專利名稱：2－脲基噻唑衍生物及其制備方法和作為抗腫瘤劑的應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及2-脲基噻唑衍生物，更具體地說，是涉及2-脲基-1,3-噻唑及其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物和它們作為治療劑，尤其用于治療癌癥和細胞增殖性疾病的治療劑的應用。
數(shù)種細胞毒性藥物，例如氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素和喜樹堿都產(chǎn)生破壞DNA或影響細胞代謝途徑的作用，它們在許多情況下間接地阻斷細胞周期。因此，由于對正?；蚰[瘤細胞都產(chǎn)生了不可逆的破壞作用，這些藥物產(chǎn)生明顯的毒副作用?；谶@種原因，需要通過選擇性俘獲腫瘤細胞和使腫瘤細胞凋亡而具有高度特異性的抗腫瘤化合物，與目前使用的藥物相比，它們具有顯著的療效和降低的毒性。
眾所周知，通過細胞周期的進化受到一系列關卡控制點的支配，關卡控制點還被稱為限制點，它們受一類已知稱為依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶(cdk)的調(diào)節(jié)。cdk本身在多個方面受到調(diào)節(jié)，例如在與細胞周期蛋白的結(jié)合方面。通過細胞周期的正常進化受不同細胞周期蛋白/cdk復合物的協(xié)調(diào)活化或失活的調(diào)控。在G1期，人們認為細胞周期蛋白D/cdk4和E/cdk2介導了S期的開始。通過S期的進化需要活性細胞周期蛋白A/cdk2，而分裂中期又要求細胞周期蛋白A/cdc2(cdk1)和細胞周期蛋白B/cdc2活化。
關于細胞周期蛋白和依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶的概括性文獻，參見，例如Kevin R.Webster等，藥物研究實驗觀點(Exp.Opin.Invest.Drugs),1998,Vol,7(6),865-887。
腫瘤細胞中的關卡控制點不完善，這部分原因是由于cdk活性的失調(diào)。例如，已在腫瘤細胞中觀察到了細胞周期蛋白E和cdk的表達發(fā)生變化，在小鼠中還發(fā)現(xiàn)cdk抑制劑p27KIP基因的缺失導致癌癥的高發(fā)率。這種癌癥高發(fā)現(xiàn)象支持了cdk是細胞周期進化中的速率限制性酶的看法，因此可作為這類治療性干預的代表性分子靶。特別是，直接抑制cdk/細胞周期蛋白激酶的活性將有助于限制腫瘤細胞的無規(guī)增殖。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2-脲基-1,3-噻唑具有cdk/細胞周期蛋白激酶抑制活性，因此可作為抗腫瘤劑用于治療，同時這些化合物不具有目前使用的抗腫瘤藥的已知毒性和副作用。更具體地說，本發(fā)明的化合物可用于各種癌癥的治療，所述癌癥包括，但不限于癌癥，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、包括小細胞肺癌的肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴譜系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤，包括急慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良性綜合癥和早幼粒細胞白血病、間充質(zhì)源性腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
由于cdk在細胞增殖調(diào)節(jié)中的關鍵作用，這些2-脲基-1,3-噻唑衍生物可用于治療各種細胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節(jié)炎、腎小球性腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。根據(jù)cdk5涉及tau蛋白磷?；氖聦?生物化學雜志(J.Biochem.),117,741-749,1995)，本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默氏癥。作為細胞凋亡的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、病毒感染、防止感染HIV個體的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病和神經(jīng)變性性疾病。本發(fā)明的化合物可用于抑制腫瘤的血管生成和遷移。
本發(fā)明的化合物還用作其它蛋白激酶的抑制劑，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl的抑制劑，因此可有效地治療與其它蛋白激酶有關的疾病。
幾種2-脲基-1,3-噻唑衍生物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，它們特別可作為除草劑或作為制備除草劑的合成中間體[概述性文獻參見ShellCo.的US3726891和C.A.83(1975):114381]。其中的一些實例是N’-甲基-和N’-乙基-N-(5-溴-2-噻唑基)-脲；N’-甲基-、N’-乙基-或N’-苯基-N-(5-溴-2-噻唑基)-脲；N-(5-氯-2-噻唑基)-N’,N’-二甲基-脲；N-(5-溴-2-噻唑基)-N’,N’-二甲基-脲；N’-甲基-和N’-苯基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-脲?，F(xiàn)有技術(shù)中還記載了作為治療劑的其它2-脲基-1,3-噻唑衍生物。其中有FR M.7428(Melle-bezons)中作為鎮(zhèn)靜劑和抗炎劑描述的N-甲基-和N-苯基-N’-(5-氯-2-噻唑基)-脲或者WO97/40028(Vertex Pharmaceuticals Inc.)中作為5’-一磷酸肌苷脫氫酶抑制劑(IMPDH)描述的N-[4-(5-噁唑基)苯基]-N’-(5-甲基-2-噻唑基)-脲。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽在制備治療與改變的細胞依賴性激酶活性有關的細胞增殖性疾病的藥物中的應用， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；
ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R2是氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基或炔基；或者和與其結(jié)合的氮原子一起，R1和R2形成取代的或未取代的選自下列的基團ⅰ)可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)；或ⅱ)9-11元螺雜環(huán)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所述細胞增殖性疾病選自癌癥、阿爾茨海默氏癥、病毒感染、自身免疫疾病或神經(jīng)變性的疾病。
癌癥(cancer)優(yōu)選選自癌(carcinoma)、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴譜系造血腫瘤、間充質(zhì)源性腫瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderomapigmentosum、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節(jié)炎、腎小球性腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。
另外，由于可用于治療與改變的細胞依賴性激酶活性有關的細胞增殖性疾病，進而用于細胞周期抑制或cdk/細胞周期蛋白依賴性抑制，因此本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還能抑制腫瘤的血管生成和遷移。
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中已報道了作為有用治療劑，例如抗炎劑、鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑的本發(fā)明的某些式(Ⅰ)化合物。
因此，本發(fā)明的另一個目的是提供作為藥物使用的式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團
ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R2是氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基或炔基；或者和與其結(jié)合的氮原子一起，R1和R2形成取代的或未取代的選自下列的基團ⅰ)可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)；或ⅱ)9-11元螺雜環(huán)化合物；條件是a)當R是氯原子并且R2是氫時，則R1不是甲基、苯基或三氟甲基苯基；和b)當R是甲基并且R2是氫時，則R1不是4-(5-噁唑基)苯基。
在上述式(Ⅰ)化合物中，有數(shù)種衍生物是新的。
因此，本發(fā)明還提供式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；
R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R2是氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基或炔基；或者和與其結(jié)合的氮原子一起，R1和R2形成取代的或未取代的選自下列的基團ⅰ)可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)；或ⅱ)9-11元螺雜環(huán)化合物；條件是a)當R是氯或溴并且R2是氫時，則R1不是未取代的C1-C3烷基、苯基、三氟甲基苯基或可任選地取代的苯基羰基；b)當R是甲基并且R2是氫時，則R1不是甲基、苯基或4-(5-噁唑基)苯基；c)當R是硝基苯基并且R2是氫時，則R1不是鹵代烷基；d)當R是溴或氯時，R1和R2不同時為甲基。
式(Ⅰ)化合物可具有非對稱碳原子，因此可以外消旋混合物或單個的旋光異構(gòu)體形式存在。因此，式(Ⅰ)化合物的所有可能的異構(gòu)體及其混合物以及它們的代謝產(chǎn)物和可藥用的生物學前體(也稱為前藥)，以及它們的應用均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語鹵原子是指氯、溴、氟或碘原子。
術(shù)語可任選地取代的氨基是指其中一個或兩個氫原子被其它取代基任選地取代的氨基，所述取代基可以相同或不同(如下所述)。
術(shù)語直鏈或支鏈C1-C6烷基是指，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基等。
術(shù)語直鏈或支鏈C2-C4鏈烯基或炔基是指，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、異丁烯基、乙炔基、1-或2-丙炔基和丁炔基等。
術(shù)語C3-C6環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語芳基，無論是其本身，或芳烷基或芳基羰基等中的芳基，均是指單、雙或多碳環(huán)以及雜環(huán)烴，具有1-4個環(huán)部分，所述環(huán)部分可以彼此稠合或通過單鍵相連，其中至少有一個碳環(huán)或雜環(huán)是芳香的。芳基的實例包括苯基、聯(lián)苯基、α-或β-萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫異吲哚基、咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、1,2-亞甲二氧基苯基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、苯并四氫呋喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、苯并噻吩基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、噁二唑基和四氫苯并二氮雜基等。
術(shù)語3-6元碳環(huán)包括，但不限于C3-C6環(huán)烷基，還指不飽和碳環(huán)烴，例如環(huán)戊烯或環(huán)己烯。
術(shù)語5-7元雜環(huán)，包括芳香雜環(huán)(也稱為芳基)，還指其中的一個或多個碳原子是被例如氮、氧或硫的雜原子置換的飽和或部分不飽和的5-7元碳環(huán)。
5-7元雜環(huán)的實例是1,3-二氧戊環(huán)、吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、N-烷基哌嗪、嗎啉和四氫呋喃等，它們可任選是苯并稠合的或進一步被取代的。
術(shù)語橋連雜環(huán)是指至少包括具有兩個或多個共同環(huán)原子的兩個環(huán)(其中一個環(huán)是含氮雜環(huán))并且的系統(tǒng)，例如氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷。
術(shù)語9-11元螺雜環(huán)是指至少包括具有一個共同環(huán)碳原子的兩個環(huán)(其中一個環(huán)是含氮雜環(huán))的系統(tǒng)，例如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷和1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷。
根據(jù)如上所示的取代基的含義，任何R、R1和R2基團可在任何自由位置被一個或多個，例如1-6個選自下列的取代基任選地取代鹵素、硝基、氧代(=O)、羧基、氰基、烷基、全氟烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)戊基、芳基、雜環(huán)基、氨基和其衍生基團，例如烷基氨基、烷氧羰基烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基磺酰氨基或芳基脲基；羰基氨基和其衍生基團，例如甲酰氨基、烷基羰基氨基、鏈烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基；氧取代的肟，例如烷氧羰基烷氧基亞氨基或烷氧基亞氨基；羥基及其衍生基團，例如烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、環(huán)烯氧基；羰基及其衍生基團，例如烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、環(huán)烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；含硫的衍生基團，例如烷硫基、芳硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺酰基、芳基磺酰氧基、氨基磺?；⑼榛被酋；蚨榛被酋；?。如果合適，R、R1和R2上的上述可能的取代基也可進一步被一個或多個上述基團取代。下面給出了其中R、R1和R2被一個或多個上述取代基(如上所述，這些取代基也可任選地進一步被取代)取代的式(Ⅰ)化合物的實例。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽是無機或有機酸的酸加成鹽，例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥乙磺酸和水楊酸的酸加成鹽；以及與無機或有機堿形成的鹽，例如與堿金屬或堿土金屬，尤其是鈉、鉀、鈣或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的鹽，與非環(huán)的或環(huán)狀胺，優(yōu)選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或哌啶形成的鹽。
式(Ⅰ)化合物可存在非對稱碳原子，因此可以外消旋混合物或單個旋光異構(gòu)體形式存在。
因此，利用式(Ⅰ)化合物的所有可能的異構(gòu)體和其混合物或者它們的代謝物和可藥用生物學前體(也稱為前藥)作為抗腫瘤劑也都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R是鹵原子、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、苯基或環(huán)烷基；R2是氫并且R1是可任選地取代的選自烷基、芳基或芳烷基的基團。
這類化合物中更優(yōu)選的是式(Ⅰ)化合物，其中R是溴或氯、直鏈或支鏈C1-C4烷基、苯基或環(huán)烷基；R2是氫并且R1是可任選地取代的芳基或者烷基鏈部分具有1-4個碳原子的芳烷基或雜環(huán)基-烷基。
本發(fā)明另一類優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物和其可藥用鹽， 其中R是鹵原子或選自下列的基團硝基、氨基、烷基氨基、羥烷基氨基、芳基氨基、C3-C6環(huán)烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、可任選地下列基團取代羥基、烷硫基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷氧羰基烷基氨基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧羰基、羧基、芳基、可任選地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺?；?、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基取代，或者R是芳基、可任選地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺?；被驶?、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基取代；R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基或者芳基，各自可任選地如上述R所述的被取代；R2是氫原子；條件是a)當R是氯或溴時，R1不是未取代的C1-C3烷基、苯基、三氟甲基苯基或任選地取代的苯基羰基；b)當R是甲基時，R1不是甲基、苯基或4-(5-噁唑基)苯基；c)當R是硝基苯基時，R1不是鹵代烷基。
另一類優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R是直鏈或支鏈C1-C6烷基，并且R1、R2和與它們結(jié)合的氮原子一起形成取代的或未取代的、可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)或9-11元螺雜環(huán)。
另一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是化合物，其中R是直鏈或支鏈C1-C6烷基；R2是直鏈或支鏈C1-C4烷基或者C2-C4鏈烯基或炔基并且R1是芳基或者支鏈或直鏈烷基鏈具有1-4個碳原子的芳烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物在適當?shù)臅r候可以呈可藥用鹽，例如氫溴酸鹽或鹽酸鹽形式，它們是下列化合物1)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；2)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；3)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；4)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；5)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；6)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；7)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；8)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；9)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；10)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；11)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；12)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；13)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；14)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；15)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；16)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；17)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；18)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’(3-氯-苯基)脲；19)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；20)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；21)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；22)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；
