專利名稱：鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏闹苽浞椒ǎ?其中A為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，其特征為式Ⅱ的芳基溴化物(其中A的定義如式Ⅰ) 與仲或叔有機(jī)鋰化合物和CO2反應(yīng)。
式Ⅰ的鄰?fù)榛郊姿嵫苌锸怯袡C(jī)合成工業(yè)中重要的中間體，如用于制備精細(xì)化學(xué)品、染料和作物保護(hù)組合物。它們也是制備藥劑，尤其制備細(xì)胞Na+/H+逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體(antiporter)的抑制劑的重要中間體，所述抑制劑通過EP0699666Al或EP0758644為人所知。具體為4-氯-2-甲基苯甲酸為合成EP0699666Al中的N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０坊駿P0758644中的N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺的中間體。
從經(jīng)典的有機(jī)合成(參見有機(jī)合成方面的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart，或Beyer,Walter,Lehrbuch der organischenSynthese[有機(jī)合成手冊(cè)]，S.Hirzel Verlag,Stuttgart)中我們知道，通過重氮化、桑德邁爾反應(yīng)和隨后的腈水解，或通過鄰位金屬化和隨后的苯甲酸衍生物的烷基化可以由苯胺衍生物制備鄰-烷基化苯甲酸衍生物。由于經(jīng)濟(jì)和生態(tài)上的原因，這些多步合成序列在工業(yè)應(yīng)用上并不適用。
H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f上描述了通過相應(yīng)的芳族溴化物的鋰化反應(yīng)，和隨后的羧基化反應(yīng)來合成苯甲酸衍生物。通過鄰-溴甲苯與正丁基鋰的反應(yīng)和隨后用固體CO2進(jìn)行的羧基化反應(yīng)制備2-甲基苯甲酸，可以獲得83.8％的收率。4-氯溴苯與正丁基鋰和CO2的反應(yīng)得到4-氯苯甲酸，收率為90％。
采用如上所述的合成，不能制備式Ⅰ的鄰?fù)榛衔铮绕?-氯-2-甲基苯甲酸。在如H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f中所述的反應(yīng)條件下和采用常規(guī)的鋰化試劑正丁基鋰、正己基鋰、苯基鋰或甲基鋰，所需反應(yīng)根本不發(fā)生或只有極低的收率。
US3910947中所述的4-氯-2-甲基苯甲酸的合成進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。首先，使2-甲基-4-氯苯胺重氮化，用碘化鉀清除所述重氮鹽以合成非?；顫姷?-碘-4-氯甲苯，通過與正丁基鋰和CO2的反應(yīng)，2-碘-4-氯甲苯馬上轉(zhuǎn)化為4-氯-2-甲基苯甲酸。選擇非常活潑的芳基碘化物，而不是較便宜和較易得的溴衍生物，證明迄今都無法將芳基溴化物以令人滿意的收率轉(zhuǎn)化為所需的式Ⅰ苯甲酸衍生物。
因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種可以采用芳基溴化物制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒ā?br> 令人驚奇的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅱ的芳基溴化物可以與作為金屬化試劑的仲或叔有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，與先有技術(shù)相比收率獲得了提高或非常高。
因此，我們提供通過一種反應(yīng)來制備式Ⅰ的鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒ǎ龇磻?yīng)即使在工業(yè)規(guī)模上也容易進(jìn)行，因?yàn)樗且粋€(gè)在溫和條件下的一釜合成，并且采用比芳基碘化物便宜的式Ⅱ溴衍生物。
因此本發(fā)明提供制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒ǎ?其特征為式Ⅱ芳基溴化物與仲或叔有機(jī)鋰化合物和CO2反應(yīng)。 本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿岬姆椒?，其特征為使用選自以下的仲有機(jī)鋰化合物仲丁基鋰、異丙基鋰、仲戊基鋰、4-庚基鋰、環(huán)丙基鋰或環(huán)己基鋰或選自以下的叔有機(jī)鋰化合物叔丁基鋰、叔戊基鋰、三乙基甲基鋰、1-甲基環(huán)戊基鋰或金剛烷基鋰(adamantyllithium)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒ǎ涮卣鳛榉磻?yīng)溫度為-100℃至+50℃，并且通過加入酸沉淀出所述反應(yīng)產(chǎn)物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒?，其特征為反?yīng)在選自以下的惰性溶劑中進(jìn)行二乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒ǎ涮卣鳛閷⑹舰蚍蓟寤飳?dǎo)入惰性溶劑，加入仲或叔有機(jī)鋰化合物，將所述反應(yīng)混合物滴加至CO2飽和的溶劑中，將所述混合物再次用CO2飽和。
本發(fā)明優(yōu)選提供制備4-氯-2-甲基苯甲酸的方法，其特征為使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物和CO2反應(yīng)。
