專利名稱：衍生自取代的苯基－環(huán)己基化合物的新穎的酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從取代的苯基-環(huán)己基化合物衍生的新穎的酯，它們是從曲馬朵衍生的。所得化合物比曲馬朵具有更高的鎮(zhèn)痛活性、更低的毒性和更長的有效時(shí)間。
背景技術(shù)：
疼痛的治療在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是非常重要的。目前用于疼痛治療的藥劑主要可以分為兩大類阿片樣化合物和非甾體抗炎藥(NSAIs)。NSAIs僅適用于輕微或中等疼痛的情況；嚴(yán)重疼痛在傳統(tǒng)上用阿片樣化合物治療。不過，這些阿片樣化合物具有嚴(yán)重的不良副作用，例如便秘、呼吸抑制、耐藥性和成癮的可能性。
美國專利3652589描述了一類具有取代的環(huán)烷醇苯酚醚結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛化合物，在環(huán)烷基環(huán)中具有堿性氨基。其中，所述專利具體提到并具體要求保護(hù)(1R,2R或1S,2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇化合物，也就是現(xiàn)在公知的曲馬朵。 曲馬朵從上面衍生的一系列產(chǎn)物描述在荷蘭專利NL 6610022中。其中，同時(shí)發(fā)生環(huán)烷醇環(huán)的脫水作用與苯環(huán)3位甲氧基的脫甲基化作用，得到下式結(jié)構(gòu)的化合物
該專利還描述了從所述美國專利化合物衍生的產(chǎn)物，其中苯環(huán)3位上的甲氧基已經(jīng)脫甲基化。也就是下式結(jié)構(gòu)產(chǎn)物 O-脫甲基曲馬朵包括在該專利所述產(chǎn)物中，所述產(chǎn)物已被描述為曲馬朵代謝產(chǎn)物的一種(Von W.Lintz等《Arzneim-Forsch》(藥物研究)31(Ⅱ)；1932-43(1981)。曲馬朵的鎮(zhèn)痛活性歸功于它的(+)異構(gòu)體(Lars Poulsen等《臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》(St.Louis)1996,60(6),636-644)。不過，尚沒有關(guān)于O-脫甲基曲馬朵代謝物的臨床應(yīng)用的資料。
最近，EP 753506描述了新穎的曲馬朵衍生物，它們是O-去甲基取代的、1位鹵代的和/或3-環(huán)己基取代的衍生物。
曲馬朵具有阿片樣激動(dòng)劑作用。不過，曲馬朵的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，盡管如此，它不表現(xiàn)典型阿片樣激動(dòng)劑的一些副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel等《Arzneim.Forsch》(藥物研究)28(Ⅰ),183(1978))、便秘(I.Arend等《Arzneim.Forsch》(藥物研究)28(Ⅰ),199(1978))、耐藥性(L.Flohe等《Arzneim.Forsch》(藥物研究)28(Ⅰ),213(1978))和濫用的可能性(T.Yenagita等《Arzneim.Forsch》(藥物研究)28(Ⅰ),158(1978))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些曲馬朵特有的副作用，由靜脈內(nèi)(i.v.)快速注射而導(dǎo)致，例如熱潮紅和出汗。
另一個(gè)與曲馬朵有關(guān)的缺點(diǎn)是它的有效時(shí)間短(T.Matthiesen,T.Wohrmann,T.P.Coogan,H.Uragg，“曲馬朵的實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)概述”《毒理學(xué)快報(bào)》95,63-71,(1998))。
根據(jù)上述發(fā)明背景，具有類似于或高于曲馬朵的鎮(zhèn)痛活性并且具有更低毒性和更長有效時(shí)間的化合物仍然是人們的興趣所在。
發(fā)明的說明本發(fā)明涉及新穎的O-脫甲基曲馬朵的酯或其1,2-脫水衍生物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)口服給藥時(shí)，這些化合物的鎮(zhèn)痛活性高于曲馬朵，并且具有更低的毒性和更長的有效時(shí)間(見

圖1)。
確切地說，本發(fā)明描述并要求保護(hù)通式(Ⅰ)產(chǎn)物、它的鹽和旋光異構(gòu)體、以及獲得它們的方法。
本發(fā)明產(chǎn)物是由下列通式(Ⅰ)代表的 *表示不對稱碳的可能性其中R1是 R2是OH；R3是H；或者R2與R3一起形成雙鍵；R4是H或C1-C3烷基；R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；R6是H、CO-R11、O-R11或鹵素；R7是H、C1-C5烷基、C2-C5O-烯基、苯基；或者R6和R7是-CH=CR12-CR13=CH-，形成可任選被取代的稠合芳環(huán)；R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-鍵；R11是苯基；可任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的苯基鹵素(Cl,Br,I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；R12和R13是H或C1-C3O-烷基，二者是相同或不同的。
若R1是A，優(yōu)選地，R4是甲基或H,R5是NH2、2,5-二氯苯基氨基或H,R6是取代的CO-苯基或H,R7是異丁基或H，或者R6和R7形成取代的稠合芳環(huán)。