23)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；24)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；25)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；26)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；27)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；28)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；29)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；30)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；31)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；32)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；33)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；34)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；35)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；36)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；37)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；38)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；39)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；40)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；41)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；42)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；43)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；44)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；45)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；46)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；47)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；48)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；49)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；50)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；51)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；
52)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；53)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；54)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；55)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；56)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；57)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；58)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；59)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；60)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；61)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；62)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；63)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；64)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；65)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；66)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；67)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；68)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；69)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；70)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；71) N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；72)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；73)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；74)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；75)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；76)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；77)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；78)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；79)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；
80)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-嗎啉甲酰胺；81)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲基苯基)脲；82)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氟苯基)脲；83)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氰基苯基)脲；84)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氰基苯基)脲；85)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲基苯基)脲；86)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲；87)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-乙酰基苯基)脲；88)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-乙酰基苯基)脲；89)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；90)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-異丙基苯基)脲；91)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺；92)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基芐基)脲；93)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-丁基苯基)脲；94)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-三氟甲基苯基)脲；95)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-3-溴苯基)脲；96)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-環(huán)己基苯基)脲；97)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-苯氧基苯基)脲；98)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-芐氧基苯基)脲；99)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲基苯基)脲；100)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,3-二甲基苯基)脲；101)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基[1,1’-聯(lián)苯]-4-基)脲；102)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；103)N-芐基-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-甲基脲；104)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；
105)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-氯-4-甲基)-苯基]脲；106)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-氯-6-甲基)-苯基]脲；107)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二甲氧基苯基)脲；108)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二甲氧基苯基)脲；109)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(2-甲氧基-5-氯)-苯基]脲；110)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-((2-氯-4-甲氧基苯基)脲；111)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二氯苯基)脲；112)N-[(1,1’-聯(lián)苯)-2-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；113)N-乙基-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-苯基脲；114)N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；115)2-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-N-苯基苯甲酰胺；116)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-嗎啉代苯基)脲；117)N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺；118)N-[2-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}苯基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；119)N-[3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺；120)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺；
121)N-(2-呋喃甲基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；122)N-(4-氟苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；123)N-(2-甲氧基芐基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；124)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]脲；125)N-(3,4-二甲氧基芐基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；126)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；127)n-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；128)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；129)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-嗎啉基)乙基]脲；130)4-(4-氟苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；131)N-[4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-異噁唑基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；132)4-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；133)N-(3-乙炔基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；134)N-(2-甲氧基-3-氟苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；135)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氧代-1-哌啶基)脲；136)N-(3-乙酰氨基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；137)N-[3-(2-呋喃基)-1H-吡唑-5-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；
138)N-{4-[乙基(異丙基)氨基]苯基}-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；139)N-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；140)5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；141)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-吡啶甲基)脲；142)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-吡嗪基)脲；143)n-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)脲；144)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶甲酰胺；145)N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；146)N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；147)N-(3-苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；148)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-羥基-1-哌啶甲酰胺；149)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲基-1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)脲；150)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；151)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；152)4-羥基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺；153)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-甲酰胺；154)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-乙?；交?-1-哌嗪甲酰胺；155)4-[二(4-氟苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；156)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮雜-1-甲酰胺；157)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5,6,7,8-四氫-1-萘基)脲；158)N-(4-苯基-2-噻唑基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；159)4-(4-氟苯甲?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺；160)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)脲；161)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4’-(2-嘧啶基)-1-哌嗪甲酰胺；162)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氧代-3,4-二氫-1(2H)-喹喔啉；163)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1H-吲唑-6-基)脲；164)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯芐基)脲；165)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二氯芐基)脲；166)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氟芐基)脲；167)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二氯芐基)脲；168)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二氟芐基)脲；169)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二氟芐基)脲；170)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二氟芐基)脲；171)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(4-羥基-3-甲氧基)芐基]脲；172)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-甲基-2-呋喃基)脲；173)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲基磺酰基芐基)脲；
174)N-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；175)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯芐基)脲；176)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-吡啶甲基)脲；177)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲氧基芐基)脲；178)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-吡啶甲基)脲；179)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-三氟芐基)脲；180)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4,5-三甲氧基芐基)脲；181)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二甲氧基芐基)脲；182)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-二甲基氨基芐基)脲；183)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二甲氧基芐基)脲；184)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(2-氯-6-苯氧基)芐基]脲；185)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲；186)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-羥基-4-甲基)苯基]脲；187)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]脲；188)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；189)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲基-6-喹啉基)脲；190)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[4-(氰基甲基)苯基]脲；191)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-喹啉基)脲；192)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-5-基)脲；193)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)脲；194)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-2-萘基)脲；195)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯；196)4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯；197)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-苯基)脲；198)4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-苯甲酸乙酯；199)(2R)-1-芐基-2-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)丙酰胺；200)2-羥基-5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯甲酸；201)2-氯-5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；202)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；203)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-甲基-3-異噁唑基)脲；204)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲氧基苯基)脲；205)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,3-二甲氧基芐基)脲；206)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二氟芐基)脲；207)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二甲基苯基)脲；208)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1H-苯并咪唑-5-基)脲；209)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(R)-苯基甘氨酰氨基]脲；210)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-苯氧基乙酰氨基)脲；211)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(S)-苯基甘氨酰氨基]脲；212)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}脲；213)N-(3-碘苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；214)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[3-(3-甲氧基-1-丙炔基)苯基]脲；215)N-{3-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]苯基}-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；216)N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；217)2-[3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基氨基)羰基]氨基]苯胺基]乙酰胺；218)N-[3-(3-羥基-1-丁炔基)苯基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；219)N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-甲基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；220)2-[({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}(2-丙炔基)氨基)甲基]苯磺酰胺；221)N-[1H-吲哚-6-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；
