專利名稱：mGLuR拮抗劑用于治療疼痛和焦慮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的新藥用途，所述化合物對(duì)親代謝性(metabotropic)谷氨酸受體(mGluR)具有拮抗活性。
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮遞質(zhì)，它通過親離子性(ionotropic)谷氨酸受體發(fā)揮作用。谷氨酸也在通過mGluR激活調(diào)制途徑中起著主要作用。
根據(jù)其氨基酸序列同源性、激動(dòng)劑藥理學(xué)并結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理，將8個(gè)目前已知的mGluR亞型分為三組。已證實(shí)Ⅰ組受體(mGluR1和mGluR5)參與刺激磷脂酶C，導(dǎo)致磷酸肌醇水解，并能提高細(xì)胞內(nèi)的Ca++水平，在一些表達(dá)系統(tǒng)中，該組受體還能調(diào)節(jié)離子通道，如K+通道、Ca++通道、非-選擇性的陽離子通道或NMDA受體。Ⅱ組受體(mGluR2和mGluR3)和Ⅲ組受體(mGluR4,6,7和8)負(fù)性參與腺苷酸環(huán)化酶，已證實(shí)當(dāng)這些受體在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被異源表達(dá)時(shí)，參與抑制cAMP的形成，并與非洲爪蟾(Xenopus)卵母細(xì)胞和小腦單極刷細(xì)胞中G-蛋白激活的輸入性校正鉀通道相關(guān)聯(lián)。除了實(shí)質(zhì)上僅在視網(wǎng)膜中表達(dá)的mGluR6以外，mGluR可在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)廣泛表達(dá)。
根據(jù)對(duì)未區(qū)別mGluR亞型的化合物的研究結(jié)果，人們認(rèn)為所述mGluR是多種神經(jīng)病和精神病潛在的重要治療靶(有關(guān)評(píng)論可參見Knopfel等，藥物化學(xué)雜志，38,1417-26,1995；Conn和Pin，藥物毒理學(xué)年評(píng)，37,205-37,1997)。特別是，對(duì)Ⅰ組mGluR而言，缺乏有效的、具有全身活性的、亞型-選擇性化合物大大阻礙了對(duì)各個(gè)受體亞型作用的闡明。
本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)選擇性的mGluR5拮抗劑能十分有效地治療疼痛和焦慮。
這些發(fā)現(xiàn)是基于用一類新化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，所述化合物作為人和大鼠mGluR5的拮抗劑顯示出高水平的選擇性和親和性(選擇性的mGluR5拮抗劑)。通常，本文所用的選擇性mGluR5拮抗劑對(duì)mGluR5受體的活性比對(duì)mGluR1受體的活性約高100倍，優(yōu)選活性約高200倍，最優(yōu)選活性約高400倍。這些選擇性mGluR拮抗劑是2-芳基烯基-,2-雜芳基烯基，2-芳基炔基，2-雜芳基炔基，2-芳基偶氮基和2-雜芳基偶氮基吡啶，更具體地是6-甲基(苯基偶氮基)-3-吡啶醇，(E)-2-甲基-6-苯乙烯基吡啶和游離形式或可藥用鹽形式的式Ⅰ化合物 其中R1是氫，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，氰基，乙炔基或二(C1-4)烷基氨基，R2是氫，羥基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，二(C1-4)烷基氨基甲基，4-(4-氟苯甲?；?哌啶-1-基羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基羧基，4-(4-疊氮基-2-羥基苯甲?；?-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-疊氮基-2-羥基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R3是氫，(C1-4)烷基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，(C1-4)烷基氨基甲?；?，羥基(C1-4)烷基，二(C1-4)烷基氨基甲基，嗎啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)哌啶-1-基-羧基，R4是氫，羥基，羧基，(C2-5)烷酰氧基，(C1-4)烷氧羰基，氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羥基(C1-4)烷基，且R5是下式基團(tuán) 或 其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫，鹵素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或(C2-5)炔基，且Rc是氫，氟，氯，溴，羥基(C1-4)烷基，(C2-5)烷酰氧基，(C1-4)烷氧基或氰基，和Rd是氫，鹵素或(C1-4)烷基。
