專利名稱：異羥肟酸衍生物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽。更詳細的說，涉及作為腫瘤細胞壞死因子(TNFα:tumor necrosis factorα)的生成抑制劑有用的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽。另外，本發(fā)明還涉及對于上述異羥肟酸衍生物的合成有用的新型中間體化合物。
背景技術(shù)：
已知TNFα是在炎癥時與生物體防御和免疫機構(gòu)活化有廣泛聯(lián)系的細胞因子，另一方面其持續(xù)、過剩的產(chǎn)生是引起以多器官功能衰竭(MOF:multiple organ failure)為代表的伴有器官障礙的各種疾病的主要原因也是已知的。
MOF可以理解為在大的侵害(大手術(shù)后、重度外傷后、燙傷、急性胰腺炎、重度感染等)過程中，肺、心、腎、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液凝固系統(tǒng)等多個重要器官同時或連續(xù)出現(xiàn)的功能衰竭。MOF是與功能衰竭器官數(shù)成比例，愈后效果不好，死亡率極高的疾病，而且是治療方法尚未確定的疑難疾病的代表例。
近年，有報告指出將膜結(jié)合型TNFα處理成游離型TNFα的酶，即基質(zhì)金屬蛋白分解酶(MMP:mattix metalloproteinase)的抑制劑可以特異性地抑制內(nèi)毒素(LPS:lipopolysaccharide)刺激引起的游離型TNFα的分泌，顯示救生功效(例如，McGeehan，G.M.等，Nature370:p.558-561(1994))。
鑒于上述發(fā)現(xiàn)，對于使用迄今為止正在逐步進行研究的異羥肟酸衍生物作為MMP抑制劑，通過抑制TNFα的生成來預(yù)防或治療以伴隨游離型TNFα增加的MOF為主的各種疑難疾病的藥物，正在進行各種研究(例如，WO94/10990等)，但是，尚未出現(xiàn)能夠令人滿意的預(yù)防或治療藥。
發(fā)明公開本發(fā)明以上述背景技術(shù)為基礎(chǔ)，其目的在于提供作為TNFα生成抑制劑有用的新型異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽。
另外，本發(fā)明的另一目的在于提供對于該化合物的合成有用的新型中間體化合物。
另外，本發(fā)明的其它目的在于提供作為藥物有用的新型TNFα生成抑制劑。
因而，本發(fā)明涉及下述(1)～(11)。
(1)式(Ⅰ)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽。 〔式中X表示氫或羥基保護基，R1表示氫、烷基、芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、烯基或-(CH2)l-A〔l為1～4中任意的整數(shù)，A表示(a)通過N原子結(jié)合，(b)也可以在與該結(jié)合N原子不相鄰的位置上，進一步含有選自N、O和S中至少1種原子作為雜原子，(c)與該結(jié)合N原子相鄰的一個或兩個C原子被氧代，以及(d)苯并稠合的、或1個以上其它C原子被低級烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低級烷基或苯基取代的5或6元N-雜環(huán)〕，R2表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基，R3表示氫、烷基或下式表示的基團 〔式中，Q1表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲?；?、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，n和q可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R16可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基或磺基，R17表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基團 〔式中，Q2表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，R18表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲?；?、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕。
但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3為上述式(A)以外的基團時，Y表示式(B)所示基團。 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)。
上述芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、芳基、雜芳基和雜芳烷基也可以具有取代基?！?2)如上述(1)所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，(ⅰ)R3為式(A)表示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3為烷基或下式表示的基團 (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫)，而且Y為式(B)表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基))。
(3)如上述(2)所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，式(A)中的R13表示胍基、羥基磺酰氧基或下式表示的基團 (式中，各符號的含義與上述(2)相同)。
(4)如上述(2)所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，選自下述化合物5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸(hexanohydroxamic acid)二鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、
3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-萘基甲基)己異羥肟酸鈉、2(R或S)-苯甲基-3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔2-(4-氨基苯基)-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、5-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、
3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羥甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸、2(R或S),5-二甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；寒惲u肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-丙烯基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鈉、
3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕〕丙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鈉，和3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羥甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸。
(5)如上述(1)或(2)所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，其中R1為苯二酰亞氨基甲基。
(6)如上述(1)或(2)所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，其中R2為異丁基。
(7)如上述(1)或(2)所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，其中R3為可以被選自胍基、羥基磺酰氧基、磺基、以下基團中的取代基取代的苯甲基， (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基)。
(8)式(Ⅱ)表示的化合物(以下稱為中間體化合物(Ⅱ))。 〔式中，R11表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基， 表示單鍵或雙鍵， 為單鍵時，R12表示氫、烷基、芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、烯基、-(CH2)l-A〔1為1～4中任意的整數(shù)，A表示(a)通過N原子結(jié)合，(b)也可以在與該結(jié)合N原子不相鄰的位置上含有選自N、O和S中至少1種原子作為雜原子，(c)與該結(jié)合N原子相鄰的一個或兩個C原子被氧代，以及(d)苯并縮合的、或1個以上其它C原子被低級烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低級烷基或苯基取代的5或6元N-雜環(huán)〕或-COOR23(R23表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基)，或者，當 為雙鍵時，R12表示CH2，R2表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基，R3表示氫、烷基或下式表示的基團 〔式中，Q1表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲?；?、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲?；?、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，n和q可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基或磺基，R17表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基團 〔式中，Q2表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，R18表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲?；㈦一?、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕。
但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3為上述式(A)以外的基團時，Y表示式(B)表示的基團， (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)。
上述芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、芳基、雜芳基和雜芳烷基也可以具有取代基。〕(9)如上述(8)所述的化合物，(ⅰ)R3為式(A)表示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3為烷基或下式表示的基團 (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫)，而且Y為式(B)表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基))。
(10)含有上述(1)～(7)中任意一項記載的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。
(11)如上述(10)所述的藥物組合物，是TNFα生成抑制劑。
以下說明本說明書中使用的符號。
R1、R2、R3、R11、R12、R14、R15、R19、R20和R23中的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～10的直鏈或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正辛基、正癸基等。
R1、R2、R11、R12、R14、R15、R19、R20和R23中的芳烷基，其烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈狀烷基，其芳基部分優(yōu)選如苯基、萘基、或具有8～10個環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)基團，其中至少1個環(huán)為芳香環(huán)(例如茚基等)。具體的例子有苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。
R1和R12中的雜芳硫基烷基，其烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基，其雜芳基部分優(yōu)選如具有碳原子和1～4個雜原子(氧、硫或氮)的5～6元環(huán)基，或由它們衍生得到的具有8～10個環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)雜芳基，特別是與苯環(huán)稠合的苯并衍生物，或?qū)啽┗?、三亞甲基、四亞甲基與之縮合形成物質(zhì)，及其穩(wěn)定的N-氧化物等。雜芳基部分例如吡咯基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,5-噁噻嗪基、1,2,6-噁噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噁嗪基等。
作為雜芳硫基烷基，具體例如2-吡咯基硫甲基、2-吡啶基硫甲基、3-吡啶基硫甲基、4-吡啶基硫甲基、2-噻吩基硫甲基等。
R1和R12中的芳硫基烷基，其烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個直鏈或支鏈狀烷基，其芳基部分與上述的芳烷基中的芳基部分相同。具體例如苯硫基甲基、1-萘硫基甲基、2-萘硫基甲基等。
R1和R12中的烷硫基烷基，其烷硫基部分的烷基部分與上述烷基相同，殘留的烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基。具體例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、異丙硫基甲基、正丁硫基甲基、異丁硫基甲基、仲丁硫基甲基、叔丁硫基甲基等。
R1和R12中的芳烷硫基烷基，其芳烷基部分與上述芳基烷基部分相同。殘留的烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基。具體例如苯甲硫基甲基、苯乙硫基甲基等。
R1和R12中的苯二酰亞氨基烷基的烷基部分，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基。具體例如苯二酰亞氨基甲基、2-苯二酰亞氨基乙基等。
R1和R12中的烯基優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6個，例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、5-己烯基等。
R2、R11、R14、R15、R19、R20、R21和R23中的芳基與上述芳基烷基中的芳基部分相同，優(yōu)選苯基。
R1和R12中的-(CH2)1-A的A為通過N原子結(jié)合的N-雜環(huán)，例如下述基團。 〔式中，R8和R9分別表示氫或連成一體表示另一個鍵，形成雙鍵，R10表示氫、低級烷基或苯基，X’表示-CO-、-CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(低級烷基)2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，以及Y’表示-O-、-NH-或-N(低級烷基)-〕其中，低級烷基指碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。
該N-雜環(huán)具體例如2-氧代-1-吡咯烷基、1-氧代異二氫吲哚-2-基、2-氧代二氫吲哚-1-基、2,5-二氧代-1-吡咯烷基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、2,5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基、3,5-二氧代-2-甲基-1,2,4-噁二唑烷-4-基、3-甲基-2,4,5-三氧代-1-咪唑烷基、2,5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基和2,6-二氧代哌啶基等。優(yōu)選式(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅶ)和(ⅷ)的環(huán)，例如1-氧代異二氫吲哚-2-基、2-氧代二氫吲哚-1-基、1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、2,5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基或2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基，更優(yōu)選式(ⅱ)和(ⅲ)的環(huán)，例如1,2-二甲基-3,5-二氧代-1,2,4-三唑烷-4-基、2,5-二氧代-3-甲基-1-咪唑烷基或2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基。
R2、R11、R14、R15、R19、R20和R23中的雜芳烷基，其烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基，其雜芳基部分與上述雜芳硫基烷基的雜芳基部分相同。例如，2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。
R2中的環(huán)烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為3～7個，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
對于R2中的環(huán)烷基烷基，其烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基，其環(huán)烷基部分與上述環(huán)烷基相同。具體例如環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、3-環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
Q1和Q2中的芳香族烴環(huán)，如苯環(huán)、萘環(huán)或具有8～10個環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)式烴環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)(例如茚等)。優(yōu)選苯環(huán)。
Q1和Q2中的芳香族雜環(huán)如具有碳原子和1～4個雜原子(氧、硫或氮)的5～6元環(huán)，或由它們衍生得到的具有8～10個環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)式芳香族雜環(huán)，特別是與苯環(huán)稠合的苯并衍生物。芳香族雜環(huán)例如吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、咪唑、噻唑、異噻唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,5-噁噻嗪、1,2,6-噁噻嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、異苯并噻吩、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、異吲哚、吲哚、吲唑、異喹啉、喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁嗪等。優(yōu)選吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。
R16和R21中的雜芳基，與上述雜芳硫基烷基的雜芳基部分相同，優(yōu)選吡啶基。
