專利名稱：萘啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于有抑制?；?CoA膽固醇酰基轉移酶(ACAT)作用，作為高血脂治療藥以及動脈硬化治療藥有效的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽、以及它們的用途。
背景資料在發(fā)達國家中占據(jù)死因前位的腦溢血等的腦血管障礙、心肌梗塞等，都是以動脈硬化為基礎而發(fā)病。由免疫學調查的結果，發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥是動脈硬化的危險因素之一，同樣地對于疾病的預防·治療，現(xiàn)在主要地是使用著可以使血中膽固醇降低的抗高血脂藥，但在治療效果上沒有決定性的藥物。近年，關于動脈硬化癥的病因，觀察到來自巨噬細胞的細胞將膽固醇酯作為脂肪滴蓄積在細胞內、進行泡沫化，逐步地明確此現(xiàn)象與病變的惡化有著密切的關系(Arteriosclerosis 10，164～177，1990)。另外，有報道稱動脈硬化病變部位的血管壁的ACAT活性增高，膽固醇酯在血管壁上進行蓄積(Biochem.Biophys.Acta 617，458-471，1980)。因此是膽固醇的酯化酶的ACAT的抑制劑，通過抑制巨噬細胞的泡沫化、抑制在病變部位的膽固醇酯的蓄積，可以抑制動脈硬化病變的形成或者惡化。
另一方面，食物中的膽固醇以游離型在腸上皮細胞被吸收后，經ACAT的酯化作用，以乳糜脂粒的形式被釋放到血液中。因此，ACAT的抑制劑，既抑制食物中膽固醇的腸道吸收，又進一步抑制向腸道中釋放的膽固醇的再吸收，使血中膽固醇降低(J.Lipid.Research，34，279-294，1993)。
在公開特許公報平成9年第48780號專利中，公開了具有ACAT抑制活性的萘啶衍生物。在該公報中被公開的化合物中包括一部分本發(fā)明的化合物，但在它的實施例等中沒有具體地記載本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明者們經過深入研究，解決了上述課題，發(fā)現(xiàn)用下述通式(1)或(51)來表示的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽(以下，在本說明書中簡稱為“本發(fā)明化合物”)，具有強烈的ACAT抑制作用，至此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明與下面的物質有關。[1]用通式(1)來表示的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽。 [式中，環(huán)A表示取代或未取代的吡啶環(huán)。
Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代環(huán)烷基、或取代或未取代芳族基團。
R1表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的環(huán)烷基。
R2表示氫原子或者低級烷基。
R3表示低級烷基。
Z表示1)-D1-Q[式中，D1表示直連鍵或可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；Q表示羥基、羧基、取代或未取代雜芳基、或式-NR4R5(R4以及R5相互獨立，分別表示氫原子、低級烷氧基、取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基；或者R4以及R5相互結合，與它們結合的氮原子一起，表示構成環(huán)的碳原子數(shù)為4到8個的飽和環(huán)狀氨基。其中在環(huán)中可以含有1個用式-NR8-(R8表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、或低級烷氧羰基。)來表示的基團；或者含有1個氧原子)。但是，Q是取代或未取代的雜芳基的時候，D1不是直連鍵。]或者2)-D2-M-E-W[式中，D2表示直連鍵或可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；M表示氧原子、硫原子、亞磺?；蚧酋；?、或者用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6表示氫原子或低級烷基。)來表示的基團；E表示直連鍵或可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；W表示羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5與前述的意義相同。)來表示的基團。但是，W是羥基、羧基、或用式-NR4R5來表示的基團的時候，E不是直連鍵。]。
在[1]記載的化合物或者它的前體化合物或它們在藥學上被容許的鹽，環(huán)A是式(a)、(b)或(c)中的任何一個基團。 [3]在[2]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Y是取代或未取代的芳香族基團。
在[3]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R1是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烯基。
在[4]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，環(huán)A是未取代的吡啶環(huán)。
在[5]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Y是用低級烷基或低級烷氧基取代的苯基、或者用低級烷基或低級烷氧基取代的吡啶基。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D1-Q來表示的基團。其中D1是碳原子數(shù)1～4的2價烴基，Q是羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5來表示的基團。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D1-Q來表示的基團。其中D1是亞甲基或亞乙基；Q是羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5相互獨立，分別表示低級烷基；或者R4以及R5相互結合，與它們結合的氮原子一起，表示構成環(huán)的碳原子數(shù)為5或6個的飽和環(huán)狀氨基。其中在環(huán)中可以含有1個用式-NR8-(R8表示氫原子、低級烷基、苯基、低級烷氧羰基或芐基。)來表示的基團；或者含有1個氧原子)。
在[5]或[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是羥甲基、(1-吡唑)甲基、2-(1-吡唑)乙基、(3，5-二甲基-1-吡唑)甲基、(1-咪唑)甲基、2-(1-咪唑)乙基、(2-甲基-1-咪唑)甲基、(1，2，4-三唑-1-基)甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、(1-哌啶)甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、嗎啉代甲基、二乙基氨基甲基或二丙基氨基甲基。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D2-M-E-W來表示的基團。其中，D2表示直連鍵或碳原子數(shù)1～4的2價的烴基；M表示氧原子、或者用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-來表示的基團；E表示碳原子數(shù)1～4的2價的烴基；W表示羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5來表示的基團。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D2-M-E-W來表示的基團。其中，D2是直連鍵、亞甲基或亞乙基；M是氧原子、或者用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-來表示的基團；E是碳原子數(shù)1～4的2價的烴基；W是羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5相互獨立，分別表示低級烷基；或者R4以及R5相互結合，與它們結合的氮原子一起，表示構成環(huán)的碳原子數(shù)為5或6個的飽和環(huán)狀氨基。其中在環(huán)中可以含有1個用式-NR8-(R8表示氫原子、低級烷基、苯基、低級烷氧羰基或芐基。)來表示的基團；或者含有1個氧原子)來表示的基團。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D2-M-E-W來表示的基團。其中，D2是直連鍵、亞甲基或亞乙基；M是用式-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-來表示的基團。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是(2-吡啶)甲氧基、2-(2-吡啶)乙氧基、(3-吡啶)甲氧基、2-(3-吡啶)乙氧基、(4-吡啶)甲氧基、2-(4-吡啶)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、2-(1-哌啶)乙氧基、3-(1-哌啶)丙氧基、2-(嗎啉代)乙氧基、3-(嗎啉代)丙氧基、(2-吡啶)甲氧甲基、(3-吡啶)甲氧甲基、(4-吡啶)甲氧甲基、{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}甲基、(2-吡啶)甲基氨基甲基、(3-吡啶)甲基氨基甲基、(4-吡啶)甲基氨基甲基、{N-(2-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基、{N-(3-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基或{N-(4-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2是氫原子，R3是異丙基或叔丁基。
在[6]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2以及R3是異丙基。
在[9]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2是氫原子，R3是異丙基或叔丁基。
在[13]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2以及R3是異丙基。
