專利名稱：8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮雜雙環(huán)(4.3.0)壬－8－基)－6－氟－1,4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的半鹽酸鹽及其制備方法，以及含有該化合物的抗菌組合物。式(I)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在下文中被稱為CCDC。 CCDC是DE-A 19 633 805或PCT申請(qǐng)?zhí)?7 903 260.4中已知的，它是通過(guò)(式II)7-鹵代-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 其中Hal代表氟或者優(yōu)選代表氯，與(式III)的(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 在一種合適的溶劑中，在一種輔助堿存在下反應(yīng)制備的。
用式(I)的CCDC可配制濃度約為0.02％(w/w)的水溶液。對(duì)于實(shí)際應(yīng)用(注射液或口服劑型)這一濃度是不夠的。已知很多其它的喹啉羧酸是以某種鹽的形式用于制劑中。為此合適的鹽一方面可以是喹啉羧酸的金屬鹽(如堿金屬羧酸鹽)，另一方面可以是酸的加成鹽(取代喹啉羧酸的堿性氨基中心被質(zhì)子化)。常用的這類酸加合物是，例如甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽。鹽酸鹽可以通過(guò)特別簡(jiǎn)單的方法制得，該鹽是藥物可接受的鹽并且其溶解性明顯比中性化合物好。
式(IV)CCDC-鹽酸鹽是WO97/31001中已知的。 可通過(guò)X-射線粉末衍射圖、差熱分析(DTA)及紅外光譜對(duì)這一化合物進(jìn)行表征。
X-射線粉末衍射圖中高和中強(qiáng)度(相對(duì)強(qiáng)度＞30％)的反射信號(hào)(2θ)列于表1中。
表1式(IV)CCDC-鹽酸鹽的粉末-X射線衍射圖
2θ(2 theta)6.7013.1115.6325.6925.90式(IV)CCDC-鹽酸鹽的粉末-X射線衍射圖也如

圖1所示。
由DTA測(cè)得的式(IV)CCDC-鹽酸鹽的熔點(diǎn)為305℃-307℃(分解)，差熱分析圖如圖2所示。
式(IV)CCDC-鹽酸鹽的紅外光譜圖如圖3所示。
式(IV)CCDC-鹽酸鹽可按原則上已知的方法制備。因此可通過(guò)，例如，式(I)CCDC的水溶液與等摩爾的HCl混合并將溶液蒸干。另一種方法是在鹽酸鹽水溶液中皂化式(V)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，并分離沉淀出的式(IV)的CCDC-鹽酸鹽。 用式(IV)CCDC-鹽酸鹽可配制濃度約為2.8％(w/w)的水溶液。因此盡管式(IV)CCDC-鹽酸鹽比式(I)CCDC更易溶于水，但還達(dá)不到所有配方所需要的濃度的程度。
在本發(fā)明中令人吃驚地發(fā)現(xiàn)式(VI)CCDC-半鹽酸鹽在水中溶解度特別好。 式(VI)CCDC-半鹽酸鹽可用于配制濃度約為19％(w/w)的水溶液。
因此，本發(fā)明主題是晶體的式(VI)CCDC-半鹽酸鹽，此外，其特征是該化合物的X-射線粉末衍射圖具有表2所給出的高和中強(qiáng)度(相對(duì)強(qiáng)度＞30％)的反射信號(hào)。
表2式(VI)CCDC-半鹽酸鹽的粉末-X射線衍射圖2θ(2 theta)5.866.907.268.989.3510.1310.6810.9712.4113.6714.5714.8915.7316.0716.4716.87
17.7818.9119.8120.0420.6220.7520.9321.4621.7422.9225.3625.7126.9827.5828.2430.61式(VI)CCDC-半鹽酸鹽的粉末-X射線衍射圖如圖4所示。
本發(fā)明的式(VI)CCDC-半鹽酸鹽的另一個(gè)特征是其用差熱分析測(cè)得的熔點(diǎn)為278℃到280℃。相應(yīng)的差熱分析圖如圖5所示。
本發(fā)明的式(VI)CCDC-半鹽酸鹽的另一個(gè)特征是其KBr測(cè)量的紅外光譜如圖6所示。
無(wú)定型晶體的式(VI)CCDC-半鹽酸鹽可通過(guò)原則上已知的方法制備，例如，通過(guò)式(I)CCDC水溶液與半摩爾當(dāng)量的HCl混合并蒸干溶液得到。
式(I)CCDC與式(IV)CCDC-鹽酸鹽的以摩爾比1∶1在水中攪拌混合，使總濃度保持在20％以下，然后蒸干所得溶液原則上同樣可以制得式(VI)CCDC-半鹽酸鹽。
此外，在本發(fā)明中令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，用上述粉末-X射線衍射圖和差熱分析圖表征的式(VI)CCDC-半鹽酸鹽可直接制備。
因此，本發(fā)明主題還是式(VI)CCDC-半鹽酸鹽，其特征在于式(II)7-鹵代-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，其中鹵素代表氟或者優(yōu)選代表氯，與式(III)的(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷，若需要在堿存在下，在下列稀釋劑或稀釋劑混合物之一中反應(yīng)(a)含有至少4個(gè)碳原子的脂肪醇，如丁醇、異丁醇、2-丁醇、叔-丁醇、1-戊醇。