222)N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；223)N-[1H-吲哚-5-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；224)N-[(1R-2-羥基-1-苯乙基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；225)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-丁基脲；226)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯甲?；?；227)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲基苯基)脲；228)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；229)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-丁基脲；230)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-嗎啉甲酰胺；231)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；232)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基芐基脲；233)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲；234)N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-N’-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)脲；235)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)脲；236)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-吡啶基)脲；237)N-(4-氟苯基)-N’-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)脲；本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物及其鹽可通過，例如包括下列步驟的方法獲得a)當R2是氫原子時將其中R定義如上的式(Ⅱ)化合物 與其中R1定義如上的式(Ⅲ)化合物
R1-NCO (Ⅲ)反應；或者b)當R2是氫原子時或具有如上所述的含義時將其中R定義如上的式(Ⅳ)化合物 與其中R1和R2定義如上的式(Ⅴ)化合物反應； 并且如果需要，可將式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物轉(zhuǎn)化為另一種此類的式(Ⅰ)衍生物和/或其鹽。
或者，使(Ⅰ)化合物可通過包括下列步驟的方法獲得將其中R定義如上的式(Ⅱ)化合物與4-硝基苯基-氯甲酸酯或其聚合物支持形式反應，得到其中R定義如上的式(Ⅵ)化合物或其聚合物的支持形式； 和將式(Ⅵ)化合物與其中R1和R2定義如上的式(Ⅴ)化合物反應； 并且如果需要，可將式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物或其聚合物支持形式轉(zhuǎn)化為另一種此類的式(Ⅰ)衍生物和/或其鹽。
具體地說，有關通過使用聚合物支持物進行的方法，可用下列合成路線概括 再者，使用聚合物支持物進行的方法的常規(guī)反應條件是本領域技術(shù)人員所熟知的。
如果按照上述方法制備的式(Ⅰ)化合物是以異構(gòu)體混合物的形式獲得的，則可按照常規(guī)技術(shù)將它們分離為式(Ⅰ)異構(gòu)體單體，這種技術(shù)對于本領域技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。同樣，按照本領域熟知的方法，將相應的鹽轉(zhuǎn)化為游離2-脲基-1,3-噻唑衍生物(Ⅰ)的方法也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上述方法的變化方法是可按照熟知方法進行的類似方法。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物之間的反應，或者式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物之間的反應可在適合的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯或丙酮中在室溫至回流溫度下進行約1-96小時。
由式(Ⅱ)化合物與4-硝基苯基氯甲酸酯或其聚合物支持形式得到式(Ⅵ)化合物的反應在叔胺堿，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下，在適合的溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在約-10℃至室溫下進行。
式(Ⅵ)化合物與式(Ⅴ)化合物得到式(Ⅰ)化合物的反應在適合的溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在室溫至回流溫度下進行。在上述路線中，至于涉及到固相方法，式(Ⅷ)化合物可如下制備在一種堿，例如叔丁醇鉀、碳酸鉀或者鉀或鈉的氫氧化物的存在下，式(Ⅶ)化合物與4-巰基苯酚在適合的溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺的存在下在40-60℃下進行反應?；衔?Ⅷ)和對硝基苯基氯甲酸酯得到化合物(Ⅸ)的反應可在一種堿，例如N-甲基嗎啉、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺的存在下，在適合的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中在室溫下進行。
化合物(Ⅸ)與其中R如上所述的化合物(Ⅱ)獲得式(Ⅹ)化合物的反應可在適合的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中在室溫下進行約2-22小時。
其中R如上所述的式(Ⅹ)與其中R1和R2如上所述的式(Ⅴ)化合物反應獲得式(Ⅰ)化合物，該反應可在一種堿，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在適合的溶劑，例如甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在室溫至100℃的溫度下進行。
式(Ⅰ)化合物向另一種式(Ⅰ)化合物之間的任選的轉(zhuǎn)化可按照熟知的方法進行。
例如，通過用如濃鹽酸中的氯化亞錫處理，或者如果合適，在室溫至約100℃下使用有機溶劑，例如乙酸、1,4-二噁烷和四氫呋喃可將式(Ⅰ)化合物的硝基轉(zhuǎn)化為氨基。
同樣，通過，例如在適合的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿中在約-5℃至室溫下，與間氯過苯甲酸反應可將烷硫基或芳硫基轉(zhuǎn)化為相應的烷基磺?；头蓟酋；?。
式(Ⅰ)化合物的任選的成鹽反應或鹽向游離化合物的轉(zhuǎn)化反應以及將異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體的技術(shù)可按照常規(guī)方法進行。
按照上述方法，式(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物是已知的，或者它們可通過已知方法獲得。
例如，其中R定義如上的式(Ⅱ)化合物可如下制備將其中X是溴或氯原子的式(Ⅺ)化合物 與硫脲在適合溶劑，例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯在室溫至回流溫度下進行約1-約24小時。
式(Ⅳ)化合物可如下獲得例如將其中R定義如上的式(Ⅱ)與二(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基氯甲酸酯在(如果合適)叔胺堿，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下，在適合的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或甲苯中，在約-20℃至回流溫度下進行反應。
式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅺ)化合物是已知有市售的化合物，或者它們可通過有機化學的已知方法按常規(guī)制備。
當按照本發(fā)明的方法制備式(Ⅰ)化合物時，在原料或中間體上的可能會產(chǎn)生不希望的副反應的任選的功能基需按照常規(guī)技術(shù)適當加以保護。
同樣，可按照已知的方法將這些保護的化合物轉(zhuǎn)化為游離的脫保護的化合物。
藥理學當按照下列方法進行試驗時，式(Ⅰ)化合物得到陽性結(jié)果，因此式(Ⅰ)化合物具有cdk/細胞周期蛋白抑制劑活性。
因此，式(Ⅰ)化合物可用于限制腫瘤細胞的無規(guī)增殖，因而可用于治療各種腫瘤，例如癌癥，如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、卵巢和子宮內(nèi)膜癌；肉瘤，如軟組織和骨肉瘤；以及血液系統(tǒng)的噁性腫瘤，如白血病。
另外，式(Ⅰ)化合物還可用于治療其它細胞增殖性疾病，例如牛皮癬、與動脈粥樣硬化和術(shù)后狹窄和再狹窄有關的平滑肌細胞增殖和阿爾茨海默氏癥。
通過基于使用MultiScreen-PH 96孔板(Millipore)的分析方法測定推定的cdk/細胞周期蛋白抑制劑的抑制活性和所選擇的化合物的效力，其中將磷酸纖維素濾紙放入各孔底部，在洗滌/過濾步驟后，使其與帶正電荷的底物結(jié)合。
當通過ser/threo激酶將放射性標記的磷酸酯部分轉(zhuǎn)移到濾紙結(jié)合的組蛋白上時，用閃爍計算器測定發(fā)射的光。
按照下列方案進行cdk2/細胞周期蛋白A活性的抑制分析激酶反應在96孔U型底板的各孔種加入1.5μm組蛋白H1底物、25μM ATP(0.5μCi P33γ-ATP)、30ng細胞周期蛋白A/cdk2復合物、終體積為100μl緩沖液中的10μM抑制劑(TRIS HCl10mM PH7.5,MgCl210mM,7.5mM DTT)。在37℃保溫10分鐘后，用20μl120mM EDTA使反應停止。
捕獲從各孔取100μl轉(zhuǎn)移到MultiScreen板中，使底物與磷酸纖維素濾紙結(jié)合。然后將該板用150μl/孔不含Ca++/Mg++的PBS洗滌三次并通過MultiScreen過濾系統(tǒng)過濾。
檢測在37℃下干燥濾紙，然后以100μl/孔的量加入閃爍劑，通過用Top-Count儀器放射性計數(shù)測定33P標記的組蛋白H1。
結(jié)果分析數(shù)據(jù)并以相對于酶的總活性(=100％)的抑制百分數(shù)表示。為研究和確定其效力(IC50)以及通過Ki計算的動力學曲線，對表現(xiàn)出抑制≥50％的所有化合物都進行進一步的分析。
IC50測定采用與上面相同的方案，但在0.0045～10μM濃度范圍內(nèi)進行試驗。通過GraphPad Prizm計算機程序分析實驗數(shù)據(jù)。
Ki的計算在有或沒有抑制劑(兩種不同的適當選擇的濃度)的存在下，改變ATP或組蛋白H1底物的濃度，ATP:4、8、12、24、48μM(含成比例稀釋的P33γ-ATP)；組蛋白0.4、0.8、1.2、2.4、4.8μM。
使用隨機雙反應物系統(tǒng)方程式v=Vmax(A)(B)aKAKB1+(A)KA+(B)KB+(A)(B)aKAKB]]>
其中A=ATP,B=組蛋白H1，通過SigmaPlot計算機程序分析實驗數(shù)據(jù)以測定Ki值。
按照上述方法，本發(fā)明的代表性的式(Ⅰ)化合物，N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲基苯基)脲，對cdk2/細胞周期蛋白A復合物的表現(xiàn)出的抑制活性，相當于0.56μM(IC50)。
另外，通過基于使用SPA(Scintillation ProximityAssay)96孔板的分析方法可測定推定的cdk/細胞周期蛋白抑制劑的抑制活性和所選擇的化合物的效力?；阪溍箍股锼匕坏腟PA珠捕獲由組蛋白的磷酰化位點衍生的生物素化肽的能力進行分析。
當通過ser/threo激酶將放射性標記的磷酸酯部分轉(zhuǎn)移到生物素化的組蛋白肽上時，用閃爍計算器測定發(fā)射的光。
按照下列方案進行cdk5/p25活性的抑制分析激酶反應在96孔U型底板的各孔種加入1.0μM生物素化組蛋白肽底物、0.25μCi P33g-ATP、4nM cdk2/p25復合物、終體積為100μl緩沖液中的0-100μM抑制劑(Hepes 20mM PH7.5,MgCl215mM,1mM DTT)。在37℃保溫20分鐘后，加入在含0.1％Triton X-100,50μM和5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中的500μg SPA珠用使反應停止。將小珠放置好，在Top Count閃爍計數(shù)器中測定結(jié)合于33P-標記肽的放射活性。
結(jié)果分析數(shù)據(jù)并以下式表示％抑制100X(1-(未知-背景)/(酶對照-背景))用改變的四參數(shù)對數(shù)方程式計算IC50值Y=100/1[1+10((LogEC50-X)*斜率)]其中X=log(μM),Y=％抑制。
因此，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用于限制腫瘤細胞的無規(guī)增殖，因而用于治療各種腫瘤，例如癌癥，如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、卵巢和子宮內(nèi)膜癌；肉瘤，如軟組織和骨肉瘤；以及血液系統(tǒng)的噁性腫瘤，如白血病。
另外，式(Ⅰ)化合物還可用于治療其它細胞增殖性疾病，例如牛皮癬、與動脈粥樣硬化和術(shù)后狹窄和再狹窄有關的平滑肌細胞增殖和阿爾茨海默氏癥。
本發(fā)明的化合物可以化合物本身或與已知的抗癌治療，例如放療或使用細胞凋亡劑或細胞毒性劑的化療方案聯(lián)合應用。
例如，上述化合物可與一種或多種例如下列的化療劑聯(lián)合應用紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿衍生物、蒽環(huán)類糖苷(如阿霉素或表阿霉素、依托泊苷、navelbine、長春堿、卡鉑和順鉑等，并任選以其脂質(zhì)體制劑形式使用。
適于給藥于哺乳動物，如人類的本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可通過常見的途徑給藥，給藥劑量取決于患者的年齡、體重、適應癥及給藥途徑。
例如，式(Ⅰ)化合物的適于口服給藥的適合劑量可以是約10-500mg/劑，1-5次/天。本發(fā)明的化合物可以不同劑型給藥，例如以片劑、膠囊、糖衣片或膜包衣片、液體溶液或懸浮液形式口服給藥；以栓劑直腸給藥；通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi)和/或脊髓內(nèi)注射或輸注經(jīng)非胃腸給藥。
本發(fā)明還包括含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑(可以是載體或稀釋劑)的藥物組合物。含本發(fā)明化合物的藥物組合物通常按照下列常規(guī)方法制備并以藥學上適合的形式給藥。例如固體口服形式可含有活性化合物、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉；潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉甘醇酸鈉；泡藤混合物；色素；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂、土溫、月桂基硫酸鹽；和原則上無毒的和用于藥物制劑的可藥用惰性物質(zhì)。所述藥物制劑可以常規(guī)方法，例如通過混合、制粒、壓片、包糖衣或包膜衣方法制備?？诜o藥的液體分散體可以是，例如糖漿、乳液或懸浮液。糖漿可含有載體，例如蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。懸浮液或乳液可含有載體，例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液可含有活性化合物和可藥用載體，如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、甘醇類(如丙二醇)，如果需要，還可含有適量的鹽酸利多卡因。靜脈注射或輸注的溶液可含有載體，例如無菌水、等滲鹽水溶液或還可含有載體丙二醇。
栓劑可含有活性化合物和可藥用載體，如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯或卵磷脂。
下列實施例用于說明而非限制本發(fā)明。
實施例1環(huán)丙基乙酸甲酯的制備將環(huán)丙基乙酸(1.08g,10.57mmol)溶于50ml甲醇中。將該溶液冷卻到0℃并在攪拌下滴加5ml 96％的硫酸。使該溶液在室溫放置過夜后傾入冰水中，用30％氨水堿化，最后用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到1.1g油狀產(chǎn)物(90％產(chǎn)率)，該產(chǎn)物無需純化即可使用。
實施例22-環(huán)丙基乙醇的制備將鈉(85mg,0.004mmol)溶于50ml甲醇中并加入8.7g(0.23mol)硼氫化鈉。在攪拌下，將按照實施例1制備的3.7g(00.032mol)環(huán)丙基乙酸甲酯在20ml甲醇中的溶液滴加到該混合物中。使反應在回流下保持6小時，然后加入300ml鹽水，用二氯甲烷萃取粗產(chǎn)物。
有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到1.52g(55％產(chǎn)率)的標題化合物。
實施例3式(Ⅵ)化合物2-環(huán)丙基乙醛的制備將草酰氯(1.24ml；14.18mmol)溶于10ml二氯甲烷；冷卻到-60℃后，滴加按照實施例2制備的1.02g(11.9mmol)2-環(huán)丙基乙醇在10ml二氯甲烷中的溶液。使該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后加入8.3ml(59.5mmol)三乙胺。
2小時后，在0℃下，加入水。該混合物用二氯甲烷稀釋并用1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水順序洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到0.31g(30％產(chǎn)率)的標題化合物。
實施例4式(Ⅱ)化合物2-氨基-5-異丙基-1,3-噻唑的制備將3-甲基丁醛(2ml,18.6mmol)溶于15ml二噁烷中。在0℃下，往其中滴加2％ v/v溴的二噁烷(47.81ml；18.6mmol)溶液。使該混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入2.83g(37.2mmol)硫脲和10ml乙醇。在室溫下保持6小時后，將溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶于二氯甲烷，用1M鹽酸萃取產(chǎn)物；用30％氨水使水層呈堿性并用二氯甲烷再次萃取。
有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜，用環(huán)己烷-乙酸乙酯洗脫，得到1.1g(42％產(chǎn)率)的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:6.6(s,2H,NH2)；6.58(s,1H，噻唑CH)；2.9(m,1H,CHMe2)；1.18(s,3H,MeCHMe)；1.17(s,3H,MeCHMe).
采用類似方法可制備下列化合物2-氨基-5-苯基-1,3-噻唑；和2-氨基-5-環(huán)丙基-1,3-噻唑。
實施例5式(Ⅰ)化合物N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲的制備在室溫和磁力攪拌下，將異氰酸苯基酯(1.7ml；15.6mmol)加到2-氨基-5-溴-1,3-噻唑氫溴酸鹽(4g；15.6mmol)和三乙胺(2.1ml；15.6mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中。4天后，加入甲醇(7ml)并用鹽水洗滌該反應混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱硅膠柱色譜純化(依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇=90∶10洗脫)得到1.9g(52％產(chǎn)率)無色固體的標題化合物(m.p.166-169℃/分解)。1H-NMR(CDCl3)δppm:10.50(bs,1H,-NHCONHPh)；8.50(bs,1H,-NHCONHPh)；7.45(d,J=7.6Hz,2H,o-Ph氫)；7.36(dd,J=7.3和7.6Hz,2H,m-Ph氫)；7.29(s,1H，噻唑CH)；7.16(t,J=7.3Hz,1H,p-Ph氫).