更具體地，該發(fā)現(xiàn)基于用包括2-[2-(吡啶-3-基)乙烯基]-6-甲基吡啶，3-甲氧基-6-甲基-2-間-甲苯乙炔基吡啶，2-甲基-6-(2,3,5-三氯苯基乙炔基)吡啶，2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶和2-(3-氟苯基乙炔基)-6-甲基吡啶(用作游離堿)的化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。
式Ⅰ化合物可以通過式Ⅱ化合物 與式Ⅲ化合物反應(yīng)而制備Y2-R5(Ⅲ)其中Y1和Y2之一指反應(yīng)活性的酯化羥基或鹵素(如溴或碘)，而另一個(gè)表示基團(tuán)Y3-C=C-，其中Y3是氫或金屬基團(tuán)，而R1,R2,R3,R4和R5如上定義，并且官能團(tuán)R1,R2,R3和R4以及R5的功能性取代基可以被臨時(shí)保護(hù)。
可根據(jù)已知方法，如Heck和Sonogashira偶連或Grignard法進(jìn)行反應(yīng)。起始物質(zhì)是已知的，或者可使用常規(guī)方法由已知物質(zhì)得到。
已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物可用作mGluR的調(diào)制劑，尤其可用作選擇性的mGluR5拮抗劑。
可通過多種方式，特別是可通過結(jié)合分析和功能分析，如第二信使分析或測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化來闡明mGluR的調(diào)制作用。例如，測(cè)定表達(dá)hmGluR5a的重組細(xì)胞系中肌醇磷酸的轉(zhuǎn)換顯示出式Ⅰ化合物的IC50值約為1nM至約50μM。
式Ⅰ化合物特別地表現(xiàn)出對(duì)人mGluR(尤其是mGluR5)顯著的、選擇性的調(diào)制作用，尤其是拮抗作用。例如，可使用不同的方法體外測(cè)定式Ⅰ化合物對(duì)重組人親代謝性谷氨酸受體，尤其是該受體的PLC-偶聯(lián)亞型(如mGluR5)的作用，所述方法包括例如根據(jù)L.P.Daggett等，神經(jīng)藥物學(xué)，Vol.34,p871-886(1995),P.J.Flor等，神經(jīng)化學(xué)雜志，Vol.67,p58-63(1996)所述，測(cè)定式Ⅰ化合物對(duì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高的抑制作用，或者通過按T.Knoepfel等，歐洲藥物學(xué)雜志，Vol.288,p389-392(1994),L.P.Daggett等，神經(jīng)藥物學(xué)，Vol.67,p58-63(1996)以及其中提及的參考文獻(xiàn)所述，測(cè)定式Ⅰ化合物對(duì)激動(dòng)劑-誘導(dǎo)的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換升高的抑制程度。美國(guó)專利5,521,297中描述了人mGluR亞型的分離和表達(dá)。經(jīng)測(cè)定，在表達(dá)hmGluR5a的重組細(xì)胞中，該化合物顯示出的對(duì)使君子酸鹽(quisqualate)-誘導(dǎo)的肌醇磷酸轉(zhuǎn)換的抑制作用IC50值約為1nM至約50μM。
按下述，在持續(xù)炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛模型中闡明本發(fā)明的mGluR5拮抗劑作為止痛劑的活性。
在炎性疼痛的完全弗氏佐劑大鼠模型中，口服如上文所限定的選擇性mGluR5拮抗劑可以劑量-依賴性地逆轉(zhuǎn)機(jī)械性痛覺過敏(Bartho等，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.342,666-670,1990)。在此模型中，口服如式Ⅰ所述的拮抗劑最多可使炎性痛覺過敏逆轉(zhuǎn)60-95％,ED50范圍為4至25mg/kg?？雇从X過敏效應(yīng)的作用期長(zhǎng)(大于5小時(shí))，并且能很快見效。