上述芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、芳基、雜芳基和雜芳烷基也可以被選自下述的1個以上取代基取代，例如鹵素(氟、氯、溴、碘)、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基(但是不取代芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基的烷基部分)、烷氧基、烷硫基、甲?；?、酰氧基、氧代基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa〔Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基〕表示的基團、氨基甲?；?、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基等。
其中，低級烷基、芳烷基和芳基與上述相同。烷氧基優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。烷硫基中的烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等。酰氧基優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6個的直鏈或支鏈的烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。芳烷氧基烷基中的芳烷基部分與上述芳烷基相同，剩余的烷基部分優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6個的直鏈或支鏈烷基。例如苯甲氧基甲基、苯乙氧基甲基等。低級烷基氨基和二低級烷基氨基中的低級烷基部分為碳原子數(shù)是1～6個的直鏈或支鏈烷基。低級烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。二低級烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基等。
R13和R18中的鹵素、低級烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、芳烷基、-COORa(Ra與上述含義相同)和芳烷氧烷基與上述含義相同。
R14和R15與相鄰的氮原子連在一起形成的可以被取代的雜環(huán)，以及R19和R20與相鄰的氮原子連在一起形成的可以被取代的雜環(huán)，是具有碳原子和至少1個氮原子，在環(huán)內(nèi)也可以含有選自氮、氧和硫的至少一種原子作為另外的雜原子，構(gòu)成環(huán)的碳原子也可以被氧代的4～7元環(huán)基，而且也可以利用構(gòu)成這些雜環(huán)的相鄰的2個碳原子與苯環(huán)等芳環(huán)稠合。例如氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧代硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、2-氧代-1-喹唑啉基等。
另外，該雜環(huán)如1-哌嗪基在環(huán)內(nèi)還含有其它氮原子作為雜原子時，該氮原子上也可以被低級烷基(與上述相同)、芳烷基(與上述相同)、雜芳烷基(與上述相同)、芳基(與上述相同)、雜芳基(與上述相同)、-COORa(Ra與上述相同)表示的基團或酰基取代。這里，?；?CORa表示，Ra與上述相同。
可以被取代的雜環(huán)的優(yōu)選例可以舉出1-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基以及4位氮原子可以被低級烷基取代的1-哌嗪基。
在本發(fā)明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，優(yōu)選的方式如下所述。
(ⅰ)R3表示式(A)所示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或下式表示的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3為上述式(A)以外的基團時，Y表示式(B)所示基團， (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)。
本發(fā)明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，更優(yōu)選的方式如下所述。
(ⅰ)R3表示式(A)所示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或下式表示的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3為烷基或下式表示的基團 (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫)，而且Y為式(B)表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基))。
本發(fā)明的式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，特別優(yōu)選的方式如下所述。
(a)R3表示下式所示基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示1,R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或下式表示的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示1或2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫或烷基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)取代的苯基。
(b)R3表示下式所示基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示1,R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或下式表示的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示1,R14和R15可以相同或不同，分別表示氫或烷基))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)取代的苯基。
(c)R3為烷基或苯甲基，而且Y為下式表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫或烷基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示苯基或吡啶基)(d)R3為烷基或苯甲基，而且Y為下式表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1,R19和R20可以相同或不同，分別表示氫或烷基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成選自1-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和4位氮原子可以被低級烷基取代的1-哌嗪基中的雜環(huán)，R21表示苯基或吡啶基)(e)R3為烷基或苯甲基，而且Y為下式表示的基團 (式中，Q2表示呋喃環(huán)，R18表示苯基烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫或烷基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基))。
(f)R3為烷基或苯甲基，而且Y為下式表示的基團 (式中，Q2表示呋喃環(huán)，R18表示苯甲氧基甲基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0或1中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫或烷基，R22表示羥基))。
本發(fā)明中其它優(yōu)選的方式例如下述物質(zhì)。
作為R3的下式所示基團的優(yōu)選例， 例如下述基團，其中Q1為苯環(huán)，R13為氫、胍基、羥基磺酰氧基或下式表示的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示烷基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán))。
作為更優(yōu)選的例子，例如Q1為苯環(huán)，R13為氫的基團。
作為Y的下式所示基團的優(yōu)選例， 例如下述基團，其中Q2為苯環(huán)或選自吡咯、呋喃、噻吩、噻唑和吡啶的芳香族雜環(huán)，R18表示氫或選自下式的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基或雜芳基，R22表示羥基)。
作為更優(yōu)選的例子，例如下述基團，其中Q2為苯環(huán)或選自吡咯、呋喃、噻吩、噻唑和吡啶的芳香族雜環(huán)，R18為氫或下式表示的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán))。
X中的羥基保護基例如芳烷基(與上述相同)、芳基(與上述相同)、雜芳基(與上述相同)、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、2-四氫吡喃基、對甲氧基苯甲基、叔丁基等。該芳烷基、芳基和雜芳基也可以具有上述列舉的1個以上的取代基。羥基的保護基優(yōu)選甲硅烷基、2-四氫吡喃基、苯甲基等。
由于式(Ⅰ)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽有時會具有手性碳，因而可以作為光學(xué)活性體或外消旋體存在，該外消旋體可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法拆分成各光學(xué)活性體。另外，異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽還進一步具有其它手性碳時，該化合物可以作為非對映異構(gòu)體混合物或單一的非對映異構(gòu)體存在，它們也可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法各自分離。
另外，異羥肟酸或其可藥用鹽可以顯示多晶型(polymorphism)，而且可以作為一個以上的互變異構(gòu)體存在，還可以作為溶劑合物(例如丙酮溶劑合物、水合物等)存在。
因此，本發(fā)明包括如上所述的任何一種立體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型體、互變異構(gòu)體、溶劑合物及其任意的混合物。光學(xué)活性體、外消旋體和非對映異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
異羥肟酸衍生物的可藥用鹽例如堿金屬鹽(如與鋰、鈉、鉀等形成的鹽)、堿土金屬鹽(如與鈣、鎂等形成的鹽)、鋁鹽、銨鹽、與有機堿形成的鹽(如與三乙胺、嗎啉、哌啶、三乙醇胺等形成的鹽)等。
另外，其它可藥用鹽例如無機酸加成鹽(如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等形成的鹽)、有機酸加成鹽(如與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、草酸、枸櫞酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、杏仁酸、蘋果酸等形成的鹽)、與氨基酸形成的鹽(如與谷氨酸、天冬氨酸、組氨酸、賴氨酸、精氨酸等形成的鹽)等。而且，為了結(jié)晶也可以使用草酸形成鹽。
式(Ⅰ)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽的優(yōu)選方式例如式(Ⅰ)中R1為苯二酰亞氨基甲基的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽、式(Ⅰ)中R2為異丁基的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽、式(Ⅰ)中R3為可以被選自胍基、羥基磺酰氧基、磺基、下式所示基團的取代基取代的苯甲基的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽等。 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基)具體的說，包括這些優(yōu)選方式在內(nèi)，在后述的實施例中，可以舉出實施例1～11、12、18、23、25、27、33、35、37、39、40、44、84、88、91、112、115、117、120、147、152、155、191、194和245的化合物是優(yōu)選化合物。
本發(fā)明的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽的制備方法如下所述。方案1 〔式中，R11’與R11含義相同(其中氫除外)，R12’與R1含義相同，R1、R2、R3、X和Y與上述含義相同〕如上述方案1所示，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽基本上可以通過以羧酸(Ⅲ)作為原料，使用氨基衍生物(Ⅳ)，按照肽合成中的C末端活化法〔例如，參照肽合成的基礎(chǔ)與試驗(丸善書店，泉屋等，p91)〕制成中間體化合物(Ⅱ’)，轉(zhuǎn)變成琥珀酸衍生物(Ⅱ”)，與羥胺XONH2(X與上述含義相同)反應(yīng)制備。另外，作為原料的羧酸(Ⅲ)是文獻(特表平6-506445號公報、特開平4-352757號公報、特開平7-157470號公報、特表平4-502008號公報、特開平6-65196號公報、WO96/33968號說明書、WO94/21625號說明書等)記載的化合物，或是基于這些文獻按照慣用方法可以制備的物質(zhì)。
另外，氨基衍生物(Ⅳ)可以按照后述說明的方法制備。
以下，對各步驟逐一進行說明。步驟1步驟1是通過使羧酸(Ⅲ)與氨基衍生物(Ⅳ)反應(yīng)制備中間體化合物(Ⅱ’)的步驟。其代表性的方法如下所示。步驟1-1)使用混合酸酐的方法中間體化合物(Ⅱ’)可以通過在三乙胺或N-甲基嗎啉等胺堿存在下，使羧酸(Ⅲ)與氯碳酸異丁基酯反應(yīng)后，與氨基衍生物(Ⅳ)反應(yīng)得到。溶劑可以使用四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非質(zhì)子性溶劑，在-15℃～室溫下進行。步驟1-2)使用酰氯化物的方法首先通過使羧酸(Ⅲ)與草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)制備酰氯化物。溶劑使用二氯甲烷或苯、甲苯等烴類溶劑，在-15℃～室溫或加熱條件下進行。中間體化合物(Ⅱ’)可以通過使得到的酰氯化物在三乙胺或吡啶等胺堿存在下與氨基衍生物(Ⅳ)反應(yīng)得到。溶劑使用THF、乙酸乙酯、DMF、二氯甲烷、苯、甲苯等非質(zhì)子性溶劑，在-15℃～室溫或加熱條件下進行。步驟1-3)采用DCC-HOBt法(偶合法)的方法中間體化合物 (Ⅱ’)可以通過在三乙胺或N-甲基嗎啉等胺堿存在下，使羧酸(Ⅲ)、氨基衍生物(Ⅳ)以及1-羥基苯并三唑(HOBt)與1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓(BOP試劑)等縮合劑在室溫以下的溫度下進行反應(yīng)得到。溶劑使用THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、吡啶等非質(zhì)子性溶劑。步驟1-4)采用活性酯法的方法首先通過使羧酸(Ⅲ)和五氟苯酚等苯酚衍生物或N-羥基琥珀酰亞胺與DCC等縮合劑反應(yīng)制備活性酯。必要時可以使用胺堿，所使用的胺堿例如三乙胺或N-甲基嗎啉等。溶劑使用THF、DMF、二氯甲烷等非質(zhì)子性溶劑，在室溫以下的溫度下進行。中間體化合物(Ⅱ’)可以通過使得到的活性酯與氨基衍生物(Ⅳ)反應(yīng)得到。必要時可以使用胺堿，所使用的胺堿例如三乙胺或N-甲基嗎啉等。溶劑使用THF、DMF、二氯甲烷等非質(zhì)子性溶劑，在室溫以下的溫度下進行。步驟2步驟2是由中間體化合物(Ⅱ’)轉(zhuǎn)變成琥珀酸衍生物(Ⅱ”)的步驟。例如，R11’為叔丁基等可以用酸除去的物質(zhì)時，通過使中間體化合物(Ⅱ’)與氯化氫水溶液或三氟醋酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成琥珀酸衍生物(Ⅱ”)。溶劑可以使用1,4-二氧六環(huán)等醚類溶劑或二氯甲烷等，可以在室溫以下的溫度下進行。步驟3步驟3是使琥珀酸衍生物(Ⅱ”)與被甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、叔丁基、苯甲基、2-四氫吡喃基(Chem.Phar.Bull.Jpn.23,167,1975)等保護的或未保護的羥胺XONH2(X與上述含義相同)反應(yīng)的步驟。反應(yīng)條件可以采用步驟1中的條件。使用被保護的羥胺時，反應(yīng)后，在與針對羥基上該保護基的通常的脫保護條件相同的脫保護條件下，除去羥胺的該保護基。
中間體化合物(Ⅱ’)也可以按照下述方案2所示的方法制備。方案2 〔式中，R2、R3、R11’、R12’和Y與上述含義相同〕步驟4
步驟4是通過使羧酸(Ⅲ)與氨基衍生物(Ⅴ)反應(yīng)制備化合物(Ⅵ)的步驟。該步驟可以采用與步驟1相同的方法進行。
氨基衍生物(Ⅴ)例如可以按照后面說明的方法制備。步驟5步驟5是將化合物(Ⅵ)氧化制備中間體化合物(Ⅱ’)的步驟。氧化方法優(yōu)選例如Moffatt氧化、Swern氧化、使用Dess-Martinperiodinane的氧化、科林氧化、使用二氧化錳的氧化等。使用的惰性溶劑優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類溶劑。反應(yīng)溫度根據(jù)使用的原料、氧化方法等不同，通常為-78～50℃。反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料、氧化方法等不同，通常為30分鐘～24小時。
引入所需的取代基R1時，如果使用具有該取代基的羧酸(Ⅲ)，可以按照上述方案1或方案2所示的方法進行，不需要特別的步驟，但是其它的也可以按照下述方案3所示的方法進行。方案3 〔式中，R1’為雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基或芳烷硫基烷基，R23’與R23含義相同(其中氫除外)，R2、R3、R11’和Y與上述含義相同〕步驟6步驟6是使用羧酸(Ⅶ)作為原料按照與上述方案1的步驟1相同的方法得到中間體化合物(Ⅱ’a)的步驟。另外，作為原料的羧酸(Ⅶ)是文獻(特開平7-157470號公報等)記載的化合物，或基于這些文獻采用慣用的方法可以制得的物質(zhì)。步驟7步驟7是除去中間體化合物(Ⅱ’a)中的取代基R11’和R23’，得到琥珀酸衍生物(Ⅱ”a)的步驟。例如，R11’和R23’為苯甲基時，可以在金屬催化劑存在下采用通常的催化加氫反應(yīng)在常壓或加壓下進行。金屬催化劑可以使用鈀碳或鈀黑等，溶劑可以使用1,4-二氧六環(huán)等醚類溶劑、乙酸乙酯等酯類溶劑或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑，在室溫至加熱條件下進行。步驟8步驟8是通過使步驟7得到的琥珀酸衍生物(Ⅱ’a)脫羧轉(zhuǎn)變成單羧酸的琥珀酸衍生物(Ⅱ’b)的步驟。溶劑使用正己烷、苯、甲苯等烴類溶劑，可以在N-甲基嗎啉、三乙胺等叔胺存在下，在室溫至加熱條件下進行。步驟9步驟9是使步驟7得到的琥珀酸衍生物(Ⅱ’a)在仲胺存在下與甲醛反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成α-外亞甲基羧酸的琥珀酸衍生物(Ⅱ’c)的步驟。仲胺可以使用哌啶、二乙胺、嗎啉等，可以在甲醇、乙醇等醇類溶劑、DMF等酰胺類溶劑中，在室溫至加熱條件下進行。步驟10步驟10是使步驟9得到的琥珀酸衍生物(Ⅱ’c)與作為親核試劑的芳基硫醇、雜芳基硫醇、烷基硫醇或芳烷基硫醇反應(yīng)，得到取代基R1為芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、烷硫基烷基或芳烷硫基烷基的琥珀酸衍生物(Ⅱ’d)的步驟。該反應(yīng)可以沒有溶劑或在二氯甲烷等鹵代烴類溶劑、甲醇等醇類溶劑、DMF等酰胺類溶劑中，在室溫至加熱條件下進行。
方案1～3中的原料化合物氨基衍生物(Ⅳ)以及氨基衍生物(Ⅴ)可以按照下述方案4所述方法制備。方案4 〔式中，A’表示叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等氨基保護基，M表示鋰或-MgP1(P1表示溴、氯等鹵素)，Y”表示可以被低級烷基或苯基取代的2-噻唑基或2-噁唑基，R3和Y與上述含義相同〕步驟11步驟11是在惰性溶劑中，在縮合劑和堿存在下，使化合物(ⅰ)與O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，制備化合物(ⅱ)的步驟。該步驟可以按照Jean-Alain Fehrentz等Synthesis(1983)p.676-678中記載的一般方法進行。步驟12步驟12是使化合物(ⅱ)與有機金屬化合物Y-M反應(yīng)，制備化合物(ⅲ)的步驟。使用的惰性溶劑優(yōu)選例如己烷、環(huán)己烷等脂肪烴類溶劑，乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑等。
反應(yīng)溫度通常為-78～80℃，優(yōu)選-78～40℃。反應(yīng)時間隨使用的原料、溶劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為15分鐘～24小時，優(yōu)選15分鐘～10小時。步驟13步驟13是脫去化合物(ⅲ)的氨基保護基制備氨基衍生物(Ⅳ)的步驟。
