專利名稱：被雜環(huán)化合物取代的丙醇胺衍生物、它們的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的丙醇胺衍生物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
有幾類活性化合物已被描述可用于肥胖癥和脂質(zhì)代謝障礙的治療-聚合吸附劑，例如考來烯胺(Cholestyramin)-苯并硫氮雜(WO 93/16055)-膽汁酸二聚物和軛合物(EP 0489423)-4-氨基-2-脲基嘧啶-5-羧酰胺(EP 0557879)為了提供更進(jìn)一步的顯示治療學(xué)上有價值的降血脂作用的化合物，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明因此涉及式Ⅰ化合物 其中C是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或它們的噻吩并-、吡啶并-或苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3或-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；D是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或4,5,6,7-四氫苯并異噁唑或其噻吩并-、吡啶并-或苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-(C0-C6)-烷基-吡啶基、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基或-(C0-C6)-烷基苯基，其中苯基基團可以被F、Cl、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基或-O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；其前提條件是C和D不同時具有下列含義
C=苯基且D=苯基，C=苯基且D=吡啶基，C=吡啶基且D=苯基，C=吡啶基且D=吡啶基；R1、R2、R3、R4彼此獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3或-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；R9至R12彼此獨立地是氫或(C1-C8)-烷基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個或多個基團具有下列含義的那些C是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或其苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、CHO、-COOH或OCF3；D是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或其苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、CHO、-COOH或OCF3；
其前提條件是C和D不同時具有下列含義C=苯基且D=苯基，C=苯基且D=吡啶基，C=吡啶基且D=苯基，C=吡啶基且D=吡啶基；R1、R2、R3、R4彼此獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、OH、CF3、OCF3、NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11或-(C=O)-R12，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；R9至R12彼此獨立地是氫、(C1-C8)-烷基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個或多個基團具有下列含義的那些C是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、喹啉基、噁唑基或異噁唑基，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴或(C1-C8)-烷基；D是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、喹啉基、咪唑基、三唑基、噁唑基或異噁唑基，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴或(C1-C8)-烷基；其前提條件是C和D不同時具有下列含義C=苯基且D=苯基，C=苯基且D=吡啶基，C=吡啶基且D=苯基，C=吡啶基且D=吡啶基；R1、R2、R3、R4彼此獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、OH、CF3、OCF3、NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11或-(C=O)-R12，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；R9至R12彼此獨立地是氫、(C1-C8)-烷基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
術(shù)語烷基被理解為直鏈或支鏈烴。
本發(fā)明進(jìn)而涉及式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括下列反應(yīng)流程方法A
