專利名稱：一種使無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的微粒轉(zhuǎn)化為結(jié)晶態(tài)的微粒制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種將無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的微粒轉(zhuǎn)化為結(jié)晶態(tài)的方法，所得微?？捎糜谥T如經(jīng)口或經(jīng)鼻吸入。
背景技術(shù)：
制藥工業(yè)中細(xì)粉生產(chǎn)和應(yīng)用的遞增迫切需要有可靠方法來評定其物理化學(xué)和工藝處理。由噴霧干燥、冷凍干燥、快速溶劑猝滅或由控制沉淀獲得的微粒常常為無定形態(tài)和/或亞穩(wěn)晶形。對于結(jié)晶物質(zhì)，縮小化處理如微粉化將得到具有無定形區(qū)的微粒。
無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶微粒的實用性是有限的，因為它們在熱力學(xué)上不穩(wěn)定。譬如，此類微粒在水分的存在下趨于熔化，由此形成難于破碎的硬團(tuán)塊。此外，無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶微粒具有較精細(xì)結(jié)晶微粒大的批次間變異性的堆積密度。這可能在治療呼吸疾病的吸入器中引起問題，因為降低了給藥精確度。
因此希望將無定形或亞穩(wěn)結(jié)晶微粒轉(zhuǎn)化為結(jié)晶，并且由此狀態(tài)更加穩(wěn)定。
無定形或亞穩(wěn)結(jié)晶微粒轉(zhuǎn)化為結(jié)晶微粒的方法是已知方法。譬如公開在US5709884和US5562923中的實例，它們均歸屬于瑞典的ASTRA AB。
然而，已知的轉(zhuǎn)化無定形或亞穩(wěn)結(jié)晶微粒為結(jié)晶微粒的方法常常耗時和需要相當(dāng)大空間。因此，需要一種更加有效的生產(chǎn)具有高保藏期的結(jié)晶微粒的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)微粒結(jié)晶的方法，譬如該微粒在預(yù)微粉化階段得到，該方法包含在超臨界或次臨界條件下用溶劑抗劑(anti-solvent)和溶劑處理微粒。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，溶劑抗劑和溶劑分別是二氧化碳和水。
按照另一優(yōu)選實施方式，溶劑抗劑的相對溶劑飽和度在預(yù)設(shè)壓力和溫度下是總的溶劑飽和度的15％至50％。
附圖的簡要說明

圖1是用于進(jìn)行本發(fā)明所述方法的試驗設(shè)備的圖示。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種將無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的初級(preformed)微粒轉(zhuǎn)化為基本結(jié)晶態(tài)的方法，該方法包含(a)將初級微粒置于適合超臨界或次臨界條件的設(shè)備中；(b)用包含溶劑抗劑和溶劑的超臨界或次臨界流體處理該微粒，和(c)回收基本上結(jié)晶的微粒。
本發(fā)明方法的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用了本發(fā)明的方法后，無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的初級微粒的數(shù)量可以顯著降低同時基本上保持該微粒的大小。
不受任何理論的束縛，可推定超臨界或次臨界溶劑抗劑是非常有效的載體，因為在這些環(huán)境中擴(kuò)散系數(shù)變得很高。因此，溶劑分子迅速和深度滲透到無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的初級微粒中。
所以，本發(fā)明的方法可以直接應(yīng)用于下列過程，其中在例如微粉化、噴霧干燥或冷凍干燥處理中生產(chǎn)無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶微粒。