在[4]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D1-Q來表示的基團。其中D1是直連鍵；Q是羥基或用式-NR4R5來表示的基團。
在[18]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Y表示式-M1-E1-T(M1表示直連鍵、氧原子、硫原子或式-NR61-(R61表示氫原子或低級烷基。)；E1表示可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；T是用下述的基團取代的苯基，這些基團是羥基、鹵素原子、羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、氰基、芐氧基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；?、甲磺酰氧基、烷基取代或未取代的苯磺酰氧基、低級烷酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基、鄰苯二甲酰亞胺基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR41R51(R41以及R51相互獨立，分別表示氫原子、低級烷氧基取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧羰基、或芳烷基；或者R41以及R51相互結合，與它們結合的氮原子一起，表示在環(huán)中可以進一步含有1個用式-NR81-(R81表示氫原子、取代或未取代低級烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基或低級烷氧羰基。)來表示的基團；或者含有1個氧原子的、構成環(huán)的碳原子數(shù)由4到8個的飽和環(huán)狀氨基。)、或-C(＝O)NR41R51(R41以及R51表示與前述同樣的意義)來表示的基團)。
在[19]記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，M1是氧原子；E1是碳原子數(shù)2～4的烴基；T是羥基或用式-NR41R51來表示的基團。
在[1]～[20]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，用通式(51) (式中，環(huán)A、Y、R1、R2、R3以及Z與[1]具有同樣的意義。)來表示。
含有在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽的藥物。
含有將在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽作為有效成分的?；鵆oA膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑。
含有將在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽作為有效成分的高血脂癥或動脈硬化治療藥。
關于與在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽在制造?；鵆oA膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制劑中的應用。
關于與在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽在制造高血脂癥或動脈硬化治療藥中的應用。
通過給予在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽的有效的治療劑量，抑制患者酰基CoA膽固醇?；D移酶(ACAT)的方法。
通過給予在[1]～[21]的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽的有效的治療劑量，治療患者高血脂癥或動脈硬化的方法。
在下面詳細地說明本發(fā)明中的各種基團。另外，沒有特別地指示時，各種基團的說明也包括是其它的取代基的一部分的情況。
在本發(fā)明說的所謂低級，其意義是指該基團的烷基部分是低級烷基，作為象這樣的低級烷基可以舉出甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等的碳原子數(shù)1～6個的低級烷基。
作為鹵素原子可以舉出例如氟、氯、溴、碘。
環(huán)A表示可以具有取代基的吡啶環(huán)，它的氮原子除去稠合環(huán)的稠合位置之外，可以在任何的位置，但優(yōu)選位于下述(a)(b)(c)的位置。 另外，作為吡啶環(huán)的取代基，可以舉出例如低級烷基、鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基。吡啶環(huán)的取代基可以是一個，或者也可以是相同或不同的多個。
作為烷基可以舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1～15個的烷基，具體地說，可以舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-戊基、3-甲基丁基、己基、3-己基、4-甲基戊基、4-庚基、辛基、4-辛基、癸基、十一烷基或十五烷基等。
作為烯基可以舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)2～15個的烯基，具體地說，可以舉出例如乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、2-甲基2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、3-乙基2-戊烯基或4-乙基-3-己烯基等。
作為炔基可以舉出例如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)3～15個的炔基，具體地說，可以舉出例如2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基或6-甲基-4-庚炔基等。
作為環(huán)烷基可以舉出例如碳原子數(shù)3～8個的環(huán)烷基，具體地說，可以舉出例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。
Y作為芳香族基團可以舉出芳基或雜芳基。
作為芳基可以舉出例如苯基或萘基等的碳原子數(shù)10個以下的芳基。
作為雜芳基可以舉出例如含1～2個氮原子的5～6員單環(huán)基團、含1～2個氮原子和1個氧原子或1個硫原子的5～6員單環(huán)基團、含1個氧原子或1個硫原子的5員單環(huán)基團、或含1～4個氮原子的、6員環(huán)同5或6員環(huán)進行稠合的二環(huán)基團等，具體地說，可以舉出例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-噠嗪基、3-噁二唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、2-噁唑基、3-異噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基或8-嘌呤基等。
作為取代芳族基團的取代基，可以有一個或相同及不同的多個，可以舉出例如鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲二氧基、低級烷基、低級烷氧基、芐氧基、低級烷酰氧基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、氨基甲?；?、低級烷基氨基羰基、二低級烷基氨基羰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；⒌图壨轷０被?、低級烷基亞磺酰氨基、或者用式-M1-E1-T{M1表示直連鍵、氧原子、硫原子或用式-NR61-(R61表示氫原子或低級烷基。)來表示的基團；E1表示可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；T是用下述的基團取代的苯基。這些基團是羥基、鹵素原子、羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、氰基、芐氧基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、甲磺酰氧基、烷基取代或未取代的苯磺酰氧基、低級烷酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基、鄰苯二甲酰亞胺基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR41R51(R41以及R51相互獨立，分別表示氫原子、低級烷氧基取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧羰基、或芳烷基；或者R41以及R51相互結合，與它們結合的氮原子一起，表示在環(huán)中可以進一步含有1個用式-NR81-(R81表示氫原子、取代或未取代低級烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基或低級烷氧羰基。)來表示的基團、或者1個氧原子的、構成環(huán)的碳原子數(shù)由4到8個的飽和環(huán)狀氨基。)、或用式-C(＝O)NR41R51(R41以及R51表示與前述同樣的意義)來表示的基團)。
在R8或R81中的取代低級烷基、取代苯基以及取代芐基的取代基，可以有一個或者多個的相同或不同的基團進行取代，可以舉出例如羥基、鹵素原子或低級烷氧基。
作為可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基，可以舉出例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或六亞甲基等的亞烷基、亞丙烯基或亞丁烯基等的亞烯基、或亞乙炔基、亞丙炔基或亞丁炔基等的亞炔基。
作為Q、W以及T中的雜芳基，可以舉出例如含1～3個氮原子的5～6員環(huán)的基團、含1個氧原子或1個硫原子的5員環(huán)的基團、含1～4個氮原子的、6員環(huán)同5或6員環(huán)進行稠合的二環(huán)基團等，具體地說，可以舉出例如，1-吡咯基、1-吡唑基、1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基或2-喹啉基等。
作為Q、W以及T中的取代雜芳基的取代基，可以舉出低級烷基、低級烷氧基或鹵素原子，可以有一個或者相同或不同的多個取代基進行取代。