保護基A’為叔丁氧基羰基時，可以在三氟醋酸、含有氯化氫的二氧六環(huán)、含有氯化氫的甲醇、含有溴化氫的醋酸等酸性條件下除去。使用的惰性溶劑優(yōu)選二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類溶劑，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類溶劑，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類溶劑，醋酸等有機酸。
反應(yīng)溫度通常為0～100℃，優(yōu)選0～50℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘～12小時，優(yōu)選15分鐘～4小時。
保護基A’為苯甲氧基羰基時，優(yōu)選用酸處理除去的方法、催化還原除去的方法。
使用酸的方法中，所使用的酸優(yōu)選三氟甲磺酸。使用的溶劑優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間優(yōu)選在0～50℃下反應(yīng)5分鐘～6小時。
采用催化還原的方法中，所使用的催化劑優(yōu)選鈀碳或鈀黑。使用的溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類溶劑，乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)等醚類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶劑。氫的壓力通常為1～10大氣壓，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間優(yōu)選在0～100℃下反應(yīng)5分鐘～24小時。步驟14步驟14是在惰性溶劑中使用氫化鋰鋁等還原劑使化合物(ⅱ)還原制備化合物(ⅳ)的步驟。該步驟可以按照上述Jean-AlainFehrentz等Synthesis(1983)p.676-678中記載的一般方法進行。步驟15步驟15是(a)在惰性溶劑中，使化合物(ⅳ)與金屬化合物Y-M反應(yīng)，或(b)在惰性溶劑中，使化合物(ⅳ)與三甲基甲硅烷基衍生物〔Y”-Si(CH3)3〕(其中，Y”限于可以被低級烷基或苯基取代的2-噻唑基或2-噁唑基)反應(yīng)，制備化合物(ⅴ)的步驟。
采用(a)步驟制備化合物(ⅴ)時，可以按照與步驟12相同的方法進行。
采用(b)步驟制備化合物(ⅴ)時，三甲基甲硅烷基衍生物-可以被低級烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噻唑可以按照Alessandro Dondoni等J.Org.Chem.(1988)53 p.1748-1761中記載的方法制備，可以被低級烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噁唑可以按照Alessandro Dondoni等J.Org.Chem.(1987)52 p.3413-3420中記載的方法制備。
使用可以被低級烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噻唑時，反應(yīng)優(yōu)選沒有溶劑或在二氯甲烷中進行。反應(yīng)溫度通常為-40～80℃，優(yōu)選-20～40℃。反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料、溶劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為1～48小時，優(yōu)選1～24小時。
反應(yīng)結(jié)束后，在無溶劑反應(yīng)的場合下，用THF稀釋，在室溫下使之與氟化四丁基銨反應(yīng)1～2小時，按照常規(guī)方法進行后處理，可以得到目的化合物。使用溶劑進行反應(yīng)時，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑，之后進行上述操作，可以得到目的化合物。
使用可以被低級烷基或苯基取代的2-三甲基甲硅烷基噁唑時，反應(yīng)優(yōu)選沒有溶劑或在苯、甲苯、二甲苯中進行。反應(yīng)溫度通常為0～150℃，優(yōu)選20～100℃。反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料、溶劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為1～80小時，優(yōu)選1～50小時。
反應(yīng)結(jié)束后，與使用2-三甲基甲硅烷基噻唑的場合同樣可以得到目的化合物。或者，用1～2N鹽酸代替氟化四丁基銨，與之反應(yīng)0.5～2小時，按照常規(guī)方法進行后處理，也可以得到目的化合物。步驟16步驟16是脫去化合物(ⅴ)的氨基保護基制備氨基衍生物(Ⅴ)的步驟，可以按照與步驟13相同的方法進行。
方案4中的化合物(ⅲ)和化合物(ⅳ)也可以按照下述方案5所示的方法制備。方案5 〔式中，Z表示甲基、乙基等低級烷基或苯甲基等芳烷基，A’、M、R3和Y與上述含義相同〕步驟17步驟17是在縮合劑存在下使化合物(ⅰ)與醇ZOH反應(yīng)制備化合物(ⅵ)的步驟。使用的惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶劑，乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)等醚類溶劑，優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃。
縮合劑優(yōu)選例如DCC、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、二苯基磷酰基疊氮化物等。
另外，本反應(yīng)中也可以同時使用脫酸劑，使用的脫酸劑優(yōu)選例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、質(zhì)子海綿(proton sponge)等有機胺。
反應(yīng)溫度通常為0～80℃，優(yōu)選0～40℃。反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料、溶劑、反應(yīng)溫度等有所不同，通常為1～48小時，優(yōu)選1～12小時。步驟18步驟18是使化合物(ⅵ)與有機金屬化合物Y-M反應(yīng)制備化合物(ⅲ)的步驟，可以按照與步驟12相同的方法進行。步驟19步驟19是使用氫化二異丁基鋁等還原劑使化合物(ⅵ)還原制備化合物(ⅳ)的步驟。該步驟可以按照Daniel H.Rich等J.Org.Chem.(1978)43 p.3624-3626中記載的方法進行。
上述反應(yīng)中使用的有機金屬化合物Y-M可以通過使式Y(jié)-U(U表示氫或鹵素，Y與上述含義相同)表示的化合物在惰性溶劑中與烷基鋰、芳基鋰或格氏試劑反應(yīng)制得。
使用的烷基鋰例如乙基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等。芳基鋰例如苯基鋰等，格氏試劑例如溴化甲基鎂等。使用的溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間與步驟12相同。
方案4和5中的原料化合物-化合物(ⅰ)可以按照下述方法制備。
化合物(ⅰ)可以通過將下式所示氨基酸的氨基用叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基等氨基保護基保護〔例如，參照肽合成的基礎(chǔ)與試驗(丸善書店，泉屋等，p16)〕制備。 另外，以R3為主各種取代基之間的轉(zhuǎn)換等并不只是在特定的步驟中可以實現(xiàn)，只要在不影響化學(xué)結(jié)構(gòu)式中存在的其它官能團的條件下，對其步驟并沒有限定。
這樣合成的本發(fā)明的異羥肟酸衍生物可以適當采用公知的分離精制手段，例如濃縮、萃取、色譜法、再沉淀、重結(jié)晶等手段，制成任意純度的物質(zhì)后使用。
另外，該異羥肟酸衍生物的可藥用鹽、溶劑合物也可以按照公知方法制備。而且，該異羥肟酸衍生物的各種異構(gòu)體等也可以按照公知方法制備。
本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽對于哺乳動物(例如人、狗、貓等)具有優(yōu)良的TNFα生成抑制作用，而且毒性低。
因此，本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽作為TNFα生成抑制劑是有用的，對于預(yù)防或治療例如敗血癥、MOF、慢性關(guān)節(jié)風濕、克羅恩氏病、噁病質(zhì)、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癬和其它自身免疫疾病、炎癥性疾病等疾病是有用的。
使用本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽作為藥品時，可以使用可藥用載體等，制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、軟膏、滴眼·滴鼻劑、霜劑、氣霧劑等形態(tài)的藥物組合物，口服或非口服給藥。特別是由于該異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽水溶性優(yōu)良，優(yōu)選制成注射劑、滴眼·滴鼻劑、輸液劑等水溶性藥物組合物。
在上述制劑中可以加入有效量的該異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽。
該異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽的給藥量根據(jù)給藥途徑、患者的癥狀、體重或年齡等有所不同，可以根據(jù)給藥目的適當設(shè)定。通常，成人口服給藥時，0.01～1000mg/kg體重/日，優(yōu)選0.05～250mg/kg體重/日，1日1次～分數(shù)次給藥。
實施例以下結(jié)合實施例，更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
另外，1H-NMR是在300或500MHz下測定的。1H-NMR的化學(xué)位移是使用四甲基硅烷作為內(nèi)標，用百萬分數(shù)(ppm:parts per million)表示相對的δ值。偶合常數(shù)是通過赫茲(Hz)表示明顯的多重度，表示為s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)、dd(雙雙峰)、br s(寬單峰)等。實施例15-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸二鹽酸鹽 (1)1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪在氫氣環(huán)境中，室溫下將1-(2-羥乙基)哌嗪(10.0g,76.8mmol)、37％甲醛水溶液(11.5ml,154mmol)、10％鈀碳催化劑(1.0g)及甲醇(100ml)構(gòu)成的混合物攪拌13小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。向得到的殘渣中加入2N鹽酸，用乙醚(200ml)洗滌。向水層中加入氫氧化鈉(16g)，使之顯堿性后，用氯仿(4×200ml)萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮，得到淡黃色液體狀標題化合物(9.3g,84％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ3.61(t,J=5.4Hz,2H),2.90-2.30(m,8H),2.55(t,J=5.4Hz,2H),2.29(s,3H).
(2)O-苯甲基-4-溴代苯酚向溶解有4-溴代苯酚(20.0g,116mmol)的DMF(100ml)溶液中依次加入苯甲基溴(13.7ml,116mmol)、碳酸鉀(47.9g,347mmol)、碘化鈉(1.7g,11.6mmol)，室溫下攪拌4小時。從反應(yīng)溶液中過濾除去不溶物，向得到的濾液中加入水(500ml)，過濾收集析出物。將得到的析出物溶解在乙醚(300ml)中，用水(100ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，濃縮，將得到的殘渣用冷己烷洗滌后，干燥得到白色固體狀標題化合物(26.2g,86％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.30(m,5H),6.84(d,J=8.9Hz,2H),5.02(s,2H).
(3)1-(4-苯甲氧基)苯基-2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙酮將實施例1(2)中的標題化合物(14.69g,55.8mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(200ml)中，然后在-70℃下，用10分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰(1.57M己烷溶液，35.6ml,55.8mmol)，-70～-65℃下攪拌1小時。接著，在-70℃下，用5分鐘滴加按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)制備的Nα-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺(5.74g,18.6mmol)的THF(50ml)溶液，-70～-65℃下攪拌30分鐘。冰冷條件下，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，濃縮。向得到的殘渣中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(10∶1己烷-乙酸乙酯)精制后，通過乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到白色固體狀標題化合物(4.42g,55％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.9Hz,2H),7.50-6.95(m,10H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),5.55-5.35(m,2H),5.14(s,2H),3.22(dd,J=13.7,5.7Hz,1H),2.96(dd,J=13.7,5.6Hz,1H),1.42(s,9H).
(4)2(S)-氨基-1-(4-苯甲氧基)苯基-3-苯基-1-丙酮三氟乙酸鹽將實施例1(3)中的標題化合物(4.30g,9.97mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，冰冷條件下，向該溶液中加入三氟乙酸(20ml)，相同溫度下攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)液，用乙醚使之結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(3.64g,82％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.05(m,10H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),5.27(t,J=6.1Hz,1H),5.10(s,2H),3.32(dd,J=14.4,6.2Hz,1H),3.25(dd,J=14.4,6.2Hz,1H).
(5)3(R)-〔1(S)-(4-苯甲氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯將實施例1(4)的標題化合物(3.60g,8.08mmol)、按照特開平4-352757號公報和特開平7-157470號公報記載方法制得的4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸(3.15g,8.08mmol)、1-羥基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O)(1.24g,8.08mmol)和N-甲基嗎啉(2.70ml,24.2mmol)溶解在DMF(80ml)中，冰冷條件下，加入BOP試劑(5.36g,12.2mmol)，室溫下攪拌6小時。向反應(yīng)液中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。依次用1N鹽酸(100ml)、水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)、飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到無定形粉末狀標題化合物(5.35g,94％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.9Hz,2H),7.90-7.80(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.48-7.30(m,5H),7.23-7.10(m,4H),7.10-7.03(m,1H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.00-5.90(m,1H),5.14(s,2H),3.49(dd,J=14.0,8.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.28(dd,J=14.1,5.8Hz,1H),3.02(dd,J=14.1,8.0Hz,1H),3.00-2.88(m,1H),2.68-2.55(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.26(s,9H),1.12-0.98(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-(4-羥基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯在氫氣環(huán)境中，室溫下將實施例1(5)的標題化合物(5.00g,7.11mmol)、10％鈀碳催化劑(0.50g)和乙醇(50ml)組成的混合物攪拌28小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液后，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀標題化合物(3.12g,72％)。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.90-7.65(m,6H),7.30-7.00(m,6H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.00-5.80(m,1H),3.50(dd,J=14.1,8.1Hz,1H),3.42-3.25(m,2H),3.05-2.85(m,2H),2.73-2.60(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.28(s,9H),1.17-1.00(m,1H),0.84(d,J=6.3Hz,3H),0.76(d,J=6.3Hz,3H).
(7)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯將實施例1(6)中的標題化合物(200mg,0.33mmol)、實施例1(1)中的標題化合物(141mg,0.98mmol)和三苯基膦(257mg,0.98mmol)溶解在THF(5ml)中，冰冷條件下，向該溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，426mg,0.98mmol)，室溫下攪拌4小時。濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀標題化合物(200mg,83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.9Hz,2H),7.90-7.78(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.22-7.12(m,4H),7.12-7.00(m,1H),7.00-6.80(m,1H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),6.00-5.90(m,1H),4.17(t,J=5.8Hz,2H),3.55-3.45(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.10-2.90(m,2H),2.84(t,J=5.8Hz,2H),2.75-2.35(m,9H),2.30(s,3H),1.73-1.60(m,1H),1.35-1.26(m,1H),1.26(s,9H),1.12-1.00(m,1H),0.81(d,J=6.5 Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H).