流程1 使鄰、間或?qū)ξ蝗〈膩啺发蚺c酮Ⅲ反應(yīng)，得到化合物Ⅳ。該反應(yīng)例如可以這樣進(jìn)行，在20℃至150℃的溫度下，在沒有溶劑的情況下，或者在適合的溶劑中，例如乙醇、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甘醇二甲醚或十四烷，混合這兩種化合物，然后加熱混合物。
在適合的溶劑中，例如甲醇、THF或THF/水，在-30℃與+40℃之間的溫度下，用NaBH4或另一種適合的還原劑使酮化合物Ⅳ還原為羥基化合物Ⅴ。在還原過程中，作為反應(yīng)產(chǎn)物得到至多四種異構(gòu)體混合物(外消旋物)。各種外消旋物可以通過分步結(jié)晶法或硅膠色譜法彼此分離。
所得外消旋化合物Ⅴ可以進(jìn)一步分離為它們的對映體?？梢酝ㄟ^手性柱色譜法或采用旋光活性助劑的文獻(xiàn)已知方法，使外消旋物Ⅴ分離為對映體Ⅶ(參見《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)44,1979,4891)。
由于水溶性比原始或基本化合物更高，藥學(xué)上可耐受的鹽特別適合于藥用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可耐受的陰離子或陽離子。根據(jù)本發(fā)明的化合物的適合的藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽是無機酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有機酸的鹽，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于藥用目的，特別優(yōu)選地使用氯化物鹽。適合的藥學(xué)上可耐受的堿式鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
與非藥學(xué)上可耐受的陰離子所形成的鹽同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，因為它們是可用于藥學(xué)上可耐受的鹽的制備或純化的中間產(chǎn)物，和/或用在非治療的、例如體外應(yīng)用中的有用中間產(chǎn)物。
這里所用的術(shù)語“生理學(xué)上的功能衍生物”指代根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物的任意生理學(xué)上可耐受的衍生物，例如酯，它們一旦對哺乳動物、例如人給藥后，能夠(直接或間接)生成式Ⅰ化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
生理學(xué)上的功能衍生物也包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的前體藥物。這類前體藥物能夠在體內(nèi)代謝成為根據(jù)本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以是活性或無活性的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶的多晶型形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物的全部多晶型形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，是本發(fā)明的進(jìn)一步內(nèi)容。
下文中，全部關(guān)于“根據(jù)式(Ⅰ)的化合物”的稱謂都涉及如上所述的式(Ⅰ)化合物和如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物。
為了達(dá)到所需生物學(xué)作用而必需的根據(jù)式(Ⅰ)的化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床狀況。一般來說，每日劑量在0.3mg至100mg(通常從3mg至50mg)每天每千克體重的范圍內(nèi)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范圍內(nèi)，可以適合以輸液方式給藥，給藥速率為10ng至100ng每千克每分鐘。適合于這些目的的輸注溶液例如可以包含0.1ng至10mg、通常從1ng至10mg每毫升。單一劑量例如可以包含1mg至10g活性化合物。注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服給藥的單一劑量制劑例如片劑或膠囊劑，例如可以包含1.0至1000mg，通常從10至600mg。在藥學(xué)上可耐受的鹽的情況下，上述重量的詳細(xì)數(shù)據(jù)涉及從該鹽衍生的苯并硫氮雜(Benzothiazepin)離子的重量。關(guān)于上述疾病的預(yù)防或治療，可以使用根據(jù)式(Ⅰ)的化合物的化合物本身，但是它們優(yōu)選地以與可耐受的賦形劑所形成的藥物組合物的形式存在。該賦形劑當(dāng)然必須是可耐受的，也就是說它與組合物的其它成分是相容的，并且對患者的健康無害。賦形劑可以是固體或液體，或二者皆是，優(yōu)選地與化合物配制成單一劑量，例如包含0.05至95重量％活性化合物的片劑。同樣還可以存在其它的藥學(xué)上的活性物質(zhì)，包括其它的根據(jù)式(Ⅰ)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一加以制備，制備方法的本質(zhì)在于將各成分與藥學(xué)上可耐受的賦形劑和/或助劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些，不過在每種具體情況下，最適合的給藥方式取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性和所用根據(jù)式(Ⅰ)的特定化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明范圍。