冊》，G.S.Silverman，P.E.Rakita編，Marcel Dekker，Inc.，1996)。格利雅化合物在令人滿意的化學(xué)選擇性下具有良好的反應(yīng)性(參見Posner G.H.，Org.React.Vol.22，1975253；Lipshutz等，Org.React.Vol.41，1992135；Luh T.-Y.，Chem.Res.，Vol.24，1991257或Tamao等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.94，19724374)。
烯基格利雅化合物通常是通過使相應(yīng)的烯基鹵化物與金屬鎂或另一種鎂源反應(yīng)而制備的。另一種方法是在適宜的促進(jìn)劑存在下從被格利雅化合物碳金屬化(carbometallated)的乙炔類開始的。這一方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可見例如Houben-Weyl，Vol.XIII/2a及其所引文獻(xiàn)和《格利雅試劑手冊》，G.S.Silverman，P.E.Rakita編，Marcel Dekker，Inc.，1996或J.Organomet.Chem.1976，113107或J.Fluorine Chem.1982，20，699。
但是由這些方法制備乙烯基格利雅化合物時通常伴隨副反應(yīng)(例如消除反應(yīng))并且不適用于所有乙烯基鹵化物。因此，例如端基乙烯基鹵化物生成所要求的格利雅化合物的反應(yīng)通常是令人非常不滿意的。在所用反應(yīng)條件下，經(jīng)常可觀察到如反應(yīng)路線I所示的異構(gòu)化反應(yīng)。
反應(yīng)路線I格利雅化合物的異構(gòu)化反應(yīng) 順式鹵化物(基于鹵素和R1’)得到反式/順式異構(gòu)格利雅化合物的混合物，該混合物隨后在下一步的反應(yīng)中與親電試劑(＝E1)反應(yīng)得到所要求產(chǎn)物的反/順式混合物?；鶊F(tuán)R1’，R2’和R3’在反應(yīng)路線I中只示意性給出。
迄今為止所提供的方法的另一個缺點是它們不能制備帶有可與親電試劑反應(yīng)的其它官能團(tuán)如酯、腈或酰胺的格利雅化合物，因為這些基團(tuán)在制備格利雅化合物過程中會發(fā)生反應(yīng)。
本發(fā)明的一個目的是提供合成乙烯基格利雅化合物的方法，該化合物為那些保持起始反/順式幾何構(gòu)型的化合物提供立體選擇性路線。另一個目的是使這些化合物與親電試劑的其它立體選擇性反應(yīng)成為可能。再一個目的是提供在分子中容納許多其它官能團(tuán)的方法以能夠制備合成上及藥理學(xué)上令人感興趣的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)此目的可通過制備式I化合物的方法實現(xiàn) 所述方法包括使式II 化合物立體選擇性地與式R3MgX(III)的化合物在低于+30℃下反應(yīng)得到式I的化合物，其中在式I，II和III中的取代基和變量具有下列含義X＝鹵素如Cl或R3，R1＝取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基、芳基或雜芳基，R2＝氫、-CH2-R4，R3＝支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基，R4＝氫、取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷基、-OC3-C10-環(huán)烷基、-OC1-C4-烷基芳基、-OC1-C4-烷基雜芳基、-OCNR1R5、R6，R5＝同R1，但是獨立于R1，R6＝固體載體。
在式I和II的化合物中，R1為取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基、芳基、雜芳基或R5。
烷基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基鏈如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
式中環(huán)烷基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化的在環(huán)或環(huán)體系中含有3-7個碳原子的C3-C10-環(huán)烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。環(huán)烷基基團(tuán)在環(huán)中還可帶有雜原子如S，N和O。環(huán)烷基基團(tuán)可帶有支化或未支化烷基基團(tuán)。