(8)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸二(三氟乙酸)鹽將實施例1(7)中的標題化合物(200mg,0.27mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰冷條件下，向該溶液中加入三氟乙酸(10ml)，室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)液得到無定形固體狀標題化合物(217mg,88％)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.95-7.82(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.12(t,J=7.6Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.85(t,J=7.4Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),4.20(t,J=5.3Hz,2H),3.20-3.00(m,5H),3.00-2.85(m,3H),2.85-2.60(m,4H),2.78(s,3H),2.60-2.40(m,2H),2.40-2.25(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.10-0.95(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.68(d,J=6.4Hz,3H),0.61(d,J=6.4Hz,3H).
(9)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯將實施例1(8)的標題化合物(210mg,0.23mmol)、O-2-四氫吡喃基羥胺(33mg,0.28mmol)、HOBt·H2O(36mg,0.23mmol)和N-甲基嗎啉(0.25ml,2.32mmol)溶解在DMF(10ml)中，冰冷條件下，加入BOP試劑(154mg,0.35mmol)，室溫下攪拌13小時,向反應(yīng)液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取,依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到白色固體狀標題化合物(120mg,66％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95-10.80(m,1H),8.72-8.60(m,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.95-7.75(m,4H),7.35(d,J=7.4Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.81(t,J=7.3Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.55-4.30(m,1H),4.11(t,J=5.7Hz,2H),3.70-3.55(m,1H),3.18-3.05(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.80-2.55(m,1H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),2.55-2.20(m,10H),2.20-2.05(m,1H),2.14(s,3H),1.60-1.20(m,7H),1.05-0.90(m,1H),0.80-0.70(m,1H),0.64(d,J=6.3 Hz,3H),0.60(d,J=6.3Hz,3H).
(10)5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲酰基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸二鹽酸鹽冰冷條件下，向由實施例1(9)中的標題化合物(110mg,0.14mmol)、二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)構(gòu)成的溶液中加入1.3N氯化氫-甲醇試劑(1ml)，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入乙醚使之析出固體，得到白色固體狀標題化合物(69mg,62％)。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.90-7.80(m,4H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),7.10-7.05(m,4H),6.79(t,J=7.4Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.50-4.20(br,2H),3.65-3.15(m,11H),3.11(dd,J=14.0,4.5Hz,1H),2.86(dd,J=14.0,10.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.50-2.40(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.41-1.32(m,1H),1.08-0.97(m,1H),0.82-0.75(m,1H),0.68(d,J=6.5Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,3H).實施例23(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽 (1)N,N-二甲基-2-(4-溴代苯氧基)乙胺將4-溴代苯酚(10.0g,57.8mmol)和氯化2-二甲基氨基乙基鹽酸鹽(8.33g,57.8mmol)溶解在DMF(200ml)中，冰冷條件下，向此溶液中加入碳酸鉀(24.0g,173mmol)和碘化鈉(0.87g,5.78mmol)，室溫下攪拌13小時后，70℃下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入水(400ml)，用氯仿(2×200ml)萃取。依次用水(2×200ml)、飽和食鹽水(200ml)洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將得到的殘渣溶解在1N鹽酸(100ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)洗滌后，向水層加入氫氧化鈉(4g)調(diào)節(jié)至堿性，用氯仿(2×200ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層后，濃縮，向得到的殘渣中加入己烷，過濾除去不溶物后，濃縮母液，得到透明油狀標題化合物(5.25g,37％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.9Hz,2H),6.80(d,J=8.9Hz,2H),4.02(t,J=5.7Hz,2H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.33(s,6H).
(2)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-3-苯基-1-丙酮按照實施例1(3)的方法，使實施例2(1)的標題化合物和Nα-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(100∶1氯仿-甲醇)精制后，用己烷重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率15％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.8Hz,2H),7.30-7.12(m,3H),7.02(d,J=7.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),5.55-5.35(m,2H),4.14(t,J=5.7Hz,2H),3.22(dd,J=13.7,5.7Hz,1H),2.92(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),2.76(t,J=5.7 Hz,2H),2.35(s,6H),1.42(s,9H).
(3)2(S)-氨基-1-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-3-苯基-1-丙酮二(三氟乙酸)鹽將實施例2(2)的標題化合物按照與實施例1(4)相同的方法處理，定量得到黃色粘性油狀標題化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.20-9.80(br,1H),8.50-8.20(br,3H),8.01(d,J=8.9Hz,2H),7.30-7.20(m,3H),7.20-7.15(m,2H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.88(s,6H).
(4)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯與實施例1(5)相同，使4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸和實施例2(3)的標題化合物進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(50∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀的標題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.90-7.78(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.20-7.10(m,4H),7.10-7.00(m,1H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.95-6.85(m,1H),6.00-5.90(m,1H),4.15(t,J=5.6Hz,2H),3.49(dd,J=14.0,8.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.27(dd,J=14.1,5.8Hz,1H),3.02(dd,J=14.1,7.9Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.79(t,J=5.6Hz,2H),2.65-2.53(m,1H),2.37(s,6H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.25(m,1H),1.26(s,9H),1.10-0.95(m,1H),0.81(d,J=6.6Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸三氟乙酸鹽將實施例2(4)的標題化合物與實施例1(8)同樣進行處理，用乙醚使之結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物，以實施例2(2)的標題化合物計算收率(步驟3)為84％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80-12.00(br,1H),9.80-9.40(br,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),8.07(d,J=8.9Hz,2H),7.95-7.80(m,4H),7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.20-7.00(m,4H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),5.75-5.65(m,1H),4.40(t,J=4.8Hz,2H),3.52(t,J=4.8Hz,2H),3.45-3.30(m,1H),3.11(dd,J=13.9,4.3Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.86(s,6H),2.70-2.60(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.35(dd,J=13.6,5.1Hz,1H),1.50-1.35(m,1H),1.10-0.90(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.69(d,J=6.5Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯與實施例1(9)相同，通過實施例2(5)的標題化合物和O-2-四氫吡喃基羥胺進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，用乙醚-己烷重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為78％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.80(m,1H),8.75-8.60(m,1H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.90-7.85(m,4H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.09(t,J=7.5Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.81(t,J=7.3Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.55-4.30(m,1H),4.09(t,J=5.5 Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.50-3.25(m,2H),3.13(dd,J=14.0,4.1Hz,1H),3.05-2.65(m,1H),2.87(dd,J=14.0,10.8Hz,1H),2.58(t,J=5.5Hz,2H),2.55-2.47(1,1H),2.47-2.40(m,1H),2.19(s,6H),2.09(dd,J=13.5,4.1Hz,1H),1.60-1.20(m,7H),1.10-0.90(m,1H),0.82-0.70(m,1H),0.64(d,J=6.6Hz,3H),0.60(d,J=6.6Hz,3H).
(7)3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽將實施例2(6)的標題化合物按照實施例1(10)同樣進行處理，用乙醚使之重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為86％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),10.20-10.00(br,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.61(br s,1H),8.07(d,J=9.0Hz,2H),8.00-7.82(m,4H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),5.71-5.63(m,1H),4.45-4.35(br t,2H),3.55-3.48(br t,2H),3.48-3.40(m,1H),3.09(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.84(s,6H),2.49-2.42(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.08-0.95(m,1H),0.81-0.73(m,1H),0.67(d,J=6.5Hz,3H),0.62(d,J=6.5Hz,3H).實施例33(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽 (1)Nα-(叔丁氧基羰基)-L-(4-硝基)苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)，使N-(叔丁氧基羰基)-L-(4-硝基)苯基丙氨酸和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到黃色粘性液體狀標題化合物(收率為96％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.6 Hz,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),5.25(br d,J=8.7Hz,1H),5.05-4.85(m,1H),3.73(s,3H),3.25-3.10(m,1H),3.19(s,3H),2.97(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.38(s,9H).
(2)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-呋喃基)-3-(4-硝基)苯基-1-丙酮按照實施例1(3)的方法，使呋喃和實施例3(1)的標題化合物進行反應(yīng)，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到淡黃色固體狀標題化合物(收率為59％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.45-7.25(m,3H),6.59(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.45-5.25(m,2H),3.45-3.20(m,1H),3.20-3.00(m,1H),1.40(s,9H).
(3)3-(4-氨基)苯基-2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-呋喃基)-1-丙酮在氫氣環(huán)境中，室溫下將由實施例3(2)的標題化合物(1.00g，2.78mmol)、10％鈀碳催化劑(0.10g)、乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)構(gòu)成的混合物攪拌3小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得到無定形固體狀標題化合物(0.92g，定量)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.22(d,J=3.5Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,2H),6.70-6.45(m,3H),5.35-5.10(m,2H),3.58(br s,2H),3.10(dd,J=13.9,5.7Hz,1H),2.93(dd,J=13.9,5.6Hz,1H),1.41(s,9H).
(4)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-3-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1-(2-呋喃基)-1-丙酮將實施例3(3)的標題化合物(0.92g,2.78mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，冰冷條件下，向該溶液中加入1H-吡唑-1-(N,N’-二苯甲氧基羰基)甲脒(1.58g,4.16mmol)，室溫下攪拌65小時。濃縮反應(yīng)溶液后，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(1.56g,88％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.88(br s,1H),10.20(br s,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.55-7.25(m,10H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=3.6Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),6.53(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.35-5.20(m,2H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),3.30-3.10(m,1H),3.10-2.95(m,1H),1.41(s,9H).
(5)2(S)-氨基-3-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1-(2-呋喃基)-1-丙酮三氟乙酸鹽將實施例3(4)的標題化合物與實施例1(4)同樣進行處理，用乙醚使之結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為89％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.40-11.20(br,1H),9.95(s,1H),8.50-8.10(br,3H),8.08(d,J=1.7 Hz,1H),7.65(d,J=3.7 Hz,1H),7.55-7.25(m,10H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.75(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),5.25(s,2H),5.04(s,2H),4.96(t,J=6.7Hz,1H),3.20-3.00(m,2H).
(6)3(R)-〔2-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯與實施例1(5)的方法相同，使4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸和實施例3(5)的標題化合物進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到無定形固體狀標題化合物(收率為82％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ11.60(s,1H),10.07(s,1H),7.75-7.65(m,2H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.45-7.25(m,11H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),6.55(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),5.19(s,2H),5.10(s,2H),3.45(dd,J=13.9,8.8Hz,1H),3.29(dd,J=14.1,5.7Hz,1H),3.14(dd,J=13.9,4.8Hz,1H),2.96(dd,J=14.1,9.0Hz,1H),2.95-2.83(m,1H),2.55(ddd,J=10.2,10.2,2.9Hz,1H),1.75-1.60(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.24(s,9H),1.10-0.95(m,1H),0.84(d,J=6.5Hz,3H),0.78(d,J=6.5Hz,3H).
(7)3(R)-〔2-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸將實施例3(6)的標題化合物與實施例1(8)同樣進行處理，用乙醚使之重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為79％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40-12.10(br,1H),10.95(s,1H),9.81(s,1H),8.68(d,J=8.9Hz,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=3.6Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.57-7.30(m,16H),6.77(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.21(s,2H),5.04(s,2H),3.50-3.25(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.88-2.70(m,1H),2.60-2.40(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.20-1.05(m,1H),0.87-0.75(m,1H),0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.66(d,J=6.5Hz,3H).
(8)3(R)-〔2-〔4-(2,3-二苯甲氧基羰基胍基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯與實施例1(9)相同，使實施例3(7)的標題化合物和O-2-四氫吡喃羥胺進行反應(yīng)，冰冷條件下，向反應(yīng)溶液中加入水(50ml)-乙醚(50ml)。過濾收集析出的固體，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、乙醚洗滌后，干燥得到白色固體狀標題化合物(收率為75％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.75(m,2H),9.90-9.65(br,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.20(m,19H),6.80-6.70(m,1H),5.60-5.40(m,1H),5.30-4.85(m,4H),4.55-4.30(m,1H),3.70-2.90(m,3H),2.90-2.70(m,1H),2.70-2.25(m,3H),1.90-1.60(m,1H),1.60-1.18(m,7H),1.18-1.00(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.73(d,J=6.3 Hz,3H),0.65(d,J=6.3Hz,3H).
(9)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基)苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯乙酸鹽在氫氣環(huán)境中，室溫下將由實施例3(8)的標題化合物(395mg,0.41mmol)、10％鈀碳催化劑(40mg)、甲醇(20ml)、二氯甲烷(20ml)和乙酸(1ml)構(gòu)成的混合物攪拌26小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液后，將得到的殘渣用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(294mg,95％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-10.90(br,1H),8.78(d,J=8.3Hz,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.80(m,4H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),7.50-7.10(br,4H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.73(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.40-5.23(m,1H),4.60-4.35(m,1H),3.80-2.45(m,8H),1.74(s,3H),1.60-1.10(m,8H),0.93-0.80(m,1H),0.76(d,J=6.3 Hz,3H),0.68(d,J=6.3Hz,3H).