耐酸和耐受胃液的制劑是優(yōu)選的。適合的耐受胃液的包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素的鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合于口服給藥的藥物化合物可以存在于獨立的單元內(nèi)，例如是膠囊劑、扁囊劑、口含片或片劑，它們均包含一定量根據(jù)(Ⅰ)的化合物；例如是粉末或顆粒；例如是在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。已如上述，這些制劑可以通過任意適合的藥學(xué)方法加以制備，制備方法包括使活性化合物與賦形劑(它可以包含一種或多種另外的成分)接觸的步驟。一般來說，組合物是這樣制備的，將活性化合物與液體和/或細(xì)分的固體賦形劑均勻一致地混合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成型。因此片劑例如可以是這樣制備的，壓制化合物粉末或顆粒與任選的一種或多種另外的成分，或者使其成型。壓制片可以這樣制備，在適合的機械中，將自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物壓片，化合物是已任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合過的。成型片可以這樣制備，在適合的機械中，使粉狀化合物成型，化合物是已用惰性液體稀釋劑濕潤的。
適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括口含片，其中包含根據(jù)式(Ⅰ)的化合物與矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠，以及軟錠劑，其中在惰性基質(zhì)內(nèi)包含該化合物，惰性基質(zhì)例如是明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選地包括根據(jù)式(Ⅰ)的化合物的無菌水性制劑，該制劑優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液是等滲的。這些制劑優(yōu)選是靜脈內(nèi)給藥的，不過給藥也可以采取皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射劑的形式。這些制劑優(yōu)選可以這樣制備，將化合物與水混合，賦予所得溶液無菌和與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物一般包含0.1至5重量％的活性化合物。
適合于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選地以單一劑量的栓劑形式存在。它們可以這樣制備，將根據(jù)式(Ⅰ)的化合物與一種或多種常規(guī)的固體賦形劑混合，例如可可脂，然后使所形成的混合物成型。
適合于對皮膚局部用藥的藥物組合物優(yōu)選地以軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式存在。可以使用凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合作為賦形劑?；钚曰衔锏臐舛纫话闶墙M合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮給藥也是可能的。適合于透皮用藥的藥物組合物可以以單一貼劑的形式存在，貼劑適合于長期與患者表皮緊密接觸。這樣的貼劑適宜包含任選被緩沖的水溶液中的化合物，化合物是溶解和/或分散在粘合劑中或者分散在聚合物中的。適合的活性化合物濃度約為1％至35％，優(yōu)選約為3％至15％。特別可能的是，活性化合物可以通過電轉(zhuǎn)運作用或離子電滲療法加以釋放，例如《藥學(xué)研究》(PharmaceuticalResearch)2(6):318(1986)所述。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的外消旋物、外消旋混合物和純對映體的形式，還涉及它們的非對映體和混合物。
取代基R1、R1’、R2、R3和R4中的烷基、烯基和炔基基團可以是直鏈或支鏈的。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物的顯著特征在于其對脂質(zhì)代謝的有利作用?？梢圆捎没衔锉旧恚蛘邔⑵渑c另外的具有降低脂質(zhì)活性的化合物結(jié)合?；衔镞m合于預(yù)防、特別是治療脂質(zhì)代謝障礙，特別是高脂血癥。式Ⅰ化合物也適合于影響血清膽固醇水平，適合于動脈硬化癥狀的預(yù)防和治療。
下列發(fā)現(xiàn)證實了根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性。