采用類似方法，以相應的異氰酸酯為原料可制備下列化合物N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N-苯基-脲1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.56(bs,1H,-NHCONHPh)；8.99(bs,1H,NHCONHPh)；7.77(s,1H，噻唑CH)；7.6-7.0(m,10H，苯基)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)-脲；m.p.＞200℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.58(bs,1H,-NHCONHPh)；9.38(bs,1H NHCONHPh)；7.75(d,2H,H3和H5 Ph)；7.61(d,2H,H2和H6 Ph)；7.21(s,2H,SO2NH2)；7.02(s,1H，噻唑CH)；3.02(m,1H,CH(Me)2)；1.22(s,3H,MeCHMe)；1.21(s,3H,MeCHMe):
ESI(+)-MS:m/z 341(100,(M+H)+).
N-苯甲?；?N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲m.p.217-219℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.27(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.11(m,1H,CH3CHCH3)；7.18(d,1H,J=0.9，H噻唑)；7.54(m,2H,m-苯基)；7.66(m,1H,p-苯基)；8.00(m,2H,o-苯基)；11.50(bs,1H,NH)；11.80(bs,1H,NH).ESI(+)MS: m/z 290(70,(M+H)+；m/z 169(100,(MH-C6H5CONH2)+)；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)-脲m.p.149-150℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；3.72(s,3H,CH3)；7.02(s,1H,H噻唑)；6.57(dd,1H,J=8.3,2.4,H-4-苯基)；6.93(d,1H,J=8.3,H-6-苯基)；7.18(m,2H,H-5,H-2-苯基)；8.94(s,1H,NH)；10.35(bs,1H,NH).
ESI(+)MS:m/z 292(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)-脲m.p.190-191℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:7.44(s,1H,H噻唑)；3.72(s,3H,CH3)；6.61(dd,1H,J=2.4,7.8,H-4′-苯基)；6.94(dd,1H,J=2.0,7.8,H-6′-苯基)；7.13(dd,1H,J=2.0,2.0,H-2′-苯基)；7.20(dd,1H,J=7.8,7.8,H-5′-苯基)；8.95(s,1H,NH)；10.80(s,1H,NH).
ESI(+)MS:m/z 328(100,(M+H)+)；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基-脲1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.07(m,1H,CH3CHCH3)；7.03(m,2H,H-噻唑+H-4′-苯基)；7.29(m,2H,H-5′,H-3′-苯基)；7.43(m,2H,H-2′,H-6-苯基)；8.91(s,1H,NH)；10.30(bs,1H,NH).ESI(+)-MS:m/z 262(100,(M+H)+)；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)-脲m.p.191-193℃1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.16(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.00(m,1H,CH3CHCH3)；6.95(d,1H,J=1.0,H噻唑)；7.40(d,2H,J=8.9m-苯基)；7.26(d,2H,J=8.9o-苯基)；9.01(bs,1H,NH)；10.40(bs,1H,NH).ESI(+)MS:m/z 296(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)-脲1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.07(m,1H,CH3CHCH3)；7.07(m,2H,H-噻唑+H-4′-苯基)；7.31(dd,1H,J=7.8,7.8,H-5′-苯基)；7.47(d,1H,J=7.8H-3′-苯基)；8.14(d,1H,J=7.8,H-6′-苯基)；8.80(bs,1H,NH)；11.01(bs,1H,NH).ESI(+)MS:m/z 296(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)-脲m.p.210-212℃1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:7.29(s,1H,H-噻唑)；7.02(ddd,1H,J=1.6,7.6,7.6,H-4′-苯基)；7.25(ddd,1H,J=1.6,7.6,7.6,H-5′-苯基)；7.41(dd,1H,J=1.6,7.6,H-3′-苯基)；8.03(dd,1H,J=1.6,7.6,H-6′-苯基)；8.58(s,1H,NH)；11.31(bs,1H,NH).ESI(+)MS:m/z 332(100,(M+H)+):N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)-脲m.p.184-185℃；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.7,CH3CHCH3)；3.07(m,1H,CH3CHCH3)；3.85(s,3H,OCH3)；6.92(m,1H,H-苯基)；7.01(m,3H,H-苯基+H-噻唑)；8.07(d,1H,J=8.3,H-6′-苯基)；8.80(bs,1H,NH)；10.82(s,1H,NH).ESI(+)-MS:m/z 292(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)-脲m.p.218-220℃1H-NMR(300MHz-DMSO-d6)δppm:3.79(s,3H,CH3O)；6.90-7.98(2m,4H，苯基)；7.36(s,1H,H噻唑)；8.57(s,1H,NH)；11.13(bs,1H,NH).ESI(+)MS:m/z 328(100,(M+H)+N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)-脲1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.14(m,1H,CH3CHCH3)；7.04(s,1H,H-噻唑)；7.74(d,2H,J=9.3,H-2′,H-6′-苯基)；8.18(d,2H,J=9.3,H-3′,H-5′-苯基)；9.65(bs,1H,NH)；11(bs,1H,NH).ESI(+)-MS:m/z 307(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’(4-硝基-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)-脲m.p.220-222℃1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.9,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；7.04(s,1H,H噻唑)；7.56(dd,1H,J=8.2,8.2,H-5-苯基)；7.77(d,1H,J=8.2,H-6′-苯基)；7.83(dd,1H,J=8.2,1.5,H-4′苯基)； 8.58(d,1H,J=1.5,H-2′-苯基)；9.45(s,1H,NH)；10.60(bs,1H,NH).ESI(+)MS:m/z 307(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基-脲1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.31(d,2H,J=6.35,CH2)；6.96(m,1H,NH-CH2)；7.27(m,5H,苯基).ESI(+)MS:m/z 276(100,(M+H)+)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)-脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)-脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)-脲；
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)-脲；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)-脲；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)-脲；和N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)-脲；實施例6式(Ⅵ)化合物4-硝基苯基-5-異丙基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸酯的制備在0℃和氮氣氛下，往4g(28.13rnmol)5-異丙基-2-氨基-1,3-噻唑在30ml無水二氯甲烷中的溶液中滴加5.7g(28.13mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯。然后加入2.3ml吡啶。使該反應混合物在室溫攪拌過夜，然后過濾，得到6.96g(80％產(chǎn)率)的白色固體的標題化合物。
m.p.157-159℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；7.05(s,1H,H噻唑)；6.91(d,2H,J=9.2,H-3′,5′-苯基)；8.10(d,2H,J=9.2,H-2′,6′-苯基)；11.00(bs,1H,NH).
EI-MS:m/z 307(0.5,M+)；m/z 168((CH3)2-CH-噻唑-NCO)+；m/z 153(100,(CH3-CH-噻唑-NCO)+)；m/z 139(45,(OH-C6H4-NO2)+).
實施例7式(Ⅰ)化合物N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-碘苯基)脲的制備在氬氣氛下，將1g(3.25mmol)4-硝基苯基-5-異丙基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸酯和0.39ml(3.25mmol)3-碘苯胺懸浮到25ml乙腈中。在70℃保持2小時后，將所得溶液冷卻，得到0.923g標題化合物，然后在乙醚/戊烷1/1的混合液中重結(jié)晶。
m.p.160-162℃1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；7.03(d,1H,J=O.8,H噻唑)； 7.07(t,1H,J=8.0,H-5′-苯基)；7.35(m,2H,H-4′,6′-苯基)；8.00(t,1H,J=1.8,1.8,H-2′-苯基)；9.06(bs,1H,NH)；10.50(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 388(100,(M+H)+).
采用類似方法，用2-[(2-丙炔基氨基)甲基]苯磺酰胺可制備2-{[{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}(2-丙炔基)氨基]甲基}苯磺酰胺。
m.p.90-92℃1H-NMR(400 MHz-DMSO)δppm:1.19(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；2.93(m,1H,CH≡C-)；3.13(m,1H,CH3CHCH3)；4.18,5.08(2m,4H,CH2Ph+CH2C≡C)；6.89(m,1H,H-噻唑)；7.22(m,1H,H-3′-苯基)；7.41,7.53(2m,2H,H-5′,H-4′-苯基)；7.86(m,1H,H-6′-苯基)；11.90(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 415(100,(M+Na)+)；m/z393(50,(M+H)+.
采用類似方法，但用1H-苯并咪唑-6-胺為原料，可獲得N-(1H-苯并咪唑-5-基)N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.27(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.09(m,1H,CH3CHCH3)；7.01(s,1H,H-噻唑)；7.13(d,1H,H-6′-苯并咪唑)；7.49(d,1H,H-7′-苯并咪唑)；7.81(s,1H,H-4′-苯并咪唑)；8.03(s,1H,H-2′-苯并咪唑).
ESI(+)-MS:m/z 302(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用1H-吲哚-6-胺為原料，可制備N-(1H-吲哚-6-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；7.03(bs,1H,H噻唑)；6.33(m,1H,H-3′-吲哚)；6.84(d,1H,J=8.3,H-5′-吲哚)；7.23(t,1H,J=2.4,2.4,H-2-吲哚)；7.42(d,1H,J=8.3,H-4′-吲哚)；7.77(s,1H,H-7′-吲哚)；8.82(s,1H,NH)；10.18(bs,1H,NH)；10.95(s,1H,NH-吲哚).
ESI(+)-MS:m/z 301(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用1H-吲哚-5-胺，可制備N-(1H-吲哚-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；7.02(s,1H,H噻唑)；6.35(m,1H,H-3′-吲哚)；7.05(dd,1H,J=2.0,J=8.5,H-6′-吲哚)；7.30(m,2H,H-2′,H-7′-吲哚)；7.67(d,1H,J=2.0,H-4′-吲哚)；8.68(s,1H,NH)；10.15(s,1H,NH)；10.98(s,1H,NH-吲哚).
ESI(+)-MS:m/z 301(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲酰胺，可制備N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-甲基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.04(m,1H,CH3CHCH3)；4.40(d,2H,J=5.6,CH2)；6.96(d,1H,J=1.2,H噻唑)；6.84(dt,1H,J=2.2,6.8,H-6′-咪唑并吡啶)；7.20(m,1H,H-5-咪唑并吡啶)；7.47(m,1H,H-7′-咪唑并吡啶)；7.78(s,1H,H-3′-咪唑并吡啶)；8.49(m,1H,H-4-咪唑并吡啶)；7.01(t,1H,J=5.4,NH-CH2)；10.23(bs,1H,NH-CO).
ESI(+)-MS:m/z 316(100,(M+H)+)；m/z338(85,(M+Na)+).
采用類似方法，但使用1-甲基-2-[(2-氨基苯氧基)甲基-1H-咪唑，可制備N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}脲。
1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；3.70(s,3H,N-CH3)；5.21(s,2H,CH2)；6.92(bs,1H,H噻唑)；6.90-8.20(m,6H,咪唑+苯基)；8.10(bs,1H,NH)；10.96(s,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 372(95,(M+H)+)；m/z 410(100,(M+K)+).
采用類似方法，但使用2-(2-氨基苯氧基)乙酰胺，可制備N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-苯氧基乙酰氨基)脲。
1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δppm: 1.24(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)； 3.07(m,1H,CH3CHCH3)；4.50(s,2H,CH2)；7.05(d,1H,J=1.0,H噻唑)；6.50-7.00(m,3H，苯基)；8.10(m,1H，苯基),7.55(s,2H,NH3),8.67(bs,1H,NH)；10.86(s,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 335(50,(M+H)+)；.m/z 373(100,(M+K)+).
采用類似方法，但使用(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺，可制備N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(S)苯基甘氨酰氨基)脲。
1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.19(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.01(m,1H,CH3CHCH3)；5.26(d,1H,J=7.7CH):
6.95(s,1H,H-噻唑)；7.20-7.60(m,6H,NH-CH+苯基)；7.20-7-80(s,2H,NH2),10.26(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 319(25,(M+H)+)；.m/z 357(100,(M+K)+)；
采用類似方法，但使用(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺，可制備N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(R)-苯基甘氨酰氨基]脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.19(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.01(m,1H,CH3CHCH3)；5.26(d,1H,J=7.6CH)；6.95(d,1H,J=1.3,H噻唑)；7.20-7.50(m,6H,NH-CH+苯基)；7.21-7.79(s,2H,NH2),10.20(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 319(100,(M+H)+)；m/z 357(65,(M+K)+).