本發(fā)明尤其優(yōu)選提供制備4-氯-2-甲基苯甲酸的方法，其特征為a)使2-溴-5-氯甲苯與仲丁基鋰和CO2反應(yīng)，b)反應(yīng)在溫度為-100℃至+50℃之間下進(jìn)行，通過加入一種酸來沉淀4-氯-2-甲基苯甲酸，c)反應(yīng)在選自以下的惰性溶劑中進(jìn)行二乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物，和d)將2-溴-5-氯甲苯導(dǎo)入惰性溶劑，加入仲丁基鋰，將該反應(yīng)混合物滴加至CO2飽和的溶劑中，再次用CO2飽和所述混合物。
本發(fā)明也提供由上述方法制備的4-氯-2-甲基苯甲酸作為中間體在合成N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０分械膽?yīng)用。
本發(fā)明也提供制備N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基-磺酰苯甲酰胺的方法，其特征為在階段a)使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物，尤其優(yōu)選仲丁基鋰以及CO2反應(yīng)從而得到4-氯-2-甲基苯甲酸，在階段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸與氯磺酸、亞硫酸鈉以及甲基碘反應(yīng)從而得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?，在階段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿崤c芐胺反應(yīng)從而得到4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸，在階段d)用醇酯化4-芐氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸從而得到4-芐氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸的相應(yīng)的酯，
在階段e)還原由階段d)得到的酯從而得到相應(yīng)的4-氨基-5-甲基磺?；?2-甲基-苯甲酸酯，在階段f)將4-氨基-5-甲基磺?；?2-甲基-苯甲酸酯與二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)以得到2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸酯和在階段g)使2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿狨ヅc胍反應(yīng)從而得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０?。
在階段d)中，優(yōu)選使用含有1-6個(gè)碳原子的脂族醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇。尤其優(yōu)選使用甲醇。
本發(fā)明也提供由上述方法制備的4-氯-2-甲基苯甲酸作為中間體在合成N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?-苯甲酰胺中的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供制備N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?-苯甲酰胺的方法，其特征為在階段a)使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物，尤其優(yōu)選仲丁基鋰以及CO2反應(yīng)，從而得到4-氯-2-甲基苯甲酸，在階段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸與氯磺酸、亞硫酸鈉和甲基碘反應(yīng)從而得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?，在階段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿崤c甲基硫醇鈉反應(yīng)，隨后用氧化劑氧化從而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酸，在階段d)使2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸與亞硫酰氯反應(yīng)，從而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯，和在階段e)使2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯與氯化胍鎓(guanidinium chloride)反應(yīng)，從而得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺。
在階段c)中優(yōu)選的氧化劑為H2O2、O2或過硼酸鈉。尤其優(yōu)選使用過硼酸鈉。
所用縮寫具有以下含義
n-Bu正丁基Et 乙基Me 甲基MTB甲基叔丁基THF四氫呋喃h 小時(shí)在上面的化學(xué)式中，A為具有1-4個(gè)，優(yōu)選1、2或3個(gè)碳原子的烷基。烷基優(yōu)選甲基，也可以為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。尤其優(yōu)選甲基。
在上面的化學(xué)式中，Cl優(yōu)選在相對(duì)式Ⅰ羧基的3-、4-、5-或6-位上進(jìn)行取代，尤其優(yōu)選在4位上進(jìn)行取代。