(b)含有至少3個(gè)碳原子的脂肪醇，如丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、2-丁醇、叔-丁醇或1-戊醇與極性非質(zhì)子溶劑N-甲基吡咯烷酮的混合物。
(c)丙醇與N，N-二甲基甲酰胺的混合物，或者(d)乙醇與含附加的叔胺堿的N-甲基吡咯烷酮的混合物。叔胺，如三丙基胺、三丁基胺、N-乙基嗎啉、N-丙基嗎啉和/或N-丁基嗎啉。
在使用(b)或(c)的稀釋劑混合物的優(yōu)選各制備方法中，混合比例為1∶1到3∶1，并且在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中混合比例為1∶1到2∶1。
在(a)到(c)的稀釋劑和稀釋劑混合物的各制備方法中，合適的堿為叔胺，如三乙胺、三丙胺、乙基二異丙基胺(Hünig-堿)、三丁胺、N-乙基嗎啉、N-丙基嗎啉和N-丁基嗎啉。
在(a)到(d)的各制備方法中優(yōu)選的實(shí)施方案是使用過(guò)量的式(III)(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。
在(a)到(d)的各制備方法中，每摩爾式(II)化合物所用堿量?jī)?yōu)選為1到2摩爾，特別優(yōu)選為1.1到1.5摩爾。
在(a)到(d)的各制備方法中，反應(yīng)在常壓或在1巴和100巴之間，優(yōu)選在1巴和20巴之間的高壓下進(jìn)行。
在(a)到(d)的各制備方法中，反應(yīng)在0℃和200℃之間，優(yōu)選在20℃和150℃之間進(jìn)行。
對(duì)于1摩爾式(II)化合物，優(yōu)選使用1到2摩爾，特別優(yōu)選1到1.5摩爾式(III)化合物。
式(VI)CCDC-半鹽酸鹽從反應(yīng)混合物中沉淀并可抽濾。抽濾所得固體需要時(shí)可用反應(yīng)所用的醇洗滌純化。
用于制備CCDC的式(II)和式(III)的原料是已知化合物(參見(jiàn)DE-A 19633805)。
式(VI)CCDC-半鹽酸鹽對(duì)人類醫(yī)學(xué)和動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的致病菌有高抗菌活性。其應(yīng)用的廣譜范圍與CCDC一致。
用于表征CCDC-鹽酸鹽和CCDC-半鹽酸鹽晶型變化的X-射線粉末衍射圖是用Stoe公司的帶位置敏感檢測(cè)器(ortsempfindlichemDetektor)(PSD2)的透射衍射計(jì)(Transmissions-Diffraktometer)STADI-P測(cè)得的。
差熱分析熔點(diǎn)是用Mettler-Toledo公司的儀器DSC 820測(cè)得的。將樣品置于鋁坩堝中，以20K/min的升溫速度在空氣中加熱。
紅外光譜是用Biorad公司的儀器FTS 60A，用KBr測(cè)得的。
下列實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。下列實(shí)施例中所描述的稀釋劑/堿體系是特別優(yōu)選的。比較實(shí)施例式(IV)CCDC-鹽酸鹽的制備將850g 8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加到1600ml水和800ml 10％的鹽酸的混合物中，加熱反應(yīng)混合物至沸騰，隨著酯溶解很快開(kāi)始沉淀出產(chǎn)物。在回流溫度下加熱懸浮液3小時(shí)，然后冷卻到約50℃并加入1500ml乙醇。將反應(yīng)混合物冷至0℃并在該溫度下攪拌1小時(shí)。抽濾出固體，用100ml乙醇洗滌并在60℃下干燥至恒重，得845.5g米色固體。
元素分析(鹽酸鹽C21H22ClFN4O3的分子量計(jì)算值為432.89)C實(shí)測(cè)值58.2％(計(jì)算值58.27％)H實(shí)測(cè)值5.1％(計(jì)算值5.12％)Cl實(shí)測(cè)值8.1％(計(jì)算值8.19％)該產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，差熱分析圖如圖2所示，紅外光譜圖如圖3所示。式(VI)CCDC-半鹽酸鹽的制備元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)C實(shí)測(cè)值60.55％(計(jì)算值60.83％)H實(shí)測(cè)值5.3％(計(jì)算值5.23％)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)N實(shí)測(cè)值13.5％(計(jì)算值13.51％)O實(shí)測(cè)值11.7％(計(jì)算值11.58％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.3％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.3％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.3％(計(jì)算值4.275％)
元素分析(CCDC-半鹽酸鹽C21H22.5Cl0.5FN4O3的分子量計(jì)算值為414.658)Cl實(shí)測(cè)值4.2％(計(jì)算值4.275％)