作為用式-NR4R5或-NR41R51表示的基團形成的環(huán)狀氨基，可以舉出構成環(huán)的原子數(shù)是6個，即6員環(huán)的基例如1-哌啶基、4-嗎啉基、4-低級烷基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基或4-芐基-1-哌嗪基等，是5員環(huán)的基團例如1-吡咯烷基等，或是7員環(huán)的基團例如1-高哌啶基等。
取代烷基、取代環(huán)烷基、取代烯基、取代炔基的取代基，可以有一個或者相同或不同的多個取代基，作為取代基可以舉出例如鹵素原子、氰基、苯氧基、芐氧基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、氨基甲?；⒌图壨榛被驶?、二低級烷基氨基羰基、低級烷氧羰基氨基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、低級烷酰氨基、低級烷基亞磺酰氨基、鄰苯二甲酰亞胺基、雜芳基或者用式-NR41R51(R41、R51表示前記的意義)表示的基團。
另外，作為取代烷基、取代或未取代的環(huán)烷基，可以舉出取代的碳原子數(shù)1～6個的烷基、或芳烷基或取代芳烷基。
作為芳烷基，可以舉出上述芳基被碳原子數(shù)1～6個的烷基取代的基團，可以舉出例如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-萘甲基等。
作為Y的優(yōu)選的基團，可以舉出例如取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基。取代基可以是一個或者相同或不同的多個，作為優(yōu)選的取代基可以舉出例如氟或氯等的鹵素原子、氰基、三氟甲基、硝基、羥基、亞甲二氧基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、氨基甲酰基、低級烷基氨基羰基、二低級烷基氨基羰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、低級烷醇氨基、低級烷基亞磺酰氨基、或用式-M1-E1-T(M1、E1以及T與前記表示的意義相同。)表示的基團。
作為M1的優(yōu)選的基團，可以舉出直連鍵或氧原子。
作為E的優(yōu)選基團，可以舉出碳原子數(shù)1～6個的直鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，更優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的直鏈亞烷基或亞炔基。
作為T的優(yōu)選基團，可以舉出羥基、氰基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷酰氨基、雜芳基或用式-NR41R51(R41以及R51與前記的意義相同)表示的基團。更優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基等的雜芳基，或用式-NR41R51表示的基團。
作為用式-NR41R51表示的優(yōu)選基團，可以舉出例如二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉代基或4-甲基哌啶基。
作為Y的更優(yōu)選的基團，可以舉出用低級烷基或低級烷氧基來取代的苯基或用低級烷基或低級烷氧基來取代的吡啶基。
作為R1的優(yōu)選基團，可以舉出例如氫原子、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烯基。作為取代烷基以及取代烯基的取代基，可以是一個或者相同或不同的多個，優(yōu)選者可以舉出例如氟或氯等的鹵素原子、氰基、芐氧基、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、氨基甲酰基、低級烷基氨基羰基、二低級烷基氨基羰基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、芳基、低級烷酰氨基、低級烷基亞磺酰氨基、鄰苯二甲酰亞胺基或雜芳基。作為更優(yōu)選的取代基，可以舉出例如氟原子、氯原子、氰基、羥基、低級烷氧基、氨基甲?；?-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基等。R1的最優(yōu)選的基團可以舉出未取代的烷基或烯基。
作為R2的優(yōu)選的基團，可以舉出氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基。作為R3的優(yōu)選的基團，可以舉出異丙基或叔丁基。
作為D1的優(yōu)選的基團，可以舉出亞甲基或亞乙基。作為Q的優(yōu)選的基團，可以舉出羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5表示的意義與前記相同。)表示的基團。作為最優(yōu)選的基團，可以舉出羥基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉代基、二乙基氨基或二丙基氨基等。
作為D2的優(yōu)選基團，可以舉出直連鍵、亞甲基或亞乙基。作為M的優(yōu)選基團，可以舉出氧原子或用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-來表示的基團。
作為E的優(yōu)選基團，可以舉出亞甲基、亞乙基或三亞甲基。
作為W的優(yōu)選基團，可以舉出羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5，來表示的基團。作為最優(yōu)選的基團，可以舉出羥基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、嗎啉代基、二乙基氨基或二丙基氨基等。
作為用下記通式(2)來表示部分的優(yōu)選基團， 可以舉出2，6-二異丙基-4-(2-吡啶甲氧基)苯基、2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基、2，6-二異丙基-4-(4-吡啶甲氧基)苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(1-哌啶)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{3-(1-哌啶)丙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(1-吡咯烷基)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(嗎啉代)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(4-甲基-1-哌嗪)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基}苯基、2，6-二異丙基-4-{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}苯基、2-叔丁基-5-羥甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-吡唑基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(3，5-二甲基-1-吡唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-咪唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-咪唑基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(2-甲基-1-咪唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(1-哌啶)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡咯烷基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪)甲基苯基、2-叔丁基-5-嗎啉代甲基苯基、2-叔丁基-5-二乙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-二丙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(2-吡啶)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(3-吡啶)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(4-吡啶)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(2-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(3-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基或2-叔丁基-5-{N-(4-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基。
作為“前體化合物”，可以舉出在生物體內能夠容易地水解，再生為式(1)或者式(51)的化合物的物質，例如如果是具有羧基的化合物的話，可以舉出它的羧基轉變成烷氧羰基后的化合物、烷硫羰基的化合物、或烷氨基羰基的化合物。另外，例如如果是具有氨基的化合物的話，可以舉出它的氨基轉變成用烷?；鶃砣〈臑橥轷０被衔铩⒂猛檠豸驶鶃砣〈臑橥檠豸驶被衔?、酰氧基甲基氨基化合物、或羥胺化合物。另外，例如是具有羥基的化合物的話，可以舉出它的羥基轉變成用前記的?；〈臑轷Ｑ趸衔?、磷酸酯化合物、或酰氧基甲氧基化合物。作為用于這些前體化合物化的基團的烷基部分可以舉出前記烷基，它的烷基也可以被取代(例如用碳原子數(shù)1～6的烷氧基)。作為優(yōu)選的例子，如果以將羧基轉變成烷氧羰基的化合物為例時，可以舉出甲氧羰基、乙氧羰基等的低級(例如碳原子數(shù)1～6)烷氧羰基，甲氧基甲氧羰基、乙氧基甲氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧羰基或新戊酰氧甲氧羰基等的用烷氧基來取代的低級(例如碳原子數(shù)1～6)烷氧羰基。
作為形成酸加成鹽的酸，可以舉出例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或硝酸等的無機酸，或者例如醋酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸或苯磺酸等的有機酸。
本發(fā)明的化合物具有羧基等的時候，例如可以是同例如二乙醇胺、乙二胺或N-甲基葡糖胺等的有機堿形成的鹽，也可以是同鈣或鎂等的堿土金屬形成的鹽，或是同鋰、鉀或鈉等的堿金屬形成的鹽。
在本發(fā)明化合物中有時存在著不對稱碳原子、立體異構體。象這樣的情況，本發(fā)明化合物包括各個異構體的混合物及被分離后的物質。