式Ⅱ的芳基溴化物有商品供應(yīng)或可以通過眾所周知的方法如Houben-Weyl,Methoden der Organ.Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]中所述的方法來制備。
可以使用固體或氣體形式的CO2。
本發(fā)明也提供如上所述的一種方法，其特征為使用選自以下的仲有機(jī)鋰化合物仲丁基鋰、異丙基鋰、仲戊基鋰、4-庚基鋰、環(huán)丙基鋰或環(huán)己基鋰或選自以下的叔有機(jī)鋰化合物叔丁基鋰、叔戊基鋰、三乙基甲基鋰、1-甲基環(huán)戊基鋰或金剛烷基鋰。
優(yōu)選使用的仲有機(jī)鋰化合物選自仲丁基鋰、異丙基鋰、仲戊基鋰、4-庚基鋰、環(huán)丙基鋰或環(huán)己基鋰；尤其優(yōu)選使用仲丁基鋰。
上面所列的仲或叔有機(jī)鋰化合物已有商品供應(yīng)或可以通過如Houben-Weyl,Methoden der Organ.Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]中所述的已知方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明也提供如上所述的一種方法，其特征為所述反應(yīng)的溫度為-100℃至+50℃。優(yōu)選的溫度范圍為-50℃至+40℃，尤其優(yōu)選的溫度范圍為-20℃至+5℃，極其優(yōu)選的溫度范圍為-15℃至0℃。
本發(fā)明也提供如上所述的一種方法，其特征為反應(yīng)混合物經(jīng)常規(guī)后處理后，將反應(yīng)產(chǎn)物用酸進(jìn)行沉淀。常規(guī)后處理方法為將NaOH(10％)加入所述反應(yīng)混合物，分離各相，有機(jī)相用NaOH(10％)進(jìn)行洗滌，水相用惰性溶劑進(jìn)行萃取并分離。所述酸選自有機(jī)酸，優(yōu)選甲酸、乙酸或丙酸，或無機(jī)酸，優(yōu)選硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸或磷酸如正磷酸。尤其優(yōu)選使用鹽酸。
本發(fā)明也提供一種如上所述的方法，其特征為所述反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑選自二乙醚、MTB醚、THF、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。尤其優(yōu)選甲基叔丁基醚。
本發(fā)明也提供一種如上所述的方法，其特征為將式Ⅱ的芳基溴化物導(dǎo)入惰性溶劑(所述惰性溶劑選自二乙醚、MTB醚、THF、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物，尤其優(yōu)選MTB醚)，加入仲或叔有機(jī)鋰化合物，將這種反應(yīng)混合物滴加至優(yōu)選體積的CO2飽和的溶劑中，所述混合物再次用CO2進(jìn)行飽和。
根據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)使用仲或叔有機(jī)鋰化合物時(shí)，式Ⅰ的鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏氖章释ǔ?0％-90％，當(dāng)使用仲有機(jī)鋰時(shí)為50％-90％，具體為使用仲丁基鋰時(shí)為70％-90％?？梢允∪シ彪s的提純步驟，如反復(fù)的重結(jié)晶。上文和下文的溫度均以℃表示。如在55℃干燥所述晶體后測量含量。
本發(fā)明也提供由上述方法制備的4-氯-2-甲基苯甲酸作為中間體在合成N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(EP0699666A1)中的應(yīng)用。以中間體4-氯-2-甲基苯甲酸為原料，N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０返暮铣尚蛄械钠渌虚g體為2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?、2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯和2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞?。
因此，本發(fā)明也提供制備N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０返姆椒ǎ涮卣鳛樵诒景l(fā)明的第一階段a)中，使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物(尤其優(yōu)選仲丁基鋰)和CO2反應(yīng)從而得到第一種中間體4-氯-2-甲基苯甲酸，在階段b)通過4-氯-2-甲基苯甲酸與氯磺酸、亞硫酸鈉和甲基碘的反應(yīng)導(dǎo)入甲基磺?；鶑亩玫较鄳?yīng)的中間體2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸，在階段c)通過2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸與芐胺的反應(yīng)，將氯取代基轉(zhuǎn)化為芐氨基，從而得到相應(yīng)的中間體4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸，在階段d)將階段c)的游離酸用醇(尤其甲醇)進(jìn)行酯化，得到相應(yīng)的中間體4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸酯，在階段e)通過還原脫除芐基保護(hù)基從而得到相應(yīng)的中間體4-氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸酯，在階段f)通過4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸酯與二甲氧基四氫呋喃的反應(yīng)導(dǎo)入吡咯基，并因此得到中間體2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿狨ィ詈笕鏓P0699666(P8的第19行至P10的第1行)所述，在階段g)通過2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯與胍的反應(yīng)，導(dǎo)入胍基并得到終產(chǎn)物N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０?。