C1-C4-烷基芳基的實例為取代或未取代、支化或未支化的C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷基萘基基團(tuán)，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基。
烷基雜芳基的實例為取代或未取代、支化或未支化的在環(huán)或環(huán)體系中含有一個或多個氮、硫和/或氧原子的C1-C4-烷基雜芳基基團(tuán)。
芳基基團(tuán)的實例為取代或未取代芳基如苯基、萘基或芳環(huán)或環(huán)體系中含有6-18個碳原子及最多24個另外碳原子的環(huán)體系，所述另外的碳原子可另外形成環(huán)中含有3-8個碳原子的非芳環(huán)或環(huán)體系。優(yōu)選取代或未取代的苯基或萘基。
雜芳基基團(tuán)的實例為含有一個或多個雜芳3-至7-元環(huán)(可包含一個或多個雜原子如N，O或S)的簡單或稠合芳環(huán)系。
基團(tuán)R1上的可能取代基原則上可以為除酮或醛之外的所有可能取代基，例如一個或多個取代基例如鹵素如氟、氯或溴、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芐氧基、苯基或芐基。
在式I和II中R2為氫或-CH2-R4。
在式R3MgX(III)中，R3為支化或未支化C1-C10-烷基或C3-C10-環(huán)烷基。
烷基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基鏈如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
在式III中環(huán)烷基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化的在環(huán)或環(huán)體系中含有3-7個碳原子的C3-C10-環(huán)烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
原則上在R3下提及的基團(tuán)也可帶有取代基，但是因為這些化合物難以制備并且在由格利雅化合物合成的產(chǎn)物中不存在基團(tuán)R3，從經(jīng)濟的觀點而言使用有市售或可簡單合成的未取代化合物是更明智的。
R4為氫、取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷基、-OC3-C10-環(huán)烷基、-OC1-C4-烷基芳基、-OC1-C4-烷基雜芳基、-OCNR1R5或R6＝4-羥基芐基聚苯乙烯。
-O-烷基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷基鏈。在這些-O-烷基基團(tuán)中，C1-C10-烷基鏈為例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
在基團(tuán)R4中-O-環(huán)烷基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化的在環(huán)或環(huán)體系中含有3-7個碳原子的-OC3-C10-環(huán)烷基鏈，其中在這些-OC3-C10-環(huán)烷基鏈中C3-C10-環(huán)烷基鏈為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。環(huán)烷基基團(tuán)在環(huán)中還可帶有雜原子如S，N和O。環(huán)烷基基團(tuán)可帶有支化或未支化烷基基團(tuán)。
-O-C1-C4-烷基芳基的實例為取代或未取代、支化或未支化的-O-C1-C4-烷基芳基基團(tuán)，其中C1-C4-烷基芳基鏈為例如C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷基萘基基團(tuán)，如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基。
-O-烷基雜芳基基團(tuán)的實例為取代或未取代、支化或未支化的在環(huán)或環(huán)體系中含有一個或多個氮、硫和/或氧原子的-O-C1-C4-烷基雜芳基基團(tuán)。雜芳基部分可包括同時含有一個或多個雜芳3-至7-元環(huán)的簡單或稠合芳環(huán)或環(huán)體系。
所有上述基團(tuán)均具有通過氧鍵合的取代基R4。
R4還可以為聚合物(＝固體載體)R6(關(guān)于載體的定義見下)。所用聚合物有利地為4-羥基芐基聚苯乙烯。
OCNR1R5為氨基甲酸酯，其中R1和R5彼此獨立地定義如上。