權(quán)利要求
1. 8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的半鹽酸鹽。
2. 8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的半鹽酸鹽(CCDC-半鹽酸鹽)，其特征是該化合物的X-射線粉末衍射圖具有下表列出的高和中強(qiáng)度的反射信號(hào)(2theta)2θ(2 theta)5.866.907.268.989.3510.1310.6810.9712.4113.6714.5714.8915.7316.0716.4716.8717.7818.9119.8120.0420.6220.7520.9321.4621.7422.9225.3625.7126.9827.5828.2430.61
3. 8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的半鹽酸鹽(CCDC-半鹽酸鹽)，其特征是該化合物的X-射線粉末衍射圖具有下表列出的高和中強(qiáng)度的反射信號(hào)(2 theta)2θ(2 theta)5.866.907.268.989.3510.1310.6810.9712.4113.6714.5714.8915.7316.0716.4716.8717.7818.9119.8120.0420.6220.7520.9321.4621.7422.9225.3625.7126.9827.5828.2430.61并且經(jīng)DTA測(cè)得的熔點(diǎn)為278℃到280℃。
4.權(quán)利要求1或2的CCDC-半鹽酸鹽，可通過(guò)式(II)7-鹵代-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 其中Hal代表氟或者代表氯，與式(III)(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 若需要在堿存在下，在下列稀釋劑或稀釋劑混合物之一中反應(yīng)制得a)至少含4個(gè)碳原子的脂肪醇，b)例如至少含3個(gè)碳原子的脂肪醇與稀釋劑N-甲基吡咯烷酮的混合物，c)丙醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，或者d)含有下列附加堿的乙醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物三丙基胺，三丁基胺，N-乙基嗎啉，N-丙基嗎啉和/或N-丁基嗎啉。
5.制備按權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的CCDC-半鹽酸鹽的方法，其特征是式(II)7-鹵代-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 其中Hal代表氟或者代表氯，與式(III)(1S，6S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷 在堿存在下，在下列稀釋劑或稀釋劑混合物之一中反應(yīng)a)至少含4個(gè)碳原子的脂肪醇，b)例如至少含3個(gè)碳原子的脂肪醇與稀釋劑N-甲基吡咯烷酮的混合物，c)丙醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，或者d)含有下列附加堿的乙醇和N-甲基吡咯烷酮的混合物三丙基胺，三丁基胺，N-乙基嗎啉，N-丙基嗎啉和/或N-丁基嗎啉。
6.按權(quán)利要求5制備CCDC-半鹽酸鹽的方法，其特征是所用稀釋劑為至少含4個(gè)碳原子的脂肪醇或者是用至少含2個(gè)碳原子的脂肪醇作為混合稀釋劑組分。
7.按權(quán)利要求5制備CCDC-半鹽酸鹽的方法，其特征是在使用至少含3個(gè)碳原子的脂肪醇作為混合稀釋劑組分時(shí)，同時(shí)使用N-甲基吡咯烷酮作為另外的稀釋劑組份，二者的比例為1∶1到3∶1。
8.按權(quán)利要求6制備CCDC-半鹽酸鹽的方法，其特征是在使用丙醇作為混合稀釋劑組分時(shí)，同時(shí)使用N，N-二甲基甲酰胺作為另外的稀釋劑組份，二者的比例為1∶1到3∶1.
9.藥物，其特征是除常用助劑和載體外包含按權(quán)利要求1到4任何一項(xiàng)的CCDC-半鹽酸鹽。
10.使用按權(quán)利要求1到4任何一項(xiàng)的CCDC-半鹽酸鹽制備藥物。
11.使用按權(quán)利要求1到4任何一項(xiàng)的CCDC-半鹽酸鹽制備抗菌組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸的半鹽酸鹽及其制備方法以及含有該化合物的抗菌劑。該8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1S,6S－2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸的半鹽酸鹽用式(Ⅵ)表示。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1328557SQ99813674
公開(kāi)日2001年12月26日 申請(qǐng)日期1999年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月25日
發(fā)明者T·希姆勒, H·拉斯特 申請(qǐng)人:拜爾公司