通過測定對兔回腸刷狀緣膜囊(Buerstensaummembranvesikeln)中[3H]-?；悄懰猁}攝取的抑制作用，進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物學(xué)測試。如下進(jìn)行抑制作用試驗1、從兔回腸制備刷狀緣膜囊通過所謂的Mg2+沉淀法，從小腸細(xì)胞制備刷狀緣膜囊。通過靜脈內(nèi)注射0.5ml T61處死雄性新西蘭兔(體重2至2.5kg),T61是2.5mg丁卡因HCl、100mg乙甲丁酰胺和25mg碘環(huán)三甲銨的水溶液。摘除小腸，用冰冷卻的生理鹽水沖洗。小腸的末端7/10(按口-直腸方向測量，即末端回腸，含有活性Na+-依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng))用于刷狀緣膜囊的制備。在-80℃氮下，將小腸在塑料袋內(nèi)冷凍。為了制備膜囊，將冷凍后的小腸在30℃水浴中融化。剝?nèi)フ衬?，將其懸浮?0ml冰冷卻的12mM Tris-HCl緩沖液(pH7.1)/300mM甘露糖醇、5mM EGTA/10mg/l苯甲基磺酰氟/1mg/l大豆胰蛋白酶抑制劑(32U/mg)/0.5mg/l牛肺胰蛋白酶抑制劑(193U/mg)/5mg/l桿菌肽中。用冰冷卻的蒸餾水稀釋至300ml后，混合物用Ultraturrax(18-桿，IKA Werk Staufen,Germany)在75％最大功率下勻化3分鐘，同時用冰冷卻。加入3ml 1MMgCl2溶液后(最終濃度10mM)，混合物在0℃下放置1分鐘整。Mg2+的加入使細(xì)胞膜聚集，并沉淀，而刷狀緣膜除外。在3000xg(5000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心15分鐘，棄去沉淀，將含有刷狀緣膜的上清液在48000xg(20000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘。棄去上清液，沉淀再用Potter Elvejhem勻化器(Braun,Melsungen,900rpm,10-沖程)在60ml 12mM Tris/HCl緩沖液(pH7.1)/60mM甘露糖醇、5mMEGTA中勻化。加入0.1ml 1M MgCl2溶液，在0℃下培養(yǎng)15分鐘后，混合物再在3000xg下離心15分鐘。上清液然后再在48000xg(20000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘。將沉淀溶于30ml 10mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/300mM甘露糖醇，在1000rpm下用20沖程Potter Elvejhem勻化器再懸浮。在48000xg(20000rpm,SS-34轉(zhuǎn)子)下離心30分鐘后，將沉淀溶于0.5至2ml Tris/Hepes緩沖液(pH 7.4)/280mM甘露糖醇(最終濃度20mg/ml)，借助于27-量針結(jié)核菌素注射器再懸浮。膜囊在制備后直接用于轉(zhuǎn)運研究，或者每份4mg貯存在-196℃液氮中。
2、對回腸刷狀緣膜囊中Na+-依賴性[3H]-牛磺膽酸鹽攝取的抑制作用憑借所謂的膜過濾技術(shù)，測定上述刷狀緣膜囊對底物的攝取作用。將10μl膜囊懸浮液滴(100μg蛋白質(zhì))吸移到聚苯乙烯培養(yǎng)管(11×70mm)壁上，培養(yǎng)管含有培養(yǎng)基和相應(yīng)的配體(90μl)。培養(yǎng)基包含0.75μl=0.75μCi[3H(G)]?；悄懰猁}(比活度2.1Ci/mMol)/0.5μl10mM?；悄懰猁}/8.75μl鈉轉(zhuǎn)運緩沖液(10mM Tris/Hepes,(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mM NaCl)(Na-T-P)或8.75μl鉀轉(zhuǎn)運緩沖液(10mM Tris/Hepes,(pH 7.4)/100mM甘露糖醇/100mM KCl)(K-T-P)和80μl所研究抑制劑在Na-T緩沖液或K-T緩沖液中的溶液，這因?qū)嶒灦?。將培養(yǎng)基通過聚偏二氟乙烯膜濾器(SYHV LO 4NS,0.45μm,4mmΦ,Millipore,Eschborn,Germany)過濾。將膜囊與培養(yǎng)基混合，開始測量轉(zhuǎn)運作用。每批培養(yǎng)的?；悄懰猁}濃度為50μM。經(jīng)過所需的培養(yǎng)時間(通常為1分鐘)后，加入1ml冰冷卻的終止溶液(10mMTris/Hepes,(pH7.4)/150mM KCl)以終止轉(zhuǎn)運。立即在25至35毫巴真空下，通過硝酸纖維素膜濾器(ME 25,0.45μm，直徑25mm,Schleicher&Schuell,Dassell,Germany)吸取所形成的混合物。濾器用5ml冰冷卻的終止溶液清洗。
為了測量對放射性標(biāo)記的?；悄懰猁}的攝取作用，將膜濾器用4ml閃爍體Quickszint 361(Zinsser Analytik GmbH,Frankfurt,Germany)溶解，通過液體閃爍測量法，在TriCarb 2500測量裝置(Canberra Packard GmbH,Frankfurt,Germany)中測量放射性。所得測量值以dpm(每分鐘的分解量)表示，裝置預(yù)先借助于標(biāo)準(zhǔn)樣本進(jìn)行校準(zhǔn)，并預(yù)先校正任何可能存在的化學(xué)熒光。
分別在Na-T-P和K-T-P中測定對照值。由Na-T-P和K-T-P之間攝取作用的差異得出Na+-依賴性轉(zhuǎn)運份額。IC50Na+表示基于對照水平，抑制50％Na+-依賴性轉(zhuǎn)運份額的抑制劑濃度。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)來自一系列試驗結(jié)果，試驗研究了根據(jù)本發(fā)明的化合物與末端小腸的腸內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)之間的相互作用。結(jié)果總結(jié)在表1中。
表1顯示對兔回腸刷狀緣膜囊中[3H]-?；悄懰猁}攝取的抑制作用測量值(生物學(xué)試驗)。列出了參照物質(zhì)、即?；敲撗跄懰?TCDC)和特定供試物質(zhì)的IC50Na值的商。
下列實施例用于更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但發(fā)明并不限于實施例中所述的產(chǎn)物和實施方式。