在本發(fā)明中，初級微粒在被調(diào)理時無需溶解在溶劑中。作為替代，在含有溶劑抗劑和溶劑的超臨界或次臨界流體的影響下無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的微粒直接轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶態(tài)。
“超臨界流體”是同時處于或超過其臨界壓力(PC)和臨界溫度(TC)的流體。超臨界流體也包括“近超臨界流體”，其同時超過但接近其臨界壓力(PC)和臨界溫度(TC)?！按闻R界流體”超過其臨界壓力(PC)并且接近其臨界溫度(TC)。
溶劑抗劑應(yīng)選擇為使所討論的微粒物質(zhì)基本上不溶解在溶劑抗劑中。所以，在本發(fā)明的方法中可以使微粒物質(zhì)的損失降低到最小。
溶劑抗劑適宜是二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、乙烷、乙烯、丙烷、正戊烷、氙、三氟甲烷、氯三氟甲烷、碳氟化合物、氯氟碳化合物、氮或水中的一種或多種。優(yōu)選的溶劑抗劑是二氧化碳。
在本發(fā)明中，溶劑抗劑含有溶劑，其中所述溶劑是可與所述溶劑抗劑混溶的。該溶劑可以是低級烷基醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇；醛，酮，酯；堿，如氨或吡啶；或任何這些溶劑的任何混合物，只要溶劑抗劑和溶劑的混合物在與微粒接觸時在一相中且僅為一相。該溶劑適宜是極性溶劑，優(yōu)選水。
就在調(diào)理容器中處理微粒之前，溶劑抗劑的相對溶劑飽和度在預(yù)設(shè)壓力和溫度下可以是約1％至100％，即總的溶劑飽和度。就在微粒于調(diào)理容器中處理之前，溶劑抗劑的相對溶劑飽和度在預(yù)設(shè)壓力和溫度下適宜是總?cè)軇╋柡投鹊?5％至50％，優(yōu)選20％至45％，并且更優(yōu)選25％至40％。
一種特別優(yōu)選的溶劑抗劑和溶劑的聯(lián)合形式是二氧化碳和水，適宜于當(dāng)在預(yù)設(shè)壓力和溫度下時相對水飽和的超臨界二氧化碳(RWSSC)介于總?cè)軇╋柡投鹊募s20％至約40％范圍內(nèi)，和尤其是當(dāng)RWSSC為總?cè)軇╋柡投鹊?5％至35％。
通過以適當(dāng)?shù)牧髁拷?jīng)丁字形部件抽運(yùn)干燥與完全溶劑飽和的溶劑抗劑，由此它們在到達(dá)含有具有無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的微粒的調(diào)理容器中之前已被徹底混合，由此可獲得適宜的相對溶劑飽和度。當(dāng)干燥與完全溶劑飽和的溶劑抗劑的壓力和溫度完全相同時，流量比率決定了所得的相對溶劑飽和度。
當(dāng)配制溶劑飽和不完全的超臨界或次臨界流體時，干燥與完全溶劑飽和溶劑抗劑的流量比率可以是約10∶1至約1∶10，適宜是8∶1至1∶5，優(yōu)選6∶1至1∶1.
按照本發(fā)明方法制備的基本上結(jié)晶的微粒，優(yōu)選完全結(jié)晶的微粒，隨后可以用超臨界或次臨界態(tài)的干燥溶劑抗劑處理，用于防止溶劑因壓力減小而沉淀并且獲得特別干燥的微粒。優(yōu)選。含有溶劑的溶劑抗劑和干燥溶劑抗劑均為二氧化碳。
本發(fā)明的微?？梢院幸环N或多種藥理活性物質(zhì)和/或一種或多種可藥用賦形劑，兩者均用于哺乳動物，優(yōu)選人類。
可藥用賦形劑是例如載體、添加劑和稀釋劑，包括抗氧劑。適用的可藥用賦形劑包括但不限于一種或多種天然或合成碳水化合物，如單糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖和多元醇，和/或其可藥用酯、縮醛、鹽或溶劑化物(如果存在這些衍生物)的形式。當(dāng)碳水化合物為溶劑化形式時，它適宜是水合物，如一水合物、二水合物或三水合物。天然存在的單糖的實例包括葡萄糖、果糖和半乳糖。天然存在的二糖的實例包括蔗糖(蔗糖)、海藻糖、麥芽糖、纖維素二糖和乳糖。二糖優(yōu)選是乳糖，更優(yōu)選乳糖一水合物。天然三糖的實例包括棉子糖和松三糖。多糖可以是纖維素、淀粉、糊精或葡聚糖，或任何這些的化學(xué)衍生物。所述纖維素衍生物適宜是纖維素醚如乙基纖維素(EC)，乙基甲基纖維素(EMC)，羥乙基纖維素(HEC)、乙基羥甲基纖維素(EHMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、甲基纖維素(MC)、羥甲基纖維素(HMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)，例如它們的鈉鹽。多元醇適宜是糖醇，其可以通過還原多種單糖獲得。譬如，通過還原葡萄糖和甘露糖分別可以獲得山梨糖醇和甘露糖醇。