本發(fā)明也提供由上述方法制備的4-氯-2-甲基苯甲酸作為中間體在合成N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺(EP0758644A1)中的應(yīng)用。以中間體4-氯-2-甲基苯甲酸為原料，在N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺的合成序列中的其它中間體為2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?、2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酸和2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯。
因此，本發(fā)明也提供制備N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺的方法，其特征為在根據(jù)本發(fā)明的第一階段a)中，使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物(尤其優(yōu)選仲丁基鋰)和CO2反應(yīng)從而得到第一種中間體4-氯-2-甲基苯甲酸，在階段b)通過4-氯-2-甲基苯甲酸與氯磺酸、亞硫酸鈉和甲基碘的反應(yīng)，導(dǎo)入甲基磺酰基，從而得到相應(yīng)的中間體2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?，在階段c)通過2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸與甲基硫醇鈉的反應(yīng)，隨后用氧化劑(具體為過硼酸鈉)氧化硫醚，將氯取代基轉(zhuǎn)化為另一個(gè)甲基磺?；?，從而得到相應(yīng)的中間體2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，在階段d)使用亞硫酰氯，將階段c)的游離酸轉(zhuǎn)化為?；戎虚g體2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯，和在階段e)最后，如EP0758644(P9的10-20行)所述，通過2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯與氯化胍鎓的反應(yīng)，導(dǎo)入胍基并得到終產(chǎn)物N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺。
在以下的實(shí)施例和上面的敘述中，溫度以℃計(jì)。PH對(duì)應(yīng)H+離子濃度以10為底的對(duì)數(shù)。
表Ⅰ
實(shí)施例3作為比較，如H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f中所述，在沸騰的二乙醚中，使2-溴-5-氯甲苯與正丁基鋰反應(yīng)。4-氯-2-甲基苯甲酸的收率為20％。
4-氯-2-甲基苯甲酸的收率為90％。
b)在15℃的冰冷卻下，將722g的4-氯-2-甲基苯甲酸溶于2.4 l的氯磺酸中。在溶液加熱至110-115℃后，將其滴加至冰水(20 l)中，隨后進(jìn)行攪拌。從母液中分離出沉淀物，干燥并隨后加入1333g亞硫酸鈉的3 l水的懸浮液中。同時(shí)，通過加入氫氧化鈉溶液使pH保持為9。在室溫下攪拌所述懸浮液4小時(shí)后，使用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1。從母液分離出沉淀物并將其懸浮至3 l甲醇和2 l水中。將1.3 l甲基碘加入該懸浮液，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9，并加熱所述混合物至40℃。餾出甲醇和過量的甲基碘后，用水稀釋所述混合物，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。餾出一些乙酸乙酯，將剩余的溶液的pH調(diào)節(jié)至1，將隨后形成的固體物從母液中分離出來并進(jìn)行干燥。
這樣得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?，其收率為67％。
c)在160℃下攪拌684g 2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿岷?84g芐胺的4 l的N-甲基吡咯烷溶液8小時(shí)。隨后將所述溶液倒入水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至1。將生成的沉淀物濾掉，并干燥過夜。這樣得到4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸，其收率為87％。
d)將767g 4-芐氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基苯甲酸在12 l甲醇中的懸浮液加熱至回流。同時(shí)導(dǎo)入HCl氣體。當(dāng)完成所述反應(yīng)時(shí)，將澄清溶液倒入冰上，將形成的沉淀物濾掉并進(jìn)行干燥。