采用類似方法，但使用2-氨基苯酚，可制備N-(2-羥基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
m.p.204-206℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；7.02(s,1H,H-噻唑)；6.74(m,1H,H-5′-苯基)；6.82(m,2H,H-3′,H-4′-苯基)；7.98(d,1H,J=7.6,H-6′-苯基)；8.60(bs,1H,NH)；10.0(bs,1H,NH)；10.80(bs,1H,OH).
ESI(+)-MS:m/z 278(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用3-氨基苯酚，可制備N-(3-羥基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
m.p.185-187℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；7.03(m,3H,H-噻唑+H-2′,H-5′-苯基)；6.39(d,2H,J=8.0,H-4′-苯基)；6.77(d,2H,J=8.0,H-6′-苯基)；8.81(s,1H,NH)；9.37(s,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 278(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用4-氨基苯酚，可制備N-(4-羥基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
m.p.130-132℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；7.00(s,1H,H-噻唑)；6.68(d,2H,J=8.8,H-3’,H-5′-苯基)；7.21(d,2H,J=8.8,H-2′,H-6′-苯基)；8.60(s,1H,NH)；9.14(s,1H,NH)；10.18(bs,1H,OH).
ESI(+)-MS:m/z 278(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用(2R)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇，可制備N-[(1S)-2-羥基-1-苯乙基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.20(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.01(m,1H,CH3CHCH3)；3.60(m,2H,CH2)；4.73(m,1H,CH)；5.00(t,1H,J=5.1,5.1,OH)；6.95(d,1H,J=1.1,H噻唑)；7.10-7.40(m,6H,NH-CH+苯基),10.15(s,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 306(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用(2S)-2-氨基-2-苯基-1-乙醇，可制備N-[(1R)-2-羥基-1-苯乙基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.19(d,6H,J=6.9,CH3CHCH3)；3.01(m,1H,CH3CHCH3)；3.59(m,2H,CH2)；4.73(m,1H,CH)；5.02(t,1H,J=5.1,5.1,OH)；6.95(d,1H,J=0.7,H噻唑)；7.20-7.40(m,6H,NH-CH+苯基),10.17(s,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 306(100,(M+H)+).
實施例8式(Ⅰ)化合物N-[3-(3-羥基-1-丁炔基)苯基]-N’-5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲的制備在氬氣氛下，往0.2g(0.56mmol)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-碘苯基)脲在3ml無水N,N-二甲基甲酰胺的溶液中順序加入0.6ml四甲基胍，0.088ml(1.126mmol)D,L-1-丁炔-3-醇，19mg(0.027mmol)二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)二鹽酸鹽和5.8mg(0.03mmol)rameous碘。5小時后，加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)0.116g黃色固體的標題化合物，m.p.71-73℃。
1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.9,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；1.37(d,3H,J=6.6,CH3)；4.57(m,1H,CH)；5.43(d,1H,J=5.1,OH)；7.03(s,1H,H噻唑)；7.02(d,1H,J=8.0,H-4′-苯基)；7.27(t,1H,J=8.0,8.0,H-5′-苯基)；7.34(d,1H,J=8.0,H-6′-苯基)；7.65(s,1H,H-2′-苯基)；8.02(s,1H,NH)；10.40(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 330(100,(M+H)+).
采用類似方法，但使用N,N-二甲基-2-丙基-1-胺為原料，可制備N-{3-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]苯基}-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；2.23(s,6H,N(CH3)2)；3.44(s,2H,CH2)；7.03(s,1H,H-噻唑)；7.05(d,1H,J=7.8,H-4′-苯基)；7.27(t,1H,J=7.8,7.8,H-5′-苯基)；7.36(d,1H,J=7.8,H-6′-苯基)；7.64(s,1H,H-2′-苯基)；9.04(bs,1H,NH)；10.45(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 343(100,(M+H)+).
采用類似方法，但以3-甲氧基-1-丙炔為原料，可制備N-[3-(3-甲氧基-1-丙炔基]苯基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；3.32(s,3H,CH3)；4.31(s,2H,CH2)；7.03(s,1H,H-噻唑)；7.08(d,1H,J=8.3,H-4-苯基)；7.29(t,1H,J=8.3,8.3,H-5′-苯基)；7.39(d,1H,J=8.3,H-6′-苯基)；7.67(s,1H,H-2′-苯基)；9.03(s,1H,NH)；10.40(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 330(100,(M+H)+).
實施例9式(Ⅰ)化合物N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基苯基)的制備在氬氣氛下，將1.55g(5.05mmol)如實施例5所述制備的(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基苯基)脲和0.98g(17.7minol)鐵粉與2.02ml(35.35mmol)冰醋酸在50ml乙醇中的混合物攪拌回流。5小時后，加入1.5L水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿/甲醇47/3)，得到0.84g白色固體的標題化合物。
m.p.113-115℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；5.07(s,2H,NH2)；7.02(s,1H,H-噻唑)；6.20(dd,1H,J=2.0,7.8,H-4′-苯基)；6.52(dd,1H,J=1.5,8.3,H-6′-苯基)；6.76(bs,1H,H-2′-苯基)；6.89(t,1H,J=8.3,8.3,H-5′-苯基)；8.61(s,1H,NH)；10.13(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 277(100,(M+H)+).
采用類似方法，但分別以N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-硝基苯基)脲和N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基苯基)脲為原料，可制備下列化合物
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氨基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基苯基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.22(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.04(m,1H,CH3CHCH3)；4.83(s,2H,NH2)；6.99(s,1H,H-噻唑)；6.50(d,2H,J=8.7,H-3′,H-5′-苯基)；7.05(d,2H,J=8.7,H-2′,H-6′-苯基)；8.42(s,1H,NH)；10.09(bs,1H,NH).
ESI(+)-MS:m/z 277(100,(M+H)+).
仍采用類似方法，并分別以6-硝基-1H-吲哚和6-硝基-1H-苯并咪唑為原料，可制備1H-吲哚-6-胺和1H-苯并咪唑-6-胺。
實施例10式(Ⅰ)化合物N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基]甲磺酰胺的制備將0.2g(0.724mmol)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基苯基)脲溶于10ml無水乙醇中，并順序加入0.2g(1.95mmol)碳酸氫鉀和124.3mg(1.0855mmol)甲磺酰氯。使該混合物在氬氣氛下和80℃下保持7小時，然后蒸發(fā)。將殘余物分配到水和二氯甲烷中。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并冷卻后，得到104mg白色固體的標題化合物。
m.p.246-248℃1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；2.97(s,3H,CH3)；7.03(s,1H,H-噻唑)；6.84(d,1H,J=6.8,H-6′-苯基)；7.19(m,2H,H-4′,H-5′-苯基)；7.39(s,1H,H-2′-苯基)；9.00(s,1H,NH)；9.72(bs,1H,NH)；10.18(bs,1H,NHSO2).
ESI(+)-MS:m/z 355(100,(M+H)+).
實施例11式(Ⅰ)化合物2-[3-({[5-異丙基-1,3-噻唑-2-基]氨基}羰基}氨基)苯胺基]乙酰胺的制備往0.2g(0.724mmol)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-(3-氨基苯基)脲的2ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中順序加入100mg(0.724mmol)2-溴乙酰胺和108.6mg(1.95mmol)碳酸氫鉀。在氬氣氛下，在40℃下使該混合物保持8小時，然后傾入水中并用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮，冷卻后得到160mg標題化合物。
m.p.133-135℃1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；3.54(d,2H,J=5.4,CH2)；7.02(s,1H,H-噻唑)；5.88(m,1H,NH-CH2)；.6.21(d,1H,J=7.8,H-4′-苯基)；6.65(d,1H,J=7.8,H-6-苯基)；6.69(s,1H,H-2′-苯基)；6.98(t,1H,J=7.8,7.8,H-5-苯基)；8.71(s,1H,NH)；10.11(s,1H,NH)；7.08,7.29(s,2H,NH2).
ESI(+)-MS:m/z334(100,(M+H)+).
實施例12(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺的制備將3.025g(15mmol)(2R)-2-氨基-2-苯基乙酸酯鹽酸鹽懸浮在45ml二噁烷中，然后加入45ml氨水。在室溫攪拌8小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶于氯仿并用水洗滌。有機層濃縮，得到1.7g白色固體的標題化合物。
采用類似方法，以(2S)-2-氨基-2-苯基乙酸酯為原料，可制備(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺。
實施例131-甲基-2-[(2-硝基苯氧基)甲基]-1H-咪唑的制備將1.92g(11.97mmol)鄰硝基苯酚鈉鹽，3.8g(35.9mmol)碳酸鈉，2g(11.97mmol)1-甲基-2-氯甲基咪唑鹽酸鹽30mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液在50℃加熱2小時。然后將該混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到1.17g標題化合物，用乙醚重結(jié)晶。
m.p.172-174℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:3.67(s,3H,CH3)；5.34(s,2H,OCH2)；6.86(s,1H,H-4-咪唑)；7.13(m,1H,H-6-苯基)；7.19(s,1H,H-5-咪唑)；7.60(m,1H,H-3苯基).
ESI(+)MS:m/z 234(100,(M+H)+).
采用類似方法，以2-氯乙酰胺為原料，可制備2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺。
m.p.190-192℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:4.65(s,2H,CH2)；7.14(ddd,1H,J=1.0,7.5,7.9,H-4)；7.22(dd,1H,J=1.0,8.7)；H-6)；7.32,7.47(2bs,2H,CONH2)；7.64(ddd,J=1.5,7.5,8.7,H-5)；7.90(dd,1H,J=1.5,7.9,H-3).
ESI(+)MS:m/z 197(100,(M+H)+).
實施例141-甲基-2-[(2-氨基苯氧基)甲基]-1H-咪唑的制備在室溫下，將1.13g 1-甲基-2-[(2-硝基苯氧基)甲基]-1H-咪唑在70ml甲醇中的溶液與0.14g 10％鈀碳在50psi壓力下氫化6小時。然后過濾分離催化劑并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇48/2)得到0.856g紅色油狀的標題化合物。
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:3.72(s,3H,CH3)；3.80(bs,2H,NH2)；5.15(s,2H,H-3+H-4-苯基)；6.81(m,1H,H-5-苯基)；6.90(s,1H,H-4-咪唑)；7.02(m,2H,H-6-苯基+H-5-咪唑).
ESI(+)MS:m/z 204(100,(M+H)+).
采用類似方法，以2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺為原料，可制備2-(2-氨基苯氧基)乙酰胺。
m.p.114-116℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:4.30(s,2H,CH2CO)；5.03(s,2H,NH2)；6.45(m,1H,H-5)；6.61(m,1H,H-3)；6.67(m,1H,H-4)；6.72(m,1H,H-6)；7.45(s,1H,CONH)；7.73(s,1H,CONH2).
ESI(+)MS:m/z 167(100,(M+H)+).
實施例152-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮的制備將4g(0.024mol)2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶于140mlN,N-二甲基甲酰胺中并分次加入4.81g(0.026mol)potassiumftalimide。將該混合物在60℃加熱20小時。過濾沉淀，順序用水、乙醚和四氫呋喃洗滌，得到4.8g標題化合物。
m.p.230-232℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:4.88(s,2H,CH2)；6.82(m,1H,H-6-咪唑并吡啶)；7.17(m,1H,H-5-咪唑并吡啶)；7.44(m,1H,H-7-咪唑并吡啶)；7.88(m,4H,H-苯基)；8.42(m,1H,H-4-咪唑并吡啶).
ESI(+)MS:m/z 278(100,(M+H)+).