本發(fā)明化合物也可以是它們的酸酐、或水合物等的溶劑合物。
本發(fā)明化合物，將其作為前記的藥物來使用時，可以經非口服或口服的方式給藥。即可以制成溶液、乳劑、混懸劑等的液體制劑的類型以注射劑給藥，根據(jù)需要也可以添加緩沖劑、助溶劑、等滲劑等。也可以以栓劑的形式直腸給藥。另外，也可以用通常能夠應用的給藥形式，例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸液等的形式口服給藥。象這樣的給藥劑型，可以通過將有效成分同通常的載體、賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等配合，按照一般的方法制造出來。
本發(fā)明化合物的給藥劑量、給藥次數(shù)，根據(jù)年齡、體重、給藥形態(tài)等的不同而不同，通?？诜o藥時，成人每人每日為1～500mg左右，可以1次、或分成2～4次給藥。
是本發(fā)明的有效成分的萘啶衍生物可以用以下的方法進行合成。 (式中，環(huán)A、Y、R1、R2、R3以及Z與前記表示的意義相同。環(huán)A1表示與環(huán)A同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羥基等的反應性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。R11表示與R1同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基、羥基或羧基等的活性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。Y1表示與Y同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基、羥基或羧基等的反應性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。Z1表示與Z同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基、羥基或羧基等的活性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。R9表示低級烷基或苯基。X表示氯原子或溴原子等的鹵素原子。)讓用通式(4)來表示的胺衍生物或它的酸加成鹽，在通常的溶劑中，于0℃～120℃，優(yōu)選由室溫～溶劑的沸點之間的溫度，同用通式(3)來表示的異氰酸酯衍生物進行反應，根據(jù)需要通過進行脫保護能夠適宜得到用通式(1)來表示的脲衍生物。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，例如可以使用乙醚、二甲氧乙烷、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴溶劑，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯類溶劑，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的鹵代碳氫類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。
將用通式(4)來表示的胺衍生物以酸加成鹽的形式使用時，根據(jù)需要通過脫鹽可以使反應很好地進行。此時，作為脫鹽劑三乙基胺等的叔胺類或吡啶是適當?shù)摹?br> 另外，讓用通式(6)來表示的鹵代碳酸酯，于0℃～80℃條件下與用通式(5)來表示的胺衍生物進行反應，成為氨基甲酸酯之后，再同用通式(4)來表示的胺衍生物，于由室溫～溶劑的沸點之間的溫度、或室溫～100℃條件下進行反應，根據(jù)需要通過進行脫保護也能夠得到。作為用通式(6)來表示的鹵代碳酸酯，可以使用例如氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、氯代碳酸異丁酯、氯代碳酸苯酯等。反應通常在溶劑中進行，作為溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，例如可以使用乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類溶劑，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯類溶劑，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的鹵代碳氫類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。
另外，用同樣的方法，首先將用通式(6)來表示的碳酸鹵代物同用通式(4)來表示的胺衍生物進行反應之后，再通過與用通式(5)來表示的胺衍生物進行反應也能夠得到。
作為氨基、烷基氨基、羥基或羧基等的保護基，可以舉出在有機化學合成領域內能夠使用的通常的一般保護基(例如作為羥基的保護基是四氫吡喃基、乙?；?；作為氨基的保護基是芐基等)，它們能夠按照通常的方法進行引入、除去(例如記載在PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS，2nd ed.，JOHN WILEY & SONS，INC.NewYork)。
另外，脲衍生物(1)的當中，用下記通式(7)來表示的衍生物，同用通式(8)來表示的烷基化試劑進行反應，根據(jù)需要通過進行脫保護，能夠導入成用通式(9)來表示的脲衍生物。 (式中，環(huán)A、環(huán)A1、R2、R3、Y、Y1、Z以及Z1與前記表示的意義相同。R12表示R1的定義當中除氫原子以外的基團。R13表示與R12同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羥基等的活性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。G表示離去基團。)烷基化反應可以在溶劑中于0℃～100℃，優(yōu)選由室溫～70℃的條件，在堿的存在下進行。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，例如可以使用乙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺類。作為堿可以使用氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等。作為用G表示的離去基，通?？梢允褂寐?、溴、碘等的鹵素原子，甲磺酰氧基等的低級烷基磺酰氧基，或對甲苯磺酰氧基等的芳香族磺酰氧基。
在象這樣地進行得到的用通式(1)來表示的脲衍生物的環(huán)A、Z、Y或R1中具有的取代基，根據(jù)需要能夠變換成其他的基團。例如通過將低級烷硫基進行氧化能夠變換成低級烷基磺酰基；還原硝基能夠變換成氨基；通過將氨基烷基化能夠得到單或二烷基體；或者也能夠將氨基?；?。另外，能夠將3-氯代丙氧基變換成3-(1-咪唑)丙氧基。進一步地，Z是氨基的時候，也能夠變換成羥基。象這樣的取代基的變換反應，可以通過在有機化學合成領域中通常能夠進行的普遍性技術來實施。作為這樣的取代基的變換也能夠進行下式所示出的反應。
1) (式中，環(huán)A、環(huán)A1、R2、R3、R12、R13、G、E1以及T與前記表示的意義相同。T1表示與T同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羥基等的反應性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。M2表示氧原子或用式-NR61-(R61與前記表示的意義相同)表示的基團。)讓用通式(10)來表示的化合物，在溶劑中，同用通式(11)來表示的烷基化試劑進行反應，根據(jù)需要通過進行脫保護能夠得到用通式(12)來表示的衍生物。反應通常在溶劑中，于0℃～100℃、優(yōu)選由室溫～70℃，在堿的存在下能夠進行。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，例如可以使用乙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類溶劑， N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺類。作為堿可以使用氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。使用碳酸鉀、碳酸鈉時，通過加入碘化鈉、碘化鉀可以提高收率。作為用G表示的離去基，通?？梢允褂寐取?、碘等的鹵素原子，甲磺酰氧基等的低級烷基磺酰氧基，或對甲苯磺酰氧基等的芳香族磺酰氧基。
2) {式中，環(huán)A、環(huán)A1、R2、R3、R12、R13、Y、Y1、G以及E與前記表示的意義相同。M3表示氧原子、硫原子或用式-NR6-(R6與前記表示的意義相同)表示的基團。W1表示與W同樣的基團，但作為它的取代基如果是具有氨基、烷基氨基或羥基等的反應性基團的時候，它們成為被保護起來的物質。Q1表示用式-NR4R5(R4以及R5與前記表示的意義相同。)表示的基團或雜芳基。但是，雜芳基為雜芳基內的氮原子同D3結合著的物質。D3表示可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基。)將用通式(13)來表示的醇衍生物的醇部分變換成離去基，然后與用式H-Q1來表示的化合物進行反應，根據(jù)需要通過脫保護可以變換成用通式(16)來表示的化合物。
向脫離基的變換，脫離基是氯、溴、碘的鹵素原子的時候，在溶劑中，于-10℃～100℃、優(yōu)選10℃～50℃條件下，通過同亞硫酰氯化物等的亞硫酰鹵、三溴化磷等的三鹵化磷、或三苯膦-四氯化碳、三苯膦-四溴化碳、三苯膦-四碘化碳等的三苯膦-四鹵化碳等的鹵化劑進行反應二得到。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，可以使用四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯等的芳香族烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等的鹵化烴類溶劑，優(yōu)選使用鹵化烴類溶劑。脫離基是低級烷基或芳香族磺酰氧的時候，通常在溶劑中，于-20℃～80℃、優(yōu)選0℃～30℃，在堿存在的條件下，通過同低級烷基或芳基磺酰氯化物進行反應能夠進行。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，可以使用四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯等的芳香族烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等的鹵化烴類溶劑；作為堿可以使用三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
