專利名稱：將曲馬朵拆分的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備曲馬朵(tramadol)的單一對(duì)映體的方法。
曲馬朵[順-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環(huán)己醇]是一種手性藥物，它被用作高效止痛劑。雖然曲馬朵目前只以外消旋物銷售，但人們對(duì)與它的單一對(duì)映體[即，1S，2S-(-)-曲馬朵和1R，2R-(+)-曲馬朵，后者如下式(1)所示]相關(guān)的生理特性很感興趣。例如，在該課題主要的參考文獻(xiàn)集中于WO-A-9840053中。有可能的是，在該領(lǐng)域進(jìn)一步的研究將導(dǎo)致更好地理解曲馬朵對(duì)映體的藥理學(xué)，它反過來使改良的藥物組合物得以確定。 關(guān)于我們自己在該領(lǐng)域的興趣，我們需要制備曲馬朵的單一對(duì)映體的有效而且可靠的方法。由于外消旋曲馬朵容易獲得，經(jīng)典的拆分方法(包括通過選擇性結(jié)晶分離非對(duì)映的鹽)對(duì)該目的來說似乎是理想的。
最初，研究了拆分曲馬朵的文獻(xiàn)方法。在US-A-5723668中，報(bào)導(dǎo)了L-(+)-酒石酸作為拆解試劑的應(yīng)用便于高度有效的拆分，這樣，在從乙醇溶液一次結(jié)晶后，通過過濾和用溶劑洗滌，獲得49％產(chǎn)率(相對(duì)于外消旋堿)的1S，2S-(-)-曲馬朵的非對(duì)映純的鹽。然而，在我們的手頭不能重現(xiàn)這些結(jié)果。通常，在將外消旋曲馬朵和L-(+)-酒石酸溶解后，我們觀察到結(jié)晶，但對(duì)分離的鹽的分析表明很少或沒有富集非對(duì)映體。
另一種拆分方法描述于US-A-3830934中，其中，將O，O-二苯甲酰-D-酒石酸用作拆分劑。我們自己對(duì)該方法的研究表明，需要至少三次溶解-結(jié)晶-過濾循環(huán)以便分裂后獲得＞98％de(非對(duì)映體過量)的鹽，相當(dāng)于＞98％ee(對(duì)映體過量)曲馬朵游離堿。所以，該方法可能適合小規(guī)模的制備方法。但是，對(duì)于多次結(jié)晶循環(huán)(累積降低產(chǎn)率)的需要可能使該方法對(duì)于大規(guī)模操作(例如生產(chǎn)過程)來說不適合或不經(jīng)濟(jì)。
本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)，即，應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸(DTTA)的基本單一的對(duì)映體作為拆分劑可以有效地將外消旋曲馬朵拆分。該拆解試劑還可被用來增大富含對(duì)映體的曲馬朵(即，已經(jīng)富集了它的兩種對(duì)映體之一的曲馬朵)的光學(xué)純度。
本發(fā)明的方法可在經(jīng)典拆分方法領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的條件下進(jìn)行。該拆分方法特別簡(jiǎn)單。在一個(gè)典型實(shí)例中，通過在乙醇中溫?zé)岫芙馇R朵游離堿和O，O-二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸(1摩爾當(dāng)量)，接著冷卻，給出47％產(chǎn)率(基于外消旋曲馬朵)的結(jié)晶，它富含(-)-曲馬朵的非對(duì)映鹽，de為97％，相當(dāng)于97％ee曲馬朵。將該鹽在乙醇中重新調(diào)成漿，然后過濾，洗滌并干燥，它導(dǎo)致de增大到99.5％。所以，與應(yīng)用O，O-二苯甲酰酒石酸作為拆解試劑時(shí)需要多次結(jié)晶循環(huán)比較起來，本方法能在從溶液中一次結(jié)晶之后以高產(chǎn)率分離非對(duì)映純的鹽。意外的是，在O，O-二苯甲酰酒石酸和O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸之間可能被認(rèn)為是小的結(jié)構(gòu)差異(即，在遠(yuǎn)離手性中心的位置的芳族氫原子被甲基取代)，卻導(dǎo)致拆分方法的效率這樣驚人的改善。
任何合適的溶劑都可用來進(jìn)行本發(fā)明的方法。優(yōu)選的溶劑是C1-4鏈烷醇，其中，乙醇是特別優(yōu)選的。
由于拆解試劑的兩種對(duì)映體都容易大量地獲得，所以，任一種都可用來進(jìn)行拆分(取決于所需的那種曲馬朵對(duì)映體)。例如，O，O-二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸給出富含(-)-曲馬朵的非對(duì)映鹽的初始結(jié)晶，而應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸則獲得富含(+)-曲馬朵的非對(duì)映鹽。當(dāng)需要曲馬朵的兩種對(duì)映體時(shí)，可將這些方法結(jié)合成所謂的“鏡像”拆分，于是，在例如(-)-曲馬朵的非對(duì)映鹽和O，O-二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸的結(jié)晶后，處理殘余的母液而分離殘余的富含(+)-對(duì)映體的曲馬朵游離堿，然后通過用O，O-二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸處理并使生成的鹽結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