這樣得到4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯，其收率為96％。
e)將68g的Pd-C(5％)加入683g 4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯在6.8 l甲醇的溶液中，并導(dǎo)入48.4 l的氫氣。4小時(shí)后，用5 l二氯甲烷稀釋所述混合物，將催化劑濾掉并餾出溶劑。將形成的沉淀物從濃縮的母液濾掉并進(jìn)行干燥。
這樣得到4-氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯，其收率為98％。
f)將260ml的二甲氧基四氫呋喃和23.8g 4-氯吡啶氯化物加入385.9g 4-氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯的6 l的1,4-二噁烷溶液中?；亓魉鋈芤褐敝镣瓿伤龇磻?yīng)，并餾出溶劑。殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行提取，并用水洗滌，用Na2SO4干燥。隨后在回流下用15g活性炭對(duì)所述混合物進(jìn)行脫色，濾掉活性炭并餾出乙酸乙酯。在甲醇中對(duì)生成的殘余物進(jìn)行重結(jié)晶。
這樣得到2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞?，其收率為89％。
g)在50℃下，攪拌694g胍和310g 2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿峒柞サ? l甲醇溶液3小時(shí)。隨后將水加入所述反應(yīng)混合物中，將最后形成的粗產(chǎn)物濾掉并在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶。這樣得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊柞０罚涫章蕿?6％。
4-氯-2-甲基苯甲酸的收率為90％。
b)在用冰冷的15℃下，將722g4-氯-2-甲基苯甲酸溶于2.4 l氯磺酸中。在將所述溶液加熱至110-115℃后，將其滴加至冰水中(20ml)，隨后進(jìn)行攪拌。將沉淀物從母液中分離出來，干燥，隨后加入1333g亞硫酸鈉的3 l水的懸浮液中。同時(shí)，通過加入氫氧化鈉溶液，維持pH為9。在室溫下攪拌所述懸浮液4小時(shí)后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1。將沉淀物從母液中分離出來并懸浮至3 l甲醇和2 l水中。將1.3l甲基碘加入該懸浮液中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9，并將該混合物加熱至40℃。在餾出甲醇和過量的甲基碘后，所述混合物用水進(jìn)行稀釋，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。餾出一些乙酸乙酯，調(diào)節(jié)剩余溶液的pH至1，將隨后形成的固體從母液中分離出來并干燥。
這樣得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿幔涫章蕿?7％。
c)將360g甲基硫醇鈉加入600g 2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸的41的DMF溶液中，在130℃下攪拌所述混合物直至反應(yīng)完成。隨后將所述混合物加入冰水中并用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1。濾掉形成的沉淀物并干燥從而得到5-甲基磺?；?2-甲基-4-甲基sulfanyl苯甲酸，其收率為86％。
隨后將73g 5-甲基磺?；?2-甲基-4-甲基sulfanyl苯甲酸溶于1 l冰乙酸中，加入180g過硼酸鈉。在65℃的內(nèi)部溫度下加熱所述反應(yīng)混合物1小時(shí)。餾出大多數(shù)冰乙酸，用乙酸乙酸弄碎剩余物。濾掉形成的沉淀物，用乙酸乙酯和二乙醚的1∶1的混合物洗滌幾次。為除去硼酸，在1n鹽酸中攪拌沉淀物，隨后濾掉沉淀物并進(jìn)行干燥，這樣得到2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酸，其收率為50％。
d)將400ml亞硫酰氯加入41g 2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，回流所述混合物直至所述反應(yīng)完成。餾出過量的亞硫酰氯，并用甲苯共蒸餾幾次。這樣得到收率為98％的2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯。
e)將128.4 g氯化胍鎓加入38.5g鈉的1.3 l的甲醇溶液中，并在室溫下攪拌所述混合物30分鐘并過濾。除去溶劑后，用甲苯洗滌所述混合物，殘余物用1.3 l乙二醇-甲基醚進(jìn)行提取并加入42.8g 2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯的1.7 l乙二醇-甲基醚溶液中。在室溫下攪拌所述混合物2小時(shí)并用冰水稀釋，加入1n鹽酸。所述混合物隨后用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，并調(diào)節(jié)pH至9。進(jìn)行常規(guī)的后處理并除去溶劑，在二乙醚中進(jìn)行重結(jié)晶后，所得N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺的收率為44％。
權(quán)利要求