Q1的導入，通常在溶劑中于0℃～150℃、優(yōu)選室溫～120℃條件下通過同H-Q1反應能夠進行。通常過量地使用H-Q1或在使用堿的條件時反應很好地進行。作為堿可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等。使用碳酸鉀、碳酸鈉時，通過加入碘化鈉、碘化鉀可以提高收率。
另外，用通式(14)來表示的化合物，在溶劑中同用通式(17)來表示的化合物進行反應，根據(jù)需要通過脫保護可以導入到用通式(18)來表示的化合物。反應通常在溶劑中于0℃～100℃、優(yōu)選室溫～70℃堿存在的條件下能夠進行。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，可以使用四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯等的芳香族碳氫類溶劑，丙酮、2-丁酮等的酮類溶劑，二甲基甲酰胺等。作為堿可以使用碳酸鉀、碳酸鈉等的堿金屬的碳酸鹽或三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等的有機堿。使用碳酸鉀、碳酸鈉時，通過加入碘化鈉、碘化鉀可以提高收率。
3) (式中，環(huán)A、環(huán)A1、R2、R3、R12、R13、Y、Y1、G、E、W以及W1與前記表示的意義相同。)用通式(19)來表示的化合物，在溶劑中同用通式(11)來表示的烷基化試劑進行反應，根據(jù)需要通過脫保護可以得到用通式(20)來表示的化合物。反應通常在溶劑中于0℃～100℃、優(yōu)選室溫～70℃堿存在的條件下能夠進行。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，可以使用四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯等的芳香族烴類溶劑，丙酮、2-丁酮等的酮類溶劑，二甲基甲酰胺等。作為堿可以使用氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶等。使用碳酸鉀、碳酸鈉時，通過加入碘化鈉、碘化鉀可以提高收率。作為用G表示的脫離基，通?？梢允褂寐取?、碘等的鹵素原子，甲磺酰氧基等的低級烷基磺酰氧基，或對甲苯磺酰氧基等的芳香族磺酰氧基。
4) (式中，環(huán)A、環(huán)A1、R2、R3、R12、R13、Y、Y1、D2、E、W以及W1與前記表示的意義相同。)用通式(21)來表示的磺酸衍生物和用通式(22)來表示的胺衍生物或它的酸加成鹽，在溶劑中使用縮合劑于0℃～100℃、優(yōu)選0℃～60℃進行縮合，根據(jù)需要通過脫保護可以得到用通式(23)來表示的酰胺衍生物。作為縮合劑可以使用例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1，1′-羰基二咪唑、氰磷酸二乙酯(DEPC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)等。另外，本反應，通過添加用通式(22)來表示的胺衍生物或它的酸加成鹽1～5摩爾當量、優(yōu)選1～3摩爾當量的堿，也能夠很好地進行反應。作為堿可以使用三乙基胺、二異丙基乙胺等的叔胺類或吡啶等較為適宜。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，可以使用二乙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類溶劑，醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯類溶劑，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的鹵代烴類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺類。
另外，將用通式(21)來表示的磺酸衍生物一旦導入反應性衍生物后，在溶劑中通過同用通式(22)來表示的胺衍生物，于-10℃～120℃、優(yōu)選0℃～60℃進行反應，可以得到用通式(23)來表示的酰胺衍生物。作為磺酸衍生物(21)的活性衍生物，可以使用例如氧氯化物、氧溴化物、酸酐、或與碳酸甲酯、碳酸乙酯等的混合酸酐等，通過添加1～5摩爾當量、優(yōu)選1～3摩爾當量的堿，也能夠很好地進行反應。作為堿可以使用三乙基胺等的叔胺類、吡啶及、碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬的碳酸鹽，碳酸氫鈉等的堿金屬碳酸氫鹽等。溶劑只要是對反應無干擾者均可使用，可以使用乙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類溶劑，醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯類溶劑，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的鹵代烴類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺類。
另外，同樣地進行，由用通式(24)來表示的胺衍生物和用通式(25)來表示的磺酸衍生物，也可以得到用通式(26)來表示的酰胺衍生物。
為了合成本發(fā)明化合物(1)或它的鹽所需的原料化合物(3)或者(5)，可以用文獻記載的方法(例如公開特許公報平成9年第48780號)或者仿照它的方法進行合成。原料化合物(4)為市售物，或用文獻記載的方法(例如公開特許公報平成6年第145125號、公開特許公報平成9年第202775號)或者仿照它的方法能夠進行合成。另外，對于另一部分的化合物也可以用下記的方法進行合成。 (式中，R2以及R3與前記表示相同的意義。R14表示烷基、或者用低級烷基或鹵素原子來取代的苯基。)將用通式(21)來表示的苯胺衍生物，在溶劑中于-20℃～50℃、優(yōu)選0℃～室溫下，通過同用通式(22)來表示的過酸進行反應，可以得到用通式(23)來表示的苯胺衍生物。溶劑只要是不干擾反應者均可使用，可以使用苯、甲苯等的芳香族烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等的鹵代烴類溶劑，優(yōu)選可以使用鹵代烴類溶劑。作為過酸通常可以使用間氯過安息香酸。
用本合成法得到的本發(fā)明化合物以及它的合成中間體，可以用通常的方法進行精制。例如可以用柱層析、重結晶等進行精制。作為重結晶溶劑，由例如甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇類溶劑，乙醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷等的醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴類溶劑，醋酸乙酯、醋酸丙酯等的酯類溶劑，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等的鹵代烴類溶劑，丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑，乙腈、異丁腈等的腈類，己烷、戊烷等的烴類或它們的混合溶劑等的當中，根據(jù)化合物可以適宜地進行選擇。
作為經上記制法得到的本發(fā)明化合物可以舉出以下的物質。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(羥甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(嗎啉代甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二乙基氨基甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(二丙氨基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(哌啶甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡咯烷甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(3，5-二甲基-1-吡唑)甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(2-甲基-1-咪唑)甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[(1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(3-吡啶基甲基)氨基甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(4-吡啶基甲基)氨基甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(3-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[N-(4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(2-吡啶甲氧基甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(3-吡啶甲氧基甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(4-吡啶甲氧基甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧甲基苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-異丙基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-乙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-戊基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-(4-戊烯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-己基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(嗎啉代甲基)苯基]脲。N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(嗎啉代甲基)苯基]脲。N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(嗎啉代甲基)苯基]脲。