實施例16咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲胺的制備將1.37g(4.94mmol)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮在14ml 98％水合肼和1ml乙醇中的溶液在室溫攪拌1小時。將該混合物傾入25ml 35％氫氧化鈉溶液中并用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到0.426g結(jié)晶于乙醚的標題化合物。
m.p.91-93℃1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.98(bs,2H,NH2)；3.78(s,2H,CH2)；6.80(m,1H,H-6)；7.15(m,1H,H-5)；7.41(m,1H,H-7)；7.73(s,1H,H-3)；8.46(m,1H,H-4).
ESI(+)MS:m/z 148(100,(M+H)+).
實施例17聚合物負載化合物(Ⅷ)的制備在5℃和氬氣氛下，用20分鐘時間，將8.72g(69.1mmol)4-巰基苯酚在20ml無水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到7.76g(69.1mmol)叔丁醇鉀在120ml相同溶劑中的溶液中。將25g(19.75mmol)Merrifield樹脂(Ⅶ)(Novabiochem，載量0.79mmol/g)加到該溶液中并使該溫度保持在60℃。使該混合物在60℃輕輕攪拌18小時并在22℃攪拌24小時。將該樹脂過濾，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇洗滌并蒸發(fā)。由通過微量分析測定的硫百分含量計算樹脂上4-巰基苯酚的載量S2.64％；載量為0.755mmolS/g。通過DRIFTS證實OH基團的存在(寬而強的帶3180-3520nm)。
實施例18聚合物負載的化合物(Ⅸ)的制備在氬氣氛下，將7.98g(39.6mmol)加到4-硝基苯基氯甲酸酯和4.35ml(39.6mmol)N-甲基嗎啉加到溶脹于200ml二氯甲烷中的24g(19.8mmol)聚合物負載的化合物(Ⅷ)中。將該混合物在22℃攪拌22小時。過濾所得化合物(Ⅸ)，用二氯甲烷、甲醇洗滌并真空蒸發(fā)。由通過微量分析測定的硫百分含量計算樹脂上4-硝基苯基氯甲酸酯的載量S2.34％；載量為0.731mmol S/g。通過DRIFTS檢測OH帶的消失(寬而強的帶3400nm)和碳酸酯基帶(強帶1785nm)的出現(xiàn)。
實施例19聚合物負載的化合物(Ⅹ)的制備在氫氣氛下，將2-氨基-5-異丙基-1,3-噻唑(39.6mmol)在12.5ml二氯甲烷中的溶液加到溶脹于200ml二氯甲烷中的聚合物負載的化合物(Ⅸ)(19.8mmol)中。將該混合物在22℃攪拌22小時。過濾所得化合物(Ⅸ)，用二氯甲烷、甲醇洗滌并真空蒸發(fā)。由通過微量分析測定的硫百分含量計算樹脂上2-氨基-5-異丙基-1,3-噻唑的載量S4.21％；載量為0.724mmol S/g。通過DRIFTS證實氨基甲酸酯基的存在(強帶1742nm)的出現(xiàn)。
實施例20通過平行合成法制備式(Ⅰ)化合物在Argonaut Quest 210設備容器中，將胺(Ⅴ)(0.236mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.236mmol)加到溶脹于3ml甲苯中的聚合物負載的化合物(Ⅹ)中。當胺的鹽形成時，使用128mg(4eq)N,N-二異丙基乙胺樹脂結(jié)合物(PS-DIEA載量為3.68mmol/g)。將該反應物在60℃攪拌22小時，然后過濾反應混合物并用二氯甲烷洗滌樹脂。在氮氣氛和35℃下，在Liebisch Termochem Metal-block恒溫箱，蒸發(fā)回收到Climax試管中的液相。所得粗產(chǎn)物用乙醚-二氯甲烷研制，所得固體經(jīng)安裝有陶瓷濾芯的注射器(Alitech 1.5ml萃取凈化管，1.5ml管使用Alltech Teflon陶瓷濾芯)過濾。最終真空干燥產(chǎn)物。
采用該方法，用適宜的胺制備下列化合物N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氟苯基)脲；
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-yl)-N’-(4-氰基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氰基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氟芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-乙酰基苯基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；2.55(s,3H,COCH3)；7.32(t,1H,J=7.6,H-5′-苯基)；7.44(t,1H,J=7.9,H-5′-苯基)；7.5-7.8(m,2H,H-4′,H-6′-苯基)；8.08(s,1H,H-2′-苯基)；7.04(s,1H,H-噻唑)；9.2(bs,1H,CONH-苯基)；10.5(bs,1H,NHCONHPh)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-乙酰苯基)脲；3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-異丙基苯基)脲；3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm: 1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(ept,1H,J=6.8,CH3CHCH3)；7.32(t,1H,J=7.6,H-5′-苯基)；7.35(t,1H,J=1.5,H-2′-苯基)；7.49(d,1H,J=7.6,H-6′-苯基)；7.62(dd,1H,J=7.6,1.5,H-4-苯基)；7.04(s,1H,H-噻唑)；9.64(s,1H,CONH-苯基)；10.36(s,1H,NHCONHPh)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-丁基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-三氟甲基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-溴苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-環(huán)己基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-苯氧基苯基)脲
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；6.96(m,4H,H-3′,H-5-苯基H-2′H-6′-苯氧基)；7.02(s,1H,H-噻唑)；7.08(m,1H,H-4′-苯氧基)；7.35(m,2H,H-3′H-5′-苯氧基)；7.47(m,2H,H-2′,H-6′-苯基)；8.95(bs,1H,CONH-苯基)；10.3(bs,1H,NHCONH)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-芐氧基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲基苯基)脲1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(ept,1H,J=6.8,CH3CHCH3)；2.22(s,6H,2CH3)；6.65-7.06(m,3H,H-苯基)；7.02(s,1H,H-噻唑)；6.71(s,1H,H-苯基)；6.72(s,1H,H-苯基)；8.75(bs,1H,CONH-苯基)；10.3(bs,1H,NHCONH).
ESI(+)-MS:m/z 362(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,3-二甲基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基[1,1’-聯(lián)苯]-4-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；N-芐基-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-甲基脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.4,CH3CHCH3)；2.99(ept,1H,J=6.8,CH3CHCH3)；2.7(t2H,J=5.5,CH2NCH2CH2)；3.68(t,2H,J=5,5,CH2NCH2CH2)；3.69(s,3H,OCH3)；3.71(s,3H,OCH3)；4.55(s,2H,CH2NCH2CH2)；6.97(s,1H,H-噻唑)；6.71(s,1H,H-苯基)；6.72(s,1H,H-苯基)； 10.7(bs,1H,NH).ESI(+)-MS:m/z 362(100,(M+H)+)；
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-氯-4-甲基)-苯基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-氯-6-甲基)苯基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二甲氧基苯基)脲；1H-NMR( 400MHz-DMSO-d6)δppm:.1.24(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.07(m,1H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.68,3.80(雙s6H,2-OCH3)；7.04(d,J=1.0,1H,H-噻唑)；6.53(dd,1H,J=3.0,8.9,H-4′-苯基)；6.93(d,1H,J=8.9,H-3′-苯基)；7.79(d,1H,J=3.0,H-6′-苯基)；8.7(bs,1H,NHPh)；10.9(bs,1H,NHCONHPh)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二甲氧基苯基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.05(ept,1H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.7(s3H,OCH3)；3.73(s,3H,OCH3)；7.02(s,1H,H-噻唑)；6.8-7.2(m,3H,H-苯基)；8.76(s,1H,NHCONHPh)；10.2(s,1H,NHCONHPh)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(2-甲氧基-5-氯)苯基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-((2-氯-4-甲氧基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二氯苯基)脲；N-[(1,1’-聯(lián)苯)-2-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-乙基-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-苯基脲；N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；2-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-N-苯基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-嗎啉代苯基)脲；N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺；
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.22(d,6H,J=6.6,CH3CHCH3)；3.08(m,1H,CH3CHCH3)；1.73(s,3H,NCOCH3)；7.03(s,1H,H-噻唑)；3.09(s,3H,CH3NCOCH3)；7.23(d,2H,J=8.1,H-6′,H-2′-苯基)；7.51(d,2H,J=8.1,H-5′,H-3′-苯基)；9.1(bs,1H,NHCONHPh)；10.4(bs,1H,NHCONHPh)；N-(2-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-[3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(2-呋喃甲基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；2.99(ept,1H,J=6.8,CH3CHCH3)；4.32(d,2H,J=5.6,NHCH2)；6.26(d,1H,J=3,H-5′-呋喃基)；6.4(d,1H,J=3,H-4′-呋喃基)；6.98(s,1H,H-噻唑)；6.93(t,1H,NHCH2)；7.59(s,1H,H-3′-呋喃基)；10.19(bs,1H,NHCO).
ESI(+)-MS:m/z 266(100,(M+H)+)；N-(4-氟苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(2-甲氧基芐基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]脲；N-(3,4-二甲氧基芐基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.01(ept,1H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.69(s,3H,OCH3)；3.72(s,3H,OCH3)；4.22(d,2H,J=5.0,NHCH2Ph)；6.8-6.9(m,3H,H-苯基)；6.96(s,1H,H-噻唑)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(ept,1H,J=6.8,CH3CHCH3)；1.62(d,2H,J=13.6,H-3′eq,H-5′eq-哌啶)；2.4(td,2H,J=13.6,5.1,H-3′ax,H-5′ax-哌啶)；3.46(bt,2H,J=10.4,H-6′ax,H-2′ax-哌啶)；4.14(bd,2H,J=10.4,H-6′eq,H-2′eq-哌啶)；4.58(s,2H,CONHCH2NPh)；6.6-6.7(m,3H,H-2′,H-6′,H-4′-苯基)；7.14(t,2H,J=7.5,H-3′,H-5′-苯基)；6.98(bs,1H,H-噻唑)；8.75(bs,1H,CONHCH2NPh)；10.85(bs,1H，噻唑-NHCON)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-嗎啉基)乙基]脲；4-(4-氟苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-[4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-異噁唑基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；4-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(3-乙炔基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(2-甲氧基-3-氟苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氧代-1-哌啶基)脲；N-(3-乙酰氨基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-[3-(2-呋喃基)-1H-吡唑-5-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-{4-[乙基(異丙基)氨基]苯基}-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-吡啶甲基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-吡嗪基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶甲酰胺；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.23(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；3.01(ept,1H,J=7.0,CH3CHCH3)；1.69(bd,2H,J=9.8,H-3′eq,H-5′eq-哌啶)；2.21(m,2H,H-3′ax,H-5′ax-哌啶)；3.46(bt,2H,J=12.4,H-2′ax,H-6′ax-哌啶)；4.14(m,3H,H-2′eq,H-6′eq,H-4′ax-哌啶)；6.9-7.2(m,4H，芳香的)；6.98(s,1H,H-噻唑)；10.8(bs,2H,NHCONH):
N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.05(ept,1H,J=6.8,CH3CHCH3)；7.5(dd,1H,J=8.8,1.9,H-5′-苯并噻唑)；7.98(d,1H,J=8.8,H-4′-苯并噻唑)；8.38(d,1H,J=1.9,H-7′-苯并噻唑)；9.22(s,2H,H-2′-苯并噻唑+NHCONHPh)；7.04(s,1H,H-噻唑)；10.41(s,1H,NHCONHPh)；N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-脲；N-(3-苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-羥基-1-哌啶甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲基-1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；4-羥基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-乙?；交?-1-哌嗪甲酰胺；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=7.0,CH3CHCH3)；2.99(ept,1H,J=7.0,CH3CHCH3)；2.44(s,3H,CH3COPh)；3.29(bt,4H,CH2-2′,6′-哌嗪)；3.63(bt,4H,CH2-3′,5′-哌嗪)；6.97(d,2H,J=9.2,H-3′,5′-苯基)；7.8(d,2H,J=9.2,H-2′,6′-苯基)；6.97(s,1H,H-噻唑)；10.95(bs,1H,NHCON):
4-[二(4-氟苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮雜-1-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-6,7,8-四氫-1-萘基)脲；N-(4-苯基-2-噻唑基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；4-(4-氟苯甲酰基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氧代-3,4-二氫-1(2H)-喹喔啉；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1H-吲唑-6-基)脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.25(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.07(m,1H,CH3CHCH3)；6.94(d,1H,J=8.4,H-5′-吲唑)；7.65(d,1H,J=8.4,H-4′-吲唑)；.7.94(m,2H,H-3′,H-7′-吲唑)；7.04(s,1H,H-噻唑)；9.12(bs,1H,CONH-吲唑)；10.30(bs,1H,NH-噻唑)；12.87(bs,1H,NH-吲唑).