適用于本發(fā)明的藥理學(xué)活性物質(zhì)可以選自β激動劑，包括短效和長效β1和β2激動劑；糖皮質(zhì)激素，抗膽堿能藥，白三烯拮抗劑，和蛋白質(zhì)和肽類，尤其是可吸入蛋白質(zhì)和肽，及其任何混合物。
適用于本發(fā)明的β激動劑包括但不限于福莫特羅、沙丁胺醇、利米特羅、非諾特羅、瑞普特羅、吡布特羅、比托特羅、沙美特羅、克侖特羅、丙卡特羅、溴噁特羅、匹庫特羅、馬布特羅、特布他林、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、腎上腺素，及其可藥用酯、縮醛、鹽和溶劑化物，它們?nèi)我坏娜軇┗?如果存在這些衍生物)，及其任何混合物。
如果用于本發(fā)明，糖皮質(zhì)激素適宜是抗炎糖皮質(zhì)激素，如適用于鼻內(nèi)或口腔吸入，或適用于治療腸道疾病，如炎性腸病(IBD)、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明可采用的糖皮質(zhì)激素實例包括倍他米松、氟替卡松(如丙酸氟替卡松)、布地奈德、替潑尼旦、地塞米松、倍氯米松(如二丙酸酯)、潑尼松龍、膚輕松(如氟輕松)、曲安西龍(如曲安奈德)、莫米松(如糠酸莫米松)、rofleponide、氟米松、氟尼縮松、ciclesonide、地夫可特、可的伐唑；16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；6α，9α-二氟-11β-羥基16α，17α-亞丁基二氧基-17β-甲硫基-雄甾-4-烯-3-酮；16α，17α-亞丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯；9α-氯-6α-氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17α-羧酸甲酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)酯，選擇性地為其純異構(gòu)體形式(如果存在這些形式)和/或其可藥用酯、縮醛或鹽，必要時，為它們的溶劑化物。適宜應(yīng)用糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松或丙酸氟替卡松或具有不對稱縮醛結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素，譬如包含16α，17α-亞丁基二氧基的糖皮質(zhì)激素，如布地奈德或rofleponide作為溶劑化物，若它們存在。
在應(yīng)用本發(fā)明的方法之前，本發(fā)明的初級微?？梢院信c一種或多種可藥用鹽賦形劑預(yù)混的一種或多種藥理活性物質(zhì)。若該活性物質(zhì)是高效物質(zhì)或若該活性物質(zhì)與控釋用賦形劑外層配制，這尤其適宜。然而，按照本發(fā)明也可以制得含有活性物質(zhì)的結(jié)晶微粒并且隨后將它們與適當(dāng)賦形劑混合。在這種情況中，按照本發(fā)明也可以制備賦形劑微粒，或利用一些其它適用技術(shù)來制備。按照本發(fā)明可以進(jìn)一步制得含有一種或多種賦形劑的結(jié)晶微粒并且隨后將它們與含有一種或多種活性物質(zhì)的微?；旌?。在這種情況中，按照本發(fā)明或利用一些其它適當(dāng)技術(shù)也可以制得含有活性物質(zhì)的微粒。
利用多種分析技術(shù)可以測量出結(jié)晶度。等溫微量熱法是靈敏的分析技術(shù)，可優(yōu)選用作結(jié)晶度的測量。當(dāng)微粒暴露于含溶劑氣氛，通常是含水氣氛下時，該技術(shù)通過測量無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)在結(jié)晶過程中放出的熱量來測定出微粒的內(nèi)能。利用熱活化監(jiān)測器2277儀(TermometricsAB，瑞典)獲得TAM值。參考Buckton，G.和Darcy，P.Int.J.Pharmaceutics，123(1995)，265-271頁和屬于Astra AB的美國專利5709884，尤其是5-6欄。