這些結(jié)果表明選擇性mGluR5拮抗劑對(duì)炎性疼痛是有用的。
在神經(jīng)病性疼痛的小鼠部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型中，足底內(nèi)施用如上文所限定的特異性mGluR5拮抗劑，可以劑量-依賴性地逆轉(zhuǎn)機(jī)械性痛覺過敏(根據(jù)Seltzer等，疼痛43:205-218,1990的改良方法)。在此模型中，足底內(nèi)施用劑量約為1至100mg/kg的如式Ⅰ所述的拮抗劑可使機(jī)械性炎性痛覺過敏顯著逆轉(zhuǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)表明本發(fā)明治療疼痛的用途并不局限于治療炎性疼痛。
因此，本發(fā)明獲得的止痛效果適用于治療多種起源或病原學(xué)的疼痛，尤其可用于治療炎性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，神經(jīng)病性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，慢性疼痛，如嚴(yán)重的慢性疼痛，術(shù)后疼痛和與多種疾病相關(guān)的疼痛，所述疾病包括癌癥，絞痛，腎或膽石絞痛，痛經(jīng)，偏頭痛和痛風(fēng)。
炎性疼痛可以是起源于多種疾病的疼痛，包括關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病，腱鞘炎和脈管炎。神經(jīng)病性疼痛包括三叉神經(jīng)痛或皰疹神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病性疼痛，灼痛，下腰痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征，如臂神經(jīng)叢撕脫。
按下述，在標(biāo)準(zhǔn)的模型中闡明本發(fā)明mGluR5拮抗劑的抗焦慮活性，所述模型包括例如擋板升高的迷宮的小鼠模型，由應(yīng)激-誘導(dǎo)的體溫過低小鼠模型和社會(huì)性探察試驗(yàn)大鼠模型在擋板升高的迷宮(elevated plus maze)的OF1-小鼠模型[R.G.Lister，精神病藥理學(xué)-Ber1.92,180-185(1987)]中，施用劑量約為0.1至100mg/kg的如式Ⅰ所述的化合物可增加小鼠進(jìn)入開放通道的發(fā)生率，并使小鼠在擋板升高的迷宮開放通道處的時(shí)間延長(zhǎng)。也可根據(jù)Razo等[Naunyn-Schmiedeberg,Arch.Pharmacol.337,675-678,1988]的描述，在雄性C57/BL6小鼠中進(jìn)行該試驗(yàn)。
在由應(yīng)激-誘導(dǎo)的體溫過低小鼠試驗(yàn)[B.Olivier等，歐洲神經(jīng)精神病藥理學(xué)，4,93-102(1994)]中，劑量約為1至100mg/kg的如式Ⅰ所述的化合物可以緩解OF1-小鼠由應(yīng)激-誘導(dǎo)的體溫過低。
在大鼠的社會(huì)性探察試驗(yàn)中，劑量約為0.03至3mg/kg的如式Ⅰ所述的化合物可以增加大鼠與居留動(dòng)物的社交量。按下述進(jìn)行該試驗(yàn)使用雄性成年Sprague Dawley大鼠(“居留者”)和雄性幼年listerHooded大鼠(“闖入者”)。在塑料籠(Macrolon,42×26×15cm)中進(jìn)行試驗(yàn)之前，先將“闖入者”成對(duì)圈養(yǎng)2周，將“居留者”單個(gè)圈養(yǎng)2周。僅對(duì)“闖入者”大鼠進(jìn)行所有的治療。口服施用受試化合物(2ml/kg)。該試驗(yàn)中還包括另外兩個(gè)組對(duì)照接受0.5％Methocel，另一組接受的是苯并二氮雜利眠寧治療以用作陽性標(biāo)準(zhǔn)。每組使用12只大鼠。給每個(gè)實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M隨機(jī)安排由一個(gè)“闖入者”大鼠和一個(gè)“居留者”大鼠組成的大鼠對(duì)。在每對(duì)大鼠中，僅對(duì)“闖入者”進(jìn)行口服治療，然后將其置于“居留者”動(dòng)物的飼養(yǎng)籠中。手工記錄“闖入者”大鼠朝“居留者”主動(dòng)靠近行為(嗅味，肛門探察，觸鼻，整理皮毛，舔，跳來蹦去)的持續(xù)時(shí)間，累計(jì)5分鐘。所有觀察結(jié)果都是在光照期(上午11時(shí)至下午4時(shí))對(duì)“居留者”籠中的大鼠作出的。