(10)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽將實施例3(9)的標題化合物與實施例1(10)同樣進行處理，用乙醚使之結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為90％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(br s,1H),9.38(br s,1H),8.78(d,J=8.1Hz,1H),8.75-8.60(br,1H),8.01(d,J=1.7 Hz,1H),7.90-7.80(m,4H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.09(br s,4H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.73(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),3.90-3.60(m,1H),3.12(dd,J=14.0,5.4Hz,1H),2.93(dd,J=14.0,9.4Hz,1H),2.75(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),1.47-1.32(m,1H),1.25-1.12(m,1H),0.92-0.83(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.69(d,J=6.5Hz,3H).實施例43(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽 (1)2-〔(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃將糠醇(10.0g,102mmol)溶解在DMF(200ml)中，冰冷條件下，向該溶液中加入氫化鈉(60％油狀，9.00g,225mmol)，相同溫度下攪拌15分鐘。接著，冰冷條件下，加入2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(15.4g,107mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘，室溫下攪拌3.5小時。冰冷條件下，向反應(yīng)液中加入水(200ml)，用乙醚(2×500ml)萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到紅褐色液體狀標題化合物(4.19g,24％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.35(m,1H),6.40-6.30(m,2H),4.48(s,2H),3.56(t,J=5.8Hz,2H),2.51(t,J=5.8Hz,2H),2.25(s,6H).
(2)2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕-3-苯基-1-丙酮將二異丙基胺(3.65ml,26.1mmol)溶解在THF(50m1)中，冰冷條件下，向該溶液中滴加正丁基鋰(1.57M己烷溶液，16.6ml,26.1mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。接著，在-78℃下，向其中滴加溶解有實施例4(1)標題化合物(4.19g,24.8mmol)的THF(25ml)溶液，相同溫度下攪拌40分鐘。接著，在-78℃下，向其中滴加溶解有Nα-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺(2.55g,8.27mmol)的THF(25ml)溶液，相同溫度下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入5％枸櫞酸水溶液(50ml)，減壓條件下蒸餾除去THF。將得到的殘渣用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和飽和食鹽水(100ml)洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到紅褐色液體狀標題化合物(280mg,8％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.05(m,6H),6.45(d,J=3.5Hz,1H),5.40-5.20(m,2H),4.52(s,2H),3.70-3.50(m,2H),3.18(dd,J=13.2,5.9Hz,1H),3.02(dd,J=13.2,5.7Hz,1H),2.60-2.45(m,2H),2.25(s,6H),1.41(s,9H).
(3)2(S)-氨基-1-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕-3-苯基-1-丙酮二(三氟乙酸)鹽將實施例4(2)的標題化合物與實施例1(4)同樣進行處理，定量得到紅色油狀標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.10(br,3H),8.60-8.40(br,1H),7.59(d,J=3.7Hz,1H),7.35-7.15(m,5H),6.72(d,J=3.7Hz,1H),5.10-4.90(m,1H),4.58(s,2H),3.80-3.65(m,2H),3.20-3.10(m,4H),2.78(s,6H).
(4)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯按照與實施例1(5)相同的方法，使4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸和實施例4(3)的標題化合物進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀標題化合物，從實施例4(2)的標題化合物計算總收率(步驟2)為20％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J=8.5Hz,1H),7.98-7.80(m,4H),7.61(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=7.0Hz,2H),7.12(t,J=7.6Hz,2H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H),5.50-5.35(m,1H),4.52(s,2H),3.60-3.40(m,1H),3.52(t,J=5.9 Hz,2H),3.10(dd,J=13.9,4.4Hz,1H),2.87(dd,J=13.9,10.7Hz,1H),2.78-2.45(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.40(t,J=5.9Hz,2H),2.13(s,6H),1.55-1.30(m,1H),1.30-1.05(m,1H),1.09(s,9H),0.90-0.70(m,1H),0.79(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸三氟乙酸鹽將實施例4(4)的標題化合物與實施例1(8)同樣進行處理，得到無定形固體狀標題化合物(收率為98％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60-12.30(br,1H),9.50-9.25(br,1H),8.75(d,J=8.2Hz,1H),7.95-7.75(m,4H),7.63(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),7.13(t,J=7.6Hz,2H),6.87(t,J=7.4Hz,1H),6.75(d,J=3.5Hz,1H),5.48-5.32(m,1H),4.63(s,2H),3.82-3,70(m,2H),3.45(dd,J=13.4,11.1Hz,1H),3.10(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),2.86(dd,J=13.9,10.9Hz,1H),2.85-2.40(m,5H),1.55-1.30(m,1H),1.30-1.10(m,1H),0.95-0.75(m,1H),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.70(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯按照與實施例1(9)相同的方法，使實施例4(5)的標題化合物和O-2-四氫吡喃基羥胺進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀標題化合物(收率為47％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.85(m,1H),8.72-8.65(m,1H),7.88-7.78(m,4H),7.64-7.58(m,1H),7.35(d,J=7.1Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.73-6.68(m,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H),5.42-5.32(m,1H),4.52(s,2H),4.57-4.35(m,1H),3.72-3.30(m,2H),3.53(t,J=5.9Hz,2H),3.13-3.00(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.78-2.20(m,4H),2.41(t,J=5.9Hz,2H),2.13(s,6H),1.60-1.10(m,8H),0.95-0.75(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).
(7)3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽將實施例4(6)的標題化合物與實施例1(10)同樣進行處理，用乙醚使之結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為63％)，1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.68(d,J=8.1Hz,1H),8.60(br s,1H),7.90-7.80(m,4H),7.62(d,J=3.5Hz,1H),7.35(d,J=7.1Hz,2H),7.09(t,J=7.7Hz,2H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),6.74(d,J=3.5Hz,1H),5.40-5.32(m,1H),4.63(s,2H),3.79(t,J=5.1Hz,2H),3.48(dd,J=13.4,11.3Hz,1H),3.09(dd,J=13.8,4.4Hz,1H),2.86(dd,J=13.8,10.7Hz,1H),2.80-2.72(m,2H),2.78(s,6H),2.67-2.40(m,2H),2.30(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),1.45-1.35(m,1H),1.27-1.15(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.78(d,J=6.6Hz,3H),0.69(d,J=6.6Hz,3H).實施例53(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽 (1)Nα-(叔丁氧基羰基)-L-(O-苯甲基)酪氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)，使N-(叔丁氧基羰基)-L-(O-苯甲基)酪氨酸和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制后，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為89％),1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.20(m,5H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),5.22-5.08(m,1H),5.03(s,2H),4.98-4.80(m,1H),3.65(br s,3H),3.16(br s,3H),3.07-2.90(m,1H),2.90-2.75(m,1H),1.39(s,9H).
(2)3-(4-苯甲氧基)苯基-2(S)-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-呋喃基)-1-丙酮按照與實施例1(3)相同的方法，通過呋喃和實施例5(1)的標題化合物進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制后，用己烷使之結(jié)晶，得到黃色固體狀標題化合物(收率為83％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.55(m,1H),7.48-7.25(m,5H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.60-6.45(m,1H),5.38-5.15(m,2H),5.02(br s,2H),3.16(dd,J=13.6,4.9Hz,1H),2.98(dd,J=13.6,5.3Hz,1H),1.41(s,9H).
(3)2(S)-氨基-3-(4-苯甲氧基)苯基-1-(2-呋喃基)-1-丙酮三氟乙酸鹽將實施例5(2)的標題化合物與實施例1(4)同樣進行處理，用乙醚使之結(jié)晶，定量得到茶色固體狀標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.20(br,3H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=3.6Hz,1H),7.50-7.25(m,5H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.75(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.95(t,J=6.7Hz,1H),3.07(d,J=6.7Hz,2H).
(4)3(R)-〔2-(4-苯甲氧基)苯基-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸叔丁酯按照與實施例1(5)相同的方法，使按照特開平6-65196號公報記載方法制備的4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基琥珀酸和實施例5(3)的標題化合物進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到無定形固體狀標題化合物(收率為68％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),7.45-7.25(m,5H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.5Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),4.94(s,2H),3.40-3.18(m,1H),3.02(dd,J=13.8,4.3Hz,1H),2.90-2.70(m,1H),2.65(s,3H),2.70-2.40(m,2H),2.19(dd,J=13.4,4.4Hz,1H),1.37-1.00(m,1H),1.29(s,9H),1.26(s,6H),0.90-0.70(m,1H),0.79(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-羥基)苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸叔丁酯按照與實施例1(6)相同的方法，使實施例5(4)的標題化合物進行催化加氫反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(50∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀標題化合物(收率為49％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=3.6Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.73(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,2H),5.38-5.25(m,1H),2.96(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.88-2.65(m,1H),2.76(s,3H),2.65-2.40(m,2H),2.21(dd,J=13.6,4.6Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.30(s,9H),1.26(s,6H),1.25-1.05(m,1H),0.85-0.70(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸叔丁酯按照與實施例1(7)相同的方法，使實施例5(5)的標題化合物和2-二甲基氨基乙醇進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到無定形固體狀標題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.28(d,J=3.6Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),6.52(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),3.98(t,J=5.8Hz,2H),3.43(dd,J=14.3,4.9Hz,1H),3.25(dd,J=14.3,6.2Hz,1H),3.20(dd,J=14.6,6.1Hz,1H),2.99(dd,J=14.6,8.2Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.70-2.55(m,1H),2.67(t,J=5.8Hz,2H),2.31(s,6H),1.70-1.55(m,1H),1.45-1.20(m,1H),1.39(s,9H),1.37(s,6H),1.05-0.95(m,111),0.80(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.5Hz,3H).
(7)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己酸三氟乙酸鹽將實施例5(6)的標題化合物與實施例1(8)同樣進行處理，得到無定形固體狀標題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J=8.3Hz,1H),8.02(d,J=1.7Hz,1H),7.59(d,J=3.5Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,21),6.81(d,J=8.6Hz,2H),6.72(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),5.40-5.28(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.40-3.28(m,1H),3.28-3.15(m,2H),3.04(dd,J=13.8,5.6Hz,1H),2.82(s,6H),2.90-2.70(m,1H),2.70-2.40(m,3H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.10(m,1H),1.25(s,6H),0.90-0.75(m,1H),0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).
(8)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯按照與實施例1(9)相同的方法，使實施例5(7)的標題化合物和O-2-四氫吡喃基羥胺進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，用己烷使之結(jié)晶，得到淡黃色固體狀標題化合物，從實施例5(5)的標題化合物計算總收率(步驟3)為42％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-10.90(m,1H),8.65-8.50(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.88-6.63(m,3H),5.38-5.20(m,1H),4.12-3.95(m,2H),3.95-3.70(m,1H),33-3.10(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.85-2.05(m,10H),2.20(s,6H),1.70-1.05(m,14H),0.90-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).
(9)3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽將實施例5(8)的標題化合物與實施例1(10)同樣進行處理，向反應(yīng)液中加入乙醚，過濾收集析出的固體。將得到的固體用反相柱色譜法(富士Silysia化學(xué)Chromatorex ODS DM-1020T；17-33％乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液)精制，冷凍干燥。向得到的殘渣中加入0.1N鹽酸(20ml)，再次冷凍干燥得到無定形固體狀標題化合物(164mg,45％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),9.95-9.75(br,1H),8.72-8.62(br,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.58(d,J=3.6Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),6.72(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),4.22-4.10(m,2H),3.45-3.20(m,3H),3.03(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),2.88-2.80(m,1H),2.81(s,6H),2.76(s,3H),2.57-2.45(m,2H),2.40-2.30(m,1H),1.43-1.35(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.20-1.10(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.74(d,J=6.6 Hz,3H),0.67(d,J=6.6Hz,3H).實施例63(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉 (1)3(R)-〔2-(4-苯甲氧基)苯基-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯按照與實施例1(5)相同的方法，使4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸和實施例5(3)的標題化合物進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(2∶1己烷-乙酸乙酯)精制，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為56％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.90-7.73(m,4H),7.73(d,J=3.4Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,2H),7.25-7.10(m,3H),6.98-6.85(m,2H),6.80-6.70(m,3H),5.55-5.40(m,1H),4.57(s,2H),3.45-3.25(m,1H),3.06(dd,J=13.8,4.0Hz,1H),2.79(dd,J=13.8,11.8Hz,1H),2.64(ddd,J=11.2,11.1,5.0Hz,1H),2.58-2.45(m,1H),2.10(dd,J=13.7,5.1Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.25-0.95(m,1H),1.07(s,9H),0.90-0.60(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(2)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-羥基)苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸叔丁酯按照與實施例1(6)相同的方法，使實施例6(1)的標題化合物進行催化加氫反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(1∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到無定形固體狀標題化合物(收率為62％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(br s,1H),8.69(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=1.7Hz,1H),7.92-7.80(m,4H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),3.50-3.30(m,1H),2.99(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.75-2.60(m,1H),2.73(dd,J=13.8,11.1Hz,1H),2.60-2.45(m,1H),2.28(dd,J=13.7,5.2Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.32-1.05(m,1H),1.09(s,9H),0.90-0.70(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(3)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-羥基)苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己酸將實施例6(2)的標題化合物與實施例1(8)同樣進行處理，用乙醚-己烷重結(jié)晶，得到白色固體狀標題化合物(收率為87％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.00(br,1H),9.00-8.70(br,1H),8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.90-7.75(m,4H),7.64(d,J=3.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,2H),5.42-5.30(m,1H),3.42(dd,J=13.7,11.3Hz,1H),2.99(dd,J=13.8,4.5Hz,1H),2.75-2.45(m,2H),2.73(dd,J=13.8,11.2Hz,1H),2.38(dd,J=13.7,4.8Hz,1H),1.55-1.38(m,1H),1.28-1.05(m,1H),0.92-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).