采用本發(fā)明的方法，可以急劇減少微粒的內(nèi)能，由此也降低TAM值。由此，調(diào)理步驟前后測量的微粒的TAM值能夠減小5個數(shù)量級以上，適宜10倍以上，更適宜102倍以上，并且優(yōu)選103個數(shù)量級以上。
更特別地，利用本發(fā)明的方法，可以制備和回收得到本發(fā)明的基本結(jié)晶化合物，其具有小于約3J/g的TAM值，適宜小于1J/g，和優(yōu)選小于0.5J/g。一個典型實施例是TAM為0.1-1J/g的乳糖一水合物(參見實施例，表3)。
通常，制得的微粒可以具有小于約500μm的粒度，適宜小于200μm，并且優(yōu)選MMD介于1至80μm的范圍內(nèi)。
當(dāng)制得的微粒含有藥理活性物質(zhì)時，該微粒適宜呈精細(xì)分散的形式，優(yōu)選具有小于約20μm的質(zhì)量中位密度(MMD)(利用庫爾特粒度儀測量)，更優(yōu)選小于10μm，并且優(yōu)選MMD為1至6μm。微粒也可以呈超細(xì)形式，例如MMD小于1.0μm。
當(dāng)制備的微粒含有一種或多種可藥用賦形劑時，微?？梢跃哂行∮诩s100μm的質(zhì)量中位密度(MMD)(利用庫爾特粒度儀測量)，適宜小于50μm，優(yōu)選具有的MMD小于20μm，并且更優(yōu)選MMD小于10μm。
精細(xì)分散的微粒，即MMD小于約10μm的基本微?？梢酝ㄟ^本身已知的常規(guī)技術(shù)制備，例如通過微粉化或通過直接沉淀法。有關(guān)微粉化的信息可在諸如“工業(yè)制藥的理論和實踐”Lachman Liebermann &Klang，第2版，1976，Lea & Febiger，Philadelphia，USA中發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的方法是在超臨界或次臨界條件下進(jìn)行。操作的精確條件依賴于如對溶劑抗劑的選擇。然而，希望選擇的壓力和溫度組合應(yīng)使微粒在調(diào)理步驟之后基本上維持它們的化學(xué)純度和物理形式。表1，列出一些溶劑抗劑的臨界壓力(PC)和臨界溫度(TC)。
表1
實際中，適宜使調(diào)理容器內(nèi)的壓力維持在非常高于相關(guān)PC，同時溫度僅僅略高于TC。所以，一般地，壓力可以在比相關(guān)PC高約10至約300巴(bar)的范圍內(nèi)，適宜比相關(guān)PC高20至200巴，和優(yōu)選比相關(guān)PC高30至100巴。另外，溫度通?？梢员认嚓P(guān)TC高約5至約50℃，適宜比相關(guān)TC高10至40℃，優(yōu)選高15至30℃。
對于二氧化碳，壓力可以是約80至約400巴，適宜為100至250巴，優(yōu)選110至150巴，同時溫度可以是約35至約80℃，適宜40至70℃，優(yōu)選45至60℃。
含有溶劑抗劑和溶劑的超臨界或次臨界流體應(yīng)在選定時間內(nèi)泵經(jīng)調(diào)理容器，時間的選擇應(yīng)能夠獲得所需微粒特征。通過改變壓力、溫度和/或流量可以調(diào)節(jié)時間的長短。含有溶劑抗劑和溶劑的超臨界或次臨界流體的泵抽時間可以是約5分鐘至約48小時，適宜為15分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
本發(fā)明方法適宜按照單向過程進(jìn)行，即超臨界或次臨界流體只穿過調(diào)理容器一次。然而，在基本恢復(fù)起始相對或全部溶劑飽和度之后超臨界或次臨界流體可再循環(huán)隨后該流體重新進(jìn)入調(diào)理容器。
適合作為本發(fā)明方法的調(diào)理容器使用的設(shè)備必須能夠在預(yù)先選擇的超臨界或次臨界條件下耐受預(yù)設(shè)的壓力和溫度。此外，該設(shè)備必須能夠在超臨界或次臨界條件下承受住溶劑抗劑/溶劑混合物的影響。