還鑒定了本發(fā)明方法的其它有益方面，將它們歸納如下1.O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸拆解試劑可輕易以高純度狀態(tài)回收，這樣可將它再應(yīng)用于一次或多次后續(xù)拆分方法中。
2.通常，應(yīng)用相對(duì)于外消旋曲馬朵游離堿來說1摩爾當(dāng)量的O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸。不過，如果需要的話，可應(yīng)用小于1摩爾當(dāng)量，例如少到0.50摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約0.5～0.6摩爾當(dāng)量，以致初始結(jié)晶時(shí)獲得的非對(duì)映鹽的產(chǎn)率比得上1當(dāng)量拆解試劑獲得的產(chǎn)率，在溶液中余下過剩的曲馬朵游離堿。通過任一種方法獲得的離析的非對(duì)映鹽具有1∶1化學(xué)計(jì)量的拆解試劑曲馬朵。
3.當(dāng)外消旋曲馬朵的原料被異構(gòu)的反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環(huán)己醇(在前者的生產(chǎn)中可能以高達(dá)10～20％的含量形成它)污染時(shí)，可實(shí)現(xiàn)有效的拆分。
在本申請(qǐng)的上下文中，一般說來，我們將“基本單一的對(duì)映體”表示為對(duì)映體之一相對(duì)于它的相反對(duì)映體(包括旋光純的對(duì)映體)以過量至少70％、優(yōu)選至少90％、更優(yōu)選至少95％的量存在。
通過如下實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1-用二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲馬朵。
將57g外消旋曲馬朵鹽酸鹽(0.190mol)溶于110mls蒸餾水。在該黃色溶液中添加120ml二氯甲烷，在10℃下的套層容器中攪拌反應(yīng)混合物。往曲馬朵鹽酸鹽中滴加22ml36％氫氧化鈉溶液。攪拌10分鐘后，使之分層，放出底部有機(jī)層。用35ml二氯甲烷再萃取堿性水層，與第一次的有機(jī)層合并。然后用100ml水洗滌。真空濃縮有機(jī)層，給出定量產(chǎn)率(50g)外消旋曲馬朵游離堿黃色油。將該游離堿溶于200ml乙醇，將該溶液添加到70℃下73.4g(0.190mol)二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA]于700ml乙醇的溶液中。冷卻到65℃時(shí)形成沉淀。將拆分溶液逐漸冷卻到25℃，使之陳化約十五小時(shí)。
通過過濾收集形成的大量白色沉淀，用200ml乙醇洗滌。干燥后給出57.8g(46.8％)(-)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸(de為96.8％)(手性HPLC)。重復(fù)上述操作給出58.6g(47.5％)相同的鹽(de為97.5％)。將這些鹽合并，在575ml乙醇中重新形成漿，給出111.6g含(-)-曲馬朵的鹽，de＞99.5％(產(chǎn)率為97.0％)。[α]D589＝-104.9°(C＝1.36，MeOH)。MP＝167.5～168.0℃(DSC)。將上述兩次拆分的母液蒸發(fā)，給出131g(53.1％)稍微帶色的油狀(+)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為～89.5％)。實(shí)施例2-用二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸在乙醇中拆分富含(+)-對(duì)映體的曲馬朵。
應(yīng)用2.1當(dāng)量氫氧化鈉按下列方法分裂得自實(shí)施例1的含(+)-曲馬朵的鹽。將溶于1體積乙醇中的131g(0.202mol)(+)-曲馬朵·(L)-(-)-DTTA鹽溶解在150ml二氯甲烷中，置于10℃的套層容器內(nèi)。往該黃色溶液中添加300ml水，攪拌該混合物。在攪拌下往該混合物中滴加16.8g(0.423mol)氫氧化鈉于200ml蒸餾水中的溶液。然后分層，收集有機(jī)底層。用150ml二氯甲烷再萃取堿性水層。合并有機(jī)層，在濃縮至干前用200ml水洗滌。大約給出53g富含(+)-對(duì)映體的稍微帶色的油狀曲馬朵游離堿。用鹽酸酸化堿性水層至pH＝2.0，用300ml叔丁基甲基醚(TBME)萃取該酸性水溶液。濃縮該TBME溶液而給出定量產(chǎn)率稍微帶色的油。將它溶于150ml異丙醇，加熱到回流。往該回流溶液中添加350ml庚烷，它引起結(jié)晶。使結(jié)晶體系冷卻到室溫并陳化一夜。