更優(yōu)選地，若R1是A，所述該產(chǎn)物是-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-(4-異丁基-苯基)-丙酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(4-異丁基-苯基)-丙酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯。若R1是B，優(yōu)選地，R8是OH或-O-CO-N(CH3)2。更優(yōu)選地，若R1是B，所述該產(chǎn)物是-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-羥基苯甲酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-羥基苯甲酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯。若R1是C，優(yōu)選地，R9是甲基或H，或者與R10形成-CH2-CH2-鍵。更優(yōu)選地，若R1是C，則該產(chǎn)物是-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基5-苯甲?；?2,3-二氫-1H-吡咯里嗪(pyrrolizine)-1-羧酸酯。
方法的說明本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物可以通過一種通用方法獲得，該方法的特征在于使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)的相應(yīng)的酸或酸衍生物反應(yīng)。 其中R1、R2、R3具有如上所定義的含義，以及L=OH、鹵素、 O-R14或-CO-R15，其中R14=C1-6烷基、苯基、可任選被取代的苯基，R15=烷基、可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基環(huán)或可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)。優(yōu)選地L是OH或鹵素。
該反應(yīng)在惰性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃等中，在-20°至120℃、優(yōu)選0°至35℃的的溫度下，并且優(yōu)選在縮合促進(jìn)劑，例如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺等的存在下進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物是按照文獻(xiàn)所公開的方法獲得的(NL 6610022或Flick等《Arzneim.Forsch/藥物研究》(1978),28(Ⅰ),107-113)。
藥理學(xué)方法的說明鎮(zhèn)痛活性試驗(yàn)在若干實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭性囼?yàn)本發(fā)明產(chǎn)物的體內(nèi)藥理學(xué)活性，已知這些模型可評價(jià)動(dòng)物的疼痛。a)熱板法所用方法如Eddy N.B.和Leimbach D.所述(《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》107:385-393,1953)。通過分析動(dòng)物在55℃±1℃的熱表面上的行為，評價(jià)產(chǎn)物的鎮(zhèn)痛作用。
使用體重20-25g的雄性Swiss小鼠。分別在開始試驗(yàn)前1小時(shí)或30分鐘，將供試化合物口服或腹膜內(nèi)給藥。
該方法是將動(dòng)物放置在平板上，保持在25cm高和21cm高的Plexiglas有機(jī)玻璃圓筒內(nèi)。測定動(dòng)物跳離熱表面所花費(fèi)的時(shí)間。在開始試驗(yàn)前對動(dòng)物進(jìn)行選擇，將花費(fèi)10秒鐘以上才跳離的動(dòng)物排除在接受治療的組之外。
在供試產(chǎn)物給藥后30分鐘，重復(fù)試驗(yàn)，再次記錄動(dòng)物跳離所花費(fèi)的最長時(shí)間。從平板上排除去60秒后也不跳離的動(dòng)物，以避免受傷，并記作100％保護(hù)作用。
結(jié)果以跳躍時(shí)間延長％表示，計(jì)算如下 為了測定口服給藥產(chǎn)物的鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時(shí)間，在產(chǎn)物給藥后1、3、6、8和24小時(shí)評價(jià)熱板上的鎮(zhèn)痛活性，以及僅接受載體給藥的對照組。在產(chǎn)物給藥前30和5分鐘評價(jià)基礎(chǔ)反應(yīng)。b)產(chǎn)物DL50的測定(EUDRA/S/87/011，單劑量毒性，European Directive 75/318/EEC)(ICH S4，毒性研究，單劑量與反復(fù)劑量，CPMP第Ⅲ卷Feb.87，單劑量毒性)使用同一批體重20-25g的雄性Swiss小鼠估計(jì)產(chǎn)物的急性毒性。
在產(chǎn)物給藥前，動(dòng)物強(qiáng)迫禁食12小時(shí)，不攝取食物但可自由飲水。隨機(jī)選擇若干小組，每小組10只，將漸增劑量的產(chǎn)物單次口服給藥，然后觀察14天，這期間動(dòng)物可自由飲水進(jìn)食。最后，統(tǒng)計(jì)每小組動(dòng)物死亡數(shù)，計(jì)算DL50值(1-2)。
附圖的說明圖1顯示小鼠熱板試驗(yàn)在時(shí)間方面的鎮(zhèn)痛作用，以隨著產(chǎn)物給藥的時(shí)間(小時(shí))的流逝反應(yīng)時(shí)間延長百分率表示?；疑砬R朵，條紋代表實(shí)施例6的化合物(Ⅰ)，黑色代表實(shí)施例1。
實(shí)驗(yàn)部分1.1．合成實(shí)施例反應(yīng)在室溫下進(jìn)行16小時(shí)。濃縮至干，殘余物用100ml二氯甲烷處理，用2×50ml NaOH 1N洗滌，然后用100ml H2O洗滌。
將有機(jī)相干燥并濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化。用CH2Cl2/EtOH98/2至96/4洗脫，得到0.65g(62％)純產(chǎn)物，為無色的油狀物。1H-NMR(CDCl3):0.90(d,6H)；1.20-2.20[m,21H包括1.6(d,3H)和2.05(s,6H)]；2.32-2.44(d.d,1H)；2.47(d,2H)；3.92(c,1H)；6.78-6.86(m,1H)；7.12(d,2H)；7.18(s.a.,1H)；7.22-7.34(m,4H).