(4)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基)苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯按照與實施例1(9)相同的方法，使實施例6(3)的標題化合物和O-2-四氫吡喃基羥胺進行反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(20∶1氯仿-甲醇)精制，得到白色固體狀標題化合物(收率為75％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.85(m,1H),8.77(br s,1H),8.70-8.55(m,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.75(m,4H),7.68-7.60(m,1H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,2H),5..40-5.25(m,1H),4.60-4.30(m,1H),3.75-3.35(m,2H),3.10-2.65(m,1H),2.98(dd,J=13.9,4.5Hz,1H),2.73(dd,J=13.9,11.0Hz,1H),2.65-2.38(m,2H),2.38-2.20(m,1H),1.65-1.05(m,8H),0.90-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.67(d,J=6.4Hz,3H).
(5)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯鈉鹽將實施例6(4)的標題化合物(500mg,0.77mmol)溶解在DMF(3ml)中，冰冷條件下，向該溶液中加入吡啶-三氧化硫復(fù)合物(370mg,2.32mmol)，室溫下攪拌2小時。接著，向反應(yīng)溶液中加入1N碳酸氫鈉水溶液(20ml)，室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液用反相柱色譜法(富士Silysia化學(xué)Chromatorex ODS DM-1020T；0-50％甲醇水溶液)精制后，冷凍干燥，得到無定性固體狀標題化合物(528mg,91％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30-10.60(br,1H),8.80-8.70(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.85-7.75(m,4H),7.60-7.50(m,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.70(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),5.32-5.20(m,1H),4.60-4.35(m,1H),3.80-3.20(m,3H),3.10-2.95(m,1H),2.93-2.70(m,2H),2.70-2.50(m,2H),1.60-1.10(m,8H),0.90-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉向由實施例6(5)的標題化合物(220mg,0.27mmol)、水(1.5ml)及甲醇(3ml)構(gòu)成的溶液中加入1N鹽酸(1.5ml)，室溫下攪拌1.5小時。接著，向反應(yīng)溶液中加入1N碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)，室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應(yīng)液，將得到的殘渣用反相柱色譜法(富士Silysia化學(xué)Chromatorex ODS DM-1020T；0-17％甲醇水溶液)精制，冷凍干燥，得到無定性固體狀標題化合物(94mg,53％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),8.72(d,J=8.0Hz,1H),8.63(br s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.87-7.75(m,4H),7.52(d,J=3.5Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.93(t,J=8.4Hz,2H),6.69(dd,J=3.5,1.5Hz,1H),5.30-5.18(m,1H),3.80-3.60(m,11),3.02(dd,J=13.9,5.5Hz,1H),2.90-2.74(m,1H),2.87(dd,J=13.9,9.0Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),1.52-1.32(m,1H),1.30-1.10(m,1H),0.92-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.69(d,J=6.4Hz,3H).實施例73(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉 (1)N-苯甲氧基羰基-L-4’-磺基苯基丙氨酸冰冷條件下，向L-4’-磺基苯基丙氨酸(368g,1.50mol)的水(21)懸濁液中，用20分鐘加入碳酸氫鈉(580g,6.05mol)。接著，在冰冷條件下，用20分鐘滴加氯甲酸苯甲酯(300ml,2.00mol)，室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(3×11)洗滌后過濾。冰冷條件下，向濾液中加入6N鹽酸(1020ml,6.12mol)，將得到的酸性水溶液用食鹽飽和后，用THF(4×11)萃取。用飽和食鹽水(21)洗滌THF溶液，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到白色固體狀標題化合物(509g,89％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.43-7.25(m,5H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),4.98(s,2H),4.27-4.13(m,1H),3.07(dd,J=13.6,4.4Hz,1H),2.84(dd,J=13.6,10.5Hz,1H).
(2)Nα-苯甲氧基羰基-L-4’-磺基苯基丙氨酸N-甲氧基-N-甲酰胺按照Jean-Alain Fehrentz等的方法(Synthesis(1983)676-678)，將實施例7(1)的標題化合物(57.4g,151mmol)溶解在DMF(180ml)中，向該溶液中加入N,O-二甲基羥胺(17.7g,182mmol)和BOP試劑(86.7g,196mmol)，接著，在冰冷條件下滴加三乙胺(84ml,604mmol)，冰冷條件下攪拌30分鐘，室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入THF(1.51)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水的2∶1混合溶液(1.21)、飽和食鹽水(0.61)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮.將殘渣用硅膠柱色譜法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到白色固體狀標題化合物(37.1g,55％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.40-7.21(m,5H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),4.95(s,2H),4.70-4.50(m,1H),3.74(s,3H),3.11(s,3H),2.89(dd,J=13.6,4.3Hz,1H),2.73(dd,J=13.6,9.9,Hz,1H).
(3)2(S)-(N-苯甲氧基羰基氨基)-1-(2-呋喃基)-3-(4-磺基苯基)-1-丙酮將呋喃(10ml,137mmol)溶解在THF(90ml)中，-70℃，用10分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰(1.54M己烷溶液，65ml,100mmol),-30℃下攪拌2小時。接著，-70℃下，用20分鐘滴加溶解有實施例7(2)標題化合物(7.42g,16.7mmol)的THF(110ml)溶液，-40℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液加入到用食鹽飽和的1N鹽酸(140ml)中，分離有機層和水層，用THF(2×200ml)萃取水層。合并有機層和THF層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(10∶1氯仿-甲醇)精制，得到茶色油狀標題化合物(6.65g,93％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.00(m,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.40-7.18(m,7H),6.78-6.67(m,1H),5.05-4.95(m,3H),3.05(dd,J=13.5,4.4Hz,1H),2.82(dd,J=13.5,10.4Hz,1H).
(4)2(S)-氨基-1-(2-呋喃基)-3-(4-磺基苯基)-1-丙酮三氟乙酸鹽室溫下，將由實施例7(3)的標題化合物(7.63g,17.8mmol)、苯硫基甲烷(3.2ml,27.3mmol)和三氟乙酸(26ml)構(gòu)成的反應(yīng)液攪拌3小時。追加苯硫基甲烷(3.2ml,27.3mmol)，室溫下攪拌1.5小時后，再加入苯硫基甲烷(2.2ml,18.7mmol)，室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入乙醚(360ml)，過濾收集析出的沉淀，用乙醚洗滌。將得到的沉淀用甲醇-乙酸乙酯再次沉淀，得到紫色粉末狀標題化合物(4.29g,59％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,3H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.73(d,J=3.7Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),6.80(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),3.19(dd,J=14.2,5.8Hz,1H),3.08(dd,J=14.2,7.4Hz,1H).
(5)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基羰基)-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己酸叔丁酯鈉鹽按照與實施例1(5)相同的方法，使按照特開平4-352757號公報記載的方法制備的4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-(2-萘基甲基)琥珀酸和實施例7(4)的標題化合物反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，依次用用食鹽飽和的1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水的2∶1混合溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將殘渣用硅膠柱色譜法(10∶1氯仿∶甲醇)精制，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(收率為96％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J=7.5Hz,1H),8.00(d,J=1.4Hz,1H),7.89-7.78(m,3H),7.57(d,J=3.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.48-7.43(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.23(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.70(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.39-5.26(m,1H),3.13(dd,J=14.1,5.2Hz,1H),2.98(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.78-2.65(m,3H),2.65-2.54(m,1H),1.64-1.49(m,1H),1.29-1.18(m,1H),1.14(s,9H),0.97-0.84(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.5Hz,3H).
(6)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基羰基)-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己酸按照與實施例1(8)相同的方法，將實施例7(5)的標題化合物溶解在三氟乙酸中，室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應(yīng)液后，向殘渣中加入乙醚使之成為粉末，得到淺綠色粉末狀標題化合物(定量)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20-11.60(br),8.77(d,J=7.5Hz,1H),8.00(d,J=1.4Hz,1H),7.89-7.78(m,3H),7.60-7.52(m,2H),7.52-7.41(m,4H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.22(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.70(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.38-5.26(m,1H),3.12(dd,J=14.0,5.4Hz,1H),2.98(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.80-2.66(m,3H),2.66-2.55(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.31-1.16(m,1H),1.01-0.89(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz)and 0.72(d,J=6.5Hz)(6H total).
(7)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸2-四氫吡喃酯鈉鹽按照與實施例1(9)相同的方法，使實施例7(6)的標題化合物和O-2-四氫吡喃羥胺進行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用THF稀釋反應(yīng)液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水的2∶1混合溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。向殘渣中加入乙醚使之成為粉末，得到淺黃色粉末狀標題化合物(定量)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s)and 10.90(s)(1H total),8.87-8.73(m,1H),8.06-7.09(m,13H),6.73-6.66(m,1H),5.38-5.20(m,1H),4.70(s)and4.24(s)(1H total),3.71-2.37(m,8H),1.68-1.17(m,8H),1.03-0.91(m,1H),0.83-0.66(m,6H).
(8)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉將實施例7(7)的標題化合物與實施例6(6)同樣進行處理，用反相柱色譜法(富士Silysia化學(xué)Chromatorex ODS DM-1020T；0-25％甲醇水溶液)精制后濃縮，加入乙醚使之成為粉末，得到白色粉末狀標題化合物(收率為16％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(br s,1H),8.77(d,J=7.4Hz,1H),8.63(br s,1H),7.99(d,J=1.1Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=3.6Hz,1H),7.52-7.38(m,5H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.14(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.69(dd,J=3.5,1.6Hz,1H),5.38-5.22(m,1H),3.12(dd,J=14.3,5.7Hz,1H),2.97(dd,J=14.3,8.6Hz,1H),2.90-2.76(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.58-2.37(m,2H),1.52-1.38(m,1H),1.35-1.16(m,1H),1.00-0.88(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz)and 0.71(d,J=6.5Hz)(6H total).實施例83(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-萘基甲基)己異羥肟酸鈉 與實施例7(5)～(8)同樣，由按照特開平4-352757號公報記載的方法制備的4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-(1-萘基甲基)琥珀酸和實施例7(4)的標題化合物得到白色無定形固體狀標題化合物，計算收率(步驟4)為9％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.93(d,J=7.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.02-7.92(m,2H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),6.66(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.46-5.34(m,1H),3.25-3.13(m,1H),3.13-2.97(m,3H),2.79-2.66(m,1H),2.61-2.47(m,1H),1.53-1.39(m,1H),1.37-1.21(m,1H),1.01-0.87(m,1H),0.78(d,J=6.4Hz)and 0.72(d,J=6.5Hz)(6H total).實施例92(R或S)-苯甲基-3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基己異羥肟酸鈉
與實施例7(5)～(8)同樣，由按照特開平4-352757號公報和特開平7-157470號公報記載的方法制備的3(R或S)-苯甲基-4-叔丁氧基-2(R)-異丁基琥珀酸和實施例7(4)的標題化合物得到白色無定形固體狀標題化合物，計算收率(步驟4)為16％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.28(br s,1H),8.77(d,J=9.9Hz,1H),8.66(br s,1H),7.99(d,J=1.4Hz,1H),7.53(d,J=3.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.32～7.17(m,4H),7.17-7.08(m,1H),6.95(d,J=7.1Hz,2H),6.69(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),5.34-5.23(m,1H),3.10(dd,J=14.4,5.5Hz,1H),2.94(dd,J=14.4,8.7Hz,1H),2.75-2.54(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.48-1.36(m,1H),1.33-1.13(m,1H),0.97-0.83(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz)and 0.70(d,J=6.5Hz)(6H total).實施例103(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉 與實施例7(5)～(8)同樣，由按照特開平4-352757號公報和特開平7-157470號公報記載的方法制備的4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸和實施例7(4)的標題化合物得到白色粉末狀標題化合物，計算收率(步驟4)為24％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.73(d,J=7.7Hz,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J=1.4Hz,1H),7.79(s,4H),7.50(d,J=3.3Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),6.68(dd,J=3.5,1.65Hz,1H),5.25(q,J=6.4Hz,1H),3.70(dd,J=13.4,10.20Hz,1H),3.07(dd,J=13.9,6.18Hz,1H),2.94-2.82(m,2H),2.62-2.54(m,2H),1.40(m,1H),1.18(m,1H),0.85(t,J=12.5Hz,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H).實施例113(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鈉 (1)4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸苯甲酯向由按照特開平4-352757號公報和特開平7-157470號公報記載的方法制備的4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-苯二酰亞氨基甲基琥珀酸(10.7g,27.4mmol)、苯甲醇(3.26g,30.1mmol)、二氯甲烷(20ml)和DMF(20ml)構(gòu)成的溶液中依次加入HOBt·H20(4.19g,27.4mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.83g,35.6mmol)、N-甲基嗎啉(9.02ml,82.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.67g,13.7mmol)，室溫下攪拌69小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和乙醚，依次用稀鹽酸、稀碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(10∶1己烷-乙酸乙酯)精制，得到無色透明液體狀標題化合物(12.6g,96％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.80(m,4H),7.42-7.27(m,5H),5.18-5.02(m,2H),3.94(dd,J=13.8,9.8Hz,1H),3.59(dd,J=13.8,5.7Hz,1H),3.20-3.01(m,1H),2.80-2.67(m,1H),1.70-1.40(m,2H),1.30-1.10(m,10H),0.92-0.70(m.6H).