表1
表1所示化合物是外消旋物形式的非對映體。在“異構(gòu)體”欄，列出了相應(yīng)非對映體的相對極性，數(shù)字越大相當(dāng)于Rf值越小。
從表中可以看出，式Ⅰ化合物顯示出良好的降低脂質(zhì)的作用。
下面詳細(xì)描述某些實施例的制備，從相應(yīng)的起始化合物類似地得到其它式Ⅰ化合物(見表1)實施例Aa． 在-60℃下，將38ml 15％正丁基鋰的正己烷溶液滴加到5.6g(0.06mol)甲基吡啶的50ml無水四氫呋喃溶液中。混合物加熱至室溫，再次冷卻至-60℃。緩慢滴加8.5g 5-甲基噻吩-2-羧酸(0.05mol)的15ml四氫呋喃溶液，混合物然后加熱至室溫，再攪拌一小時。加入300ml水，并用20％檸檬酸水溶液中和后，混合物用100ml二氯甲烷萃取(3x)，有機相用Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。經(jīng)過硅膠色譜法純化，用正庚烷/乙酸乙酯作為移動相，得到2.6g(理論收率249％)反應(yīng)產(chǎn)物，為淡黃色油。
C12H11NOS(217,3)MS 218,2 M+H+b． 將51ml(0.5mol)苯甲醛、47g(0.5mol)2-氨基吡啶和1g對甲苯磺酸溶于400ml甲苯，溶液用水分離器在回流下加熱3小時。溶液冷卻，有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，再用水洗滌兩次，每次100ml。然后用Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物呈油狀，在真空油泵下蒸餾。
產(chǎn)量 73.8g(理論收率81％)產(chǎn)物沸點0.2125℃C12H12N2(182,2) MS 183,3 M+H+c． (兩種非對映體的混合物)將2.6g(12mmol)來自實施例1a的酮和2.2g(12mmol)來自實施例1b的亞胺溶于50ml乙醇。幾分鐘后，有無色固體開始沉淀出來。為了使反應(yīng)完全，將混合物在室溫下攪拌48小時。冷卻后，用吸濾法濾出沉淀，從乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.45g(理論收率72％)產(chǎn)物熔點160℃d．
(四種可能的非對映體的制備，見表1中的實施例27至30)將3.4g(8.5mmol)來自實施例1c的酮化合物溶于350ml二氯甲烷、25ml甲醇與8ml水的混合物，加入2.4g硼氫化鈉，混合物在室溫下攪拌5小時。溶液然后用150ml水萃取兩次，有機相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜法純化(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到四種化合物，均是外消旋的，為無色結(jié)晶狀產(chǎn)物第1部分1.1g(32％)高度非極性外消旋物(實施例27)Rf(乙酸乙酯/正庚烷=1/1):0.37熔點115℃C24H23N3OS(401,5)MS(FAB)402,2 M+H+第2部分0.32g(9％)非極性外消旋物(實施例28)Rf(乙酸乙酯/正庚烷=1/1):0.30熔點134℃C24H23N3OS(401,5)MS(FAB)402,2 M+H+第3部分0.54g(16％)中等極性外消旋物(實施例29)Rf(乙酸乙酯/正庚烷=1/1):0.22熔點183℃C24H23N3OS(401,5) MS(FAB)402,2 M+H+第4部分0.38g(11％)極性外消旋物(實施例30)Rf(乙酸乙酯/正庚烷=1/1):0.16熔點169℃C24H23N3OS(401,5) MS(FAB)402,2 M+H+
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物 其中C是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或它們的噻吩并-、吡啶并-或苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3或-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；D是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或4,5,6,7-四氫苯并異噁唑或其噻吩并-、吡啶并-或苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-(C0-C6)-烷基-吡啶基、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基或-(C0-C6)-烷基苯基，其中苯基基團可以被F、Cl、CF3、 OCF3、(C1-C6)-烷基或-O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；其前提條件是C和D不同時具有下列含義C=苯基且D=苯基，C=苯基且D=吡啶基，C=吡啶基且D=苯基，C=吡啶基且D=吡啶基；R1、R2、R3、R4彼此獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C=O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C=O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3或-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；R9至R12彼此獨立地是氫或(C1-C8)-烷基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