按照本發(fā)明，還提供一種藥物制劑，該制劑包含一種或多種藥理活性物質(zhì)和一種或多種可藥用賦形劑，它們中至少一種是按照本發(fā)明制備的。所述賦形劑的實例包括載體，例如碳水化合物，如溶劑化形式；添加劑，例如抗氧劑；和稀釋劑?；钚晕镔|(zhì)優(yōu)選選自β激動劑、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、白三烯拮抗劑、蛋白質(zhì)和肽類，和它們的任何混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供按照本發(fā)明方法制備的制劑，該制劑含有一種或多種選自β激動劑、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、白三烯拮抗劑、蛋白質(zhì)和肽類的藥理活性物質(zhì)，它們與一種或多種可藥用賦形劑混合，用于治療呼吸性疾病，例如鼻或肺的變應(yīng)性和/或炎性癥狀，如慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎或哮喘，或用于治療腸道疾病，如炎性腸病(IBD)、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明提供一種治療鼻或肺的變應(yīng)性和/或炎性病癥的方法，該方法包括給患有上述病癥的哺乳動物、尤其是人施用治療有效量的所述制劑，該制劑含有一種或多種選自β激動劑、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、白三烯拮抗劑、蛋白質(zhì)和肽類的、與一種或多種可藥用賦形劑混合的藥理活性物質(zhì)。更特別地，本發(fā)明提供一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎、哮喘或其他變應(yīng)性和/或炎性病癥，或治療腸道疾病，如炎性腸病(IBD)、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的方法，該方法對患有上述病癥的哺乳動物、尤其是人施用治療有效量的制劑，其中含有一種或多種選自β激動劑、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、白三烯拮抗劑、蛋白質(zhì)和肽類的、與一種或多種可藥用賦形劑混合的藥理活性物質(zhì)。
本發(fā)明將通過下列實施例舉例說明，它們不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定。
實施例按照本發(fā)明在圖1所示設(shè)備中進(jìn)行試驗，其中相對水飽和度為20-40％的二氧化碳用于結(jié)晶無定形乳糖一水合物。
將400-500mg無定形乳糖一水合物填裝在容積為50ml的調(diào)理容器(CC，Keystone SFE)中。
將干燥超臨界二氧化碳泵經(jīng)調(diào)理容器，采用CO2泵1直至達(dá)到所需壓力。
通過使干燥超臨界二氧化碳(采用CO2泵2)經(jīng)過用作儲水器的水飽和容器(WSC，Keystone SFE)可制得完全被水蒸氣飽和的超臨界二氧化碳。水飽和容器裝有化學(xué)清洗濾紙床并且將1-3ml的水傾入紙床。
將水飽和容器(WSC)和調(diào)理容器(CC)均垂直置于烘箱(用正方形表示)內(nèi)，烘箱的溫度可控。
用普通背壓式調(diào)節(jié)器(R)(得自Jasco，日本)調(diào)控水飽和及調(diào)理容器的內(nèi)壓，用脈沖緩沖器(PD)減少設(shè)備中壓力的波動。
一旦系統(tǒng)在溫度和壓力上達(dá)到穩(wěn)態(tài)，令干燥超臨界二氧化碳與完全用水汽飽和的超臨界二氧化碳混合，即相對水飽和超臨界二氧化碳(RWSSC)分別為0％和100％的二氧化碳。由此，在調(diào)理容器中調(diào)理無定形乳糖一水合物可獲得所需的相對水飽和超臨界二氧化碳(RWSSC)。
在調(diào)理乳糖一水合物樣品2小時后，使系統(tǒng)降低壓力。收集調(diào)理的乳糖一水合物，稱重和分析。
兩次測試運(yùn)行之間，用1-1.5個容積的干燥二氧化碳漂洗調(diào)理容器。
表2調(diào)理無定形乳糖一水合物所用的操作條件
按照本發(fā)明進(jìn)行處理后各樣品的物理特性如表3所示。未處理樣品的特性作為對照(批號0)·Dv90是粒度的量度。Dv90是指90％的微粒具有小于所討論的粒度的大小。
·Dv(90-10)是粒度分布的量度。Dv(90-10)是Dv90和Dv10(10％的微粒具有小于所討論的粒度的大小)之差。
利用庫爾特粒度儀測量每一樣品的粒度和粒度分布作為質(zhì)量中位直徑(MMD)，Dv90和Dv(90-10)。
表3按照本發(fā)明處理的乳糖一水合物的特性
如表3明顯地看出，按照本發(fā)明處理的批次(批號1-4)具有比未處理樣品(批號0)低的TAM值，即較高的結(jié)晶度。