N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(嗎啉代甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(2-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲基-2丙基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，7-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，6-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-羥苯基)脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(2-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(4-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[2-(嗎啉代)乙氧基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[2-(哌啶基)乙氧基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[2-(1-吡咯烷)乙氧基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪)乙氧基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-3-氨基苯基)脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-氨基苯基)脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-3-[N-(3-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-3-[N-(3-吡啶甲基)-N-甲基氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[N-(2-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[N-(3-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[N-(3-吡啶甲基)-N-甲基氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[N-(4-吡啶甲基)氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-3-[N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基]苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-[N-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基]苯基]脲。N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-乙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-戊基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-(4-戊烯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-(甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-(3-氰丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(6-甲基-2-吡啶)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，7-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，6-萘啶-3-基]-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-吡啶甲氧基)苯基]脲。
在上記油狀物的乙醇30ml溶液中，加入1當量鹽酸/醚溶液5.9ml，減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入異丙醇10ml、醋酸乙酯30ml，加熱溶解殘渣。于室溫下攪拌1小時，再于冰冷下攪拌1小時，濾取析出的結晶，得到無色結晶狀的標題化合物的鹽酸鹽2.27g(3.6mmol)。mp 196-198.5℃IR(KBr)2960，1703，1634，1521，1456，1288，1236，1124cm-1
mp 168-170℃1H-NMRδ(DMSO-d6)1.22(9H，s)，2.06(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.05(2H，br)，3.21(2H，br d，J＝12.1Hz)，3.70(2H，br)，3.74(3H，s)，3.92(2H，br d，J＝12.2Hz)，4.21(2H，br)，4.62(2H，t，J＝6.8Hz)，7.75(1H，br)，8.21(1H，br)，8.61(1H，br).
mp 176-178℃1H-NMRδ(DMSO-d6)1.21(9H，s)，3.06(2H，br)，3.23(2H，br d，J＝11.9Hz)，4.21(2H，br)，7.19(1H，dd，J＝8.1Hz，4.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.4Hz，1.5Hz).
在N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(嗎啉代甲基)苯基]脲300mg(0.55mmol)的DMF10ml溶液中，依次加入碳酸鉀91.8mg(0.66mmoL)、碘化鉀18.4mg(0.11mmol)、1-碘代己烷117mg(0.55mmol)，于室溫攪拌1小時，再于40-50℃攪拌4小時。反應液于水中用醋酸乙酯進行提取。提取液用水以及飽和食鹽水洗凈后，無水硫酸鎂進行干燥。減壓除去溶劑后，得到的殘渣通過硅膠柱層析(氯仿～3％甲醇/氯仿)進行精制，得到無色油狀的標題化合物290mg(0.47mmol)。
在上記油狀物的乙醇3ml溶液中，加入1M鹽酸/醚溶液0.5ml，繼續(xù)加入醚，于室溫下攪拌1小時，再于冰冷下攪拌1小時，濾取析出的結晶，得到無色結晶狀的標題化合物的鹽酸鹽255mg(0.39mmol)。mp 181-182℃IR(KBr)2961，1700，1634，1583，1520，1456，1236，1123cm-1
在上記油狀物的乙醇5ml溶液中，加入1M鹽酸/醚溶液0.6ml，減壓下進行濃縮。得到的殘渣中加入醚30ml，于室溫下攪拌1小時，再于冰冷下攪拌1小時，濾取析出的結晶，得到無色結晶狀的標題化合物的鹽酸鹽194mg(0.39mmol)。mp 150-156℃IR(KBr)2961，1642，1584，1530，1455，1247，1044，779cm-1
在上記油狀物的乙醇5ml溶液中，加入1M鹽酸/醚溶液1.0ml，減壓下濃縮。在得到的殘渣中加入醚30ml，于室溫下攪拌1小時，再于冰冷下攪拌1小時。濾取析出的結晶，得到無色結晶狀的標題化合物的鹽酸鹽234mg(0.33mmol)。mp 124-128℃1H-NMRδ(DMSO-d6)0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(9H，s)，2.67(3H，s)，3.73(3H，s)，6.86-6.89(2H，m)，7.80(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.8Hz).
在3-氨基-1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶2.14g(6.63mmol)的四氫呋喃20ml溶液中，加入氯代碳酸苯酯1.66ml(13.2mmol)，于40～50℃攪拌3小時。放冷后，加水、用醋酸乙酯進行提取。用5％食鹽水洗凈后，無水硫酸鎂進行干燥，減壓下進行濃縮。得到的殘渣溶解于二甲基甲酰胺30ml中，于室溫下依次滴加2，6-二異丙基-4-(3-氯苯甲酰氧基)苯胺2.0g(6.03mmol)的二甲基甲酰胺5ml溶液、4-二甲基氨基吡啶0.74g(12mmol)的二甲基甲酰胺5ml溶液。于室溫攪拌8小時后，在反應液中加水，用醋酸乙酯提取。提取液依次用氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮。得到的殘渣通過硅膠柱層析(醋酸乙酯∶己烷1∶5-醋酸乙酯∶己烷1∶2)進行精制，得到非晶態(tài)的標題化合物2.1g(3.35mmol)。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，3.79(3H，s)，4.53(2H，t，J＝7.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.7Hz，2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.61-7.66(2H，m)，7.78-7.82(3H，m)，8.06-8.10(2H，m).(b)N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二異丙基-4-羥苯基)脲的合成在N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基1-N′-[2，6-二異丙基-4-(3-氯苯甲酰氧基)苯基]脲1.0g(1.6mmol)的甲醇30ml溶液中，于室溫下滴加28％甲醇鈉0.45ml(1.76mmol)，在同溫度下攪拌1小時。加水、用醋酸乙酯進行提取。提取液用氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗凈，在無水硫酸鎂上進行干燥后，減壓下進行濃縮。得到的殘渣通過硅膠柱層析(1％甲醇/氯仿-2％甲醇/氯仿)進行精制，得到非晶態(tài)的標題化合物0.79g(1.45mmol)。1H-NMRδ(DMSO-d6)3.77(3H，s)，4.52(2H，t，J＝7.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.1Hz，4.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝7.9Hz，1.5Hz)，7.67(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝4.8Hz，1.7Hz)，9.05(1H，s).