通過過濾收集白色固體，給出58.3g(75.4％)(L)-(-)-DTTA，它比得上真實(shí)樣品。將77.3g二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸[(D)-(+)-DTTA]溶于套層容器內(nèi)70℃的550ml乙醇中。往該溶液中添加曲馬朵游離堿的200ml乙醇溶液。幾乎立即形成沉淀。在數(shù)小時(shí)中將容器逐漸冷卻到25℃而給出細(xì)白色固體。在25℃下保持?jǐn)嚢枰灰?。在泵處收集大量白色固體，用500ml乙醇洗滌。給出111.6g(+)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸(85.2％產(chǎn)率，de為97.3％)。如前述那樣將該鹽在500ml乙醇中重新形成漿，給出108.5g含(+)-曲馬朵的鹽，de＞99％(產(chǎn)率為97.8％)。[α]D589＝+103.3°(C＝1.15，MeOH)。MP＝162.1～167.8℃(DSC)。實(shí)施例3-用回收的二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲馬朵。
應(yīng)用實(shí)施例1中概述的相同方法將11.4g外消旋曲馬朵鹽酸鹽以定量產(chǎn)率(10g)轉(zhuǎn)化為外消旋曲馬朵游離堿黃色油。將該游離堿溶于20ml乙醇，將該溶液加到70℃下14.7g(0.038mol)二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA](它是從以前的拆分回收的)于120ml乙醇的溶液中。冷卻到65℃時(shí)形成沉淀。將拆分溶液逐漸冷卻到25℃，使之陳化約十五小時(shí)。
通過過濾收集形成的大量白色沉淀，用60ml乙醇洗滌。干燥后給出11.40g(46.2％)(-)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為96.2％)(手性HPLC)。蒸發(fā)母液給出13.50g(＞55％)稍微帶色的油狀(+)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為84.9％)。實(shí)施例4-用0.55當(dāng)量二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲馬朵。
應(yīng)用實(shí)施例1中概述的相同方法將11.4g外消旋曲馬朵鹽酸鹽(0.038mol)以定量產(chǎn)率(10g)轉(zhuǎn)化為外消旋曲馬朵游離堿黃色油。將該游離堿溶于10ml乙醇，將該溶液加到70℃下8.08g(0.021mol)二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA]0.55當(dāng)量加1.26g(0.021mol)乙酸于40ml乙醇的溶液中。冷卻到65℃時(shí)添加晶種樣品而誘導(dǎo)結(jié)晶。將拆分溶液逐漸冷卻到25℃，使之陳化約十五小時(shí)。
通過過濾收集形成的大量白色沉淀，用10ml乙醇洗滌。干燥后給出7.10g(39.3％)(-)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為97.1％)(手性HPLC)。蒸發(fā)母液給出12.50g(＞61％)稍微帶色的油狀(+)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(de為40.9％)。實(shí)施例5-從(+)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸鹽制備(+)-曲馬朵鹽酸鹽。
按實(shí)施例2那樣分裂108g前面獲得的(+)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸鹽(de＞99％)，給出43g(+)-曲馬朵游離堿。將該對(duì)映純的游離堿溶于套層容器內(nèi)的475ml丁-2-酮中，定到20℃攪拌。往該溶液中一次性添加3.06ml蒸餾水。然后，通過注射器添加18.9g(22.1ml)三甲基氯硅烷。在20℃下將反應(yīng)物攪拌一夜。通過過濾收集這樣形成的白色沉淀，用175ml冷的丁-2-酮洗滌。在70℃下真空干燥該白色固體，給出43.2g(87.3％)，ee＞99％。[α]D589＝+34.3°(C＝1.22，MeOH)。MP＝172.7～173.9℃。實(shí)施例6-從(-)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽制備(-)-曲馬朵鹽酸鹽。
按實(shí)施例2那樣分裂111g前面獲得的(-)-曲馬朵·二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸鹽(de＝＞99％)。給出45g(-)-曲馬朵游離堿。將該對(duì)映純的游離堿溶于套層容器內(nèi)的500ml丁-2-酮中，定到25℃攪拌。往該溶液中一次性添加3.08ml蒸餾水。然后，通過注射器添加22.2ml三甲基氯硅烷。在20℃下將反應(yīng)物攪拌一夜。通過過濾收集這樣形成的白色沉淀，用200ml冷的丁-2-酮洗滌。在70℃下真空干燥該白色固體，給出47.0g(92.0％)，ee＝＞99％。[α]D589＝-34.3°(C＝1.27，MeOH)。MP＝172.4～173℃。實(shí)施例7-嘗試用L-(+)-酒石酸拆分(+/-)-曲馬朵。