1．制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒ǎ?其中A為含有1至4個(gè)碳原子的烷基，其特征在于式Ⅱ的芳基溴化物 其中A的定義如式Ⅰ，與仲或叔有機(jī)鋰化合物和CO2反應(yīng)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所用的仲有機(jī)鋰化合物選自仲丁基鋰、異丙基鋰、仲戊基鋰、4-庚基鋰、環(huán)丙基鋰或環(huán)己基鋰或叔有機(jī)鋰化合物選自叔丁基鋰、叔戊基鋰、三乙基甲基鋰、1-甲基環(huán)戊基鋰或金剛烷基鋰。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于制備4-氯-2-甲基苯甲酸的方法，其特征在于使用2-溴-5-氯甲苯。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度在-100℃至+50℃之間，并且反應(yīng)產(chǎn)物通過加入酸進(jìn)行沉淀。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其特征在于所述反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑選自二乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其特征在于將式Ⅱ芳基溴化物導(dǎo)入惰性溶劑中，加入仲或叔有機(jī)鋰化合物，將該反應(yīng)混合物滴加至CO2飽和的溶劑中，所述混合物再次用CO2進(jìn)行飽和處理。
7．通過權(quán)利要求3的方法制備的4-氯-2-甲基苯甲酸在合成N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺中的應(yīng)用。
8．制備N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺的方法，其特征在于在階段a)使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物，尤其優(yōu)選仲丁基鋰以及CO2反應(yīng)以得到4-氯-2-甲基苯甲酸，在階段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸與氯代磺酸、亞硫酸鈉以及甲基碘反應(yīng)以得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿?，在階段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿崤c芐胺反應(yīng)以得到4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸，在階段d)用醇酯化4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸以得到4-芐氨基-5-甲基磺?；?2-甲基苯甲酸的相應(yīng)的酯，在階段e)還原由階段d)得到的酯從而得到相應(yīng)的4-氨基-5-甲基磺酰基-2-甲基-苯甲酸酯，在階段f)將4-氨基-5-甲基磺?；?2-甲基-苯甲酸酯與二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)以得到2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿狨?，和在階段g)使2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺?；郊姿狨ヅc胍反應(yīng)從而得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基-磺酰基苯甲酰胺。
9．由如上所述的方法制備的4-氯-2-甲基苯甲酸作為中間體在合成N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺中的應(yīng)用。
10．制備N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸胺的方法，其特征在于在階段a)使2-溴-5-氯甲苯與仲或叔有機(jī)鋰化合物，尤其優(yōu)選仲丁基鋰以及CO2反應(yīng)，從而得到4-氯-2-甲基苯甲酸，在階段b)使4-氯-2-甲基苯甲酸與氯磺酸、亞硫酸鈉以及甲基碘反應(yīng)從而得到2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿幔陔A段c)使2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿崤c甲基硫醇鈉反應(yīng)，隨后用氧化劑氧化從而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸，在階段d)使2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酸與亞硫酰氯反應(yīng)從而得到2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯，和在階段e)使2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰氯與氯化胍鎓(guanidinium chloride)反應(yīng)以得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺?；?苯甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ鄰?fù)榛郊姿嵫苌锏姆椒?其特征為式Ⅱ的芳基溴化物與仲或叔有機(jī)鋰化合物和CO
文檔編號(hào)C07D207/327GK1310700SQ99809008
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月23日
發(fā)明者E·巴特曼, I·斯坦 申請(qǐng)人:默克專利股份公司