ESI(+)-MS:m/z 302(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯芐基)脲；
1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.9,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.38(d,2H,J=5.9,CH2)；7.3-7.44(m,4H,苯基)；6.97(d,1H,J=0.9,H-噻唑)；7.10(bs,1H,NHCH2)；10.32(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 310(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二氯芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氟芐基)脲；1H-NMR(500MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.32(d,2H,J=6.1,CH2)；6.97(d,1H,J=0.9,H-噻唑)；7.0-7.4(m,5H,苯基+NHCH2)；10.30(bs,1H,NH-噻唑).ESI(+)-MS:m/z 294(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二氯芐基)脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.7,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.30(d,2H,J=6.1,CH2)；7.28(dd,1H,J=2.0,8.2,H-6′-苯基)；7.52(d,1H,J=2.0,H-2′-苯基)；7.58(d,1H,J=8.2,H-5′-苯基)；6.97(d,1H,J=0.9,H-噻唑)；7.12(bs,1H,NHCH2)；10.41(bs,1H,NH-噻唑).ESI(+)-MS:m/z 143(100，異丙基氨基噻唑+H)+)；m/z344(65,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二氟芐基)脲；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.7 CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.30(d,2H,J=6.0,CH2)；6.97(d,1H,J=0.9,H-噻唑)；7.0-7.4(m,4H，苯基+NHCH2)；10.20(bs,1H,NH-噻唑).ESI(+)-MS:m/z 312(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二氟芐基)脲；
1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.9 CH3CHCH3)；3.02(m,1H,CH3CHCH3)；4.35(d,2H,J=5.8,CH2)；7.08(m,2H,H-3′,H-5′-苯基)；7.39(m,1H,H-4′-苯基)；6.95(d,1H,J=0.9,H-噻唑)；7.04(bs,1H,NHCH2)；10.08(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 312(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二氟芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(4-羥基-3-甲氧基)芐基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-甲基-2-呋喃基)脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；2.21(s,3H,CH3)；4.23(d,2H,J=5.8,CH2)；5.97,6.11(2s,2H,呋喃)；6.96(d,1H,J=1.0,H-噻唑)；6.91(bs,1H,NHCH2)；10.14(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 280(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲磺?；S基)脲；N-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯芐基)脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.29(d,2H,J=6.1,CH2)；7.3,7.37(2d,4H,J=8.5,苯基)；6.97(d,1H,J=0.9,H-噻唑)；7.06(bs,1H,NHCH2)；10.30(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 310(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-吡啶基甲基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲氧基芐基)脲；
1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.24(d,2H,J=5.9,CH2)；3.71(s,6H,2OCH3)；6.37(s,1H,H-4′-苯基)；6.44(s,2H,H-2′,H-6′-苯基)；6.97(s,1H,H-噻唑)；6.99(bs,1H,NHCH2)；10.22(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 336(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-吡啶甲基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-三氟芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4,5-三甲氧基芐基)脲；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.24(d,2H,J=5.9,CH2)；3.60,3.65(3s,9H,3 OCH3)；6.60(s,2H,苯基)；6.97(s,1H,H-噻唑)；6.99(bs,1H,NHCH2)；10.20(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 366(100,(M+H)+)；m/z 181(100,(CH3O)3-C7H4+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二甲氧基芐基)脲；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.24(d,2H,J=5.9,CH2)；3.70,3.78(2s,6H,2 OCH3)；6.48(dd,1H,H-5-苯基)；6.52(d,1H,H-3′-苯基)；7.05(d,1H,H-6′-苯基)；6.97(s,1H,H-噻唑)；6.80(bs,1H,NHCH2)；10.10(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 336(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-二甲氨基芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二甲氧基芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(2-氯-6-苯氧基)芐基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-羥基-4-甲基)苯基]脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]脲；
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲基-6-喹啉基)脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.25(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.07(m,1H,CH3CHCH3)；2.61(s,3H,CH3)；7.05(s,1H,H-噻唑)；7.36(d,1H,J=8.4,H-3′-喹啉)；7.65(dd,1H,J=2.0,9.0,H-7′-喹啉)；7.85(d,1H,J=9.0,H-8′-喹啉)；8.14(m,2H,H-4′,H-5′-喹啉)；9.22(bs,1H,NHCONH-喹啉)；10.40(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)MS:m/z 185(100,(MH-(CH3)2-CH-氨基-噻唑)+)；327(75,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[4-(氰甲基)苯基]脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.9,CH3CHCH3)；3.05(m,1H,CH3CHCH3)；7.03(s,1H,H-噻唑)；3.94(s,2H,CH3)；7.27(d,2H,H-3′,H-5′-苯基)；7.48(d,2H,J=8.5,H-2′,H-6′-苯基)；9.01(bs,1H,NH-苯基)；10.30(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)MS:m/z 301(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-喹啉基)脲；1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)ppm:1.27(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.13(m,1H,CH3CHCH3)；7.17(s,1H,H-噻唑)；7.44(m,1H,H-3′-喹啉)；7.50(m,1H,H-6′-喹啉)；7.75(m,1H,H-7′-喹啉)；7.82(m,1H,H-8′-喹啉)；7.90(m,1H,H-5′-喹啉)；8.34(m,1H,H-4′-喹啉)；10.45(bs,1H,NHCONH-喹啉)；13.02(bs,1H,NHCON).
ESI(+)MS:m/z 313(100,(M+H)+).
N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-5-基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)脲；
1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.06(m,1H,CH3CHCH3)；7.04(s,1H,H-噻唑)；5.35(s,1H,CH2)；7.58(d,1H,J=8.4,H-5′-苯基)；7.71(d,1H,J=8.4,H-6′-苯基)； 8.08(s,1H,H-2′-苯基)；9.34(bs,1H,NHCONHPh)；10.50(bs,1H,NHCON).
ESI(+)MS:m/z 318(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-2-萘基)脲；3-(([(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.25(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.10(m,1H,CH3CHCH3)；2.30(s,3H,CH3-苯基)；3.80(s,3H,CH3O)；7.05(s,1H,H-噻唑)；7.30(d,1H,H-5′-苯基)；7.58(dd,1H,H-6′-苯基)；8.55(m,2H,H-2′苯基+NHPh)；10.80(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)MS:m/z 334(100,(M+H)+)；4-(([(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；2.25(s,3H,CH3-苯基)；3.83(s,3H,CH3O)；7.03(s,1H,H-噻唑)；7.30(d,1H,H-3-苯基)；7.53(dd,1H,H-4′-苯基)；8.50(m,2H,H-6-苯基+NHPh)；10.70(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)MS:m/z 334(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-苯基)脲；
1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)ppm:1.21,(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；7.03(s,1H,H-噻唑)；6.84,7.20(2m,2H,H-5′,H-6″咪唑并吡啶)；7.50,7.90(2m,5H,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′-苯基+H-7′-咪唑并吡啶)；8.30(s,1H,H-3′-咪唑并吡啶)；8.50(d,1H,H-4′-咪唑并吡啶)；9.00(bs,1H,NHCONHPh)；10.30(bs,1H,NHCON).
ESI(+)MS:m/z 236(100,(MH-(CH3)2-CH-氨基-噻唑)+)；m/z378(85,(M+H)+)；4-(([(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.20(d,6H,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；7.00(s,1H,H-噻唑)；1.15(t,3H,CH3)；3.58(s,2H,CH2-苯基)；4.06(q,2H,CH2O)；7.16,7.38(2d,4H,苯基)；8.90(bs,1H,NHCONHPh)；10.30(bs,1H,NHCON).
ESI(+)MS:m/z 348(100,(M+H)+)；(2R)-1-芐基-2-(([(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)丙酰胺；2-羥基-5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯甲酸；2-氯-5-({[{5-異丙基-1,3-噻唑-2-基}氨基]羰基}氨基)苯甲酸；1H-NMR(400 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.04(m,1H,CH3CHCH3)；7.02(s,1H,H-噻唑)；7.35(d,1H,J=8.8,H-5′-苯基)；7.55(dd,1H,H-6′-苯基)；7.88(bs,1H,H-2′苯基)；9.75(bs,1H,NHCONHPh)；11.00(bs,1H,NHCON).
ESI(+)MS:m/z 340(100,(M+H)+)；3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；
1H-NMR(500 MHz-DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；7.04(s,1H,H-噻唑)；7.40(dd,1H,J=7.9,H-5′-苯基)；7.58,7.63(2d,2H,J=7.9,H-4′,H-6′-苯基)；8.13(s,1H,H-2′-苯基)；9.28(s,1H,NHCONHPh)；10.50(bs,1H,NHCON).
ESI(+)MS:m/z 306(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-甲基-3-異噁唑基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲氧基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,3-二甲氧基芐基)脲；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.8,CH3CHCH3)；3.03(m,1H,CH3CHCH3)；4.32(d,2H,J=6.1,CH2)；3.72,3.75(2s,6H,2OCH3)；6.8-7.0(m,3H,苯基)；6.97(s,1H,H-噻唑)；6.90(bs,1H,NHCH2)；10.20(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 336(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二氟芐基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二甲基苯基)脲；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-丁基脲；1H-NMR(300 MHz-DMSO-d6)δppm:1.20(d,6H,CH3CHCH3)；3.00(m,1H,CH3CHCH3)；0.85(t,3H,CH3)；1.20-1.40(m,4H,CH2-CH2)；3.10(m,2H,CH2-NH)；6.94(d,1H,J=1.0,H-噻唑)；6.49(t,1H,NHCH2)；10.5(bs,1H,NH-噻唑).