根據(jù)上述，本發(fā)明提供了a)mGluR5拮抗劑用于治療疼痛和焦慮的用途。
b)mGluR5拮抗劑用于制備治療疼痛和焦慮的藥物組合物的用途。
c)摻入mGluR5拮抗劑作為活性劑以用于治療疼痛和焦慮的藥物組合物。
d)一種為需要治療的受試者治療疼痛和焦慮的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的mGluR5拮抗劑。
就本發(fā)明的新用途而言，適當(dāng)劑量當(dāng)然可根據(jù)例如所用化合物、宿主、給藥模式和所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而變化。然而，動(dòng)物每日劑量約為0.1至100mg/kg體重一般即可得到令人滿意的結(jié)果。在較大型哺乳動(dòng)物，如人中，每日劑量范圍約為5至1000mg本發(fā)明的化合物，為了便于給藥，每天可以分成5次劑量給藥。
mGluR5拮抗劑可以諸如片劑或膠囊的形式口服遞送，或非腸胃道遞送，例如通過靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，鼻內(nèi)或真皮內(nèi)注射，以及通過透皮給藥(例如利用置于皮膚上的皮膚貼劑中的脂質(zhì)-可溶性載體)，或者通過胃腸道遞送(例如利用膠囊或片劑)。用于接種物的優(yōu)選治療組合物和劑量隨臨床指征的變化而變化。一般通過將干燥的mGluR5拮抗劑制品(如凍干粉末)懸浮于生理可接受的稀釋劑，如水，鹽水或磷酸緩沖鹽水中而由該制品制備得到接種物。
摻入mGluR5拮抗劑作為活性劑的藥物組合物可以單次劑量或多次劑量單獨(dú)施用或者與藥物可接受的載體聯(lián)合施用。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶液和多種無毒有機(jī)溶劑。通過混合mGluR5拮抗劑和藥物可接受的載體形成的藥物組合物可以容易地以多種劑量形式被施用，如片劑，錠劑，糖漿，可注射溶液等。必要時(shí)，這些藥物載體可含有其它成分，例如增味劑，結(jié)合劑，賦形劑等。因此，為了口服給藥，含有多種賦形劑(如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣)的片劑可以和多種崩解劑(如淀粉，優(yōu)選為馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽)以及結(jié)合劑(如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠)一起使用。另外，諸如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石粉的潤(rùn)滑劑經(jīng)?？捎糜谄瑒?。相似類型的固體組合物也可以鹽形式用作填充物和硬的填充明膠膠囊。用于此目的的優(yōu)選物質(zhì)包括(半)乳糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要酏劑懸浮水溶液時(shí)，可將活性mGluR5拮抗劑與多種增甜劑或增味劑、著色劑混合，必要時(shí)還可與乳化劑或懸浮劑、以及稀釋劑(如水，乙醇，丙二醇，甘油)及其組合相混合。就非胃腸道給藥而言，可使用溶于芝麻或花生油或聚丙二醇水溶液中的mGluR5拮抗劑溶液，以及相應(yīng)的藥物可接受的水溶性金屬鹽的無菌鹽水溶液。必要時(shí)，所述水溶液應(yīng)該被適當(dāng)?shù)木彌_，而且，首先需用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋物變?yōu)榈葷B溶液。這些特定的水溶液尤其適用于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)注射。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以容易地獲得所用的無菌含水介質(zhì)。另外，可以使用手邊適用于此目的的適當(dāng)溶液局部施用上述化合物(例如經(jīng)由插入的導(dǎo)管)。
本發(fā)明其它的實(shí)施方案提供了制造的產(chǎn)品，其含有寫有治療使用說明的包裝插頁，包裝材料和含有一種或多種mGluR5拮抗劑的藥物組合物制劑。使用說明一般會(huì)指出施用mGluR5拮抗劑可以減輕一個(gè)或多個(gè)伴隨疼痛和/或焦慮的功能障礙癥狀。制備的產(chǎn)品一般還含有指示化合物或組合物及其減輕與受試者功能障礙相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的用途的標(biāo)簽。