權(quán)利要求
1.一種轉(zhuǎn)化無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的初級微粒成為基本結(jié)晶態(tài)的方法，該方法包含(a)將初級微粒置于適合超臨界或次臨界條件的設(shè)備中；(b)用含有溶劑抗劑和溶劑的超臨界或次臨界流體處理該微粒，和(c)回收基本上結(jié)晶的微粒。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中溶劑抗劑為二氧化碳。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所述溫度介于高于溶劑抗劑臨界溫度(TC)約5至最高約50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在高于該TC15至最高30℃的范圍內(nèi)。
4.按照上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述壓力介于高于溶劑抗劑臨界壓力(PC)約10至最高約300巴的范圍內(nèi)，優(yōu)選在高于該P(yáng)C30至最高達(dá)100巴的范圍內(nèi)。
5.按照上述任一項權(quán)利要求的方法，其中所述溶劑是極性溶劑。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中極性溶劑是水。
7.按照上述任一權(quán)利要求的方法，其中在處理微粒之前，超臨界或次臨界流體在預(yù)設(shè)壓力和溫度下用溶劑飽和為完全溶劑飽和度的15％至50％，優(yōu)選25％至40％。
8.按照上述任一權(quán)利要求的方法，其中所述微粒包含一種或多種可藥用碳水化合物，其選自單糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖和多元醇，和它們的任何酯、縮醛、鹽或溶劑化物。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中二糖是乳糖一水合物。
10.按照權(quán)利要求8或9的方法，其中含有碳水化合物的微粒的質(zhì)量中位直徑(MMD)小于約100μm，優(yōu)選小于10μm。
11.按照上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(c)后微粒的熱活化監(jiān)測(TAM)值小于3J/g，適宜小于1J/g，優(yōu)選小于0.5J/g。
12.按照上述任一權(quán)利要求的方法，其中在步驟(a)之前和步驟(c)后測量的微粒TAM值降低5個數(shù)量級以上，適宜102倍以上。
13.按照權(quán)利要求11的方法，其中在步驟(c)之后乳糖一水合物微粒的熱活化監(jiān)測(TAM)值小于1J/g，優(yōu)選小于0.1J/g。
14.按照權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中所述微粒包含一種或多種藥理活性物質(zhì)，它們選自β激動劑、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、白三烯拮抗劑、蛋白質(zhì)和肽類，和它們的任何混合物。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中含有一種或多種藥理活性物質(zhì)的微粒的質(zhì)量中位直徑(MMD)小于10μm，優(yōu)選為1-6μm。
16.按照上述權(quán)利要求任一所述的方法，所述方法包含用含有干燥溶劑抗劑的超臨界或次臨界流體處理得自步驟(b)的微粒，之后回收基本上結(jié)晶的微粒。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中干燥溶劑抗劑是二氧化碳。
18.一種藥物制劑，它含有一種或多種藥理活性物質(zhì)和一種或多種可藥用賦形劑，賦形劑的至少一種是按照本發(fā)明1-17任一項所述方法制備的。
19.一種按照權(quán)利要求18的藥物制劑，其中藥理活性物質(zhì)選自β激動劑、糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥、白三烯拮抗劑、蛋白質(zhì)和肽類，和它們的任何混合物。