在特殊基團(tuán)R4上的可能取代基原則上為除了酮或醛以外的所有可能取代基，例如一種或多種諸如鹵素如氟、氯或溴、氰基、硝基、氨基、羥基、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、芐氧基、苯基或芐基的取代基。
本發(fā)明方法的反應(yīng)是通過使式II化合物與式R3MgX(III)化合物反應(yīng)得到式I化合物而有利地進(jìn)行的，在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如醚如四氫呋喃(＝THF)、乙醚、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚(＝MTB)中于30℃以下，優(yōu)選-100℃至+30℃，特別優(yōu)選-90℃至+30℃，非常特別優(yōu)選-80℃至+25℃進(jìn)行是有利的。在其中基團(tuán)R4通過氧原子鍵合的化合物情況下，選擇反應(yīng)溫度低于-20℃，優(yōu)選-100℃至-20℃，特別優(yōu)選-80℃至-40℃是有利的。在其中基團(tuán)R4通過碳原子鍵合的化合物情況下，選擇反應(yīng)溫度低于+30℃，優(yōu)選-40℃至+30℃，特別優(yōu)選-20℃至+30℃，非常特別優(yōu)選0℃至+30℃是有利的。原則上所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的式R3MgX化合物均可用于制備格利雅化合物；優(yōu)選使用二異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂。
在這些溫和條件下，無需與分子中存在的其它官能團(tuán)反應(yīng)所形成的式I的格利雅化合物(見上)就可發(fā)生鹵素-鎂交換。該化合物只以所要求的方式立體選擇性地與親電試劑(見表I的實施例)反應(yīng)。得到反/順式比例大于85∶15，優(yōu)選為90∶10，特別優(yōu)選為98∶2。
根據(jù)所用乙烯基鹵化物，反應(yīng)時間為1-18小時。
這一方法的一個特別優(yōu)點是聚合物鍵合的醇(＝R4＝R6＝聚合物，固體載體)也按所要求的方式進(jìn)行了鹵素-鎂交換。與游離醇一樣，這些醇也用作合成式II化合物的起始化合物。使用聚合物鍵合的醇可以制備下列式Ia的化合物 其中基團(tuán)R2為-CH2-R4，R4即R6而R6為固體載體。
式Ia的化合物可按已知的固相肽合成方法有利地鍵合到固體載體(＝R6)上?？赡艿妮d體可由許多材料組成，只要它們與所用的合成化學(xué)品相容。其中，根據(jù)所用材料，載體的尺寸、尺寸分布及形狀可在很大范圍內(nèi)變化。優(yōu)選具有有利的均勻尺寸分布的球形顆粒。
優(yōu)選的固體載體的實例為官能團(tuán)化交聯(lián)聚苯乙烯如4-羥基芐基聚苯乙烯。
化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)方法鍵合到載體或聚合物載體上，如可見例如Balkenhohl等的綜述(Angew.Chem.，Vol.108，19962436)及其所引文獻(xiàn)。在Wang樹脂的情況中，化合物可通過例如酯鍵合。合成完畢后，可使用例如三氟乙酸將其與樹脂分離。
這一過程使利用固相合成的優(yōu)點，即自動進(jìn)行反應(yīng)并通過簡單洗滌和過濾后處理反應(yīng)產(chǎn)物的能力成為可能。因此使用本發(fā)明方法可以很容易地建立物質(zhì)鑒定庫。
因此該反應(yīng)非常適于通過組合化學(xué)或HSA原理建立物質(zhì)鑒定庫(Angew.Chem.，Vol.108，19962436)，其中鹵素-鎂交換首先在與聚合物鍵合的起始材料上進(jìn)行，隨后產(chǎn)物與許多親電試劑反應(yīng)(在生產(chǎn)混合物的容器中)。
洗滌并過濾后，在適于分裂鍵合鍵的條件下將目標(biāo)產(chǎn)物與聚合物分離。
式I或Ia的新化合物(＝R4＝R6＝固體載體，優(yōu)選聚合物載體)可有利地在化學(xué)合成中用作可用于各種后繼反應(yīng)的起始原料或中間體。實例為類胡蘿卜素、維生素或活性化合物如藥物或農(nóng)作物保護(hù)產(chǎn)品的活性化合物的合成。
下列實施例在不構(gòu)成對本方法限制的情況下對本發(fā)明進(jìn)行說明。
實施例A.反式-4-(4-乙酯基(carbethoxy)芐氧基)-2-苯基-1-碘丙烯的制備將700mg(1.66mmol)反式-4-(4-乙酯基芐氧基)-2-苯基-1-碘丙烯在4ml THF中的溶液冷卻到-85℃并加入3.9ml(3.32mmol)二異丙基鎂在THF(0.85M)中的溶液。在-70℃反應(yīng)16小時后，加入0.48ml(4.65mmol)苯甲醛。3小時后，將反應(yīng)混合物水解并蒸發(fā)掉有機相。用CH2Cl2/醚95∶5 4/l對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離得到528mg(79％)醇。