將60g(+/-)-曲馬朵鹽酸鹽(0.0228mol)懸浮于96ml水中，用32g碎冰處理。往該懸浮液中添加26ml36％的氫氧化鈉溶液。然后用140ml二氯甲烷萃取該混合物，接著又用40ml二氯甲烷再萃取。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥。然后真空除去溶劑，定量給出(+/-)-曲馬朵游離堿黃色油。將它溶于48ml乙醇，添加到30g(L)-(-)-酒石酸(0.0228mol)于224ml乙醇的溶液中。在20℃下將溶液攪拌2小時(shí)，然后在4℃下使之靜置24小時(shí)。
此后，形成了大量白色沉淀。通過過濾收集，用128ml冷乙醇洗滌。干燥后，獲得大約77.6g固體物質(zhì)(93.9％產(chǎn)率)。通過手性HPLC分析表明該物質(zhì)基本是外消旋物。
進(jìn)行了進(jìn)一步嘗試，試圖通過再懸浮于乙醇中并且在25℃下攪拌一夜而增大非對(duì)映體過量，但失敗了。同樣，在乙醇和甲醇中形成熱漿也不能引起de增強(qiáng)。
按照條約第19條的修改1.一種制備曲馬朵的基本單一的對(duì)映體或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的基本單一的對(duì)映體作為拆解試劑的外消旋曲馬朵的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
2.權(quán)利要求1的制備基本單一的對(duì)映體(+)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸作為拆解試劑。
3.權(quán)利要求1的制備基本單一的對(duì)映體(-)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸作為拆解試劑。
4.一種增大富含對(duì)映體的曲馬朵的光學(xué)純度的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的基本單一的對(duì)映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中，外消旋曲馬朵被反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-環(huán)己醇污染了。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，它進(jìn)一步包括將通過拆分獲得的鹽轉(zhuǎn)化為曲馬朵的游離堿形式或其藥物上可接受的鹽。
7.基本單一的對(duì)映體曲馬朵和基本單一的對(duì)映體O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的非對(duì)映鹽。
權(quán)利要求
1.一種制備曲馬朵的基本單一的對(duì)映體或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的基本單一的對(duì)映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
2.權(quán)利要求1的制備基本單一的對(duì)映體(+)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰-D-酒石酸作為拆解試劑。
3.權(quán)利要求1的制備基本單一的對(duì)映體(-)-曲馬朵或其藥物上可接受的鹽的方法，它應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰-L-酒石酸作為拆解試劑。
4.一種增大富含對(duì)映體的曲馬朵的光學(xué)純度的方法，該方法是通過應(yīng)用O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的基本單一的對(duì)映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，它進(jìn)一步包括將通過拆分獲得的鹽轉(zhuǎn)化為曲馬朵的游離堿形式或其藥物上可接受的鹽。
6.基本單一的對(duì)映體曲馬朵和基本單一的對(duì)映體O，O-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的非對(duì)映鹽。
全文摘要
一種制備曲馬朵的基本單一的對(duì)映體或其藥物上可接受的鹽的方法,該方法是通過應(yīng)用O,O－二－對(duì)甲苯酰酒石酸的基本單一的對(duì)映體作為拆解試劑的經(jīng)典鹽拆分進(jìn)行的。
文檔編號(hào)C07C217/74GK1329587SQ9981399
公開日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1999年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月2日
發(fā)明者G·伊萬斯 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司