(2)4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-硫代苯二酰亞氨基甲基琥珀酸苯甲酯將由實施例11(1)的標題化合物(12.2g,25.4mmol)、Lawesson試劑(3.00g,7.41mmol)和甲苯(100ml)構(gòu)成的混合物在加熱回流的條件下攪拌2.5小時后，追加Lawesson試劑(2.66g,6.58mmol)，加熱回流條件下攪拌1.5小時。將反應(yīng)液恢復(fù)到室溫，直接用硅膠柱色譜法(25∶1己烷-乙酸乙酯)精制。得到紅褐色液體狀標題化合物(6.17g,49％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.80(m,4H),7.45-7.28(m,5H),5.20-5.05(m,2H),4.34(dd,J=13.7,9.9Hz,1H),3.95(dd,J=13.7,5.8Hz,1H),3.35-3.20(m,1H),2.83-2.62(m,1H),1.70-1.40(m,2H),1.28-1.13(m,10H),0.92-0.77(m,6H).
(3)4-叔丁氧基-2(R)-異丁基-3(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)琥珀酸將實施例11(2)的標題化合物(6.03g,12.2mmol)溶解在乙醇(100ml)中，向該溶液中加入蘭尼鎳(112g)，加熱回流條件下攪拌2.5小時。向反應(yīng)液中追加阮內(nèi)鎳(112g)，再在加熱回流條件下攪拌2.5小時。過濾反應(yīng)液，濃縮濾液。將殘渣溶解在氯仿中，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(1∶0-5∶1氯仿-甲醇)精制后，用乙酸乙酯-己烷使之析出，得到淡黃色固體狀標題化合物(1.31g,29％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.40(m,4H),4.51-4.30(m,2H),3.84(dd,J=13.6,10.1Hz,1H),3.51(dd,J=13.6,5.3Hz,1H),2.94-2.80(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.70-1.42(m,2H),1.25(s,9H),1.20-1.03(m,1H),0.95-0.80(m,6H).
(4)3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鈉與實施例7(5)～(8)同樣，由實施例11(3)的標題化合物和實施例7(4)的標題化合物得到白色粉末狀標題化合物，計算收率(步驟4)為23％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52-10.41(m,1H),8.80-8.69(m,2H),8.00-7.90(m,1H),7.70-7.38(m,7H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),6.70-6.60(m,1H),5.30-5.17(m,1H),4.40-4.12(m,2H),3.57-3.40(m,1H),3.30-3.16(m,1H),3.15-3.05(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.75-2.48(m,2H),1.50-1.35(m,1H),1.30-1.11(m,1H),1.00-0.82(m,1H),0.78-0.61(m,6H).
上述實施例的化合物如表1所示。
表1


與實施例1～11同樣，合成下表所示的實施例12～323的化合物。
表2


表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

Me甲基、iBu異丁基、tBu叔丁基、Bn苯甲基、Ph苯基、THP:2-四氫吡喃基、PhtNCH2苯二酰亞氨基甲基、HydCH2:(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基、1-NaphCH2:1-萘基甲基、2-NaphCH2:2-萘基甲基、IndoCH2:1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基、PhSCH2苯硫基甲基、3-Ph(CH2)3:3-苯基丙基、CH2=CHCH2:2-丙烯基、4-NH2BnHCl:4-氨基苯甲基鹽酸鹽、4-ABnHCl:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲基鹽酸鹽、4-ABn:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲基、4-BBn HCl:4-胍基苯甲基鹽酸鹽、4-QBn Na:4-磺基苯甲基鈉鹽、2-PyCH2:2-吡啶基甲基鹽酸鹽、3-PyCH2:3-吡啶基甲基鹽酸鹽、3-BnOPh:3-苯甲氧基苯基、3-APh HCl:3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基鹽酸鹽、4-BnOPh:4-苯甲氧基苯基、4-MeOPh:4-甲氧基苯基、4-Me2NPh:4-二甲基氨基苯基、4-APhHCl:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基鹽酸鹽、4-APh:4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基、4-CPh 2HCl:4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯基二鹽酸鹽、4-DPh HCl:4-(嗎啉基乙氧基)苯基鹽酸鹽、4-EPh HCl:4-〔2-(2-吡啶基)乙氧基〕苯基鹽酸鹽、4-FPh HCl:4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基鹽酸鹽、4-GPh HCl:4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基鹽酸鹽、4-HPh HCl:4-(2-哌啶基乙氧基)苯基鹽酸鹽、4-HPh:4-(2-哌啶基乙氧基)苯基、4-IPh 2HCl:4-〔2-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕乙氧基〕苯基二鹽酸鹽、2-Fu:2-呋喃基、5-J-2-Fu HCl:2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基鹽酸鹽、5-K-2-Fu:2-(5-苯甲氧基甲基)呋喃基、5-L-2-Fu:2-(5-羥甲基)呋喃基、5-M-2-Fu HCl:2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基鹽酸鹽、3-Fu:3-呋喃基、2-Thio:2-噻吩基、2-Pyrr:2-吡咯基、2-Thia:2-噻唑基、3-Py:3-吡啶基、4-UPh Na:4-〔2-(羥基磺酰氧基)乙氧基〕苯基鈉鹽、4-VPh Na:4-(2-磺基乙氧基)苯基鈉鹽、4-WPh Na:4-(羧基甲氧基)苯基鈉鹽、5-X-2-Fu Na:2-〔5-〔2-(羥基磺酰氧基)乙氧基〕甲基〕呋喃基鈉鹽、5-Y-2-Fu Na:2-〔5-(2-磺基乙氧基)甲基〕呋喃基鈉鹽、5-Z-2-Fu Na:2-(5-羧基甲氧基)呋喃基鈉鹽、4-UBn Na:4-〔2-(羥基磺酰氧基)乙氧基〕苯甲基鈉鹽、4-VBnNa:4-(2-磺基乙氧基)苯甲基鈉鹽。
這些化合物中,代表性化合物的1H-NMR譜值如下所示。實施例123(R)-〔2-(4-氨基苯基)-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(br s,1H),8.74(d,J=8.0Hz,1H),8.05-7.95(m,1H),7.90-7.75(m,4H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.75-6.68(m,1H),5.35-5.22(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.09(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),2.92(dd,J=13.9,9.4Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.68-2.50(m,2H),1.47-1.32(m,1H),1.25-1.10(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.68(d,J=6.4Hz,3H).實施例175-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.80(1,1H),8.70-8.60(m,1H),7.99(dd,J=8.7,2.0Hz,2H),7.90-7.78(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.09(t,J=7.6Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),4.55-4.30(m,1H),4.10(t,J=5.3Hz,2H),3.75-3.25(m,2H),3.12(dd,J=14.0,4.5Hz,1H),3.08-2.65(m,1H),2.87(dd,J=14.0,10.7Hz,1H),2.65-2.30(m,8H),2.20-2.05(m,1H),1.60-1.20(m,13H),1.10-0.90(m,1H),0.85-0.70(m,1H),0.63(d,J=6.4Hz,3H),0.60(d,J=6.4Hz,3H).實施例185-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲?；场骋一被柞；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),10.10-9.90(br,1H),8.70-8.50(br,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,2H),7.95-7.80(m,4H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.78(t,J=7.2Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),4.55-4.40(m,2H),3.60-3.25(m,5H),3.11(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),3.10-2.90(m,2H),2.86(dd,J=14.2,10.4Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.90-1.63(m,5H),1.50-1.25(m,2H),1.10-0.90(m,1H),0.85-0.70(m,1H),0.68(d,J=6.4Hz,3H),0.62(d,J=6.4Hz,3H).實施例233(R)-〔1(S)-〔2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.65-10.40(br,1H),10.34(br s,1H),8.70(d,J=8.7Hz,1H),8.70-8.50(br,1H),7.90-7.80(m,4H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.09(t,J=7.7Hz,2H),6.95(d,J=3.6Hz,1H),6.79(t,J=7.4Hz,1H),5.48-5.35(m,1H),4.50(s,2H),3.55-3.25(m,1H),3.14(dd,J=13.5,4.2Hz,1H),2.87(dd,J=13.5,11.1Hz,1H),2.76(s,6H),2.65-2.40(m,2H),2.25(dd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.46-1.32(m,1H),1.25-1.10(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.69(d,J=6.5Hz,3H).實施例243(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91-10.78(m,1H),8.70-8.50(m,1H),8.10-8.00(m,1H),7.90-7.80(m,4H),7.80-7.65(m,1H),7.32-7.18(m,2H),6.80-6.70(m,1H),6.63-6.50(m,2H),5.50-5.33(m,1H),4.60-4.30(m,1H),3.74-3.40(m,4H),3.10-2.94(m,1H),2.80-2.20(m,4H),1.93(s,6H),1.83(t,J=6.1Hz,2H),1.60-1.00(m,8H),0.85-0.60(m,7H).
實施例253(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38-10.26(m,1H),10.05(br s,1H),8.90-8.37(m,2H),8.10-8.02(m,1H),7.92-7.80(m,4H),7.70-7.60(m,1H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),6.74(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),5.45-5.30(m,1H),3.86(t,J=5.1Hz,2H),3.50-3.40(m,1H),3.05(dd,J=13.9,4.7Hz,1H),2.95-2.39(m,11H),2.25-2.11(m,1H),1.48-1.30(m,1H),1.22-1.02(m,1H),0.88-0.59(m,7H).實施例273(R)-〔1(S)-〔2-(5-羥甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.61(br s,1H),7.90-7.80(m,4H),7.60(d,J=3.5Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),6.54(t,J=3.5Hz,1H),5.54(t,J=5.8Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),4.50(d,J=5.8Hz,2H),3.47(dd,J=13.2,10.9Hz,1H),3.09(dd,J=13.8,4.4Hz,1H),2.85(dd,J=13.8,10.5Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.25(dd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.48-1.35(m,1H),1.30-1.10(m,1H),0.90-0.75(m,1H),0.78(d,J=6.5Hz,3H),0.69(d,J=6.5Hz,3H).實施例332(R或S),5-二甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；寒惲u肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40-10.30(m,1H),10.02(br s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.39-7.13(m,5H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),5.65-5.48(m,1H),4.50-4.35(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.92-2.78(m,7H),2.42-2.23(m,1H),2.05-1.90(m 1H),1.36-1.20(m,1H),1.07-0.92(m,1H),0.80-0.40(m,10H).實施例343(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸2-四氫吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-11.00(m,1H),8.60-8.50(m,1H),8.02-7.90(m,2H),7.40-6.98(m,12H),5.65-5.50(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.20-4.07(m,2H),4.00-3.80(m,1H),3.50-3.32(m,1H),3.17-3.00(m,1H),2.90-2.76(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.43-1.94(m,10H),1.70-1.39(m,6H),1.39-1.08(m,5H),1.08-0.90(m,1H),0.88-0.72(m,1H),0.70-0.50(m,6H).實施例353(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46-10.38(m,1H),10.15-9.98(m,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.00(m,12H),5.65-5.50(m,1H),4.50-4.31(t,J=4.9Hz,2H),3.60-3.47(m,2H),3.10-2.98(m,1H),2.90-2.73(m,7H),2.40-1.85(m,4H),1.36-0.90(m,6H),0.83-0.55(m,7H).實施例363(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.80(m,1H),8.65-8.50(m,1H),8.08-7.95(m,2H),7.40-6.90(m,7H),5.70-5.45(m,1H),4.80-4.55(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.70(m,1H),3.50-3.20(m,2H),3.10(dd,J=13.9,4.2Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.86(s,3H),2.69-2.60(m,2H),2.55-2.30(m,2H),2.21(s,6H),2.08-1.90(m,1H),1.70-1.15(m,7H),1.24(s,6H),1.07-0.89(m,1H),0.80-0.65(m,1H),0.63(d,J=6.5Hz,3H),0.60(d,J=6.5Hz,3H).實施例373(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(br s,1H),10.00-9.90(br,1H),8.64(br s,1H),8.57(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.13(t,J=7.5Hz,2H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.50-4.35(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.35-3.20(m,1H),3.29(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.55-2.40(m,2H),1.99(dd,J=13.4,3.6Hz,1H),1.40-1.30(m,1H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.05-0.95(m,1H),0.80-0.70(m,1H),0.66(d,J=6.5Hz,3H),0.61(d,J=6.5Hz,3H).實施例383(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.10-10.93(m,1H),8.41-8.30(m,1H),8.00-7.90(m,2H),7.90-7.75(m,4H),7.10-7.00(m,2H),5.35-5.20(m,1H),4.65-4.40(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.05-2.57(m,8H),2.30-2.17(m,6H),1.66-1.23(m,7H),1.23-1.00(m,1H),1.00-0.57(m,16H).實施例393(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50-10.37(m,1H),9.60(br s,1H),8.72-8.60(m,1H),8.40-8.27(m,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.87-7.75(m,4H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.50-4.31(m,2H),4.10-3.95(m,1H),3.60-3.45(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.00-2.60(m,8H),1.50-1.30(m,1H),1.23-0.55(m,17H).實施例403(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-丙烯基)己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(br s,1H),9.90-9.70(br,1H),8.75-8.65(br,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,2H),7.35(d,J=7.3Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),5.62-5.55(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.81(d,J=10.3Hz,1H),4.71(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.08(dd,J=14.0,4.2Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.86(s,6H),2.36(ddd,J=10.4,10.4,3.1Hz,1H),1.92(ddd,J=10.8,10.7,2.8Hz,1H),1.88-1.75(m,1H),1.32-1.20(m,2H),1.08-0.95(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.67(d,J=6.5Hz,3H),0.60(d,J=6.5Hz,3H).