在上記非晶態(tài)的醋酸乙酯1ml溶液中，加入1M鹽酸/醚溶液0.5ml，再加醚20ml，于室溫下攪拌1小時，再于冰冷下攪拌1小時。濾取析出的結晶，得到無色結晶狀的標題化合物的鹽酸鹽153mg(0.22mmol)。1H-NMRδ(CD3OD)1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78-3.00(2H，m)，3.82(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.0Hz)，4.61(2H，t，J＝7.5Hz)，6.60(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1Hz，4.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝6.2Hz，1.7Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz).
表1 實施例37～實施例40同實施例1同樣地進行，合成出表2的化合物。
表2
表3
將上述固體、濃鹽酸(0.095ml，1.14mmol)以及鈀/炭(180mg)的甲醇(10ml)懸濁液，在氫氣環(huán)境中攪拌5小時。然后，用硅藻土濾過，除去溶劑。用醋酸乙酯提取，有機層用碳酸氫鈉溶液洗2次后，無水硫酸鎂進行干燥。減壓下除去溶劑后，通過硅膠柱層析進行精制，得到無色非晶態(tài)的標題化合物344mg(0.65mmol)。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(9H，s)，2.11(2H，br)，3.60(2H，s)，3.74(3H，s)，7.63(1H，s)，8.03(1H，s).
由上述化合物同實施例7(b)同樣地進行，合成出標題化合物。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(9H，s)，4.36(2H，d，J＝5.7Hz)，5.11(2H，s)，8.07(1H，s).鹽酸鹽mp 149-150℃
由上述化合物同實施例41(b)同樣地進行，合成出標題化合物。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.94-1.01(15H，m)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，4.51(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(1H，t，J＝5.7Hz)，5.14(2H，s)，7.59(1H，s).鹽酸鹽mp 170-171℃
同實施例24(a)同樣地進行，由3-氨基-1-丁基-4-[3-[3-(芐氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶和2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯胺合成出標題化合物。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(9H，s)，3.55(2H，t，J＝6.3Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40(2H，s)，5.18(2H，s)，6.22(1H，br s)，8.07(1H，brs).(b)N-[1-丁基-4-[3-[3-(羥基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲的合成N-[1-丁基-4-[3-[3-(芐氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-吡唑甲基)苯基]脲1.86g(2.6mmol)、10％鈀/炭180mg、濃鹽酸0.21ml(2.6mmol)的甲醇懸濁液，在氫氣環(huán)境中于室溫下攪拌8小時。用硅藻土濾過，減壓下除去溶劑，溶解于氯仿中。加水以及氨水攪拌后，氯仿層用無水硫酸鎂進行干燥，減壓下除去溶劑。殘渣通過硅膠柱層析進行精制，得到無色非晶態(tài)的標題化合物1.53g(2.46mmol)1H-NMRδ(DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(9H，s)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.52(3H，br)，5.20(2H，s)，6.23(1H，s)，8.06(1H，s).鹽酸鹽mp 116-119℃
表4 Bn表示芐基同實施例51(b)同樣地進行，由N-[1-丁基-4-[3-[3-(芐氧基)丙氧基]苯基]-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-[2-叔丁基-5-(1-咪唑甲基)苯基]脲合成出標題化合物。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(9H，s)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，5.06(2H，s)，8.10(1H，br s).鹽酸鹽mp 126-134℃
表5
將上述化合物1.93g(2.10mmol)、濃鹽酸0.190ml(2.31mmol)以及10％鈀/炭580mg的甲醇(50ml)懸濁液，在氫氣環(huán)境中于室溫攪拌8小時。用硅藻土濾過，減壓下除去溶劑。用醋酸乙酯提取，有機層用碳酸氫鈉溶液洗2次后，無水硫酸鎂進行干燥。減壓下除去溶劑后，通過硅膠柱層析進行精制，得到無色非晶態(tài)的標題化合物834mg(1.43mmol)。1H-NMRδ(DMSO-d6)0.92-1.00(15H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.52-4.54(3H，m)，4.80(2H，br)，6.23(2H，s)，7.64(1H，s).鹽酸鹽mp 175-176℃
表6
表7
表8受試化合物 ACAT抑制率(％)(實施例No.) 10-6M19819 992.對于來源于大鼠腹腔內的巨噬細胞的ACAT抑制活性的測定來源于大鼠腹腔內的巨噬細胞按照記載在文獻(Biochimica etBiophysica Acta，1126，73-80，1992)的方法進行制備。ACAT活性按照記載在上述文獻(Biochimica et Biophysica Acta，1126，73-80，1992)的方法，使用包含在放射活性體的[9、10-3H]油酸和按照記載在文獻(Biochimica et Biophysica Acta，1213，127-134，1994)的方法再構成的核糖體中的外源性的膽固醇，通過生成的標記化膽固醇油酸酯的放射活性計算出酶活性。得到的結果見表9。表9受試化合物 ACAT抑制率(％)(實施例No.) 10-6M1 9719 73工業(yè)方面的應用前景本發(fā)明化合物對于由兔肝臟制備出的標品以及來源于大鼠腹腔內的巨噬細胞，強烈地抑制ACAT活性。因此，不僅作為降血脂藥，而且在動脈硬化本身、或者與動脈硬化有關的各種疾病，例如腦梗塞、腦血栓、一過性腦溢血、心絞痛、心肌梗塞、末梢性血栓以及閉塞等的預防、治療上是有用的。
權利要求
1.用通式(1)來表示的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽， 式中，環(huán)A表示取代或未取代的吡啶環(huán)，Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代環(huán)烷基、或者取代或未取代的芳族基團，R1表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的環(huán)烷基，R2表示氫原子或者低級烷基，R3表示低級烷基，Z表示1)-D1-Q式中，D1表示直連鍵或可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；Q表示羥基、羧基、取代或未取代雜芳基、或式-NR4R5(R4以及R5相互獨立，分別表示氫原子、用低級烷氧基取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基或芳烷基；或者R4以及R5相互結合，與同它們結合的氮原子一起，表示在環(huán)中可以進一步含有1個用式-NR8-(R8表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、或低級烷氧羰基)來表示的基團、或者1個氧原子的、構成環(huán)的碳原子數(shù)為4到8個的飽和環(huán)狀氨基)；但是，Q是取代或未取代的雜芳基的時候，D1不是直連鍵；或者2)-D2-M-E-W式中，D2表示直連鍵或可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；M表示氧原子、硫原子、亞磺?；蚧酋；?、或者用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6表示氫原子或低級烷基)來表示的基團；E表示直連鍵或可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；W表示羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5與前述的意義相同)來表示的基團；但是，W是羥基、羧基或用式-NR4R5來表示的基團的時候，E不是直連鍵。
2.在權利要求第1項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，環(huán)A是用(a)、(b)或(c) 中的任何一個來表示的基團。
3.在權利要求第2項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Y是取代或未取代的芳族基團。
4.在權利要求第3項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R1是取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的烯基。