在0℃下，將1.82g(8.0nmol)2-二甲基氨基甲酰氧基苯甲酰氯的25ml CH2Cl2溶液滴加到1.9g(7.7nmol)(RR-SS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)-苯酚和0.73g(9.2nmol)吡啶的50mlCH2Cl2溶液中?；旌衔镌?°下保持10小時(shí)，倒在冰水中，分離各相，水相用100ml CH2Cl2萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用CH2Cl2/丙酮80∶20洗脫。得到570mg(48％)標(biāo)題化合物，為橙色的油狀物。1H-NMR(CDCl3):1.30-1.90(m,9H)；2.05(m,1H)；2.10(s,6H)；2.45(dd,1H)；2.95(s,3H)；3.05(s,3H)；7.00-7.10(m,1H)；7.20(d,1H)；7.30-7.40(m,4H)；7.60(t,1H)；8.15(d,1H).
表2顯示曲馬朵和本發(fā)明產(chǎn)物實(shí)例的急性毒性數(shù)據(jù)，其中可以觀察到后者的毒性更低。熱板試驗(yàn)中產(chǎn)物對小鼠的鎮(zhèn)痛活性表1
表權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)化合物及其鹽和旋光異構(gòu)體 其中R1是 R2是OH；R3是H；或者R2與R3一起形成雙鍵；R4是H或C1-C3烷基；R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；R6是H、CO-R11、O-R11或鹵素；R7是H、C1-C5烷基、C2-C5O-烯基、苯基；或者R6和R7是-CH=CR12-CR13=CH-，形成可任選被取代的稠合芳環(huán)；R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-鍵；R11是苯基；可任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的苯基鹵素(Cl,Br,I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；R12和R13是H或C1-C3O-烷基，二者是相同或不同的。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是A，以及R4是甲基或H,R5是NH2、2,5-二氯苯基氨基或H,R6是取代的CO-苯基或H,R7是異丁基或H，或者R6和R7形成取代的稠合芳環(huán)。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是B，和R8是OH或-O-CO-N(CH3)2。
4．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是C，和R9是甲基或H，或者與R10形成-CH2-CH2-鍵，以及R11是苯基或甲苯基。
5．如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于它選自下列之一-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-(4-異丁基-苯基)-丙酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(4-異丁基-苯基)-丙酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸酯。
6．如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于它選自下列之一-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-羥基苯甲酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-羥基苯甲酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯；-3-(2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酸酯。
7．如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于它選自下列之一-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基5-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吡咯里嗪-1-羧酸酯。
8．獲得如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于在有或沒有縮合促進(jìn)劑的存在下，在-20°至120℃的溫度范圍內(nèi)，在惰性溶劑中，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中R2=OHR3=H或者R2和R3一起形成雙鍵；X=OH、鹵素、 O-R14或-CO-R15，R14=C1-6烷基、苯基、可任選被取代的苯基，R15=烷基、可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基環(huán)或可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)；R1= R4是H或C1-C3烷基；R5是H、NH2、NH-R11或O-R11；R6是H、CO-R11、O-R11或鹵素；R7是H、C1-C5烷基、C2-C5O-烯基、苯基；或者R6和R7是-CH=CR12-CR13=CH-，形成可任選被取代的稠合芳環(huán)；R8是OH、-O-CO-N(CH3)2或NH-R11；R9和R10是H或C1-C4烷基，二者是相同或不同的，或者形成-CH2-CH2-鍵；R11是苯基；可任選被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的苯基鹵素(Cl,Br,I)、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH或NH2；R12和R13是H或C1-C3O-烷基，二者是相同或不同的。
9．如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述惰性溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃。
10．如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述縮合促進(jìn)劑是羰基二咪唑或二環(huán)己基碳二亞胺。
11．如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述溫度范圍是0°至35℃。
12．如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的通式(Ⅰ)化合物在制備用于疼痛的治療的藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及從取代的苯基－環(huán)己基化合物衍生的新穎的酯,它們是從曲馬朵衍生的,還涉及獲得它們的方法和它們用于制備具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)的藥物的用途。這些新穎的通式(Ⅰ)化合物具有比曲馬朵更高的鎮(zhèn)痛活性、更低的毒性和更長的有效時(shí)間。
文檔編號(hào)C07B53/00GK1325377SQ9981292
公開日2001年12月5日 申請日期1999年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月6日
發(fā)明者J·C·德卡斯特羅涅托, M·查勞克斯弗雷克薩, J·休格特克羅特艾特, M·穆瑞勒曼西尼, E·德拉蒙阿邁特 申請人:維塔投資有限公司