本發(fā)明治療疼痛和焦慮的方法是指向需要該項(xiàng)治療的受試者遞送mGluR5拮抗劑藥物制品，籍此治療或預(yù)防一個(gè)或多個(gè)伴隨疼痛和/或焦慮的功能障礙癥狀的方法。所述方法包括ⅰ)在診斷出功能障礙之前給患者遞送藥物制品，例如為了預(yù)防功能障礙發(fā)展而施行的預(yù)防方法，ⅱ)在診斷出功能障礙之后給患者遞送藥物制品，例如治療方法。
根據(jù)所述的治療疼痛和焦慮的方法，可將mGluR5拮抗劑導(dǎo)入任何藥物形式或組合物的組成成分中。該拮抗劑可用作單一藥劑或者與其它藥物制品聯(lián)合使用。由于mGluR5拮抗劑在不同患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)有所不同，使組織獲得治療濃度的mGluR5拮抗劑的最優(yōu)選方法是逐漸提高劑量并監(jiān)測(cè)臨床效果。這種逐步提高劑量的治療方案的起始劑量取決于給藥途徑。
除了發(fā)現(xiàn)選擇性mGluR5拮抗劑在治療疼痛方面的顯著活性外，我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)mGluR5拮抗劑的痛覺過敏效果主要是由外周表達(dá)的mGluR，尤其是mGluR5介導(dǎo)的。鑒于根據(jù)下列研究得到的證據(jù)，這一發(fā)現(xiàn)是完全出人意料的mGluR的電生理學(xué)研究表明它們的激活非常有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的突觸調(diào)制。脊髓反射的藥理學(xué)和生理學(xué)研究表明mGluR可以減弱或增強(qiáng)脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)輸出信號(hào)(參見Boxall等，神經(jīng)科學(xué)，82:591-602,1998)。胞內(nèi)研究揭示出mGluR激活也直接影響到脊髓寬動(dòng)態(tài)范圍的中間神經(jīng)元和前角神經(jīng)元的膜特性(Morisset和Nagy，神經(jīng)生理學(xué)雜志，76:2794-2798,1996；Liu和King，英國(guó)藥學(xué)雜志，116,105P,1995)。
分子生物學(xué)研究證實(shí)了哺乳動(dòng)物CNS中mGluR的RNA表達(dá)。哺乳動(dòng)物腦中的mGluR1-5,mGluR7和mGluR8亞型受體蛋白已被描述。這些受體亞型位于神經(jīng)元的突觸前或突觸后上，也可以出現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。使用原位雜交技術(shù)(Boxall等，1998，見上文)闡明了成年大鼠脊髓中mGluRmRNA的存在。mGluR1,3-5和7亞型的mRNA可在大鼠脊髓中表達(dá)。另外，免疫組化技術(shù)已闡明人和大鼠脊髓和大鼠脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中mGluR5蛋白的表達(dá)(Valerio等，神經(jīng)科學(xué)研究，28:49-57,1997)。
體內(nèi)電生理學(xué)研究揭示出脊髓mGluR的激活有助于脊髓過度興奮的發(fā)展(有關(guān)評(píng)論見Boxall等，1998)。對(duì)大鼠的行為藥理學(xué)研究表明鞘內(nèi)施用mGluRⅠ組拮抗劑3,5-二羥基苯基甘氨酸(DHPG)可使大鼠自發(fā)的感受傷害的反應(yīng)增強(qiáng)(Fisher和Coderre,Neuroreport,9:1169-1172,1998)。有關(guān)鞘內(nèi)施用抗-大鼠mGluR1和mGluR5抗體的抗感受傷害效果的報(bào)道進(jìn)一步證實(shí)了mGluRⅠ組受體在感受傷害過程中的脊髓作用。這兩種抗體可逆轉(zhuǎn)由鞘內(nèi)施用DHPG引起的自發(fā)性感受傷害反應(yīng)(Fundytus等，Neuroreport,9:731-735,1998)。另外，它們還可以逆轉(zhuǎn)大鼠因坐骨神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的勉強(qiáng)能忍受的異常性疼痛，這表明脊髓mGluR1和mGluR5受體也可對(duì)神經(jīng)病性疼痛起作用。