5.在權利要求第4項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，環(huán)A是未取代的吡啶環(huán)。
6.在權利要求第5項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Y是用低級烷基或低級烷氧基取代的苯基、或者用低級烷基或低級烷氧基取代的吡啶基。
7.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D1-Q來表示的基團。其中D1是碳原子數(shù)1～4的2價的烴基，Q是羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5來表示的基團。
8.在權利要求書第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D1-Q來表示的基團，其中D1是亞甲基或亞乙基；Q是羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5相互獨立，分別表示低級烷基；或者R4以及R5相互結合，與同它們結合的氮原子一起，表示在環(huán)中可以進一步含有1個用式-NR8-(R8表示氫原子、低級烷基、苯基、低級烷氧羰基或芐基)來表示的基團、或者含有1個氧原子的、構成環(huán)的碳原子數(shù)為5或6的飽和環(huán)狀氨基)。
9.在權利要求第5或6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是羥甲基、(1-吡唑)甲基、2-(1-吡唑)乙基、(3，5-二甲基-1-吡唑)甲基、(1-咪唑)甲基、2-(1-咪唑)乙基、(2-甲基-1-咪唑)甲基、(1，2，4-三唑-1-基)甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、(1-哌啶)甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、嗎啉代甲基、二乙基氨基甲基或二丙基氨基甲基。
10.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D2-M-E-W來表示的基團，其中，D2表示直連鍵或碳原子數(shù)1～4的2價的烴基；M表示氧原子、或者用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-來表示的基團；E表示碳原子數(shù)1～4的2價的烴基；W表示羥基、羧基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5來表示的基團。
11.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D2-M-E-W來表示的基團，其中，D2是直連鍵、亞甲基或亞乙基；M是氧原子、或者用式-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-來表示的基團；E是碳原子數(shù)1～4的2價的烴基；W是羥基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR4R5(R4以及R5相互獨立，分別表示低級烷基；或者R4以及R5相互結合，與同它們結合的氮原子一起，表示在環(huán)中可以進一步含有1個用式-NR8-(R8表示氫原子、低級烷基、苯基、低級烷氧羰基或芐基)來表示的基團、或者含有1個氧原子的、構成環(huán)的碳原子數(shù)為5或6的飽和環(huán)狀氨基)來表示的基團。
12.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D2-M-E-W來表示的基團，其中，D2是直連鍵、亞甲基或亞乙基；M是用式-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-來表示的基團。
13.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是(2-吡啶)甲氧基、2-(2-吡啶)乙氧基、(3-吡啶)甲氧基、2-(3-吡啶)乙氧基、(4-吡啶)甲氧基、2-(4-吡啶)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、3-(二乙基氨基)丙氧基、2-(1-哌啶)乙氧基、3-(1-哌啶)丙氧基、2-(嗎啉代)乙氧基、3-(嗎啉代)丙氧基、(2-吡啶)甲氧甲基、(3-吡啶)甲氧甲基、(4-吡啶)甲氧甲基、{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}甲基、(2-吡啶)甲基氨基甲基、(3-吡啶)甲基氨基甲基、(4-吡啶)甲基氨基甲基、{N-(2-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基、{N-(3-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基或{N-(4-吡啶)甲基-N-甲基}氨基甲基。
14.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2是氫原子，R3是異丙基或叔丁基。
15.在權利要求第6項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2以及R3是異丙基。
16.在權利要求第9項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2是氫原子，R3是異丙基或叔丁基。
17.在權利要求第13項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，R2以及R3是異丙基。
18.在權利要求第4項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Z是用式-D1-Q來表示的基團，其中D1是直連鍵；Q是羥基或用式-NR4R5來表示的基團。
19.在權利要求第18項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，Y表示式-M1-E1-T(M1表示直連鍵、氧原子、硫原子或式-NR61-(R61表示氫原子或低級烷基)；E1表示可以含有不飽和鍵的碳原子數(shù)1～8的2價的烴基；T是用下述的基團取代的苯基，這些基團是羥基、鹵素原子、羧基、低級烷氧羰基、芐氧羰基、氰基、芐氧基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、甲磺酰氧基、烷基取代或未取代的苯磺酰氧基、低級烷酰氨基、低級烷氧基羰基氨基、低級烷基亞磺酰氨基、鄰苯二甲酰亞胺基、取代或未取代的雜芳基、或用式-NR41R51(R41以及R51相互獨立，分別表示氫原子、低級烷氧基取代或未取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧羰基、或芳烷基；或者R41以及R51相互結合，與同它們結合的氮原子一起，表示在環(huán)中可以進一步含有1個用式-NR81-(R81表示氫原子、取代或未取代低級烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基或低級烷氧羰基)來表示的基團、或者含有1個氧原子的、構成環(huán)的碳原子數(shù)為4到8個的飽和環(huán)狀氨基)、或用-C(＝O)NR41R51(R41以及R51表示與前述同樣的意義)來表示的基團。
20.在權利要求書第19項記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，M1是氧原子；E1是碳原子數(shù)2～4的烴基；T是羥基或用式-NR41R51來表示的基團。
21.在權利要求第1～20項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽，用通式(51)表示， 式中，環(huán)A、Y、R1、R2、R3以及Z與權利要求第1項具有同樣的意義。
22.含有在權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽的藥物。
23.含有在權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽作為有效成分的?；鵆oA膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑。
24.含有在權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽作為有效成分的高血脂癥或動脈硬化治療藥。
25.權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽在制造?；鵆oA膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑中的應用。
26.權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽在制造高血脂癥或動脈硬化治療藥中的應用。
27.抑制患者酰基CoA膽固醇?；D移酶(ACAT)的方法，通過給予在權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽的有效的治療劑量來治療。
28.治療患者高血脂癥或動脈硬化的方法，通過給予權利要求第1～21項的任何一個中記載的化合物或者它的前體化合物或它們的在藥學上被容許的鹽的有效的治療劑量來治療。
全文摘要
用通式(1)[式中,環(huán)A表示取代或未取代的吡啶環(huán)、Y表示取代或未取代的烷基等、R
文檔編號C07D471/04GK1323306SQ99811999
公開日2001年11月21日 申請日期1999年8月5日 優(yōu)先權日1998年8月11日
發(fā)明者村岡正實, 坂仁志, 大橋尚仁 申請人:住友制藥株式會社