20.按照權(quán)利要求18或19的藥物制劑，其中β激動劑選自福莫特羅、沙丁胺醇、利米特羅、非諾特羅、瑞普特羅、吡布特羅、比托特羅、沙美特羅、克侖特羅、丙卡特羅、溴噁特羅、匹庫特羅、馬布特羅、特布他林、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、腎上腺素，及其中任何一種的可藥用酯、縮醛、鹽和溶劑化物，及其任何混合物。
21.按照權(quán)利要求18-20任一項的藥物制劑，其中可藥用賦形劑是碳水化合物，其選自單糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖和多元醇，和它們中任何一種的可藥用酯、縮醛、鹽和溶劑化物，及其任何混合物。
22.按照權(quán)利要求21的藥物制劑，其中碳水化合物是溶劑化物形式，優(yōu)選水合物，如一水合物、二水合物或三水合物。
23.按照權(quán)利要求21或22的藥物制劑，其中碳水化合物是乳糖一水合物。
24.按照權(quán)利要求18-23任一的藥物制劑，其中所述微粒的質(zhì)量中位直徑(MMD)為1-80μm。
25.按照權(quán)利要求18-24任一項的制劑在制造用于治療鼻或肺的變應(yīng)性病癥和/或炎性病癥的藥物中的應(yīng)用。
26.按照權(quán)利要求18-24任一項的制劑在制造用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和哮喘的藥物中的應(yīng)用。
27.按照權(quán)利要求18-24任一項的制劑在制造用于治療炎性腸病(IBD)、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的應(yīng)用。
28.治療鼻或肺的變應(yīng)性和/或炎性病癥的方法，該方法包含給患有所述病癥的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求18-24任一項所述制劑。
29.治療慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎或哮喘的方法，所述方法包含給患有所述病癥的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求18-24中任一項所述制劑。
30.治療炎性腸病(IBD)、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的方法，所述方法包含給患有所述病癥的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求18-24任一項所述制劑。
31.基本上為結(jié)晶態(tài)的微粒，其特征在于它是由無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的微粒轉(zhuǎn)化而來，并且當(dāng)由轉(zhuǎn)化過程回收時具有的TAM值小于3J/g，適宜小于1J/g，優(yōu)選小于0.5J/g。
32.基本上為結(jié)晶態(tài)的乳糖一水合物微粒，其特征在于它是由無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的微粒轉(zhuǎn)化而來，并且當(dāng)由轉(zhuǎn)化過程回收時具有的TAM值為0.1-1J/g。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過由無定形和/或亞穩(wěn)結(jié)晶區(qū)的初級微粒用含有溶劑抗劑和溶劑的超臨界或次臨界流體處理微粒的結(jié)晶方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供含有本發(fā)明所述方法制備的微粒的制劑,該制劑含有一種或多種藥理活性物質(zhì)和一種或多種可藥用賦形劑,所述制劑在治療鼻或肺的變應(yīng)性和/或炎性病癥中的應(yīng)用,和這些病癥的治療方法。
文檔編號C07C31/18GK1328447SQ99813609
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月23日
發(fā)明者M·比斯拉特, S·莫沙舍, H·尼奎斯特, M·德米爾比克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司