根據(jù)上述研究獲得的所有證據(jù)表明感受傷害過程中的mGluR參與僅局限于CNS。因此，為了達(dá)到一定的止痛效果，預(yù)期mGluR拮抗劑療法需要進(jìn)入CNS，例如中樞給藥，或者拮抗劑能夠穿過血-腦屏障。
在下述標(biāo)準(zhǔn)模型中可闡明本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，即mGluR拮抗劑的痛覺過敏效果主要是由外周表達(dá)的mGluR，尤其是mGluR5介導(dǎo)。
通過給完全弗氏佐劑大鼠模型(Bartho等，1990，如上所述)腦室內(nèi)或鞘內(nèi)施用能穿透血-腦屏障的mGluR拮抗劑，例如特異性的mGluR5拮抗劑，mGluR拮抗劑僅產(chǎn)生很弱的抗-痛覺過敏效果。
因此，腦和脊髓位點(diǎn)不可能是口服給藥后主要的作用位點(diǎn)。
在首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠中進(jìn)行機(jī)械痛覺過敏后爪試驗(yàn)(Randall和Selitto,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther,111:409-419,1957)，獲得了谷氨酸受體拮抗劑的效力次序如下谷氨酸～2-氯-3-羥基苯基甘氨酸(CHPG)＞DHPG＞NMDA＞AMPA＞(±)-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(LY314582)＞L-4-膦?；?2-氨基-butiric acid(L-AP4)。在受試的受體選擇性化合物中，對(duì)Ⅰ組mGluR起作用的那些化合物是最有效的痛覺過敏劑。
這些結(jié)果表明mGluRⅠ組受體特別地參與感受傷害傳遞，這些受體是外周表達(dá)的受體。
在與Randal和Selitto所述相同的模型中，給大鼠后爪同時(shí)-施用mGluRⅠ組拮抗劑DHPG,mGluR5拮抗劑劑量-依賴性地抑制DHPG-誘導(dǎo)的痛覺過敏，而對(duì)mGluR1受體的選擇性優(yōu)于mGluR5受體的mGluRⅠ組拮抗劑(S)-4-羧基苯基甘氨酸[(S)-4C-PG]僅具有有限的效果。
這些結(jié)果表明mGluR5受體特別地參與感受傷害傳遞，并且證實(shí)這些受體是外周表達(dá)的受體。
上述發(fā)現(xiàn)表明用mGluR拮抗劑，例如具有mGluR5拮抗組分的mGluR拮抗劑可以治療與炎性疼痛相關(guān)的痛覺過敏。另外，這些發(fā)現(xiàn)還表明基本上不對(duì)中樞mGluR受體起作用(或者給藥的方式使得它不對(duì)中樞mGluR受體起作用)，同時(shí)基本上不具有中樞效果的mGluR拮抗劑的抗-痛覺過敏活性并不比穿透CNS的mGluR拮抗劑差。
根據(jù)上文所述，本發(fā)明提供了a)mGluR拮抗劑用于治療疼痛的用途，其中止痛效果是通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得的。
b)mGluR拮抗劑用于制備藥物組合物的用途，所述組合物通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用來治療疼痛。
c)摻入mGluR拮抗劑為活性劑以用于治療疼痛的藥物組合物，其中止痛效果是通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得的。
d)為需要治療的受試者治療疼痛的方法，所述方法包括施用mGluR拮抗劑，其中止痛效果是通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得的。
優(yōu)選所述止痛效果全部或基本上全部在外周mGluR受體獲得。
優(yōu)選通過選擇基本上不穿透CNS或以基本上不穿透CNS的方式給藥的活性劑獲得占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用。
施用的mGluR拮抗劑基本上不穿透CNS的給藥模式包括局部給藥，尤其是透皮給藥。
為了進(jìn)行透皮給藥，可在任何常規(guī)的液體或固體透皮藥物組合物中施用mGluR拮抗劑，例見Remington’s藥物科學(xué)，第16版，Mack；Sucker,Fuchs和Spieser，藥物技術(shù)，第1版，Springer,GB2098865A或DOS 3212053(其中的內(nèi)容皆列入本文作為參考)。
當(dāng)使用mGluR5拮抗劑治療疼痛和焦慮時(shí)，具有所述止痛效果的mGluR拮抗劑的適當(dāng)劑量如上所述。