ESI(+)-MS:m/z 242(100,(M+H)+)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯甲?；澹籒-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲基苯基)脲；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-丁基脲；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-嗎啉甲酰胺；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基芐基脲；
N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲；N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-N’-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)脲；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)脲；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-吡啶基)脲；N-(4-氟苯基)-N’-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)脲。
所以化合物均以質(zhì)譜(MS)表征。LC-MS證實在各種情況下，主要成分都具有相應于預期產(chǎn)物的分子離子?；衔镲@示的HPLC面積％為70-100。
HPLC分析儀器Beckman System Gold Cromatographer(127 Sloventmodule,168 Detector,507e Autosampler)流動相A:H2O/CH3CN(90/10)+0.1％ TFA流動相B:H2O/CH3CN(10/90)+0.075％ TFA流速1.5ml/min樣品體積20cml柱SupelcoTM,Discovery RP Amide C16,5-μm,(50x4.6)mm溫度25℃梯度時間(min)％A％B0 0 1006.5 0 1007 100010 1000檢測二極管陣列UV 254nm
所有化合物均使用LCQ Finnigan質(zhì)譜儀進行MS譜分析(ESI)。對隨機選擇的37種化合物進行了1H-NMR分析。在Varian XL 400光譜儀上繪制譜圖。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽在制備治療與改變的細胞依賴性激酶活性有關的細胞增殖性疾病的藥物中的用途， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或者直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R2是氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基或炔基；或者和與其結(jié)合的氮原子一起，R1和R2形成取代的或未取代的選自下列的基團ⅰ)可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)；或ⅱ)9-11元螺雜環(huán)化合物。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述細胞增殖性疾病選自癌癥、阿爾茨海默氏癥、病毒感染、自身免疫疾病或神經(jīng)變性的疾病。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述癌癥選自癌、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴譜系造血腫瘤、間充質(zhì)源性腫瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderomapigmentosum、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
4.權(quán)利要求1的應用，其中所述細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關節(jié)炎、腎小球性腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。
5.前述任一項權(quán)利要求的應用，其中的藥物能使腫瘤的血管生成和遷移抑制。
6.用作藥物的式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R2是氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基或炔基；或者和與其結(jié)合的氮原子一起，R1和R2形成取代的或未取代的選自下列的基團ⅰ)可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)；或ⅱ)9-11元螺雜環(huán)化合物；條件是a)當R是氯原子并且R2是氫時，R1不是甲基、苯基或三氟甲基苯基；和b)當R是甲基并且R2是氫時，R1不是4-(5-噁唑基)苯基。
7.式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C6烷基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-6個碳原子的芳烷基；R2是氫、直鏈或支鏈C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基或炔基；或者和與其結(jié)合的氮原子一起，R1和R2形成取代的或未取代的選自下列的基團ⅰ)可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)；或ⅱ)9-11元螺雜環(huán)化合物；條件是a)當R是氯或溴并且R2是氫時，R1不是未取代的C1-C3烷基、苯基、三氟甲基苯基或可任選地取代的苯基羰基；b)當R是甲基并且R2是氫時，R1不是甲基、苯基或4-(5-噁唑基)苯基；c)當R是硝基苯基并且R2是氫時，R1不是鹵代烷基；d)當R是溴或氯時，R1和R2不同時為甲基。
8.權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物，其中R是鹵原子、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、苯基或環(huán)烷基；R2是氫并且R1是可任選地取代的選自烷基、芳基或芳烷基的基團。
9.權(quán)利要求8的式(Ⅰ)化合物，其中R是溴或氯、直鏈或支鏈C1-C4烷基、苯基或環(huán)烷基；R2是氫并且R1是可任選地取代的芳基或者烷基鏈部分具有1-4個碳原子的芳烷基或雜環(huán)基-烷基。
10.權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物和其可藥用鹽，其中R是鹵原子或選自下列的基團硝基、氨基、烷基氨基、羥烷基氨基、芳基氨基、C3-C6環(huán)烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、可任選地被下列基團取代羥基、烷硫基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷氧羰基烷基氨基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧羰基、羧基、芳基、可任選地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基取代，或者R是芳基、可任選地被一個或多個羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基取代；R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基或者芳基，各自可任選地如上述R所述的被取代；R2是氫原子；條件是a)當R是氯或溴時，R1不是未取代的C1-C3烷基、苯基、三氟甲基苯基或任選地取代的苯基羰基；b)當R是甲基時，R1不是甲基、苯基或4-(5-噁唑基)苯基；c)當R是硝基苯基時，R1不是鹵代烷基。
11.權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物，其中R是直鏈或支鏈C1-C6烷基，并且R1、R2和與它們結(jié)合的氮原子一起形成取代的或未取代的、可任選地苯并稠合的或橋連的5-7元雜環(huán)或9-11元螺雜環(huán)。
12.權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物，其中R是直鏈或支鏈C1-C6烷基；R2是直鏈或支鏈C1-C4烷基或者C2-C4鏈烯基或炔基并且R1是芳基或者支鏈或直鏈烷基鏈具有1-4個碳原子的芳烷基。
13.前述任一項權(quán)利要求的式(Ⅰ)化合物，適當?shù)臅r候可以呈可藥用鹽形式，它們選自下列化合物1)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；2)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；3)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；4)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；5)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；6)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；7)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；8)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨磺酰-苯基)脲；9)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；10)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；11)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；12)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基-苯基)脲；13)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；14)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；15)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；16)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯-苯基)脲；17)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；18)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；19)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；20)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氯-苯基)脲；21)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；22)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；23)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；24)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯-苯基)脲；25)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；26)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；27)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；28)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基-苯基)脲；29)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；30)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；31)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；32)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-羥基-苯基)脲；33)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’(3-羥基-苯基)脲；34)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；35)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；36)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-羥基-苯基)脲；37)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；38)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；39)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；40)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲氧基-苯基)脲；41)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；42)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；43)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；44)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-羥基-苯基)脲；45)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；46)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；47)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；48)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)脲；49)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；50)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；51)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；52)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氨基-苯基)脲；53)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；54)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；55)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；56)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-硝基-苯基)脲；57)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；58)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；59)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；60)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氨基-苯基)脲；61)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；62)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；63)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；64)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；65)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；66)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；67)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；68)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-3-基)脲；69)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；70)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；71)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；72)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-4-基)脲；73)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；74)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；75)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；76)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(吡啶-2-基)脲；77)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；78)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；79)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(苯并噻吩-2-基)脲；80)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-嗎啉甲酰胺；81)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲基苯基)脲；82)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氟苯基)脲；83)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氰基苯基)脲；84)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氰基苯基)脲；85)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲基苯基)脲；86)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲；87)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-乙酰基苯基)脲；88)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-乙酰基苯基)脲；89)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；90)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-異丙基苯基)脲；91)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺；92)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基芐基)脲；93)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-丁基苯基)脲；94)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-三氟甲基苯基)脲；95)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-3-溴苯基)脲；96)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-環(huán)己基苯基)脲；97)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-苯氧基苯基)脲；98)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-芐氧基苯基)脲；99)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲基苯基)脲；100)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,3-二甲基苯基)脲；101)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-甲氧基[1,1’-聯(lián)苯]-4-基)脲；102)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；103)N-芐基-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-甲基脲；104)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酰胺；105)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-氯-4-甲基)-苯基]脲；106)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-氯-6-甲基)-苯基]脲；107)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二甲氧基苯基)脲；108)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二甲氧基苯基)脲；109)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(2-甲氧基-5-氯)-苯基]脲；110)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-((2-氯-4-甲氧基苯基)脲；111)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二氯苯基)脲；112)N-[(1,1’-聯(lián)苯)-2-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；113)N-乙基-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N-苯基脲；114)N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；115)2-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-N-苯基苯甲酰胺；116)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-嗎啉代苯基)脲；117)N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-甲基乙酰胺；118)N-[2-{[環(huán)己基(甲基)氨基]甲基}苯基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；119)N-[3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺；120)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪甲酰胺；121)N-(2-呋喃甲基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；122)N-(4-氟苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；123)N-(2-甲氧基芐基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；124)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]脲；125)N-(3,4-二甲氧基芐基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；126)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；127)n-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氧代-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；128)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-哌啶基)乙基]脲；129)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[2-(1-嗎啉基)乙基]脲；130)4-(4-氟苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；131)N-[4-(4-氯苯基)-3-乙基-5-異噁唑基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；132)4-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；133)N-(3-乙炔基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；134)N-(2-甲氧基-3-氟苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；135)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氧代-1-哌啶基)脲；136)N-(3-乙酰氨基苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；137)N-[3-(2-呋喃基)-1H-吡唑-5-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；138)N-{4-[乙基(異丙基)氨基]苯基}-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；139)N-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；140)5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；141)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-吡啶甲基)脲；142)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-吡嗪基)脲；143)n-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)脲；144)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶甲酰胺；145)N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；146)N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；147)N-(3-苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；148)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-羥基-1-哌啶甲酰胺；149)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲基-1,3-二氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)脲；150)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-芐基-1-哌嗪甲酰胺；151)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺；152)4-羥基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺；153)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-甲酰胺；154)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-乙?；交?-1-哌嗪甲酰胺；155)4-[二(4-氟苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌嗪甲酰胺；156)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮雜-1-甲酰胺；157)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5,6,7,8-四氫-1-萘基)脲；158)N-(4-苯基-2-噻唑基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；159)4-(4-氟苯甲?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-哌啶甲酰胺；160)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)脲；161)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4’-(2-嘧啶基)-1-哌嗪甲酰胺；162)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氧代-3,4-二氫-1(2H)-喹喔啉；163)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1H-吲唑-6-基)脲；164)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-氯芐基)脲；165)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二氯芐基)脲；166)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氟芐基)脲；167)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二氯芐基)脲；168)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二氟芐基)脲；169)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二氟芐基)脲；170)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二氟芐基)脲；171)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(4-羥基-3-甲氧基)芐基]脲；172)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-甲基-2-呋喃基)脲；173)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲基磺?；S基)脲；174)N-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；175)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氯芐基)脲；176)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-吡啶甲基)脲；177)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,5-二甲氧基芐基)脲；178)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-吡啶甲基)脲；179)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-三氟芐基)脲；180)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4,5-三甲氧基芐基)脲；181)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二甲氧基芐基)脲；182)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-二甲基氨基芐基)脲；183)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,5-二甲氧基芐基)脲；184)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(2-氯-6-苯氧基)芐基]脲；185)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲；186)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(3-羥基-4-甲基)苯基]脲；187)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]脲；188)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；189)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-甲基-6-喹啉基)脲；190)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[4-(氰基甲基)苯基]脲；191)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-喹啉基)脲；192)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-5-基)脲；193)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)脲；194)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-氧代-5,6,7,8-四氫-2-萘基)脲；195)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯；196)4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯；197)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-苯基)脲；198)4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)-苯甲酸乙酯；199)(2R)-1-芐基-2-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)丙酰胺；200)2-羥基-5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯甲酸；201)2-氯-5-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；202)3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸；203)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-甲基-3-異噁唑基)脲；204)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲氧基苯基)脲；205)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,3-二甲氧基芐基)脲；206)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3,4-二氟芐基)脲；207)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,4-二甲基苯基)脲；208)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(1H-苯并咪唑-5-基)脲；209)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(R)-苯基甘氨酰氨基]脲；210)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2-苯氧基乙酰氨基)脲；211)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[(S)-苯基甘氨酰氨基]脲；212)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}脲；213)N-(3-碘苯基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；214)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-[3-(3-甲氧基-1-丙炔基)苯基]脲；215)N-{3-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]苯基}-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；216)N-[4-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；217)2-[3-({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基氨基)羰基]氨基]苯胺基]乙酰胺；218)N-[3-(3-羥基-1-丁炔基)苯基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；219)N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-甲基)-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；220)2-[({[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}(2-丙炔基)氨基)甲基]苯磺酰胺；221)N-[1H-吲哚-6-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；222)N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；223)N-[1H-吲哚-5-基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；224)N-[(1R-2-羥基-1-苯乙基]-N’-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)脲；225)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-丁基脲；226)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯甲?；?；227)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(2,6-二甲基苯基)脲；228)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-芐基脲；229)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-丁基脲；230)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-嗎啉甲酰胺；231)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-苯基脲；232)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-甲氧基芐基脲；233)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(4-氟苯基)脲；234)N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-N’-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)脲；235)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)脲；236)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-N’-(3-吡啶基)脲；237)N-(4-氟苯基)-N’-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)脲；
14.如權(quán)利要求7定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括a)當R2是氫原子時，將其中R如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅱ)化合物 與其中R1如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅲ)化合物反應；R1-NCO (Ⅲ)或者b)當R2是如權(quán)利要求7所定義時，將其中R如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅳ)化合物 與其中R1和R2如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅴ)化合物反應； 并且如果需要，可將式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物轉(zhuǎn)化為另一種此類的式(Ⅰ)衍生物和/或其鹽。
15.一種如權(quán)利要求7定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括將其中R如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅱ)化合物 與4-硝基苯基-氯甲酸酯或其聚合物負載形式反應，從而得到其中R如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅵ)化合物或其聚合物負載形式； 和將式(Ⅵ)化合物與其中R1和R2如權(quán)利要求7中定義的式(Ⅴ)化合物反應； 并且如果需要，可將式(Ⅰ)的2-脲基-1,3-噻唑衍生物或其聚合物負載形式轉(zhuǎn)化為另一種此類的式(Ⅰ)衍生物和/或轉(zhuǎn)化為其鹽。
16.一種藥物組合物，含有一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑，以及有效量的作為活性成分的如權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的2－脲基－1,3－噻唑衍生物或其可藥用鹽用于治療與細胞依賴性激酶活性改變有關的細胞增殖性疾病,其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團:ⅰ)直鏈或支鏈C
文檔編號C07D471/04GK1325390SQ99812929
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者P·帕瓦里羅, R·阿米西, G·特拉奎安迪, M·維拉, A·沃佩蒂, A·伊薩奇 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司