實施例833(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸2-四氫吡喃酯鈉鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),8.70-8.55(1,1H),8.07-7.98(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.98-6.88(m,2H),6.75-6.70(m,1H),5.35-5.10(m,1H),4.80-4.50(m,1H),4.00-3.25(m,3H),3.02(dd,J=14.3,4.8Hz,1H),2.92-2.68(m,4H),2.62-2.30(m,2H),1.70-1.05(m,8H),1.26(s,3H),1.25(s,3H),0.90-0.70(m,1H),0.75(d,J=6.3Hz,3H),0.67(d,J=6.3Hz,3H).實施例843(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鈉1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),8.67(br s,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),8.02(d,J=1.7Hz,1H),7.60(d,J=3.6Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),6.72(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),5.35-5.20(m,1H),3.50-3.20(m,11),3.01(dd,J=13.8,4.9Hz,1H),2.82(dd,J=13.8,10.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.65-2.40(m,2H),2.35-2.20(m,1H),1.50-1.30(m,1H),1.30-1.05(m,1H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),0.90-0.70(m,1H),0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.67(d,J=6.5Hz,3H).實施例1473(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(br s,1H),10.47(s,1H),8.72(br s,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),5.29(d,J=7.6Hz,1H),4.47(br s,2H),3.86(dd,J=12.3,12.1Hz,1H),3.53(br s,2H),3.10(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),2.93-2.79(m,1H),2.84(s,6H),2.76(s,3H),2.65(ddd,J=10.7,10.7,4.2Hz,1H),1.44-1.31(m,1H),1.25(s,6H),1.18-1.05(m,1H),0.93(s,9H),0.89-0.79(m,1H),0.76(d,J=6.3Hz,3H),0.64(d,J=6.5Hz,3H).實施例2453(R)-〔1(S)-〔2-(5-羥甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(br s,1H),8.75-8.60(br,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=3.6Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,2H),7.13(t,J=7.6 Hz,2H),6.99(t,J=7.4 Hz,1H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),5.70-5.40(br,1H),5.40-5.28(m,1H),4.49(s,2H),3.40-3.20(m,1H),3.07(dd,J=13.7,4.5Hz,1H),2.83(dd,J=13.7,10.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.60-2.35(m,2H),2.03(dd,J=13.3,3.8Hz,1H),1.45-1.30(m,1H),1.30-1.10(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),0.85-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=6.5Hz,3H)。實驗例1(抑制TNFα釋放的活性)考察各化合物(實施例1、2、3、6、35、39、44的化合物)對于由Monocyte培養(yǎng)細胞THP-1細胞釋放TNFα的抑制效果〔參考Nature 370,218-220(1994)〕。
首先，將THP-1細胞懸濁于含有10％牛胎兒血清(FCS)的RPMI1640培養(yǎng)基中，達到1×106細胞/ml，分別注入100μl。然后，用含有10％FCS的RPMI1640培養(yǎng)基配制2μg/ml LPS，用其將各化合物(用二甲基亞砜溶解)稀釋至500倍。
在上述分別注入的細胞懸濁液中，分別加入這些化合物的稀釋液100μl，在37℃、5％CO2的條件下反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后，離心分離，收集培養(yǎng)上清液，通過ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定)定量培養(yǎng)上清液中的TNFα量。作為各化合物抑制TNFα釋放的效果，由各種濃度的化合物添加組的TNFα釋放量相對于化合物未添加組的TNFα釋放量的比例計算出抑制率。
表11

實驗例2(抑制TNFα釋放的活性)考察各化合物(實施例2、6、7、10、11、37、147、231、245的化合物)對于LPS處理后人全血的TNFα釋放的抑制效果〔參考Lymphokine Res 8,141-146(1989)〕。
首先，用含有10％FCS的RPMI1640培養(yǎng)基將人全血稀釋4倍，在96孔微孔板中分別注入100μl后，在37℃、5％CO2的條件下使之平衡化。然后，用含有10％FCS的RPMI1640培養(yǎng)基配制2μg/ml LPS，添加用其將各化合物(用二甲基亞砜溶解)溶解得到的培養(yǎng)液100μl/孔(二甲基亞砜的終濃度為0.1％)，這樣培養(yǎng)24小時(37℃、5％CO2)。培養(yǎng)結(jié)束后，離心分離(1500rpm,5分鐘)，回收培養(yǎng)上清液40μl/well，通過ELISA定量培養(yǎng)上清液中的TNFα量。作為各化合物抑制TNFα釋放的效果，由各種濃度的化合物添加組的TNFα釋放量相對于化合物未添加組的TNFα釋放量的比例計算出抑制率。
表12

由上述試驗結(jié)果可知本發(fā)明的異羥肟酸衍生物可以抑制TNFα的生成。實驗例3(溶解度)測定本發(fā)明的實施例化合物在25℃時對生理鹽水(0.9％氯化鈉水溶液)的溶解度。結(jié)果如表13所示。
表13

制劑例1按照常規(guī)方法制備含有以下成分的片劑。
成分 每片實施例2的化合物10mg乳糖 125mg玉米淀粉 75mg滑石粉 4mg硬脂酸鎂1mg總重量215mg制劑例2按照常規(guī)方法制備含有以下成分的膠囊。
成分 每粒膠囊實施例2的化合物10mg
乳糖 165mg玉米淀粉20mg滑石粉 5mg每粒膠囊的重量 200mg制劑例3按照常規(guī)方法制備含有以下成分的軟膏劑。
成分 用量實施例2的化合物0.2g白色凡士林97.8g液體石蠟 2g總重量 100g制劑例4按照常規(guī)方法制備含有以下成分的注射劑。
成分 用量實施例6的化合物 0.2g氯化鈉 0.9g注射用蒸餾水 適量總重量 100g制劑例5按照常規(guī)方法制備含有以下成分的滴眼劑。
成分實施例6的化合物0.1g氯化鈉 0.3g滅菌蒸餾水 適量總重量100mg工業(yè)實用性本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽具有抑制TNFα生成的作用，對于預(yù)防或治療例如敗血癥、MOF、慢性關(guān)節(jié)風濕、克羅恩氏病、噁病質(zhì)、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癬和其它自身免疫疾病、炎癥性疾病等疾病是有用的。
本申請以在日本申請的平成10年特許申請第141304號為基礎(chǔ)，其內(nèi)容也全部包括在本說明書中。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽， 〔式中X表示氫或羥基保護基，R1表示氫、烷基、芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、烯基或-(CH2)1-A〔1為1～4中任意的整數(shù)，A表示5或6元N-雜環(huán)，其(a)通過N原子結(jié)合，(b)也可以在與該結(jié)合N原子不相鄰的位置上，進一步含有選自N、O和S中至少1種原子作為雜原子，(c)與該結(jié)合N原子相鄰的一個或兩個C原子被氧代，以及(d)苯并稠合、或1個以上其它C原子被低級烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低級烷基或苯基取代〕，R2表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基，R3表示氫、烷基或下式表示的基團 〔式中，Q1表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲?；?、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，n和q可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R16可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基或磺基，R17表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基團 〔式中，Q2表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，R18表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲酰基、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3為上述式(A)以外的基團時，Y表示式(B)所示基團。 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，上述芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、芳基、雜芳基和雜芳烷基也可以具有取代基〕。
2.如權(quán)利要求1所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，(ⅰ)R3為式(A)表示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基或-NR19R20(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)取代的苯基，或者(ⅱ)R3為烷基或下式表示的基團 (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫)，而且Y為式(B)表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基))。
3.如權(quán)利要求2所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，式(A)中的R13表示胍基、羥基磺酰氧基或下式表示的基團 (式中，各符號的含義與上述(2)相同)。
4.如權(quán)利要求2所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，選自5-甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-〔2-〔1-(4-甲基)哌嗪基〕乙氧基〕苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸二鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-胍基苯基)〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔2-〔5-(2-二甲基氨基乙氧基)甲基〕呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(1-萘基甲基)己異羥肟酸鈉、2(R或S)-苯甲基-3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔2-(4-氨基苯基)-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、5-甲基-3(R)-〔2-苯基-1(S)-〔4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基〕〕乙基氨基甲?；?2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-二甲基氨基甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羥甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸、2(R或S),5-二甲基-3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；寒惲u肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-苯二酰亞氨基甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2-丙烯基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鈉、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基〕-2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；?2-苯基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基〕-1(S)-(2-呋喃基)羰基〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔2,2-二甲基-1(S)-〔4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲?；场潮被柞；?5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鹽酸鹽、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲?；?5-甲基-2(R或S)-(2-萘基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-〔4-(羥基磺酰氧基)苯基〕〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(1-氧代異二氫吲哚-2-基甲基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺基苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(3-苯基丙基)己異羥肟酸鈉、3(R)-〔1(S)-(2-呋喃基)羰基-2-(4-磺苯基)乙基氨基甲酰基〕-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸鈉，和3(R)-〔1(S)-〔2-(5-羥甲基)呋喃基〕羰基-2-苯基〕乙基氨基甲酰基-5-甲基-2(R或S)-(2,5-二氧代-3,4,4-三甲基-1-咪唑烷基)甲基己異羥肟酸。
5.如權(quán)利要求1或2所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，其中R1為苯二酰亞氨基甲基。
6.如權(quán)利要求1或2所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，其中R2為異丁基。
7.如權(quán)利要求1或2所述的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽，其中R3為可以被選自胍基、羥基磺酰氧基、磺基、下述基團中的取代基取代的苯甲基， (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R16可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基)。
8.式(Ⅱ)表示的化合物， 〔式中，R11表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基， 表示單鍵或雙鍵， 為單鍵時，R12表示氫、烷基、芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、烯基、-(CH2)1-A〔1為1～4中任意的整數(shù)，A表示5或6元N-雜環(huán)，其(a)通過N原子結(jié)合，(b)也可以在與該結(jié)合N原子不相鄰的位置上含有選自N、O和S中至少1種原子作為雜原子，(c)與該結(jié)合N原子相鄰的一個或兩個C原子被氧代，以及(d)苯并稠合、或1個以上其它C原子被低級烷基取代或氧代、和/或其它N原子也可以被低級烷基或苯基取代〕或-COOR23(R23表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基)，或者，當 為雙鍵時，R12表示CH2,R2表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基，R3表示氫、烷基或下式表示的基團 〔式中，Q1表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，m表示O～3中任意的整數(shù)，R13表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲?；ⅤＱ趸?、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲?；㈦一?、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，n和q可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基或磺基，R17表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，Y表示下式表示的基團 〔式中，Q2表示芳香族烴環(huán)或芳香族雜環(huán)，R16表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、低級烷基、烷氧基、烷硫基、甲?；?、酰氧基、苯基、芳烷基、羧基、-COORa(Ra表示低級烷基、芳烷基或芳基)、氨基甲?；?、胍基、羥基磺酰氧基、磺基、芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)〕，但是，(ⅰ)R3表示式(A)所示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自以下的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，或者(ⅱ)R3為上述式(A)以外的基團時，Y表示式(B)表示的基團， (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，上述芳烷基、雜芳硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷硫基烷基、苯二酰亞氨基烷基、芳基、雜芳基和雜芳烷基也可以具有取代基〕。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，(ⅰ)R3為式(A)表示的基團， (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示胍基、羥基磺酰氧基、磺基或選自下述的基團 (式中，n表示1～5中任意的整數(shù)，r表示0～2中任意的整數(shù)，R14和R15可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或芳基，或者R14和R15也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R16表示羥基磺酰氧基或磺基))，而且Y為被呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、苯基、烷氧基苯基、或-NR19R30(式中，R19和R20可以相同或不同，分別表示烷基)，或者(ⅱ)R3為烷基或下式表示的基團 (式中，Q1表示苯環(huán)，m表示0～3中任意的整數(shù)，R13表示氫)，而且Y為式(B)表示的基團 (式中，Q2表示苯環(huán)，R18表示選自以下的基團 (式中，s表示1～5中任意的整數(shù)，u表示1或2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R21表示芳基、雜芳基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基)，或者Q2表示呋喃環(huán)，R18表示芳烷氧基烷基或選自以下的基團 (式中，s和t可以相同或不同，分別表示1～5中任意的整數(shù)，u表示0～2中任意的整數(shù)，R19和R20可以相同或不同，分別表示氫、烷基、芳烷基、雜芳基或芳基，或者R19和R20也可以與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的雜環(huán)，R22表示羥基、羥基磺酰氧基、磺基或羧基))。
10.含有權(quán)利要求1～7中任意一項記載的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，是TNFα生成抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)表示的異羥肟酸衍生物或其可藥用鹽、含有它的藥物組合物及其藥物用途。本發(fā)明的異羥肟酸衍生物及其可藥用鹽具有抑制TNFα生成的作用,對于預(yù)防或治療例如敗血癥、MOF、慢性關(guān)節(jié)風濕、克羅恩氏病、噁病質(zhì)、重癥肌無力、全身性紅斑狼瘡、哮喘、Ⅰ型糖尿病、干癬和其它自身免疫疾病、炎癥性疾病等疾病是有用的。[式中,各符號如說明書中所述。]
文檔編號C07D307/52GK1310704SQ99809033
公開日2001年8月29日 申請日期1999年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月22日
發(fā)明者后藤智一, 武田晉二, 前田和宏, 吉田知弘, 杉山直樹, 竹本忠弘 申請人:衛(wèi)福有限公司