用于本發(fā)明的優(yōu)選mGluR5拮抗劑包括如上文所定義的游離形式或藥物可接受鹽形式的式Ⅰ化合物。代表性的式Ⅰ化合物包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶，2-[(吡啶-3-基)乙炔基]-6-甲基-吡啶，2-(3-氟-苯基乙炔基)-6-甲基吡啶和(3-{2-[2-反式-(3,5-二氯苯基)乙烯基]-6-甲基吡啶-3-基氧基}丙基)-二甲基胺。用于本發(fā)明的用途之式Ⅰ的這些和其它化合物，和化合物組及其制備公開于例如WO99/02497(列入本文作為參考)。
可用常規(guī)方法測(cè)定式ⅠmGluR拮抗劑的耐受性。以上述試驗(yàn)中給藥的劑量，基本上檢測(cè)不到毒理作用。在標(biāo)準(zhǔn)的誘變性分析，如Ames篩選中，化合物未顯示出誘變效力的證據(jù)。
權(quán)利要求
1．mGluR5拮抗劑用于治療疼痛和焦慮的用途。
2．mGluR5拮抗劑用于制備治療疼痛和焦慮的藥物組合物的用途。
3．一種摻入mGluR5拮抗劑作為活性劑以用于治療疼痛和焦慮的藥物組合物。
4．一種為需要治療的受試者治療疼痛和焦慮的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的mGluR5拮抗劑。
5．mGluR5拮抗劑用于治療疼痛的用途，由此，通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得止痛效果。
6．mGluR5拮抗劑用于制備通過所述拮抗劑主要或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用治療疼痛的藥物組合物的用途。
7．一種摻入mGluR5拮抗劑作為活性劑以用于治療疼痛的藥物組合物，由此，通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得止痛效果。
8．一種為需要治療的受試者治療疼痛的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的mGluR5拮抗劑，由此，通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得止痛效果。
9．根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中mGluR拮抗劑是特定的mGluR5拮抗劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中在外周受體占優(yōu)勢(shì)的相互作用是通過使用基本上不能穿透CNS的mGluR拮抗劑獲得的。
11．根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中在外周受體占優(yōu)勢(shì)的相互作用是通過使用基本上不能穿過血腦屏障的mGluR拮抗劑獲得的。
12．根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中在外周受體占優(yōu)勢(shì)的相互作用是通過以基本上不能穿透CNS的方式施用mGluR拮抗劑獲得的。
13．根據(jù)權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中在外周受體占優(yōu)勢(shì)的相互作用是通過透皮施用mGluR拮抗劑獲得的。
14．根據(jù)權(quán)利要求5至13任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中被治療的疾病是炎性或神經(jīng)病性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了選擇性mGluR5拮抗劑用于治療疼痛和焦慮的用途,和mGluR拮抗劑用于治療疼痛的用途,其中止痛效果是通過所述拮抗劑主要的或占優(yōu)勢(shì)的在外周mGluR受體的相互作用獲得的。
文檔編號(hào)C07D213/06GK1321087SQ99811711
公開日2001年11月7日 申請(qǐng)日期1999年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月2日
發(fā)明者H·奧爾蓋耶, N·D·考斯福德, P·J·弗洛, F·蓋斯帕里尼, C·根茨徹, S·D·黑斯, E·C·約翰森, R·庫恩, M·特里克班克, L·厄本, M·A·瓦尼, G·維利塞里比, K·沃克 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 斯彼爾神經(jīng)科學(xué)公司