表I顯示了與各種親電試劑進(jìn)行類似反應(yīng)的結(jié)果。
起始化合物(格利雅化合物)是在7-28小時內(nèi)通過碘-鎂交換制備的。反應(yīng)溶液的溫度為-78至+25℃。在這些溫度下可獲得良好的轉(zhuǎn)化率。
表I所給出的產(chǎn)率是以化學(xué)純終產(chǎn)物為基準(zhǔn)的。
表I格利雅化合物的制備及與親電試劑的反應(yīng) 表I顯示的產(chǎn)物是以每種情況下反/順式或順/反式比例大于98∶2而獲得的。
B.在聚合物載體上格利雅化合物的制備及與親電試劑的反應(yīng)將150mg用順式碘代烯丙基(iodallyl)醚官能團(tuán)化的Wang樹脂與2ml THF混合并冷卻到-40℃。滴加入1.25ml(0.9mmol)0.72M的溴化異丙基鎂在THF中的溶液，4小時后，加入0.2ml(1.88mmol)苯甲醛。保溫1小時，過濾混合物，用THF和MeOH洗滌殘余物并用4ml 95％濃度的三氟乙酸將其從聚合物中分裂出來。
過濾并蒸發(fā)得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
類似地制備表II所示物質(zhì)。游離產(chǎn)物的產(chǎn)率一般為90％或更大(見表第5欄)。
表II格利雅化合物的制備及在固體載體上與親電試劑的反應(yīng) *在從聚合物中酸裂解后發(fā)生自然環(huán)化形成二氫呋喃表I和II中親電試劑的縮寫符號具有下列含義PhCHO＝苯甲醛，TsCN＝甲苯磺酰氰化物而PhsSPh＝二苯基二硫化物。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法 所述方法包括使式II 化合物立體選擇性地與式R3MgX(III)的化合物在低于+30℃下反應(yīng)得到式I的化合物，其中在式I，II和III中的取代基和變量具有下列含義X＝鹵素如Cl或R3，R1＝取代或未取代、支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基雜芳基、芳基或雜芳基，R2＝氫、-CH2-R4，R3＝支化或未支化C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基，R4＝氫、取代或未取代、支化或未支化-OC1-C10-烷基、-OC3-C10-環(huán)烷基、-OC1-C4-烷基芳基、-OC1-C4-烷基雜芳基、-OCNR1R5、R6，R5＝同R1，但是獨立于R1，R6＝固體載體。
2.權(quán)利要求1所要求的方法，所述方法在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1或2所要求的方法，所述方法在-100℃至+30℃進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1-3任意一項所要求的方法，其中形成權(quán)利要求1所要求的式I化合物的反應(yīng)在18小時內(nèi)完成。
5.權(quán)利要求1-4任意一項所要求的方法，所述方法是經(jīng)過固體載體(＝R6)進(jìn)行的。
6.式Ia的化合物 其中變量和取代基具有與權(quán)利要求1所規(guī)定的含義而R2為-CH2-R4并且R4為R6而R6為固體載體。
7.權(quán)利要求1-5任意一項所要求的方法在建立物質(zhì)鑒定庫方面的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求7所要求的式I或式Ia的化合物在化學(xué)合成方面的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8所要求的應(yīng)用，所述應(yīng)用是用于合成類胡蘿卜素、維生素或活性化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的格利雅化合物的立體選擇性制備方法,涉及式(Ⅰa)的聚合物鍵合化合物,涉及該方法在建立物質(zhì)庫方面的應(yīng)用及式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物在立體選擇性化學(xué)合成方面的應(yīng)用。
文檔編號C07C403/00GK1308643SQ99808447
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月9日
發(fā)明者L·波伊蒙德, M·羅特蘭德爾, G·卡希茲, P·克諾徹爾 申請人:Basf公司