物，其中C是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或其苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、CHO、-COOH或OCF3；D是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、咪唑基、香豆素基、鄰苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基或其苯并-稠合衍生物，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、CHO、-COOH或OCF3；其前提條件是C和D不同時具有下列含義C=苯基且D=苯基，C=苯基且D=吡啶基，C=吡啶基且D=苯基，C=吡啶基且D=吡啶基；R1、R2、R3、R4彼此獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、OH、CF3、OCF3、NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11或-(C=O)-R12，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；R9至R12彼此獨立地是氫、(C1-C8)-烷基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物，其中C是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、喹啉基、噁唑基或異噁唑基，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴或(C1-C8)-烷基；D是苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基、喹啉基、咪唑基、三唑基、噁唑基或異噁唑基，其中芳族或雜芳族基團有可能被下列基團一至二取代氟、氯、溴或(C1-C8)-烷基；其前提條件是C和D不同時具有下列含義C=苯基且D=苯基，C=苯基且D=吡啶基，C=吡啶基且D=苯基，C=吡啶基且D=吡啶基；R1、R2、R3、R4彼此獨立地是氫、氟、氯、溴、碘、OH、CF3、OCF3、NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11或-(C=O)-R12，其中烷基基團中的一個或多個氫可以被氟取代；R9至R12彼此獨立地是氫、(C1-C8)-烷基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽。
4.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物。
5.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物和一種或多種具有降低脂質(zhì)活性的化合物。
6.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于脂質(zhì)代謝障礙的預(yù)防或治療。
7.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于高脂血癥的治療。
8.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，用作藥物，用于動脈硬化癥狀的預(yù)防或治療。
9.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它具有降低脂質(zhì)活性的化合物結(jié)合用作藥物，用于脂質(zhì)代謝障礙的預(yù)防或治療。
10.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它具有降低脂質(zhì)活性的化合物結(jié)合用作藥物，用于高脂血癥的治療。
11.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，與至少一種其它具有降低脂質(zhì)活性的化合物結(jié)合用作藥物，用于動脈硬化癥狀的預(yù)防或治療。
12.藥物的制備方法，該藥物包含一種或多種如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物，該方法包括將該活性化合物與藥學(xué)上適合的賦形劑混合，并將該混合物制成適合于給藥的劑型。
13.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于脂質(zhì)代謝障礙的預(yù)防或治療。
14.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于高脂血癥的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的丙醇胺衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和功能衍生物。本發(fā)明描述了式(Ⅰ)化合物,其中各基團具有所定義的含義,以及它們的生理學(xué)上可接受的鹽、生理學(xué)上的功能衍生物及其制備方法。該化合物例如適合作為降血脂劑。
文檔編號C07D413/12GK1321154SQ99811635
公開日2001年11月7日 申請日期1999年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月2日
發(fā)明者W·弗里克, R·基爾希, H·格羅姆畢克, H·霍耶爾 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司